JPS6133836B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式()
〔式中、Roは水素原子またはメトキシ基を、R3は
水素原子またはアシル基を、COORは保護されて
いてもよいカルボキシル基を、Xはハロゲン原子
を示す〕で表わされるセフアロスポリン誘導体を
原料とする、一般式() 〔式中、Ro、R3およびCOORは前記と同意義〕で
表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法に関
する。 従来セフアロスポリン系抗生物質の探索研究に
おいて、その3位の化学修飾が化合物の性質に大
きな影響を与えることは周知のことであり、各種
の3位修飾体が製造され、感染症治療剤としての
価値が試験されて来た。これらのなかでその3位
にカルバモイルオキシメチル基をもつセフアロ化
合物にみられる顕著な特徴としては、抗菌活性が
高い、安定性が高い、大部分そのままの形で代謝
される、および人体に対する毒性がほとんどない
ことなどがあげられる。しかし、セフエム環の3
位にカルバモイルオキシメチル基を導入する工業
的に有利な方法はいまだ存在せず、この領域の開
発研究は微々たるものであつた。本発明者はこの
ような現状に鑑み種々検討の結果、3−ヒドロキ
シメチルセフアロスポリン誘導体と工業的に取扱
が容易でかつ安価に入手し得るモノハロゲノアセ
チルイソシアネートとを反応させることにより、
対応する3−モノハロゲノアセチルカルバモイル
オキシメチルセフアロスポリン誘導体が収率よく
得られ、しかも4位のカルボキシル基が保護され
ていない遊離の化合物を出発化合物として用いる
場合にも、4位のカルボキシル基は遊離のまま反
応が進行すること、また実質的には3−モノハロ
ゲノアセチルカルバモイルオキシメチルセフアロ
スポリン誘導体とチオ尿素と塩基性物質とを反応
させる場合にのみ、容易に対応する3−カルバモ
イルオキシメチルセフアロスポリン誘導体が得ら
れ、かつこの3−カルバモイルオキシメチル化合
物のあるものはすぐれた抗菌活性を有する新規化
合物であることを知見した。 本発明はこれらの知見に基づくものであり、一
般式()、()の化合物は、たとえば下記に式
示される反応に従つて製造される。なお、一般式
()は、下記一般式()、(′)および()
の化合物を一括して式示したものである。また、
一般式()は、下記一般式(″)、()およ
び()の化合物を一括して式示したものであ
る。 〔前記図式の各式中、R1′は水素原子またはアシル
基を、R1およびR2は、それぞれアシル基を示
す。R0およびXは前記と同意義、4位のカルボ
キシル基は保護されていてもよい〕 前記各式中、R1′、R1、R2およびR3で示される
アシル基としては、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオノイル、ヘキサノイル、ブタノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペンタ
ノイル等の炭素数10までの直鎖または炭素数6ま
での環状の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニル
アセチル、フエノキシアセチル、α−フエノキシ
プロピオニル、α−フエノキシブチリル、p−ニ
トロフエニルアセチル等のフエニルまたはフエノ
キシ置換の炭素数4までの低級脂肪族カルボン酸
アシル基、2−チエニルアセチル、テトラゾリル
アセチル、テトラゾリルチオアセチル、α−(2
−ピリジルオキシ)アセチル、α−(3−ピリジ
ルオキシ)アセチル、α−(4−ピリジルオキ
シ)アセチル、2−(2−ヒドロキシ−チアゾー
ル−4−イル)アセチル、2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)アセチル、4−ピリジルチオ
アセチル、1−ピラゾリルアセチル、2−フリル
アセチル、6−(2′−オキソ−3′−メチルピリダ
ジニル)チオアセチル等の異性原子として1個の
N、SまたはOを有する5〜6員の異項環基で、
またはこられの異性原子とさらに1〜3個のN、
SまたはOを異性原子として有し、アミノまたは
ヒドロキシ基で置換されていてもよい5〜6員の
異項環基で置換された、またはこれらの異項環オ
キシ基で置換されたアセチルまたはチオアセチル
基、シアノアセチル、アセトアセチル、ω−ハロ
ゲノアセトアセチル、4−メチルチオ−3−オキ
ソブチリルおよび4−カルバモイルメチルチオ−
3−オキソブチリル等のモノ置換脂肪族カルボン
酸アシル基;マンデリル、α−カルボキシフエニ
ルアセチル、α−アミノフエニルアセチル、α−
スルホフエニルアセチル、α−スルホ−(p−ア
ミノフエニル)アセチル、α−(β−メチルスル
ホニルエトキシカルボニル)−アミノフエニルア
セチル等のα−置換フエニルアセチル基、フエニ
ルグリシル、1−シクロヘキセニルグリシル、シ
クロヘキサジエニルグリシル、チエニルグリシ
ル、p−ハイドロキシフエニルグリシル、フリル
グリシル、2−アミノチアゾール−4−イルグリ
シル、2−ヒドロキシ−チアゾール−4−イルグ
リシル等の異性原子として1個のO、Sを有する
5員環で、またはこれらの異性原子とさらに1個
のNを異性原子として有し、アミノまたはヒドロ
キシ基で置換された5員環でα位を置換されたグ
リシル基、5−アミノ−5−カルボキシバレリ
ル、2−アミノチアゾール−4−イル−α−メト
キシイミノアセチル、2−ヒドロキシチアゾール
−4−イル−α−メトキシイミノアセチルなどの
ジ置換脂肪族カルボン酸アシル基;ベンゾイル、
p−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基、5−
メチル−3−フエニル−4−イソキサゾリルカル
ボニル、3−(2・6−ジクロロフエニル)−5−
メチル−4−イソキサゾリルカルボニル等の異項
環アシル基などであつてもよい。なお、化合物
()とモノハロゲノアセチルイソシアネートと
の反応において、一般式()の化合物のR1′が
水素原子の場合、生成する一般式()の化合物
のR1は使用したモノハロゲノアセチルイソシア
ネートに由来する式
水素原子またはアシル基を、COORは保護されて
いてもよいカルボキシル基を、Xはハロゲン原子
を示す〕で表わされるセフアロスポリン誘導体を
原料とする、一般式() 〔式中、Ro、R3およびCOORは前記と同意義〕で
表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法に関
する。 従来セフアロスポリン系抗生物質の探索研究に
おいて、その3位の化学修飾が化合物の性質に大
きな影響を与えることは周知のことであり、各種
の3位修飾体が製造され、感染症治療剤としての
価値が試験されて来た。これらのなかでその3位
にカルバモイルオキシメチル基をもつセフアロ化
合物にみられる顕著な特徴としては、抗菌活性が
高い、安定性が高い、大部分そのままの形で代謝
される、および人体に対する毒性がほとんどない
ことなどがあげられる。しかし、セフエム環の3
位にカルバモイルオキシメチル基を導入する工業
的に有利な方法はいまだ存在せず、この領域の開
発研究は微々たるものであつた。本発明者はこの
ような現状に鑑み種々検討の結果、3−ヒドロキ
シメチルセフアロスポリン誘導体と工業的に取扱
が容易でかつ安価に入手し得るモノハロゲノアセ
チルイソシアネートとを反応させることにより、
対応する3−モノハロゲノアセチルカルバモイル
オキシメチルセフアロスポリン誘導体が収率よく
得られ、しかも4位のカルボキシル基が保護され
ていない遊離の化合物を出発化合物として用いる
場合にも、4位のカルボキシル基は遊離のまま反
応が進行すること、また実質的には3−モノハロ
ゲノアセチルカルバモイルオキシメチルセフアロ
スポリン誘導体とチオ尿素と塩基性物質とを反応
させる場合にのみ、容易に対応する3−カルバモ
イルオキシメチルセフアロスポリン誘導体が得ら
れ、かつこの3−カルバモイルオキシメチル化合
物のあるものはすぐれた抗菌活性を有する新規化
合物であることを知見した。 本発明はこれらの知見に基づくものであり、一
般式()、()の化合物は、たとえば下記に式
示される反応に従つて製造される。なお、一般式
()は、下記一般式()、(′)および()
の化合物を一括して式示したものである。また、
一般式()は、下記一般式(″)、()およ
び()の化合物を一括して式示したものであ
る。 〔前記図式の各式中、R1′は水素原子またはアシル
基を、R1およびR2は、それぞれアシル基を示
す。R0およびXは前記と同意義、4位のカルボ
キシル基は保護されていてもよい〕 前記各式中、R1′、R1、R2およびR3で示される
アシル基としては、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオノイル、ヘキサノイル、ブタノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペンタ
ノイル等の炭素数10までの直鎖または炭素数6ま
での環状の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニル
アセチル、フエノキシアセチル、α−フエノキシ
プロピオニル、α−フエノキシブチリル、p−ニ
トロフエニルアセチル等のフエニルまたはフエノ
キシ置換の炭素数4までの低級脂肪族カルボン酸
アシル基、2−チエニルアセチル、テトラゾリル
アセチル、テトラゾリルチオアセチル、α−(2
−ピリジルオキシ)アセチル、α−(3−ピリジ
ルオキシ)アセチル、α−(4−ピリジルオキ
シ)アセチル、2−(2−ヒドロキシ−チアゾー
ル−4−イル)アセチル、2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)アセチル、4−ピリジルチオ
アセチル、1−ピラゾリルアセチル、2−フリル
アセチル、6−(2′−オキソ−3′−メチルピリダ
ジニル)チオアセチル等の異性原子として1個の
N、SまたはOを有する5〜6員の異項環基で、
またはこられの異性原子とさらに1〜3個のN、
SまたはOを異性原子として有し、アミノまたは
ヒドロキシ基で置換されていてもよい5〜6員の
異項環基で置換された、またはこれらの異項環オ
キシ基で置換されたアセチルまたはチオアセチル
基、シアノアセチル、アセトアセチル、ω−ハロ
ゲノアセトアセチル、4−メチルチオ−3−オキ
ソブチリルおよび4−カルバモイルメチルチオ−
3−オキソブチリル等のモノ置換脂肪族カルボン
酸アシル基;マンデリル、α−カルボキシフエニ
ルアセチル、α−アミノフエニルアセチル、α−
スルホフエニルアセチル、α−スルホ−(p−ア
ミノフエニル)アセチル、α−(β−メチルスル
ホニルエトキシカルボニル)−アミノフエニルア
セチル等のα−置換フエニルアセチル基、フエニ
ルグリシル、1−シクロヘキセニルグリシル、シ
クロヘキサジエニルグリシル、チエニルグリシ
ル、p−ハイドロキシフエニルグリシル、フリル
グリシル、2−アミノチアゾール−4−イルグリ
シル、2−ヒドロキシ−チアゾール−4−イルグ
リシル等の異性原子として1個のO、Sを有する
5員環で、またはこれらの異性原子とさらに1個
のNを異性原子として有し、アミノまたはヒドロ
キシ基で置換された5員環でα位を置換されたグ
リシル基、5−アミノ−5−カルボキシバレリ
ル、2−アミノチアゾール−4−イル−α−メト
キシイミノアセチル、2−ヒドロキシチアゾール
−4−イル−α−メトキシイミノアセチルなどの
ジ置換脂肪族カルボン酸アシル基;ベンゾイル、
p−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基、5−
メチル−3−フエニル−4−イソキサゾリルカル
ボニル、3−(2・6−ジクロロフエニル)−5−
メチル−4−イソキサゾリルカルボニル等の異項
環アシル基などであつてもよい。なお、化合物
()とモノハロゲノアセチルイソシアネートと
の反応において、一般式()の化合物のR1′が
水素原子の場合、生成する一般式()の化合物
のR1は使用したモノハロゲノアセチルイソシア
ネートに由来する式
【式】(Xは前
記と同意義)で示される基であり、R1で示され
るアシル基はこの基を含んでいてもよい。また、
これらのアシル基中のアミノ基、水酸基、スルホ
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護さ
れているものも含まれる。アミノ基の保護基とし
ては、アミノ基の保護基として一般に使用される
自体公知の保護基をいずれも用いることができ、
たとえばフタロイル、ベンゾイル、クロロベンゾ
イル、p−ニトロベンゾイル、p−tert−ブチル
ベンゾイル、トルオイルなどのハロゲン、ニトロ
または炭素数1〜4の低級アルキルで置換された
ベンゾイル、ナフトイル、フエニルアセチル、フ
エノキシアセチル、ベンゼンスルホニル、p−
tert−ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニルなどの炭素数1〜4の低級アルキル置換ベ
ンゼンスルホニル等の芳香族アシル基、カンフア
スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、バレ
リル、カプリリル、n−デカノイル、アクリロイ
ル、ピバロイル、クロロアセチル、ブロモアセチ
ル等の脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸
アシル基、エトキシカルボニル、tert−ブチルオ
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
エステル化されたカルボキシ基、メチルカルバモ
イル、フエニルカルバモイル、ナフチルカルバモ
イル等カルバモイル基もしくは同様なチオカルバ
モイル基等が用いられる。また、カルボキシル基
の保護基としては、カルボキシル基の保護基とし
て一般に使用される自体公知の保護基をいずれも
用いることができ、たとえばメチル、エチル、第
三級ブチル、第三級アミル等の炭素数5までの低
級アルキル基、ベンジル、p−ニトロベンジル、
p−メトキシベンジル等のニトロまたは低級アル
コキシ置換ベンジル基、ベンツヒドリール、1−
インダニル、フエナシル、フエニル、p−ニトロ
フエニルなどのアリール基、メトキシメチル、エ
トキシメチル等の低級アルコキシ置換メチル、ベ
ンジルオキシメチル等のアラルキル置換メチル、
アセトキシメチル等の低級アルキルカルボニルオ
キシ置換メチル、ピバロイルオキシメチル、β−
メチルスルホニルエチル、メチルチオメチル等の
低級アルキルチオメチル、トリチル、β・β・β
−トリクロロエチル等のトリハロエチル、トリメ
チルシリル、ジメチルシリル等のシリル基などが
用いられる。また、水酸基の保護基としては、た
とえばホルミル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチルなどのハロゲン化されていてもよい炭素
数1〜3の低級脂肪族カルボン酸アシル基、テト
ラハイドロピラニル、β・β・β−トリクロルエ
トキシカルボニルなどのトリハロゲノエトキシカ
ルボニル、ベンジルなどのアラルキル基などが繁
用される。スルホ基の保護基としてはメチル、エ
チル、イソプロピル、t−ブチルなどの炭素数1
〜4の低級アルキル基、ベンジルなどのアラルキ
ル基、β・β・β−トリクロルエチルなどのトリ
ハロゲノエチル基が用いられる。Xで示されるハ
ロゲン原子としては、たとえばクロル、ブロムな
どである。前述の一般式(′)、(″)、()〜
()および後述の一般式()において、4位
のカルボキシル基は保護されていてもよく、これ
が保護されている場合その保護基は、R1′、R1、
R2およびR3で示されるアシル基中のカルボキシ
ル基の保護基と同一または同様の保護基である。 一般式()または()において、R2また
はR3で示されるアシル基が、2−(2−ヒドロキ
シチアゾール−4−イル)アセチル、2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2−ア
ミノチアゾール−4−イルグリシル、2−ビドロ
キシチアゾール−4−イルグリシル、2−アミノ
チアゾール−4−イル−α−メトキシイミノアセ
チルまたは2−ヒドロキシチアゾール−4−イル
−α−メトキシイミノアセチル(これらのアミノ
またはヒドロキシ基は保護されていてもよい)で
ある化合物、すなわち、一般式()または
()において、R2またはR3で示されるアシル基
が式 〔式中、Aは式−CH2−、
るアシル基はこの基を含んでいてもよい。また、
これらのアシル基中のアミノ基、水酸基、スルホ
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護さ
れているものも含まれる。アミノ基の保護基とし
ては、アミノ基の保護基として一般に使用される
自体公知の保護基をいずれも用いることができ、
たとえばフタロイル、ベンゾイル、クロロベンゾ
イル、p−ニトロベンゾイル、p−tert−ブチル
ベンゾイル、トルオイルなどのハロゲン、ニトロ
または炭素数1〜4の低級アルキルで置換された
ベンゾイル、ナフトイル、フエニルアセチル、フ
エノキシアセチル、ベンゼンスルホニル、p−
tert−ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニルなどの炭素数1〜4の低級アルキル置換ベ
ンゼンスルホニル等の芳香族アシル基、カンフア
スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、バレ
リル、カプリリル、n−デカノイル、アクリロイ
ル、ピバロイル、クロロアセチル、ブロモアセチ
ル等の脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸
アシル基、エトキシカルボニル、tert−ブチルオ
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
エステル化されたカルボキシ基、メチルカルバモ
イル、フエニルカルバモイル、ナフチルカルバモ
イル等カルバモイル基もしくは同様なチオカルバ
