JPS6133836B2 - - Google Patents

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JPS6133836B2
JPS6133836B2 JP51042885A JP4288576A JPS6133836B2 JP S6133836 B2 JPS6133836 B2 JP S6133836B2 JP 51042885 A JP51042885 A JP 51042885A JP 4288576 A JP4288576 A JP 4288576A JP S6133836 B2 JPS6133836 B2 JP S6133836B2
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JP
Japan
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formula
add
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carbamoyloxymethyl
carboxylic acid
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Application number
JP51042885A
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English (en)
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JPS52125188A (en
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Michihiko Ochiai
Akira Morimoto
Yoshihiro Matsushita
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（） 〔式中、Roは水素原子またはメトキシ基を、R3は
水素原子またはアシル基を、COORは保護されて
いてもよいカルボキシル基を、Ｘはハロゲン原子
を示す〕で表わされるセフアロスポリン誘導体を
原料とする、一般式（） 〔式中、Ro、R3およびCOORは前記と同意義〕で
表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法に関
する。 従来セフアロスポリン系抗生物質の探索研究に
おいて、その３位の化学修飾が化合物の性質に大
きな影響を与えることは周知のことであり、各種
の３位修飾体が製造され、感染症治療剤としての
価値が試験されて来た。これらのなかでその３位
にカルバモイルオキシメチル基をもつセフアロ化
合物にみられる顕著な特徴としては、抗菌活性が
高い、安定性が高い、大部分そのままの形で代謝
される、および人体に対する毒性がほとんどない
ことなどがあげられる。しかし、セフエム環の３
位にカルバモイルオキシメチル基を導入する工業
的に有利な方法はいまだ存在せず、この領域の開
発研究は微々たるものであつた。本発明者はこの
ような現状に鑑み種々検討の結果、３−ヒドロキ
シメチルセフアロスポリン誘導体と工業的に取扱
が容易でかつ安価に入手し得るモノハロゲノアセ
チルイソシアネートとを反応させることにより、
対応する３−モノハロゲノアセチルカルバモイル
オキシメチルセフアロスポリン誘導体が収率よく
得られ、しかも４位のカルボキシル基が保護され
ていない遊離の化合物を出発化合物として用いる
場合にも、４位のカルボキシル基は遊離のまま反
応が進行すること、また実質的には３−モノハロ
ゲノアセチルカルバモイルオキシメチルセフアロ
スポリン誘導体とチオ尿素と塩基性物質とを反応
させる場合にのみ、容易に対応する３−カルバモ
イルオキシメチルセフアロスポリン誘導体が得ら
れ、かつこの３−カルバモイルオキシメチル化合
物のあるものはすぐれた抗菌活性を有する新規化
合物であることを知見した。 本発明はこれらの知見に基づくものであり、一
般式（）、（）の化合物は、たとえば下記に式
示される反応に従つて製造される。なお、一般式
（）は、下記一般式（）、（′）および（）
の化合物を一括して式示したものである。また、
一般式（）は、下記一般式（″）、（）およ
び（）の化合物を一括して式示したものであ
る。 〔前記図式の各式中、R1′は水素原子またはアシル
基を、R1およびR2は、それぞれアシル基を示
す。R0およびＸは前記と同意義、４位のカルボ
キシル基は保護されていてもよい〕 前記各式中、R1′、R1、R2およびR3で示される
アシル基としては、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオノイル、ヘキサノイル、ブタノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペンタ
ノイル等の炭素数10までの直鎖または炭素数６ま
での環状の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニル
アセチル、フエノキシアセチル、α−フエノキシ
プロピオニル、α−フエノキシブチリル、ｐ−ニ
トロフエニルアセチル等のフエニルまたはフエノ
キシ置換の炭素数４までの低級脂肪族カルボン酸
アシル基、２−チエニルアセチル、テトラゾリル
アセチル、テトラゾリルチオアセチル、α−（２
−ピリジルオキシ）アセチル、α−（３−ピリジ
ルオキシ）アセチル、α−（４−ピリジルオキ
シ）アセチル、２−（２−ヒドロキシ−チアゾー
ル−４−イル）アセチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセチル、４−ピリジルチオ
アセチル、１−ピラゾリルアセチル、２−フリル
アセチル、６−（2′−オキソ−3′−メチルピリダ
ジニル）チオアセチル等の異性原子として１個の
Ｎ、ＳまたはＯを有する５〜６員の異項環基で、
またはこられの異性原子とさらに１〜３個のＮ、
ＳまたはＯを異性原子として有し、アミノまたは
ヒドロキシ基で置換されていてもよい５〜６員の
異項環基で置換された、またはこれらの異項環オ
キシ基で置換されたアセチルまたはチオアセチル
基、シアノアセチル、アセトアセチル、ω−ハロ
ゲノアセトアセチル、４−メチルチオ−３−オキ
ソブチリルおよび４−カルバモイルメチルチオ−
３−オキソブチリル等のモノ置換脂肪族カルボン
酸アシル基；マンデリル、α−カルボキシフエニ
ルアセチル、α−アミノフエニルアセチル、α−
スルホフエニルアセチル、α−スルホ−（ｐ−ア
ミノフエニル）アセチル、α−（β−メチルスル
ホニルエトキシカルボニル）−アミノフエニルア
セチル等のα−置換フエニルアセチル基、フエニ
ルグリシル、１−シクロヘキセニルグリシル、シ
クロヘキサジエニルグリシル、チエニルグリシ
ル、ｐ−ハイドロキシフエニルグリシル、フリル
グリシル、２−アミノチアゾール−４−イルグリ
シル、２−ヒドロキシ−チアゾール−４−イルグ
リシル等の異性原子として１個のＯ、Ｓを有する
５員環で、またはこれらの異性原子とさらに１個
のＮを異性原子として有し、アミノまたはヒドロ
キシ基で置換された５員環でα位を置換されたグ
リシル基、５−アミノ−５−カルボキシバレリ
ル、２−アミノチアゾール−４−イル−α−メト
キシイミノアセチル、２−ヒドロキシチアゾール
−４−イル−α−メトキシイミノアセチルなどの
ジ置換脂肪族カルボン酸アシル基；ベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基、５−
メチル−３−フエニル−４−イソキサゾリルカル
ボニル、３−（２・６−ジクロロフエニル）−５−
メチル−４−イソキサゾリルカルボニル等の異項
環アシル基などであつてもよい。なお、化合物
（）とモノハロゲノアセチルイソシアネートと
の反応において、一般式（）の化合物のR1′が
水素原子の場合、生成する一般式（）の化合物
のR1は使用したモノハロゲノアセチルイソシア
ネートに由来する式
【式】（Ｘは前 記と同意義）で示される基であり、R1で示され
るアシル基はこの基を含んでいてもよい。また、
これらのアシル基中のアミノ基、水酸基、スルホ
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護さ
れているものも含まれる。アミノ基の保護基とし
ては、アミノ基の保護基として一般に使用される
自体公知の保護基をいずれも用いることができ、
たとえばフタロイル、ベンゾイル、クロロベンゾ
イル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−tert−ブチル
ベンゾイル、トルオイルなどのハロゲン、ニトロ
または炭素数１〜４の低級アルキルで置換された
ベンゾイル、ナフトイル、フエニルアセチル、フ
エノキシアセチル、ベンゼンスルホニル、ｐ−
tert−ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスル
ホニルなどの炭素数１〜４の低級アルキル置換ベ
ンゼンスルホニル等の芳香族アシル基、カンフア
スルホニル、メタンスルホニル、アセチル、バレ
リル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイ
ル、ピバロイル、クロロアセチル、ブロモアセチ
ル等の脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸
アシル基、エトキシカルボニル、tert−ブチルオ