モイル基等が用いられる。また、カルボキシル基
の保護基としては、カルボキシル基の保護基とし
て一般に使用される自体公知の保護基をいずれも
用いることができ、たとえばメチル、エチル、第
三級ブチル、第三級アミル等の炭素数5までの低
級アルキル基、ベンジル、p−ニトロベンジル、
p−メトキシベンジル等のニトロまたは低級アル
コキシ置換ベンジル基、ベンツヒドリール、1−
インダニル、フエナシル、フエニル、p−ニトロ
フエニルなどのアリール基、メトキシメチル、エ
トキシメチル等の低級アルコキシ置換メチル、ベ
ンジルオキシメチル等のアラルキル置換メチル、
アセトキシメチル等の低級アルキルカルボニルオ
キシ置換メチル、ピバロイルオキシメチル、β−
メチルスルホニルエチル、メチルチオメチル等の
低級アルキルチオメチル、トリチル、β・β・β
−トリクロロエチル等のトリハロエチル、トリメ
チルシリル、ジメチルシリル等のシリル基などが
用いられる。また、水酸基の保護基としては、た
とえばホルミル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチルなどのハロゲン化されていてもよい炭素
数1〜3の低級脂肪族カルボン酸アシル基、テト
ラハイドロピラニル、β・β・β−トリクロルエ
トキシカルボニルなどのトリハロゲノエトキシカ
ルボニル、ベンジルなどのアラルキル基などが繁
用される。スルホ基の保護基としてはメチル、エ
チル、イソプロピル、t−ブチルなどの炭素数1
〜4の低級アルキル基、ベンジルなどのアラルキ
ル基、β・β・β−トリクロルエチルなどのトリ
ハロゲノエチル基が用いられる。Xで示されるハ
ロゲン原子としては、たとえばクロル、ブロムな
どである。前述の一般式(′)、(″)、()〜
()および後述の一般式()において、4位
のカルボキシル基は保護されていてもよく、これ
が保護されている場合その保護基は、R1′、R1、
R2およびR3で示されるアシル基中のカルボキシ
ル基の保護基と同一または同様の保護基である。 一般式()または()において、R2また
はR3で示されるアシル基が、2−(2−ヒドロキ
シチアゾール−4−イル)アセチル、2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2−ア
ミノチアゾール−4−イルグリシル、2−ビドロ
キシチアゾール−4−イルグリシル、2−アミノ
チアゾール−4−イル−α−メトキシイミノアセ
チルまたは2−ヒドロキシチアゾール−4−イル
−α−メトキシイミノアセチル(これらのアミノ
またはヒドロキシ基は保護されていてもよい)で
ある化合物、すなわち、一般式()または
()において、R2またはR3で示されるアシル基
が式 〔式中、Aは式−CH2−、
【式】または
【式】(アミノ基は保護されていてもよい)
で表わされる基を、R4は保護されていてもよい
アミノまたは水酸基を示す〕で表わされるアシル
基である一般式() 〔式中、A、R4およびCOORは前記と同意義〕で
表わされる化合物、好ましくは、4位のカルボキ
シル基、R4のアミノまたはヒドロキシ基および
Aで示される
アミノまたは水酸基を示す〕で表わされるアシル
基である一般式() 〔式中、A、R4およびCOORは前記と同意義〕で
表わされる化合物、好ましくは、4位のカルボキ
シル基、R4のアミノまたはヒドロキシ基および
Aで示される
【式】のアミノ基が保護されて
いない化合物()、ことに、R4がアミノ基でA
が
が
【式】である化合物()は、エシエリチ
ア コリ(Escheri−chia coli)、セラテイア マ
ルセツセンス(Serratia marcescens)、プロテ
ウス レトゲリイ(Proteus rettgeri)、エンテロ
バクター クロアカエ(Enterobacter
cloacae)、シトロバクター フレウンデイ
(Citrobacter freundii)を含む広い範囲の菌に対
してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタメース
に抵抗性を有する新規化合物である。この化合物
()を提供することも本発明の目的の1つであ
る。なお、化合物()において、Aが
ルセツセンス(Serratia marcescens)、プロテ
ウス レトゲリイ(Proteus rettgeri)、エンテロ
バクター クロアカエ(Enterobacter
cloacae)、シトロバクター フレウンデイ
(Citrobacter freundii)を含む広い範囲の菌に対
してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタメース
に抵抗性を有する新規化合物である。この化合物
()を提供することも本発明の目的の1つであ
る。なお、化合物()において、Aが
【式】の場合、シン、アンチ型の異性体が存
在する。
化合物()は、たとえば手術用器具から、前
述の微生物を除去するための消毒剤または感染症
治療剤として用いることができる。化合物()
を感染症治療剤として用いる場合、前述の微生物
に起因するたとえば呼吸器感染症、尿路感染症等
の感染症に対し、人およびマウス、ラツトを含む
哺乳動物の体重1Kgあたり3〜100mg/日、より
好ましくは5〜20mg/日を1日3〜4回に分割し
て安全に投与することができる。投与の際の剤形
としては、注射剤、乳糖、でんぷん等の自体公知
の賦形剤を用いるカプセル剤、錠剤、顆粒剤など
が用いられる。また化合物()は、前述のごと
き感染症治療剤等として有用な化合物()およ
び()の合成中間体として有用であるほか、抗
菌力を有する新規化合物である。 つぎに本発明を順に追つて詳述する。一般式
()で表わされる3−デスアセチルセフアロス
ポラン酸誘導体とモノハロゲノアセチルイソシア
ネートとの反応は通常適当な溶媒中、氷冷ないし
は室温付近の温度で両者を接触させることにより
円滑に進行する。用いられる溶媒としては本反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、クロロホルム、二塩
化メチレン、トリクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類などまたはこれらの混合物が用いられ
る。モノハロゲノアセチルイソシアネートの使用
量は、通常、原料化合物()1モルに対し、約
1〜数モル程度である。なお、モノハロゲノアセ
チルイソシアネートは、たとえばジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー(Journal of
Organic Chemistry)第27巻3742頁(1962年)に
記載の方法、またはこれに準ずる方法で製造でき
る。 一般式()の化合物の7位アシル基の脱離反
応は、一般にペニシリンあるいはセフアロスポリ
ン類の脱アシル化に用いられている方法をいずれ
も用いることができ、たとえば西ドイツ特許出願
公開第2460331号、西ドイツ特許出願公開第
2460332号、特公昭41−13862号、特公昭45−
40899号、特公昭47−34387号、米国特許第6121号
等に記載された方法がいずれも好適に用いられ
る。たとえば、まず化合物()をイミドハライ
ド形成剤で対応するイミドハライド体とし、つい
でこれにアルコール類を作用させて対応するイミ
ドエーテルとし、ついで加水分解によつて対応す
る7−アミノ体(′)を得ることができる。 イミドハライド形成剤としては、たとえば炭素
燐、硫黄から誘導されたハライドまたはそれらの
酸素酸から誘導された酸ハロゲン(たとえば、オ
キシ塩化燐、五塩化燐、三塩化燐、チオニルクロ
ライド、ホスゲン、オキザリルクロライド、プレ
ンツカテキル−三塩化燐、p−トルエンスルホン
酸クロライド等)等を用いることができ、イミド
ハライド形成反応は、通常溶媒中で有利に行なわ
れる。繁用される溶媒としては、一般の不活性溶
媒(たとえば、二塩化メチレン、クロロホルム)
の他、たとえば第三級アミン(たとえば、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等)等
あるいはこれらの混合物が用いられる。イミドエ
ーテル形成反応は、イミドハライド化反応の反応
混合物とアルコールとを接触させることにより行
われる。反応にもちいられるアルコール類として
は、たとえばメタノール、エタノール、n−ブタ
ノール等の炭素数1〜4の低級アルカノールが繁
用される。加水分解は、生成したイミドエーテル
を含む反応混合物を水と接触させることにより行
われる。これらの各反応は、副反応防止のために
冷却下に行なうのが好ましい。 一般式(′)または(″)の化合物の7位の
アミノ基のアシル化反応は、化合物(′)また
は(″)にアシル化剤を反応させることにより
行われる。本アシル化反応には、先にR2の定義
で例示したアシル基に相当するカルボン酸が遊離
のままあるいはその反応性誘導体がアシル化剤と
して用いられる。すなわち、遊離酸あるいは遊離
酸のナトリウム、カリウムまたはカルシウム等の
アルカリあるいはアルカリ土類金属塩、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の有機アミンとの塩とし
て、あるいはその酸ハライド(例、酸クロライ
ド、酸ブロマイド)、酸無水物、混合酸無水物、
活性アミド、エステル等の反応性誘導体として
R2で示されるアシル基に対応するカルボン酸が
アシル化反応に供される。活性化エステルとして
は、たとえばp−ニトロフエニルエステル、2・
4−ジニトロフエニルエステル、ペンタクロルフ
エニルエステル、N−ヒドロキシサクシノイミド
エステルまたはN−ヒドロキシフタルイミドエス
テルなどが用いられる。混合酸無水物としては炭
酸モノメチルエステル、炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノエステルとの混合無水物やピ
バリン酸やトリクロル酢酸などのハロゲンで置換
されていてもよい低級アルカン酸との混合無水物
が用いられる。カルボン酸を遊離酸または塩の状
態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い、縮合
剤としてはたとえばN・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなN・N′−ジ置換カルボ
ジイミド類、N・N′−カルボニルイミダゾー
ル、N・N′−チオニルジイミダゾールのような
アゾライド化合物、N−エトキシカルボニル−2
−エトキシ−1・2−ジヒドロキノリン、オキシ
塩化燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤など
が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合反応
はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。反応は一般に適当な溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒としてはクロロホルム、二塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセ
トン、水などまたはこれらの混合物が繁用され
る。アシル化剤の使用量は、出発化合物(′)
または(″)1モルに対し、通常約1〜数モル
程度である。反応は、一般に0〜40℃の温度で行
われる。なおR2で示されるアシル基が2−(2−
アミノまたはヒドロキシチアゾール−4−イル)
アセチル基の場合、西ドイツ特許出願公開第
2461478号、西ドイツ特許出願第P2556736、6号
の記載の方法に従つて、まず式XCH2COCH2CO
−(Xは前記と同意義)で示されるアシル基を導
入した後、ついで得られる化合物をチオ尿素また
は低級アルキルチオノカーバメイト(メチルチオ
ノカーバメイト)と反応させて、前記のアシル部
分を2−(2−アミノまたはヒドロキシチアゾー
ル−4−イル)アセチル基とすることもできる。 化合物()の3位モノハロゲノアセチルカル
バモイルメチルから、モノハロアセチル基を離脱
させる反応は、一般式()の化合物とチオ尿素
と塩基性物質とを反応させることにより行なわれ
る。本反応は通常溶媒中、室温付近で行なわれ1
時間から10数時間の間で多くの場合完了する。溶
媒としては本反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよい。たとえばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタ
ノール、エタノールのような低級アルコール類、
クロロホルム、二塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、水などまたはこれらの混合物があげ
られる。本反応は、出発化合物()とチオ尿素
のみを作用させても実質的に進行しない。しか
し、出発化合物()とチオ尿素と塩基性物質と
を反応させることによつて目的のモノハロゲノア
セチル基の離脱反応が選択的に円滑に進行し、3
−カルバモイルオキシメチル体()を与える。
塩基性物質としては低級脂肪族カルボン酸のアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、およびpka9.5
以上、より好ましくはpka9.8〜12.0の無機ないし
は有機塩基が本反応の目的に用いられる。低級脂
肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム、
ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ヘキ
サン酸カリウムなどの炭素数1〜6の低級脂肪族
カルボン酸塩;無機塩基としては、たとえば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ
金属塩;有機塩基としては、たとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ト
リブチルアミン、ジブチルアミン、ブチルアミン
などの炭素数1〜4の低級アルキルのモノ、ジま
たはトリ置換アミン、および、たとえばN−メチ
ルピロリジン、N−エチルピロリジン、N−メチ
ルピペラジン、N−エチルピペラジンなどのN−
炭素数1〜2の低級アルキル置換の5〜6員の環
状アミンなどがあげられる。本反応には前述のよ
うにチオ尿素をもちいるが、N−またはN・N−
置換チオ尿素、たとえばメチルチオ尿素、N・N
−ジエチルチオ尿素、N・N−ヘキサメチレンチ
オ尿素をもちいても可能である。 化合物()または()のR1またはR2で示
されるアシル基のアミノ基ないしはヒドロキシ基
が保護基としてモノハロゲノアセチル基を有する
場合には、本工程の反応の際、同時にこれらの保
護基が脱離される。チオ尿素の使用量は、出発化
合物()1モルに対し、通常約1〜数モル程度
であり、塩基性物質の使用量は、化合物()1
モルに対し、通常約1〜数モル程度である。 なお、一般式(′)、()〜()の化合物
において、その4位のカルボキシル基および
R1′、R1、R2およびR3で示されるアシル基中のカ
ルボキシル基および(または)アミノ基が適当な
保護基で保護されている場合には、前述の各反応
の適宜の段階で、自体公知の通常の方法で保護基
を脱離させることができる。保護基を脱離させる
方法は、たとえばハロゲン化水素(たとえば、塩
化水素、臭化水素等)、ルイス酸(たとえば、ト
リフルオロ酢酸、等)、還元(たとえば、酸化合
金を用いる接触還元)、求核試薬(例、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等)で保護基を有する
化合物を処理する等である。また、前記各一般式
において、R0が水素原子の化合物は、たとえば
アシルイミン法〔ジヤーナル オブ ザ アメリ
カン ケミカル ソサエテイ(Journal of the
American Chemical Society)95巻、2403頁
(1973年)に記載の方法〕シツフ塩基経由法〔ジ
ヤーナル オブ オーガニツク ケミストリー
(Journal of Organic Chemistry)38巻、943頁
および2857頁(1973年)〕、テトラヘドロン レタ
ーズ(Tetrahedron Letters)1973年、3505頁に
記載の方法によつて、R0がメトキシ基の化合物
とすることができる。 なお本発明の方法は単に△3−セフエム化合物
のみならずそのs−オキシド化合物および△2−
セフエム化合物とそのs−オキシド化合物にも適
用し得る。 本発明の出発化合物()は、一般には7−
アミノセフアロスポラン酸(7−ACA)をR1′、
R2で示されるアシル基に対応するアシル化剤を
用いて化合物(′)のアシル化反応と同様のア
シル化反応に付し、3−アセトキシメチル基を有
するこのセフアロスポリンの3−アセチル基を酵
素的に除去するか〔バイオケミカル ジヤーナル
(Biochemical Journal)81巻、591頁(1961年)〕
7−(D−5−アミノアジピンアミド)−3−ヒ
ドロキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
(セフアロスポラデシン酸、デアセチルセフアロ
スポリンC、DCPC)を醗酵培養生産する(ネエ
イチユア(Nature)246、154(1973)、特開昭49
−491)等の方法により製造することができる。 実施例 1 7−(2−チエニルアセトアミド)デスアセチ
ルセフアロスポラン酸 ベンズヒドリルエステル
1.3gを無水アセトン12.5mlにとかし、これにク
ロロアセチルイソシアネート0.5mlを加え室温で
1時間撹拌する。減圧下濃縮して得られた残留物
に酢酸エチル:エチルエーテル(1:3)を少量
加えて結晶化させ、7−(2−チエニルアセトア
ミド)−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを無色結晶状に得る。
1.16g。 元素分析値 C30H26ClN3O7S2 計算値 C、56.29;H、4.09;N、6.56 実測値 C、55.96;H、4.21;N、6.54 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3+d6DMSO
中):3.53ppm(2H、broad singlet、2−
CH2)、3.81ppm(2H、singlet、
述の微生物を除去するための消毒剤または感染症
治療剤として用いることができる。化合物()
を感染症治療剤として用いる場合、前述の微生物
に起因するたとえば呼吸器感染症、尿路感染症等
の感染症に対し、人およびマウス、ラツトを含む
哺乳動物の体重1Kgあたり3〜100mg/日、より
好ましくは5〜20mg/日を1日3〜4回に分割し
て安全に投与することができる。投与の際の剤形
としては、注射剤、乳糖、でんぷん等の自体公知
の賦形剤を用いるカプセル剤、錠剤、顆粒剤など
が用いられる。また化合物()は、前述のごと
き感染症治療剤等として有用な化合物()およ
び()の合成中間体として有用であるほか、抗
菌力を有する新規化合物である。 つぎに本発明を順に追つて詳述する。一般式
()で表わされる3−デスアセチルセフアロス
ポラン酸誘導体とモノハロゲノアセチルイソシア
ネートとの反応は通常適当な溶媒中、氷冷ないし
は室温付近の温度で両者を接触させることにより
円滑に進行する。用いられる溶媒としては本反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、クロロホルム、二塩
化メチレン、トリクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類などまたはこれらの混合物が用いられ
る。モノハロゲノアセチルイソシアネートの使用
量は、通常、原料化合物()1モルに対し、約
1〜数モル程度である。なお、モノハロゲノアセ
チルイソシアネートは、たとえばジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー(Journal of
Organic Chemistry)第27巻3742頁(1962年)に
記載の方法、またはこれに準ずる方法で製造でき
る。 一般式()の化合物の7位アシル基の脱離反
応は、一般にペニシリンあるいはセフアロスポリ
ン類の脱アシル化に用いられている方法をいずれ
も用いることができ、たとえば西ドイツ特許出願
公開第2460331号、西ドイツ特許出願公開第
2460332号、特公昭41−13862号、特公昭45−
40899号、特公昭47−34387号、米国特許第6121号
等に記載された方法がいずれも好適に用いられ
る。たとえば、まず化合物()をイミドハライ
ド形成剤で対応するイミドハライド体とし、つい
でこれにアルコール類を作用させて対応するイミ
ドエーテルとし、ついで加水分解によつて対応す
る7−アミノ体(′)を得ることができる。 イミドハライド形成剤としては、たとえば炭素
燐、硫黄から誘導されたハライドまたはそれらの
酸素酸から誘導された酸ハロゲン(たとえば、オ
キシ塩化燐、五塩化燐、三塩化燐、チオニルクロ
ライド、ホスゲン、オキザリルクロライド、プレ
ンツカテキル−三塩化燐、p−トルエンスルホン
酸クロライド等)等を用いることができ、イミド
ハライド形成反応は、通常溶媒中で有利に行なわ
れる。繁用される溶媒としては、一般の不活性溶
媒(たとえば、二塩化メチレン、クロロホルム)
の他、たとえば第三級アミン(たとえば、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等)等
あるいはこれらの混合物が用いられる。イミドエ
ーテル形成反応は、イミドハライド化反応の反応
混合物とアルコールとを接触させることにより行
われる。反応にもちいられるアルコール類として
は、たとえばメタノール、エタノール、n−ブタ
ノール等の炭素数1〜4の低級アルカノールが繁
用される。加水分解は、生成したイミドエーテル
を含む反応混合物を水と接触させることにより行
われる。これらの各反応は、副反応防止のために
冷却下に行なうのが好ましい。 一般式(′)または(″)の化合物の7位の
アミノ基のアシル化反応は、化合物(′)また
は(″)にアシル化剤を反応させることにより
行われる。本アシル化反応には、先にR2の定義
で例示したアシル基に相当するカルボン酸が遊離
のままあるいはその反応性誘導体がアシル化剤と
して用いられる。すなわち、遊離酸あるいは遊離
酸のナトリウム、カリウムまたはカルシウム等の
アルカリあるいはアルカリ土類金属塩、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の有機アミンとの塩とし
て、あるいはその酸ハライド(例、酸クロライ
ド、酸ブロマイド)、酸無水物、混合酸無水物、
活性アミド、エステル等の反応性誘導体として
R2で示されるアシル基に対応するカルボン酸が
アシル化反応に供される。活性化エステルとして
は、たとえばp−ニトロフエニルエステル、2・
4−ジニトロフエニルエステル、ペンタクロルフ
エニルエステル、N−ヒドロキシサクシノイミド
エステルまたはN−ヒドロキシフタルイミドエス
テルなどが用いられる。混合酸無水物としては炭
酸モノメチルエステル、炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノエステルとの混合無水物やピ
バリン酸やトリクロル酢酸などのハロゲンで置換
されていてもよい低級アルカン酸との混合無水物
が用いられる。カルボン酸を遊離酸または塩の状
態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い、縮合
剤としてはたとえばN・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなN・N′−ジ置換カルボ
ジイミド類、N・N′−カルボニルイミダゾー
ル、N・N′−チオニルジイミダゾールのような
アゾライド化合物、N−エトキシカルボニル−2
−エトキシ−1・2−ジヒドロキノリン、オキシ
塩化燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤など
が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合反応
はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。反応は一般に適当な溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒としてはクロロホルム、二塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセ
トン、水などまたはこれらの混合物が繁用され
る。アシル化剤の使用量は、出発化合物(′)
または(″)1モルに対し、通常約1〜数モル
程度である。反応は、一般に0〜40℃の温度で行
われる。なおR2で示されるアシル基が2−(2−
アミノまたはヒドロキシチアゾール−4−イル)
アセチル基の場合、西ドイツ特許出願公開第
2461478号、西ドイツ特許出願第P2556736、6号
の記載の方法に従つて、まず式XCH2COCH2CO
−(Xは前記と同意義)で示されるアシル基を導
入した後、ついで得られる化合物をチオ尿素また
は低級アルキルチオノカーバメイト(メチルチオ
ノカーバメイト)と反応させて、前記のアシル部
分を2−(2−アミノまたはヒドロキシチアゾー
ル−4−イル)アセチル基とすることもできる。 化合物()の3位モノハロゲノアセチルカル
バモイルメチルから、モノハロアセチル基を離脱
させる反応は、一般式()の化合物とチオ尿素
と塩基性物質とを反応させることにより行なわれ
る。本反応は通常溶媒中、室温付近で行なわれ1
時間から10数時間の間で多くの場合完了する。溶
媒としては本反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよい。たとえばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタ
ノール、エタノールのような低級アルコール類、
クロロホルム、二塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、水などまたはこれらの混合物があげ
られる。本反応は、出発化合物()とチオ尿素
のみを作用させても実質的に進行しない。しか
し、出発化合物()とチオ尿素と塩基性物質と
を反応させることによつて目的のモノハロゲノア
セチル基の離脱反応が選択的に円滑に進行し、3
−カルバモイルオキシメチル体()を与える。
塩基性物質としては低級脂肪族カルボン酸のアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、およびpka9.5
以上、より好ましくはpka9.8〜12.0の無機ないし
は有機塩基が本反応の目的に用いられる。低級脂
肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム、
ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ヘキ
サン酸カリウムなどの炭素数1〜6の低級脂肪族
カルボン酸塩;無機塩基としては、たとえば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ
金属塩;有機塩基としては、たとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ト
リブチルアミン、ジブチルアミン、ブチルアミン
などの炭素数1〜4の低級アルキルのモノ、ジま
たはトリ置換アミン、および、たとえばN−メチ
ルピロリジン、N−エチルピロリジン、N−メチ
ルピペラジン、N−エチルピペラジンなどのN−
炭素数1〜2の低級アルキル置換の5〜6員の環
状アミンなどがあげられる。本反応には前述のよ
うにチオ尿素をもちいるが、N−またはN・N−
置換チオ尿素、たとえばメチルチオ尿素、N・N
−ジエチルチオ尿素、N・N−ヘキサメチレンチ
オ尿素をもちいても可能である。 化合物()または()のR1またはR2で示
されるアシル基のアミノ基ないしはヒドロキシ基
が保護基としてモノハロゲノアセチル基を有する
場合には、本工程の反応の際、同時にこれらの保
護基が脱離される。チオ尿素の使用量は、出発化
合物()1モルに対し、通常約1〜数モル程度
であり、塩基性物質の使用量は、化合物()1
モルに対し、通常約1〜数モル程度である。 なお、一般式(′)、()〜()の化合物
において、その4位のカルボキシル基および
R1′、R1、R2およびR3で示されるアシル基中のカ
ルボキシル基および(または)アミノ基が適当な
保護基で保護されている場合には、前述の各反応
の適宜の段階で、自体公知の通常の方法で保護基
を脱離させることができる。保護基を脱離させる
方法は、たとえばハロゲン化水素(たとえば、塩
化水素、臭化水素等)、ルイス酸(たとえば、ト
リフルオロ酢酸、等)、還元(たとえば、酸化合
金を用いる接触還元)、求核試薬(例、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等)で保護基を有する
化合物を処理する等である。また、前記各一般式
において、R0が水素原子の化合物は、たとえば
アシルイミン法〔ジヤーナル オブ ザ アメリ
カン ケミカル ソサエテイ(Journal of the
American Chemical Society)95巻、2403頁
(1973年)に記載の方法〕シツフ塩基経由法〔ジ
ヤーナル オブ オーガニツク ケミストリー
(Journal of Organic Chemistry)38巻、943頁
および2857頁(1973年)〕、テトラヘドロン レタ
ーズ(Tetrahedron Letters)1973年、3505頁に
記載の方法によつて、R0がメトキシ基の化合物
とすることができる。 なお本発明の方法は単に△3−セフエム化合物
のみならずそのs−オキシド化合物および△2−
セフエム化合物とそのs−オキシド化合物にも適
用し得る。 本発明の出発化合物()は、一般には7−
アミノセフアロスポラン酸(7−ACA)をR1′、
R2で示されるアシル基に対応するアシル化剤を
用いて化合物(′)のアシル化反応と同様のア
シル化反応に付し、3−アセトキシメチル基を有
するこのセフアロスポリンの3−アセチル基を酵
素的に除去するか〔バイオケミカル ジヤーナル
(Biochemical Journal)81巻、591頁(1961年)〕
7−(D−5−アミノアジピンアミド)−3−ヒ
ドロキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
(セフアロスポラデシン酸、デアセチルセフアロ
スポリンC、DCPC)を醗酵培養生産する(ネエ
イチユア(Nature)246、154(1973)、特開昭49
−491)等の方法により製造することができる。 実施例 1 7−(2−チエニルアセトアミド)デスアセチ
ルセフアロスポラン酸 ベンズヒドリルエステル
1.3gを無水アセトン12.5mlにとかし、これにク
ロロアセチルイソシアネート0.5mlを加え室温で
1時間撹拌する。減圧下濃縮して得られた残留物
に酢酸エチル:エチルエーテル(1:3)を少量
加えて結晶化させ、7−(2−チエニルアセトア
ミド)−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを無色結晶状に得る。
1.16g。 元素分析値 C30H26ClN3O7S2 計算値 C、56.29;H、4.09;N、6.56 実測値 C、55.96;H、4.21;N、6.54 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3+d6DMSO
中):3.53ppm(2H、broad singlet、2−
CH2)、3.81ppm(2H、singlet、
【式】
)、4.36ppm(2H、singlet、
【式】
)、5.00ppm(2H、multiplet、
【式】
)
実施例 2
7−(2−チエニルアセトアミド)−3−(N−
クロロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル640mgをテトラヒドロフラン10mlにとか
し、これにチオ尿素152mgと酢酸ナトリウム・3
水塩272mgを加えて室温で4時間撹拌する。減圧
下約半量迄濃縮し、酢酸エチル40mlを加え飽和食
塩水で2回洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して得られる残留物をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製し7−(2−チエニル
アセトアミド)−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルを無色結晶状物質として得る。340
mg。 元素分析値 C28H25N3O6S2 計算値 C、59.67;H、4.47;N、7.45 実測値 C、59.10;H、4.34;N、7.32 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3+d6DMSO
中):3.50ppm(2H、broad singlet、2−
CH2)、3.86ppm(2H、singlet、
クロロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル640mgをテトラヒドロフラン10mlにとか
し、これにチオ尿素152mgと酢酸ナトリウム・3
水塩272mgを加えて室温で4時間撹拌する。減圧
下約半量迄濃縮し、酢酸エチル40mlを加え飽和食
塩水で2回洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して得られる残留物をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製し7−(2−チエニル
アセトアミド)−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルを無色結晶状物質として得る。340
mg。 元素分析値 C28H25N3O6S2 計算値 C、59.67;H、4.47;N、7.45 実測値 C、59.10;H、4.34;N、7.32 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3+d6DMSO
中):3.50ppm(2H、broad singlet、2−
CH2)、3.86ppm(2H、singlet、
【式】
)、4.90ppm(2H、multiplet、−
CH2OCONH2)。 実施例 3 7−(5−カルボキシ−5−ベンズアミドバレ
リルアミド)デスアセチルセフアロスポラン酸20
gを無水アセトン80mlにとかし、これにクロロア
セチルイソシアネート7gを加え20℃で40分間撹
拌したのちエーテル200mlを加え析出物を取、
エーテル50mlで洗浄し7−(5−カルボキシ−5
−ベンズアミドバレリルアミド)−3−(N−クロ
ロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸を白色粉末状物質として
得る。19.6g。 NMRスペクトル(60MHz、d6−DMSO中):
3.54ppm(2H、quartet、2−CH2)、4.50ppm
(2H、singlet、−NHCOCH2Cl)、4.98ppm
(2H、quartet、
CH2OCONH2)。 実施例 3 7−(5−カルボキシ−5−ベンズアミドバレ
リルアミド)デスアセチルセフアロスポラン酸20
gを無水アセトン80mlにとかし、これにクロロア
セチルイソシアネート7gを加え20℃で40分間撹
拌したのちエーテル200mlを加え析出物を取、
エーテル50mlで洗浄し7−(5−カルボキシ−5
−ベンズアミドバレリルアミド)−3−(N−クロ
ロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸を白色粉末状物質として
得る。19.6g。 NMRスペクトル(60MHz、d6−DMSO中):
3.54ppm(2H、quartet、2−CH2)、4.50ppm
(2H、singlet、−NHCOCH2Cl)、4.98ppm
(2H、quartet、
【式】
)、5.04ppm(1H、doublet、6−H)、
5.77ppm(1H、doublet、7−H)。 実施例 4 7−(5−カルボキシ−5−ベンズアミドバレ
リルアミド)−3−(N−クロロアセチル)カルバ
モイルオキシメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸600mgをテトラヒドロフラン16mlに加え、こ
れによく磨砕したチオ尿素152mgと酢酸ナトリウ
ム・3水塩695mgを加え17時間室温で撹拌、析出
物を取し、これを水10mlにとかし過、液に
氷冷下希塩酸を加えてPH約2とし析出物を取
し、水洗、白色粉末350mgを得る。本品は7−(5
−カルボキシ−5−ベンズアミドバレリルアミ
ド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸である。本品の一部をとり
3%炭酸水素ナトリウム水溶液にとかしアンバー
ライト(Amberlite)XAD−2のカラムに通し精
製し、凍結乾燥して7−(5−カルボキシ−5−
ベンズアミドバレリルアミド)−3−カルバモイ
ルオキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
ジナトリウムを白色粉末として得る。 元素分析値 C22H22N4O9SNa2・2.5H2O 計算値 C、43.34;H、4.79;N、9.19 実測値 C、42.97;H、4.21;N、9.03 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.22ppm
(2H、ABquartet、2−CH2)、5.00ppm
(1H、doublet、6−H)、5.54ppm(1H、
doublet、7−H) 実施例 5 実施例3で得られる7−(5−カルボキシ−5
−ベンズアミドバレリルアミド)−3−(N−クロ
ロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸6gをN・N−ジメチル
アニリン7.6mlを含有する二塩化メチレン80mlに
懸濁させ、−50℃に冷却し、これに三塩化リン
2.25mlを加えたのち−30℃で1.5時間撹拌し透明
な溶液が得られる。ついでこの溶液に五塩化リン
4.17gを加え−25℃で2.5時間撹拌したのち−40
℃に冷却し冷メタノール37mlを速かに加える。こ
ののち−5℃で25分間撹拌し、水22mlを加えて希
アンモニア水でPH=3.5にする。反応物を5℃で
1時間放置し析出物を取し7−アミノ−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸を無色結晶状
物質として得る。1.76g。 元素分析値 C11H12ClN3O6S 計算値 C、37.78;H、3.46;N、12.01 実測値 C、38.02;H、3.86;N、11.81 NMRスペクトル(60MHz、CF3COOH中);
3.78ppm(2H、broad singlet、2−CH2)、
4.35ppm(2H、singlet、−NHCOCH2Cl)、
5.42ppm(2H、broad singlet、6−H、7−
H)、5.46ppm(2H、quartet、−
CH2OCONH) 実施例 6 7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カル
バモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸1.05gをN・N−ジメチルアセトアミド20
mlにとかし、これに氷冷下2−クロロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル酢酸クロリド塩酸塩869
mgを加え氷冷下15分間、室温で2時間撹拌し反応
させる。この後水50mlを加えて酢酸エチル各100
mlで2回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去
して7−(2−クロロアセトアミドチアゾール−
4−イル)アセトアミド−3−(N−クロロアセ
チル)カルバモイルオキシメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸を白色粉末として得る。1.6
g。 参考例 2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−酢酸クロリドの製造 2−アミノチアゾール−4−イル酢酸エチル4
gをジメチルアセトアミド15mlに溶かし、氷冷下
クロロアセチルクロリド3.62gを滴下する。氷冷
下で30分間、ついで室温で30分間撹拌したのち水
50mlを加えて酢酸エチル:テトラヒドロフラン
(1:1)各100mlで2回抽出する。抽出液を5%
炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで、ついで飽和
食塩水100mlで洗い乾燥する。溶剤を留去して2
−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル酢酸
エチルを油状物として得る。2.95g。この全量を
メタノール10mlに懸濁し、氷冷下水酸化ナトリウ
ム761mgを含有する水12mlを加える。室温で30分
間撹拌したのち大部分のメタノールを減圧下留去
して残留物に水10mlを加える。水層を酢酸エチル
20mlで洗つたのち酢酸エチル20mlを加え10%塩酸
でPH2とする。よくふりまぜたのち有機層を分取
し飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶剤を留去して2−
クロロアセトアミドチアゾール−4−イル酢酸を
無色結晶として得る。1.51g。 融点202〜203℃、 元素分析値 C7H7ClN2O3S 計算値 C、35.83;H、3.01;N、11.94 実測値 C、36.01;H、2.96;N、11.61 本品938mgを二塩化メチレン20mlに懸濁し、氷
冷下五塩化リン1gを加え、室温で30分間撹拌す
る。石油エーテル50mlを加えて析出物を取し、
石油エーテル10mlで洗浄し2−クロロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル酢酸クロリド−塩酸塩を
無色結晶状物質として得る。1.06g。 元素分析値 C7H6Cl2N2O2S・HCl 計算値 C、29.04;H、2.44;N、9.67 実測値 C、28.96;H、2.24;N、9.61 IRスペクトル(KBr錠):1780cm-1(−COCl) 実施例 7 実施例6で得られる7−(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)アセトアミド−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸1.6gをテト
ラヒドロフラン40mlにとかし、これにチオ尿素
860mg、ついで酢酸ナトリウム・3水塩を加え室
温で一夜撹拌する。析出物を取しエチルエーテ
ルで洗浄したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリ
ウムを加えてPH=7としたのちアンバーライト
(Amberlite)XAD−2のカラムで精製し7−(2
−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド−
3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸 ナトリウムを白色粉末として得
る。152mg。 元素分析値 C14H14N5O6S2Na・2H2O 計算値 C、35.67;H、3.85;N、14.85 実測値 C、35.97;H、3.88;N、14.64 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.52ppm
(2H、quartet、2−CH2)、3.61ppm(2H、
singlet、
5.77ppm(1H、doublet、7−H)。 実施例 4 7−(5−カルボキシ−5−ベンズアミドバレ
リルアミド)−3−(N−クロロアセチル)カルバ
モイルオキシメチル−3−セフエム−4−カルボ
ン酸600mgをテトラヒドロフラン16mlに加え、こ
れによく磨砕したチオ尿素152mgと酢酸ナトリウ
ム・3水塩695mgを加え17時間室温で撹拌、析出
物を取し、これを水10mlにとかし過、液に
氷冷下希塩酸を加えてPH約2とし析出物を取
し、水洗、白色粉末350mgを得る。本品は7−(5
−カルボキシ−5−ベンズアミドバレリルアミ
ド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸である。本品の一部をとり
3%炭酸水素ナトリウム水溶液にとかしアンバー
ライト(Amberlite)XAD−2のカラムに通し精
製し、凍結乾燥して7−(5−カルボキシ−5−
ベンズアミドバレリルアミド)−3−カルバモイ
ルオキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
ジナトリウムを白色粉末として得る。 元素分析値 C22H22N4O9SNa2・2.5H2O 計算値 C、43.34;H、4.79;N、9.19 実測値 C、42.97;H、4.21;N、9.03 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.22ppm
(2H、ABquartet、2−CH2)、5.00ppm
(1H、doublet、6−H)、5.54ppm(1H、
doublet、7−H) 実施例 5 実施例3で得られる7−(5−カルボキシ−5
−ベンズアミドバレリルアミド)−3−(N−クロ
ロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸6gをN・N−ジメチル
アニリン7.6mlを含有する二塩化メチレン80mlに
懸濁させ、−50℃に冷却し、これに三塩化リン
2.25mlを加えたのち−30℃で1.5時間撹拌し透明
な溶液が得られる。ついでこの溶液に五塩化リン
4.17gを加え−25℃で2.5時間撹拌したのち−40
℃に冷却し冷メタノール37mlを速かに加える。こ
ののち−5℃で25分間撹拌し、水22mlを加えて希
アンモニア水でPH=3.5にする。反応物を5℃で
1時間放置し析出物を取し7−アミノ−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸を無色結晶状
物質として得る。1.76g。 元素分析値 C11H12ClN3O6S 計算値 C、37.78;H、3.46;N、12.01 実測値 C、38.02;H、3.86;N、11.81 NMRスペクトル(60MHz、CF3COOH中);
3.78ppm(2H、broad singlet、2−CH2)、
4.35ppm(2H、singlet、−NHCOCH2Cl)、
5.42ppm(2H、broad singlet、6−H、7−
H)、5.46ppm(2H、quartet、−
CH2OCONH) 実施例 6 7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カル
バモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸1.05gをN・N−ジメチルアセトアミド20
mlにとかし、これに氷冷下2−クロロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル酢酸クロリド塩酸塩869
mgを加え氷冷下15分間、室温で2時間撹拌し反応
させる。この後水50mlを加えて酢酸エチル各100
mlで2回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去
して7−(2−クロロアセトアミドチアゾール−
4−イル)アセトアミド−3−(N−クロロアセ
チル)カルバモイルオキシメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸を白色粉末として得る。1.6
g。 参考例 2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−酢酸クロリドの製造 2−アミノチアゾール−4−イル酢酸エチル4
gをジメチルアセトアミド15mlに溶かし、氷冷下
クロロアセチルクロリド3.62gを滴下する。氷冷
下で30分間、ついで室温で30分間撹拌したのち水
50mlを加えて酢酸エチル:テトラヒドロフラン
(1:1)各100mlで2回抽出する。抽出液を5%
炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで、ついで飽和
食塩水100mlで洗い乾燥する。溶剤を留去して2
−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル酢酸
エチルを油状物として得る。2.95g。この全量を
メタノール10mlに懸濁し、氷冷下水酸化ナトリウ
ム761mgを含有する水12mlを加える。室温で30分
間撹拌したのち大部分のメタノールを減圧下留去
して残留物に水10mlを加える。水層を酢酸エチル
20mlで洗つたのち酢酸エチル20mlを加え10%塩酸
でPH2とする。よくふりまぜたのち有機層を分取
し飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶剤を留去して2−
クロロアセトアミドチアゾール−4−イル酢酸を
無色結晶として得る。1.51g。 融点202〜203℃、 元素分析値 C7H7ClN2O3S 計算値 C、35.83;H、3.01;N、11.94 実測値 C、36.01;H、2.96;N、11.61 本品938mgを二塩化メチレン20mlに懸濁し、氷
冷下五塩化リン1gを加え、室温で30分間撹拌す
る。石油エーテル50mlを加えて析出物を取し、
石油エーテル10mlで洗浄し2−クロロアセトアミ
ドチアゾール−4−イル酢酸クロリド−塩酸塩を
無色結晶状物質として得る。1.06g。 元素分析値 C7H6Cl2N2O2S・HCl 計算値 C、29.04;H、2.44;N、9.67 実測値 C、28.96;H、2.24;N、9.61 IRスペクトル(KBr錠):1780cm-1(−COCl) 実施例 7 実施例6で得られる7−(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)アセトアミド−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸1.6gをテト
ラヒドロフラン40mlにとかし、これにチオ尿素
860mg、ついで酢酸ナトリウム・3水塩を加え室
温で一夜撹拌する。析出物を取しエチルエーテ
ルで洗浄したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリ
ウムを加えてPH=7としたのちアンバーライト
(Amberlite)XAD−2のカラムで精製し7−(2
−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド−
3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸 ナトリウムを白色粉末として得
る。152mg。 元素分析値 C14H14N5O6S2Na・2H2O 計算値 C、35.67;H、3.85;N、14.85 実測値 C、35.97;H、3.88;N、14.64 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.52ppm
(2H、quartet、2−CH2)、3.61ppm(2H、
singlet、
【式】
)、4.78ppm(2H、quartet、−CH2OCONH
−)、5.14ppm(1H、doublet、6−H)、
5.68ppm(1H、doublet、7−H)6.52ppm
(1H、singlet、
−)、5.14ppm(1H、doublet、6−H)、
5.68ppm(1H、doublet、7−H)6.52ppm
(1H、singlet、
【式】
)
実施例 8
実施例5で得られる7−アミノ−3−(N−ク
ロロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸1.05gをN・N−ジメ
チルアセトアミドにとかし、これに氷冷下2−ク
ロロアセトアミドチアゾール−4−イル−α−メ
トキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩998mgを加え、
氷冷下15分間、ついで室温で2時間撹拌する。反
応後水50mlを加えて酢酸エチル各100mlで2回抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して7−
〔(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−α−メトキシイミノ〕アセトアミド−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸を白色粉末と
して得る。2.2g。 参考例 2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−α−メトキシイミノ酢酸クロリドの製造 (1) α−メトキシイミノ−α−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)酢酸エチル(融点114〜115
℃)10gをジメチルアセトアミド100mlに溶解
し氷冷下クロロ酢酸クロリド5.91gを滴下す
る。この後室温で1時間撹拌する。反応物を氷
水にあけ酢酸エチルで抽出し有機層を洗浄、乾
燥し溶剤を留去してα−メトキシイミノ−α−
〔2−(クロロアセトアミド)チアゾール−4−
イル〕酢酸エチルを結晶状に得る。12.66g。
融点81〜82℃。 元素分析値 C10H12N3O4SCl 計算値 C、39.29;H、3.96 実測値 C、38.74;H、3.58 核磁気共鳴スペクトル(60MHz、CDCl3中)
は4.10ppmにメトキシ水素の、4.24ppmにク
ロロアセチル水素の、7.94ppmにチアゾール
環5位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 (2) α−メトキシイミノ−α−〔2−(クロロアセ
トアミド)チアゾール−4−イル〕酢酸エチル
12.66gを水酸化カリウム11.74gを水25mlとエ
タノール500mlの混合物に溶かした液に加えて
室温で20分間撹拌し反応させる。エタノールを
減圧下留去し残留物に水を加えついでN−塩酸
で酸性にし析出物を取、α−メトキシイミノ
−α−〔2−クロロアセトアミド)チアゾール
−4−イル〕酢酸10.54gを得る。 融点182〜183℃。 元素分析値 C8H8N3O4SCl 計算値 C、34.60;H、2.90;N、15.13 実測値 C、34.53;H、3.00;N、14.80 核磁気共鳴スペクトル(60MHz、d6−DMSO
中)は4.00ppmにメトキシ水素、4.38ppmに
クロロアセチル水素、8.00ppmにチアゾール
環5位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 (3) α−メトキシイミノ−α−〔2−(クロロアセ
トアミド)チアゾール−4−イル〕酢酸555.4
mgを塩化メチレン5mlに懸濁し氷冷下五塩化リ
ン416.3mgを加え30分間撹拌し反応させる。こ
れにn−ヘキサンを加えて析出物を取してα
−メトキシイミノ−α−〔2−(クロロアセトア
ミド)チアゾール−4−イル〕酢酸クロリド塩
酸塩620mgを得る。 元素分析値 C8H7N3O3SCl2・HCl 計算値 C、28.89;H、2.42;N、12.63 実測値 C、28.35;H、2.81;N、12.00 実施例 9 実施例8で得られる7−〔2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−α−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−3−(N−クロロアセチル)
カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−
カルボン酸2.2gをテトラヒドロフラン50mlにと
かし、これによく磨砕したチオ尿素913mgおよび
酢酸ナトリウム3水塩1.63gを加え室温で17時間
撹拌する。析出物を取しエチルエーテルで洗浄
したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリウムを加
えてPH=7としアンバーライト(Amberlite)
XAD−2のカラムに通し精製し、7−〔(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−α−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−3−カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末として得る。360mg。 元素分析値 C15H15N6O7S2Na・2.5H2O 計算値 C、34.42;H、3.85;N、16.05 実測値 C、34.43;H、3.70;N、15.68 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.55ppm
(2H、quartet、2−CH2)、4.11ppm(3H、
singlet、=NOCH3)、4.81ppm(2H、quartet、
−CH2OCONH2)、5.21ppm(1H、doublet、6
−H)、5.82ppm(1H、doublet、7−H)、
7.55ppm(1H、singlet、
ロロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸1.05gをN・N−ジメ
チルアセトアミドにとかし、これに氷冷下2−ク
ロロアセトアミドチアゾール−4−イル−α−メ
トキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩998mgを加え、
氷冷下15分間、ついで室温で2時間撹拌する。反
応後水50mlを加えて酢酸エチル各100mlで2回抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して7−
〔(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−α−メトキシイミノ〕アセトアミド−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸を白色粉末と
して得る。2.2g。 参考例 2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−α−メトキシイミノ酢酸クロリドの製造 (1) α−メトキシイミノ−α−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)酢酸エチル(融点114〜115
℃)10gをジメチルアセトアミド100mlに溶解
し氷冷下クロロ酢酸クロリド5.91gを滴下す
る。この後室温で1時間撹拌する。反応物を氷
水にあけ酢酸エチルで抽出し有機層を洗浄、乾
燥し溶剤を留去してα−メトキシイミノ−α−
〔2−(クロロアセトアミド)チアゾール−4−
イル〕酢酸エチルを結晶状に得る。12.66g。
融点81〜82℃。 元素分析値 C10H12N3O4SCl 計算値 C、39.29;H、3.96 実測値 C、38.74;H、3.58 核磁気共鳴スペクトル(60MHz、CDCl3中)
は4.10ppmにメトキシ水素の、4.24ppmにク
ロロアセチル水素の、7.94ppmにチアゾール
環5位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 (2) α−メトキシイミノ−α−〔2−(クロロアセ
トアミド)チアゾール−4−イル〕酢酸エチル
12.66gを水酸化カリウム11.74gを水25mlとエ
タノール500mlの混合物に溶かした液に加えて
室温で20分間撹拌し反応させる。エタノールを
減圧下留去し残留物に水を加えついでN−塩酸
で酸性にし析出物を取、α−メトキシイミノ
−α−〔2−クロロアセトアミド)チアゾール
−4−イル〕酢酸10.54gを得る。 融点182〜183℃。 元素分析値 C8H8N3O4SCl 計算値 C、34.60;H、2.90;N、15.13 実測値 C、34.53;H、3.00;N、14.80 核磁気共鳴スペクトル(60MHz、d6−DMSO
中)は4.00ppmにメトキシ水素、4.38ppmに
クロロアセチル水素、8.00ppmにチアゾール
環5位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 (3) α−メトキシイミノ−α−〔2−(クロロアセ
トアミド)チアゾール−4−イル〕酢酸555.4
mgを塩化メチレン5mlに懸濁し氷冷下五塩化リ
ン416.3mgを加え30分間撹拌し反応させる。こ
れにn−ヘキサンを加えて析出物を取してα
−メトキシイミノ−α−〔2−(クロロアセトア
ミド)チアゾール−4−イル〕酢酸クロリド塩
酸塩620mgを得る。 元素分析値 C8H7N3O3SCl2・HCl 計算値 C、28.89;H、2.42;N、12.63 実測値 C、28.35;H、2.81;N、12.00 実施例 9 実施例8で得られる7−〔2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−α−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−3−(N−クロロアセチル)
カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−
カルボン酸2.2gをテトラヒドロフラン50mlにと
かし、これによく磨砕したチオ尿素913mgおよび
酢酸ナトリウム3水塩1.63gを加え室温で17時間
撹拌する。析出物を取しエチルエーテルで洗浄
したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリウムを加
えてPH=7としアンバーライト(Amberlite)
XAD−2のカラムに通し精製し、7−〔(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−α−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−3−カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末として得る。360mg。 元素分析値 C15H15N6O7S2Na・2.5H2O 計算値 C、34.42;H、3.85;N、16.05 実測値 C、34.43;H、3.70;N、15.68 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.55ppm
(2H、quartet、2−CH2)、4.11ppm(3H、
singlet、=NOCH3)、4.81ppm(2H、quartet、
−CH2OCONH2)、5.21ppm(1H、doublet、6
−H)、5.82ppm(1H、doublet、7−H)、
7.55ppm(1H、singlet、
【式】
)。
本実施例で得られた7−〔(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)α−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸 ナトリウム塩の抗菌活性
〔MIC(γ/ml)〕を例示する。
ル−4−イル)α−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸 ナトリウム塩の抗菌活性
〔MIC(γ/ml)〕を例示する。
【表】
実施例 10
2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−N−t−ブトキシルカルボニルグリシン2.09g
を無水テトラヒドロフランにとかし、撹拌下トリ
エチルアミン606mgを加え、−10℃に冷却したのち
イソブチルクロロホルメート816mgを滴下する。
滴下終了後−10℃で70分間撹拌を続け混酸無水物
の溶液を得る。これに7−アミノ−3−(N−ク
ロロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸2.09gおよびトリエチ
ルアミン606mgを含む50%水性テトラヒドロフラ
ン60mlを加える。氷冷下で1時間、室温で2時間
撹拌する。減圧下テトラヒドロフランを留去し残
留物に水30mlを加えて酢酸エチル100mlで上面を
おおい1N−塩酸でPH=2.0にする。有機層を分取
しさらに水層を酢酸エチル100mlで抽出する。合
せた抽出液を飽和食塩水100mlで洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して7−
〔(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−N−t−ブトキシカルボニル〕グリシルア
ミド−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸を
白色粉末として得る。3.5g。 参考例 2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−N−t−ブトキシカルボニルグリシンの製造 (1) α−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−(2−アミノチアゾール−4−イル)酢酸エ
チルエステル1.26gをN・N−ジメチルアセト
アミド5mlに溶解し撹拌する。これにクロルア
セチルクロリド708mgを加えて室温で1時間撹
拌する。反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出
する。有機層をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去しα−
t−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−〔2
−クロルアセトアミド)チアゾール−4−イ
ル〕酢酸エチルエステルの結晶を1.435g
(90.8%)得る。融点192〜193℃。 元素分析 C14H20ClN3O5S 計算値 C、44.50;H、5.34;N、11.12 実測値 C、44.87;H、5.55;N、10.94 (2) α−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−〔2−(クロルアセトアミド)チアゾール−4
−イル〕酢酸エチルエステル920mgをエタノー
ル20mlに溶解する。これに水酸化カリウム681
mgを含む水1.4mlを加え室温で15分間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し得られた残渣を水にと
かし1N−塩酸でPH2.0にし酢酸エチルで抽出す
る。有機層をとり水洗し硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去しα−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−〔2−(クロルアセチルア
ミノ)チアゾール−4−イル〕酢酸の結晶を
690mg(81%)得る。融点169−170℃(分解)。 元素分析 C12H16ClN3O5S 計算値 C、41.21;H、4.61;N、12.01 実測値 C、41.40;H、4.68;N、11.74 実施例 11 実施例10で得られる7−〔(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−N−t−ブトキシ
カルボニル〕グリシルアミド−3−(N−クロロ
アセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸3.5gをテトラヒドロフラ
ン85mlにとかし、これにチオ尿素1.56gおよび酢
酸ナトリウム3水塩2.8gを加え室温で15時間撹
拌する。析出物を取しエチルエーテルで洗つた
のち水15mlにとかし炭酸水素ナトリウムでPH=
7.0としアンバーライト(Amberlite)XAD−2
のカラムに通し精製し7−〔(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−N−t−ブトキシカルボニル〕
グリシルアミド−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸を得る。白色粉
末582mg。 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):1.45ppm
(9H、singlet、t−C4H9)、3.46ppm(2H、
broad doublet、2−CH2)、5.04ppm(1H、
doublet、6−H)、5.14ppm(1H、singlet、
−N−t−ブトキシルカルボニルグリシン2.09g
を無水テトラヒドロフランにとかし、撹拌下トリ
エチルアミン606mgを加え、−10℃に冷却したのち
イソブチルクロロホルメート816mgを滴下する。
滴下終了後−10℃で70分間撹拌を続け混酸無水物
の溶液を得る。これに7−アミノ−3−(N−ク
ロロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸2.09gおよびトリエチ
ルアミン606mgを含む50%水性テトラヒドロフラ
ン60mlを加える。氷冷下で1時間、室温で2時間
撹拌する。減圧下テトラヒドロフランを留去し残
留物に水30mlを加えて酢酸エチル100mlで上面を
おおい1N−塩酸でPH=2.0にする。有機層を分取
しさらに水層を酢酸エチル100mlで抽出する。合
せた抽出液を飽和食塩水100mlで洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して7−
〔(2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イ
ル)−N−t−ブトキシカルボニル〕グリシルア
ミド−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸を
白色粉末として得る。3.5g。 参考例 2−クロロアセトアミドチアゾール−4−イル
−N−t−ブトキシカルボニルグリシンの製造 (1) α−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−(2−アミノチアゾール−4−イル)酢酸エ
チルエステル1.26gをN・N−ジメチルアセト
アミド5mlに溶解し撹拌する。これにクロルア
セチルクロリド708mgを加えて室温で1時間撹
拌する。反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出
する。有機層をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去しα−
t−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−〔2
−クロルアセトアミド)チアゾール−4−イ
ル〕酢酸エチルエステルの結晶を1.435g
(90.8%)得る。融点192〜193℃。 元素分析 C14H20ClN3O5S 計算値 C、44.50;H、5.34;N、11.12 実測値 C、44.87;H、5.55;N、10.94 (2) α−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−〔2−(クロルアセトアミド)チアゾール−4
−イル〕酢酸エチルエステル920mgをエタノー
ル20mlに溶解する。これに水酸化カリウム681
mgを含む水1.4mlを加え室温で15分間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し得られた残渣を水にと
かし1N−塩酸でPH2.0にし酢酸エチルで抽出す
る。有機層をとり水洗し硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去しα−t−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−〔2−(クロルアセチルア
ミノ)チアゾール−4−イル〕酢酸の結晶を
690mg(81%)得る。融点169−170℃(分解)。 元素分析 C12H16ClN3O5S 計算値 C、41.21;H、4.61;N、12.01 実測値 C、41.40;H、4.68;N、11.74 実施例 11 実施例10で得られる7−〔(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−N−t−ブトキシ
カルボニル〕グリシルアミド−3−(N−クロロ
アセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸3.5gをテトラヒドロフラ
ン85mlにとかし、これにチオ尿素1.56gおよび酢
酸ナトリウム3水塩2.8gを加え室温で15時間撹
拌する。析出物を取しエチルエーテルで洗つた
のち水15mlにとかし炭酸水素ナトリウムでPH=
7.0としアンバーライト(Amberlite)XAD−2
のカラムに通し精製し7−〔(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−N−t−ブトキシカルボニル〕
グリシルアミド−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸を得る。白色粉
末582mg。 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):1.45ppm
(9H、singlet、t−C4H9)、3.46ppm(2H、
broad doublet、2−CH2)、5.04ppm(1H、
doublet、6−H)、5.14ppm(1H、singlet、
【式】
)、5.68ppm(1H、doublet、7−H)、
6.64ppm(1H、singlet、
6.64ppm(1H、singlet、
【式】
)。
実施例 12
7−〔(2−アミノチアゾール−4−イル)−N
−t−ブトキシカルボニル〕グリシルアミド−3
−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸380mgを酢酸5mlにとかし、これに
塩化水素を飽和した酢酸5mlを加えて室温で15分
間撹拌する。析出物を取し酢酸5mlついでエチ
ルエーテル各10mlで2回洗う。これを水30mlにと
かし凍結乾燥して7−(2−アミノチアゾール−
4−イル)グリシルアミド−3−カルバモイルオ
キシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸塩酸
塩を白色粉末として得る。307mg。 元素分析値 C14H16N6O6S2・3HCl・2H2O 計算値 C、29.30;H、4.04;N、14.64 実測値 C、29.42;H、3.76;N、14.92 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.65ppm
(2H、quartet、2−CH2)、4.98ppm(2H、
quartet、−CH 2OCONH2)、5.26ppm(1H、
doublet、6−H)、5.45ppm(1H、singlet、
−t−ブトキシカルボニル〕グリシルアミド−3
−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸380mgを酢酸5mlにとかし、これに
塩化水素を飽和した酢酸5mlを加えて室温で15分
間撹拌する。析出物を取し酢酸5mlついでエチ
ルエーテル各10mlで2回洗う。これを水30mlにと
かし凍結乾燥して7−(2−アミノチアゾール−
4−イル)グリシルアミド−3−カルバモイルオ
キシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸塩酸
塩を白色粉末として得る。307mg。 元素分析値 C14H16N6O6S2・3HCl・2H2O 計算値 C、29.30;H、4.04;N、14.64 実測値 C、29.42;H、3.76;N、14.92 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.65ppm
(2H、quartet、2−CH2)、4.98ppm(2H、
quartet、−CH 2OCONH2)、5.26ppm(1H、
doublet、6−H)、5.45ppm(1H、singlet、
【式】
)、5.85ppm(1H、doublet、7−H)、
7.25ppm、(1H、singlet、
7.25ppm、(1H、singlet、
【式】
)。
実施例 13
実施例2の反応において、酢酸ナトリウム・3
水塩の代りにつぎに列挙する塩基性物質を用い
て、いずれの場合にも7−(2−チエニルアセト
アミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テルを得る。酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢
酸バリウム、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナト
リウム、ヘキサン酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ジブチルアミン、N−メチルピペリジン、
N−エチルピロリジン。 実施例 14 N−t−ブトキシカルボニル p−ヒドロキシ
フエニルグリシン535mgをテトラヒドロフラン15
mlにとかしトリエチルアミン202mgを加え−10℃
に冷却しイソブチルクロロホルメート272mgを滴
下する。−10℃で70分間撹拌し混酸無水物の溶液
が得られる。これに7−アミノ−3−(N−クロ
ロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸700mg、トリエチルアミ
ン202mgをとかした50%水性テトラヒドロフラン
10mlを加え氷冷下で1時間、ついで室温で2時間
撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下留去し残
留物に水10mlを加え酢酸エチル40mlを加えて1N
−塩酸でPH=2.0にする。有機層を分取したのち
水層をさらに酢酸エチル40mlで抽出、有機層を合
せて飽和食塩水40mlで洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。酢酸を留去して7−(N−t−ブトキシ
カルボニル p−ヒドロキシフエニル)グリシル
アミド−3−(N−クロロアセチル)カルバモイ
ルオキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
が白色粉末として得られる。990mg。 実施例 15 実施例14で得られる7−(N−t−ブトキシカ
ルボニル−p−ヒドロキシフエニル)グリシルア
ミド−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
990mgをテトラヒドロフラン25mlにとかし、これ
にチオ尿素251mg、酢酸ナトリウム・3水塩555mg
を加え室温で15時間撹拌する。エチルエーテル25
mlを加え10分後析出物を取し、エチルエーテル
で洗浄したのち水5mlにとかし炭酸水素ナトリウ
ムでPH7.0としアンバーライト(Amberlite)
XAD−2のカラムを通し精製し7−(N−t−ブ
トキシカルボニル−p−ヒドロキシフエニル)グ
リシアルアミド−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸 ナトリウムが
白色粉末として得られる。153mg。 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):1.40ppm
(9H、singlet、t−C4H9)、3.35ppm(2H、
broad doublet、2−CH2)5.00ppm(1H、
doublet、6−H)、5.06ppm(1H、singlet、
水塩の代りにつぎに列挙する塩基性物質を用い
て、いずれの場合にも7−(2−チエニルアセト
アミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テルを得る。酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢
酸バリウム、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナト
リウム、ヘキサン酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ジブチルアミン、N−メチルピペリジン、
N−エチルピロリジン。 実施例 14 N−t−ブトキシカルボニル p−ヒドロキシ
フエニルグリシン535mgをテトラヒドロフラン15
mlにとかしトリエチルアミン202mgを加え−10℃
に冷却しイソブチルクロロホルメート272mgを滴
下する。−10℃で70分間撹拌し混酸無水物の溶液
が得られる。これに7−アミノ−3−(N−クロ
ロアセチル)カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸700mg、トリエチルアミ
ン202mgをとかした50%水性テトラヒドロフラン
10mlを加え氷冷下で1時間、ついで室温で2時間
撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下留去し残
留物に水10mlを加え酢酸エチル40mlを加えて1N
−塩酸でPH=2.0にする。有機層を分取したのち
水層をさらに酢酸エチル40mlで抽出、有機層を合
せて飽和食塩水40mlで洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。酢酸を留去して7−(N−t−ブトキシ
カルボニル p−ヒドロキシフエニル)グリシル
アミド−3−(N−クロロアセチル)カルバモイ
ルオキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
が白色粉末として得られる。990mg。 実施例 15 実施例14で得られる7−(N−t−ブトキシカ
ルボニル−p−ヒドロキシフエニル)グリシルア
ミド−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸
990mgをテトラヒドロフラン25mlにとかし、これ
にチオ尿素251mg、酢酸ナトリウム・3水塩555mg
を加え室温で15時間撹拌する。エチルエーテル25
mlを加え10分後析出物を取し、エチルエーテル
で洗浄したのち水5mlにとかし炭酸水素ナトリウ
ムでPH7.0としアンバーライト(Amberlite)
XAD−2のカラムを通し精製し7−(N−t−ブ
トキシカルボニル−p−ヒドロキシフエニル)グ
リシアルアミド−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸 ナトリウムが
白色粉末として得られる。153mg。 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):1.40ppm
(9H、singlet、t−C4H9)、3.35ppm(2H、
broad doublet、2−CH2)5.00ppm(1H、
doublet、6−H)、5.06ppm(1H、singlet、
【式】
)、5.64ppm(1H、doublet、7−H)、
7.04ppm(4H、AB quartet、
7.04ppm(4H、AB quartet、
【式】
)。
実施例 16
実施例15で得られる7−(N−t−ブトキシカ
ルボニル−p−ヒドロキシフエニル)グリシルア
ミド−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸 ナトリウム153mgを酢酸
25mlにとかし、これに塩化水素を飽和した酢酸25
mlを加え室温で15分間撹拌したのち析出物を
取、酢酸2ml、ついでエチルエーテル各5mlで2
回洗浄したのち水20mlにとかし、凍結乾燥して7
−(p−ヒドロキシフエニル)グリシルアミド−
3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸塩酸塩を微黄色粉末として得る。
97mg。 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.49ppm
(2H、quartet、2−CH2)、4.91ppm(2H、
quartet、−CH 2OCONH2)、5.11ppm(1H、
doublet、6−H)、5.23ppm(1H、singlet、
ルボニル−p−ヒドロキシフエニル)グリシルア
ミド−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム−4−カルボン酸 ナトリウム153mgを酢酸
25mlにとかし、これに塩化水素を飽和した酢酸25
mlを加え室温で15分間撹拌したのち析出物を
取、酢酸2ml、ついでエチルエーテル各5mlで2
回洗浄したのち水20mlにとかし、凍結乾燥して7
−(p−ヒドロキシフエニル)グリシルアミド−
3−カルバモイルオキシメチル−3−セフエム−
4−カルボン酸塩酸塩を微黄色粉末として得る。
97mg。 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):3.49ppm
(2H、quartet、2−CH2)、4.91ppm(2H、
quartet、−CH 2OCONH2)、5.11ppm(1H、
doublet、6−H)、5.23ppm(1H、singlet、
【式】
)、5.77ppm(1H、doublet、7−H)、
7.24ppm(4H、quartet、
7.24ppm(4H、quartet、
【式】
)。
実施例 17
7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カル
バモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸700mgをN・N−ジメチルアセトアミド10
mlに懸濁し、これにフル−2−イル−α−メトキ
シイミノ酢酸クロリド380mgを氷冷下に加え15分
間、ついで室温で2時間撹拌し反応させる。冷却
下水40mlを加え酢酸エチル各100mlで2回抽出、
有機層を洗浄、乾燥後濃縮して7−(フル−2−
イル−α−メトキシイミノ)アセトアミド−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸を得る。本品
をテトラヒドロフラン10mlにとかしチオ尿素304
mgおよび酢酸ナトリウム・3水塩556mgを加えて
室温で5時間撹拌する。テトラヒドロフランを減
圧下留去し、残留物を3%炭酸水素ナトリウム水
溶液にとかしアンバーライト(Amberlite)XAD
−2のカラムに通して精製し7−(フル−2−イ
ル−α−メトキシイミノ)アセトアミド−3−カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ナトリウムを白色粉末として得る。235
mg。本品は既知の標品と物理恒数が一致する。 実施例 18 7−(2−チエニルアセトアミド)−3−(N−
モノクロルアセチル)カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル(1.28g)をテトラハイドロフラン(15
ml)に溶解して、窒素気流下−78℃に冷却し撹拌
する。これに−78℃に冷却したリチウムメトキシ
ド−メタノール溶液〔リチウム(48mg)とメタノ
ール(10ml)から調製〕を一気に加えて5分間反
応させる。ついでこれにt−ブチルハイポクロラ
イド(216mg)を加えて30分間反応させる。反応
液に酢酸(0.5ml)を加えてから、これを水に注
加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重ソ
ウ水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去すると粉末状の7β−
(2−チエニルアセトアミド)−7α−メトキシ−
3−(N−モノクロルアセチル)カルバモイルオ
キシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルを得る。これをテトラヒドロ
フラン(10ml)に溶解し、これにチオ尿素(304
mg)と酢酸ソーダ・3H2O(556mg)を加えて室温
で4時間撹拌する。反応液を水に注加し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルクロマトで精製す
ると7β−(2−チエニルアセトアミド)−7α−
メトキシ−3−カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルを得る。これをアニソール(5ml)を含むトリ
フルオル酢酸(10ml)に溶解し、0℃で30分間撹
拌する。揮発性物質を減圧で留去して得られる残
渣を酢酸エチルから再結晶すると7β−(2−チ
エニルアセトアミド)−7α−メトキシ−3−カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸が得られる。本品は、別途合成した標品
〔S.Karady et al.ジヤーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサエテイ(J.Am.Chem.)Soc.
94、1410(1972)〕と物理恒数が一致する。 実施例 19 7−アミノ−3−カルバモイルオキシメチル−
3−セフエム−4−カルボン酸0.273g、トリエ
チルアミン0.303gを二塩化メチレン5mlに溶か
した液に氷冷下β−ケト−γ−ブロム酪酢ブロミ
ド0.309gを四塩化炭素1.3mlに溶かした液を加え
10分間撹拌する。反応液に10%リン酸20mlとメチ
ルエチルケトン30mlを加えてよくふつたのち有機
層を分取。これを水洗後乾燥し濃縮して得られる
残留物に少量のエーテルを加えて生じる粉末物質
を取し7−(β−ケト−γ−ブロムブチリルア
ミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸を得る。0.148g。 元素分析値 C13H14N3O7SBr 計算値 C、35.79;H、3.23;N、9.61 実測値 C、35.84;H、3.25;N、8.26 NMRスペクトル(100MHz、d6−DMSO中):
4.40ppm(2H、singlet、BrCH2CO−)
3.64ppm(2H、singlet、COCH2CO)、
5.11ppm(1H、doublet、6−H)5.68ppm
(1H、doublet、7−H) 実施例 20 実施例19で得られる7−(β−ケト−γ−ブロ
ムブチリルアミド)−3−カルバモイルオキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸0.389g、
メチルチオノカーバメート0.0812gおよび臭化カ
リウム0.535gをジメチルアセトアミド2mlに加
え60〜65℃で3時間撹拌下加温する。冷後これに
エーテル20mlを加えかきまぜたのち上澄液をとり
のぞき、残りの部分にさらにエーテル20mlを加え
かきまぜると粉末状物質が析出する。これを取
し10%炭酸水素ナトリウム水溶液にとかしアンバ
ーライト(Amberlite)XAD−2のカラムに通し
て精製して7−(2−ヒドロキシチアゾール−4
−イル)アセトアミド−3−カルバモイルオキシ
メチル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウ
ムを白色粉末として得る。0.09g。 元素分析値 C14H13N4O7S2Na・2.5H2O 計算値 C、34.93;H、3.77;N、11.64 実測値 C、34.92;H、3.38;N、11.25 NMRスペクトル(100MHz、D2O中):3.70ppm
(2H、singlet、−CH2CO)、5.24ppm(1H、
doublet、6−H)、5.78ppm(1H、doublet、
7−H)、6.38ppm(1H、singlet、thiazole 5
−H)。 実施例 21 7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カル
バモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸698mgおよびトリエチルアミン576mgを二塩
化メチレン10mlに溶かした液に氷冷下β−ケト−
γ−ブロム酪酸ブロミド583mgを四塩化炭素3ml
に溶かした液を加えて15分間撹拌する。反応液に
10%りん酸40mlとメチルエチルケトン60mlを加え
ふりまぜ有機層を分取する。これを水洗後乾燥し
濃縮して7−(β−ケト−γ−ブロムブチリルア
ミド)−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸を
粉末状物質として得る。415mg 本品(415mg)をテトラヒドロフラン20mlに溶
かしチオ尿素246mgおよび酢酸ナトリウム3水塩
440mgを加え室温で5時間撹拌し反応させる。1
時間水冷し析出物を取し少量の水に溶かし炭酸
水素ナトリウムを加えてPH=7としたのちアンバ
ーライト(Amberlite)XAD−2のカラムに通し
水で溶出し精製して7−(2−アミノチアゾール
−4−イル)アセトアド−3−カルバモイルオキ
シメチル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリ
ウムを白色粉末として得る。135mg 本品は実施例7で得られるものとすべての点で
一致した。 実施例 22 (1) 3−オキソ−2−ヒドロオキシイミノ酪酸エ
チル10gを炭酸ナトリウム13.3gを水120mlに
とかした液に加えてとかし、これにメタノール
30mlを加え氷冷する。撹拌下これに硫酸ジメチ
ル15.8gを3分間に滴下、滴下完了後氷浴をは
ずし室温で40分間撹拌する。反応物(PH8以
上)を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出
液を、水洗、乾燥後減圧下溶剤を留去、残留物
を減圧蒸留に付し3−オキソ−2−メトキシイ
ミノ酪酸エチルを沸点0.3〜0.4mmHg56〜61℃の
淡黄色油状物として得る。9g 元素分析値 C7H11NO4 計算値 C、48.54;H、6.40;N、8.08 実測値 C、48.41;H、6.51;N、7.96 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
2.40ppm(3H、singlet、CH3CO)、4.10ppm
(3H、singlet、=NOCH3) (2) 3−オキソ−2−メトキシイミノ酪酸エチル
27.3gをクロロホルム120mlにとかし、40℃に
加温しこれに臭素25.3gをクロロホルム30mlに
とかした液を30分間で滴下する。その後室温で
1時間撹拌し反応させる。反応物を5%炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄したのち
有機層を乾燥する。溶媒を減圧下留去して 4
−ブロム−3−オキソ−2−メトキシイミノ酪
酸エチルを油状物として得る。36.2g NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
4.16ppm(3H、singlet、OCH3)、4.36ppm
(2H、singlet、BrCH2CO) (3) テトラヒドロフラン10mlに4−ブロム−3−
オキソ−2−メトキシイミノ酪酸エチル1.5g
をとかし、これに水7mlを加えたのち酢酸ナト
リウム3水塩2.4g、チオ尿素0.9gを加え室温
で17時間撹拌する。減圧下濃縮した液に希塩酸
を加えPH約1.5とし酢酸エチルで洗浄、水層に
炭酸水素ナトリウムを加えて中和したのち酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、乾燥後減
圧下濃縮して2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノ酢酸エチルを帯
黄色結晶として得る。0.8g 融点163〜164℃ 元素分析値 C8H11N3O3S 計算値 C、41.91;H、4.84;N、18.33 実測値 C、41.57;H、4.76、N、18.07 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
4.02ppm(3H、singlet、OCH3)、5.80ppm
(2H、broad singlet、NH2)、6.74ppm
(1H、singlet、thiazole 5−H) (4) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸エチル(融点163〜164
℃)2.15gをN・N−ジメチルアセトアミド10
mlにとかし、氷冷下クロロ酢酸クロリド1.27g
を滴下する。氷冷下30分、ついで室温で30分間
撹拌したのち水50mlを加え酢酸エチル各100ml
で2回抽出する。合わせた抽出液を5%炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗
浄、乾燥し溶媒を留去して 2−(2−クロロ
アセトアミドチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノ酢酸エチルを結晶状に得る。2.04
g 融点111〜112℃ 元素分析値 C10H12N3O4SCl 計算値 C、39.29;H、3.96;N、13.74 実測値 C、39.15;H、3.91;N、13.69 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
4.00ppm(3H、singlet、=NOCH3)、
4.24ppm(2H、singlet、ClCH2CO)、
7.15ppm(1H、singlet、thiazole 5−H) (5) 実験(4)で得られる2−(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノ酢酸エチル9.62gを水85ml、エタノール
452mlの混合物に水酸化カリウム9gをとかし
た液に加え、室温で2時間撹拌する。エタノー
ルを減圧下留去し水85mlを加え酢酸エチル100
mlで洗浄したのち水層を10%塩酸でPH2とし酢
酸エチル各200mlで2回抽出する。合わせた抽
出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒を留去し
て 2−(2−クロロアセトアミドチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸を結晶
状に得る。7.63g 融点170〜171℃ 元素分析値 C8H8N3O4SCl 計算値 C、34.60;H、2.90;N、15.13 実測値 C、34.97;H、3.03;N、14.74 NMRスペクトル(60MHz、d6−DMSO中):
3.95ppm(3H、singlet、=NOCH3)、
4.40ppm(2H、singlet、ClCH2CO)、
7.57ppm(1H、singlet、thiazole 5−H) (6) 7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−
カルボン酸290mgをN・N−ジメチルアセトア
ミド6mlにとかし、氷冷下これに2−(2−ク
ロロアセトアミドチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩276mgを
加え氷冷下15分、ついで室温で2時間撹拌す
る。この後水30mlを加えて酢酸エチル各50mlで
2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水50ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを留去して7−〔2−(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−3−(N−クロロアセチ
ル)カルバモイルオキシメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸な粘調な油状物として得る。
402mg NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
3.50ppm(2H、quartet、2−CH2)、
3.99ppm(3H、singlet、=NOCH3)、4.04、
4.30ppm(2H×2、singlet×2、ClCH2CO
×2)、5.10ppm(1H、doublet、6−H)、
5.73ppm(1H、doublet 7−H)、7.32ppm
(1H、singlet、thiazole 5−H) (7) 本品全量をテトラヒドロフラン9mlにとか
し、チオ尿素168mg、ついで酢酸ナトリウム3
水塩300mgを加えて室温で4時間撹拌する。析
出物を取しエーテルで洗浄したのち水5mlに
とかし、炭酸水素ナトリウムを加えてPHを約7
としてアンバーライト(Amberlite)XAD−2
のカラムに通し精製し7−〔2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末状に得る。58mg 元素分析値 C15H15N6O7S2Na・3H2O 計算値 C、33.84;H、3.98;N、15.78 実測値 C、33.94;H、3.82;N、15.42 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):
3.47ppm(2H、quartet、2−CH2)、
3.92ppm(3H、singlet、=NOCH3)、
4.68ppm(2H、quartet、−CH2OCONH2)、
5.27ppm(1H、doublet、6−H)、5.72ppm
(1H、doublet、7−H)、6.95ppm(1H、
singlet、thiazole 5−H) 実験(6)で用いられる2−(2−クロロアセト
アミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノ酢酸クロリド塩酸塩の製法 前記実験(5)で得られる 2−(2−クロロア
セトアミドチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノ酢酸278mgを塩化メチレン5mlに懸
濁し、これに氷冷下五塩化リン208mgを加え
る。室温で30分間撹拌したのち、石油エーテル
で洗浄し2−(2−クロロアセトアミドチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸ク
ロリド塩酸塩を粉末状に得る。276mg 元素分析値 C8H7N3O3SCl2・HCl 計算値 C、28.89;H、2.42;N、12.63 実測値 C、28.47;H、2.73;N、12.12
バモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸700mgをN・N−ジメチルアセトアミド10
mlに懸濁し、これにフル−2−イル−α−メトキ
シイミノ酢酸クロリド380mgを氷冷下に加え15分
間、ついで室温で2時間撹拌し反応させる。冷却
下水40mlを加え酢酸エチル各100mlで2回抽出、
有機層を洗浄、乾燥後濃縮して7−(フル−2−
イル−α−メトキシイミノ)アセトアミド−3−
(N−クロロアセチル)カルバモイルオキシメチ
ル−3−セフエム−4−カルボン酸を得る。本品
をテトラヒドロフラン10mlにとかしチオ尿素304
mgおよび酢酸ナトリウム・3水塩556mgを加えて
室温で5時間撹拌する。テトラヒドロフランを減
圧下留去し、残留物を3%炭酸水素ナトリウム水
溶液にとかしアンバーライト(Amberlite)XAD
−2のカラムに通して精製し7−(フル−2−イ
ル−α−メトキシイミノ)アセトアミド−3−カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ナトリウムを白色粉末として得る。235
mg。本品は既知の標品と物理恒数が一致する。 実施例 18 7−(2−チエニルアセトアミド)−3−(N−
モノクロルアセチル)カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル(1.28g)をテトラハイドロフラン(15
ml)に溶解して、窒素気流下−78℃に冷却し撹拌
する。これに−78℃に冷却したリチウムメトキシ
ド−メタノール溶液〔リチウム(48mg)とメタノ
ール(10ml)から調製〕を一気に加えて5分間反
応させる。ついでこれにt−ブチルハイポクロラ
イド(216mg)を加えて30分間反応させる。反応
液に酢酸(0.5ml)を加えてから、これを水に注
加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重ソ
ウ水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去すると粉末状の7β−
(2−チエニルアセトアミド)−7α−メトキシ−
3−(N−モノクロルアセチル)カルバモイルオ
キシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルを得る。これをテトラヒドロ
フラン(10ml)に溶解し、これにチオ尿素(304
mg)と酢酸ソーダ・3H2O(556mg)を加えて室温
で4時間撹拌する。反応液を水に注加し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルクロマトで精製す
ると7β−(2−チエニルアセトアミド)−7α−
メトキシ−3−カルバモイルオキシメチル−3−
セフエム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルを得る。これをアニソール(5ml)を含むトリ
フルオル酢酸(10ml)に溶解し、0℃で30分間撹
拌する。揮発性物質を減圧で留去して得られる残
渣を酢酸エチルから再結晶すると7β−(2−チ
エニルアセトアミド)−7α−メトキシ−3−カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸が得られる。本品は、別途合成した標品
〔S.Karady et al.ジヤーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサエテイ(J.Am.Chem.)Soc.
94、1410(1972)〕と物理恒数が一致する。 実施例 19 7−アミノ−3−カルバモイルオキシメチル−
3−セフエム−4−カルボン酸0.273g、トリエ
チルアミン0.303gを二塩化メチレン5mlに溶か
した液に氷冷下β−ケト−γ−ブロム酪酢ブロミ
ド0.309gを四塩化炭素1.3mlに溶かした液を加え
10分間撹拌する。反応液に10%リン酸20mlとメチ
ルエチルケトン30mlを加えてよくふつたのち有機
層を分取。これを水洗後乾燥し濃縮して得られる
残留物に少量のエーテルを加えて生じる粉末物質
を取し7−(β−ケト−γ−ブロムブチリルア
ミド)−3−カルバモイルオキシメチル−3−セ
フエム−4−カルボン酸を得る。0.148g。 元素分析値 C13H14N3O7SBr 計算値 C、35.79;H、3.23;N、9.61 実測値 C、35.84;H、3.25;N、8.26 NMRスペクトル(100MHz、d6−DMSO中):
4.40ppm(2H、singlet、BrCH2CO−)
3.64ppm(2H、singlet、COCH2CO)、
5.11ppm(1H、doublet、6−H)5.68ppm
(1H、doublet、7−H) 実施例 20 実施例19で得られる7−(β−ケト−γ−ブロ
ムブチリルアミド)−3−カルバモイルオキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸0.389g、
メチルチオノカーバメート0.0812gおよび臭化カ
リウム0.535gをジメチルアセトアミド2mlに加
え60〜65℃で3時間撹拌下加温する。冷後これに
エーテル20mlを加えかきまぜたのち上澄液をとり
のぞき、残りの部分にさらにエーテル20mlを加え
かきまぜると粉末状物質が析出する。これを取
し10%炭酸水素ナトリウム水溶液にとかしアンバ
ーライト(Amberlite)XAD−2のカラムに通し
て精製して7−(2−ヒドロキシチアゾール−4
−イル)アセトアミド−3−カルバモイルオキシ
メチル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウ
ムを白色粉末として得る。0.09g。 元素分析値 C14H13N4O7S2Na・2.5H2O 計算値 C、34.93;H、3.77;N、11.64 実測値 C、34.92;H、3.38;N、11.25 NMRスペクトル(100MHz、D2O中):3.70ppm
(2H、singlet、−CH2CO)、5.24ppm(1H、
doublet、6−H)、5.78ppm(1H、doublet、
7−H)、6.38ppm(1H、singlet、thiazole 5
−H)。 実施例 21 7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カル
バモイルオキシメチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸698mgおよびトリエチルアミン576mgを二塩
化メチレン10mlに溶かした液に氷冷下β−ケト−
γ−ブロム酪酸ブロミド583mgを四塩化炭素3ml
に溶かした液を加えて15分間撹拌する。反応液に
10%りん酸40mlとメチルエチルケトン60mlを加え
ふりまぜ有機層を分取する。これを水洗後乾燥し
濃縮して7−(β−ケト−γ−ブロムブチリルア
ミド)−3−(N−クロロアセチル)カルバモイル
オキシメチル−3−セフエム−4−カルボン酸を
粉末状物質として得る。415mg 本品(415mg)をテトラヒドロフラン20mlに溶
かしチオ尿素246mgおよび酢酸ナトリウム3水塩
440mgを加え室温で5時間撹拌し反応させる。1
時間水冷し析出物を取し少量の水に溶かし炭酸
水素ナトリウムを加えてPH=7としたのちアンバ
ーライト(Amberlite)XAD−2のカラムに通し
水で溶出し精製して7−(2−アミノチアゾール
−4−イル)アセトアド−3−カルバモイルオキ
シメチル−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリ
ウムを白色粉末として得る。135mg 本品は実施例7で得られるものとすべての点で
一致した。 実施例 22 (1) 3−オキソ−2−ヒドロオキシイミノ酪酸エ
チル10gを炭酸ナトリウム13.3gを水120mlに
とかした液に加えてとかし、これにメタノール
30mlを加え氷冷する。撹拌下これに硫酸ジメチ
ル15.8gを3分間に滴下、滴下完了後氷浴をは
ずし室温で40分間撹拌する。反応物(PH8以
上)を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出
液を、水洗、乾燥後減圧下溶剤を留去、残留物
を減圧蒸留に付し3−オキソ−2−メトキシイ
ミノ酪酸エチルを沸点0.3〜0.4mmHg56〜61℃の
淡黄色油状物として得る。9g 元素分析値 C7H11NO4 計算値 C、48.54;H、6.40;N、8.08 実測値 C、48.41;H、6.51;N、7.96 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
2.40ppm(3H、singlet、CH3CO)、4.10ppm
(3H、singlet、=NOCH3) (2) 3−オキソ−2−メトキシイミノ酪酸エチル
27.3gをクロロホルム120mlにとかし、40℃に
加温しこれに臭素25.3gをクロロホルム30mlに
とかした液を30分間で滴下する。その後室温で
1時間撹拌し反応させる。反応物を5%炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄したのち
有機層を乾燥する。溶媒を減圧下留去して 4
−ブロム−3−オキソ−2−メトキシイミノ酪
酸エチルを油状物として得る。36.2g NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
4.16ppm(3H、singlet、OCH3)、4.36ppm
(2H、singlet、BrCH2CO) (3) テトラヒドロフラン10mlに4−ブロム−3−
オキソ−2−メトキシイミノ酪酸エチル1.5g
をとかし、これに水7mlを加えたのち酢酸ナト
リウム3水塩2.4g、チオ尿素0.9gを加え室温
で17時間撹拌する。減圧下濃縮した液に希塩酸
を加えPH約1.5とし酢酸エチルで洗浄、水層に
炭酸水素ナトリウムを加えて中和したのち酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、乾燥後減
圧下濃縮して2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−メトキシイミノ酢酸エチルを帯
黄色結晶として得る。0.8g 融点163〜164℃ 元素分析値 C8H11N3O3S 計算値 C、41.91;H、4.84;N、18.33 実測値 C、41.57;H、4.76、N、18.07 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
4.02ppm(3H、singlet、OCH3)、5.80ppm
(2H、broad singlet、NH2)、6.74ppm
(1H、singlet、thiazole 5−H) (4) 2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸エチル(融点163〜164
℃)2.15gをN・N−ジメチルアセトアミド10
mlにとかし、氷冷下クロロ酢酸クロリド1.27g
を滴下する。氷冷下30分、ついで室温で30分間
撹拌したのち水50mlを加え酢酸エチル各100ml
で2回抽出する。合わせた抽出液を5%炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗
浄、乾燥し溶媒を留去して 2−(2−クロロ
アセトアミドチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノ酢酸エチルを結晶状に得る。2.04
g 融点111〜112℃ 元素分析値 C10H12N3O4SCl 計算値 C、39.29;H、3.96;N、13.74 実測値 C、39.15;H、3.91;N、13.69 NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
4.00ppm(3H、singlet、=NOCH3)、
4.24ppm(2H、singlet、ClCH2CO)、
7.15ppm(1H、singlet、thiazole 5−H) (5) 実験(4)で得られる2−(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノ酢酸エチル9.62gを水85ml、エタノール
452mlの混合物に水酸化カリウム9gをとかし
た液に加え、室温で2時間撹拌する。エタノー
ルを減圧下留去し水85mlを加え酢酸エチル100
mlで洗浄したのち水層を10%塩酸でPH2とし酢
酸エチル各200mlで2回抽出する。合わせた抽
出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒を留去し
て 2−(2−クロロアセトアミドチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸を結晶
状に得る。7.63g 融点170〜171℃ 元素分析値 C8H8N3O4SCl 計算値 C、34.60;H、2.90;N、15.13 実測値 C、34.97;H、3.03;N、14.74 NMRスペクトル(60MHz、d6−DMSO中):
3.95ppm(3H、singlet、=NOCH3)、
4.40ppm(2H、singlet、ClCH2CO)、
7.57ppm(1H、singlet、thiazole 5−H) (6) 7−アミノ−3−(N−クロロアセチル)カ
ルバモイルオキシメチル−3−セフエム−4−
カルボン酸290mgをN・N−ジメチルアセトア
ミド6mlにとかし、氷冷下これに2−(2−ク
ロロアセトアミドチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩276mgを
加え氷冷下15分、ついで室温で2時間撹拌す
る。この後水30mlを加えて酢酸エチル各50mlで
2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水50ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを留去して7−〔2−(2−クロロアセトア
ミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−3−(N−クロロアセチ
ル)カルバモイルオキシメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸な粘調な油状物として得る。
402mg NMRスペクトル(60MHz、CDCl3中):
3.50ppm(2H、quartet、2−CH2)、
3.99ppm(3H、singlet、=NOCH3)、4.04、
4.30ppm(2H×2、singlet×2、ClCH2CO
×2)、5.10ppm(1H、doublet、6−H)、
5.73ppm(1H、doublet 7−H)、7.32ppm
(1H、singlet、thiazole 5−H) (7) 本品全量をテトラヒドロフラン9mlにとか
し、チオ尿素168mg、ついで酢酸ナトリウム3
水塩300mgを加えて室温で4時間撹拌する。析
出物を取しエーテルで洗浄したのち水5mlに
とかし、炭酸水素ナトリウムを加えてPHを約7
としてアンバーライト(Amberlite)XAD−2
のカラムに通し精製し7−〔2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−カルバモイルオキシメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末状に得る。58mg 元素分析値 C15H15N6O7S2Na・3H2O 計算値 C、33.84;H、3.98;N、15.78 実測値 C、33.94;H、3.82;N、15.42 NMRスペクトル(60MHz、D2O中):
3.47ppm(2H、quartet、2−CH2)、
3.92ppm(3H、singlet、=NOCH3)、
4.68ppm(2H、quartet、−CH2OCONH2)、
5.27ppm(1H、doublet、6−H)、5.72ppm
(1H、doublet、7−H)、6.95ppm(1H、
singlet、thiazole 5−H) 実験(6)で用いられる2−(2−クロロアセト
アミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノ酢酸クロリド塩酸塩の製法 前記実験(5)で得られる 2−(2−クロロア
セトアミドチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノ酢酸278mgを塩化メチレン5mlに懸
濁し、これに氷冷下五塩化リン208mgを加え
る。室温で30分間撹拌したのち、石油エーテル
で洗浄し2−(2−クロロアセトアミドチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸ク
ロリド塩酸塩を粉末状に得る。276mg 元素分析値 C8H7N3O3SCl2・HCl 計算値 C、28.89;H、2.42;N、12.63 実測値 C、28.47;H、2.73;N、12.12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、Roは水素原子またはメトキシ基を、R3は
水素原子またはアシル基を示し、COORは保護さ
れていてもよいカルボキシル基を、Xはハロゲン
原子を示す〕で表される化合物とチオ尿素と塩基
性物質とを反応させることを特徴とする一般式 〔式中、Ro、R3およびCOORは前記と同意義〕で
表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 2 特許請求の範囲1において、塩基性物質が低
級脂肪族カルボン酸のアルカリまたはアルカリ土
類金属塩、あるいはpkaが9.5以上の無機または
有機塩基であるセフアロスポリン誘導体の製造
法。 3 一般式 〔式中、Roは水素原子またはメトキシ基を、
R1′は水素原子またはアシル基を、COORは保護
されていてもよいカルボキシル基を示す〕で表わ
される化合物とモノハロゲノアセチルイソシアネ
ートとを反応させて一般式 〔式中、R1はアシル基を示し、Xはハロゲン原子
を示す。RoおよびCOORは前記と同意義〕で表
わされる化合物を得、ついでこの化合物を7位ア
ミド結合の開裂反応に付して一般式 〔式中、Ro、COORおよびXは前記と同意義〕で
表わされる化合物を得、ついでこの化合物をアシ
ル化反応に付して一般式 〔式中、R2はアシル基を示し、Ro、COORおよび
Xは前記と同意義〕で表わされる化合物を得、つ
いでこの化合物とチオ尿素と塩基性物質とを反応
させることを特徴とする一般式 〔式中、Ro、R2およびCOORは前記と同意義〕で
表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 4 特許請求の範囲3において、塩基性物質が低
級脂肪族カルボン酸のアルカリまたはアルカリ土
類金属塩、あるいはpkaが9.5以上の無機または
有機塩基であるセフアロスポリン誘導体の製造
法。
Priority Applications (42)
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