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等の
エステル化されたカルボキシ基、メチルカルバモ
イル、フエニルカルバモイル、ナフチルカルバモ
イル等カルバモイル基もしくは同様なチオカルバ
モイル基等が用いられる。また、カルボキシル基
の保護基としては、カルボキシル基の保護基とし
て一般に使用される自体公知の保護基をいずれも
用いることができ、たとえばメチル、エチル、第
三級ブチル、第三級アミル等の炭素数５までの低
級アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシベンジル等のニトロまたは低級アル
コキシ置換ベンジル基、ベンツヒドリール、１−
インダニル、フエナシル、フエニル、ｐ−ニトロ
フエニルなどのアリール基、メトキシメチル、エ
トキシメチル等の低級アルコキシ置換メチル、ベ
ンジルオキシメチル等のアラルキル置換メチル、
アセトキシメチル等の低級アルキルカルボニルオ
キシ置換メチル、ピバロイルオキシメチル、β−
メチルスルホニルエチル、メチルチオメチル等の
低級アルキルチオメチル、トリチル、β・β・β
−トリクロロエチル等のトリハロエチル、トリメ
チルシリル、ジメチルシリル等のシリル基などが
用いられる。また、水酸基の保護基としては、た
とえばホルミル、ジクロルアセチル、トリクロル
アセチルなどのハロゲン化されていてもよい炭素
数１〜３の低級脂肪族カルボン酸アシル基、テト
ラハイドロピラニル、β・β・β−トリクロルエ
トキシカルボニルなどのトリハロゲノエトキシカ
ルボニル、ベンジルなどのアラルキル基などが繁
用される。スルホ基の保護基としてはメチル、エ
チル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどの炭素数１
〜４の低級アルキル基、ベンジルなどのアラルキ
ル基、β・β・β−トリクロルエチルなどのトリ
ハロゲノエチル基が用いられる。Ｘで示されるハ
ロゲン原子としては、たとえばクロル、ブロムな
どである。前述の一般式（′）、（″）、（）〜
（）および後述の一般式（）において、４位
のカルボキシル基は保護されていてもよく、これ
が保護されている場合その保護基は、R1′、R1、
R2およびR3で示されるアシル基中のカルボキシ
ル基の保護基と同一または同様の保護基である。 一般式（）または（）において、R2また
はR3で示されるアシル基が、２−（２−ヒドロキ
シチアゾール−４−イル）アセチル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−ア
ミノチアゾール−４−イルグリシル、２−ビドロ
キシチアゾール−４−イルグリシル、２−アミノ
チアゾール−４−イル−α−メトキシイミノアセ
チルまたは２−ヒドロキシチアゾール−４−イル
−α−メトキシイミノアセチル（これらのアミノ
またはヒドロキシ基は保護されていてもよい）で
ある化合物、すなわち、一般式（）または
（）において、R2またはR3で示されるアシル基
が式 〔式中、Ａは式−CH2−、
【式】または
【式】（アミノ基は保護されていてもよい） で表わされる基を、R4は保護されていてもよい
アミノまたは水酸基を示す〕で表わされるアシル
基である一般式（） 〔式中、Ａ、R4およびCOORは前記と同意義〕で
表わされる化合物、好ましくは、４位のカルボキ
シル基、R4のアミノまたはヒドロキシ基および
Ａで示される
【式】のアミノ基が保護されて いない化合物（）、ことに、R4がアミノ基でＡ
が
【式】である化合物（）は、エシエリチ ア コリ（Escheri−chia coli）、セラテイア マ
ルセツセンス（Serratia marcescens）、プロテ
ウス レトゲリイ（Proteus rettgeri）、エンテロ
バクター クロアカエ（Enterobacter
cloacae）、シトロバクター フレウンデイ
（Citrobacter freundii）を含む広い範囲の菌に対
してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタメース
に抵抗性を有する新規化合物である。この化合物
（）を提供することも本発明の目的の１つであ
る。なお、化合物（）において、Ａが
【式】の場合、シン、アンチ型の異性体が存 在する。 化合物（）は、たとえば手術用器具から、前
述の微生物を除去するための消毒剤または感染症
治療剤として用いることができる。化合物（）
を感染症治療剤として用いる場合、前述の微生物
に起因するたとえば呼吸器感染症、尿路感染症等
の感染症に対し、人およびマウス、ラツトを含む
哺乳動物の体重１Kgあたり３〜100mg／日、より
好ましくは５〜20mg／日を１日３〜４回に分割し
て安全に投与することができる。投与の際の剤形
としては、注射剤、乳糖、でんぷん等の自体公知
の賦形剤を用いるカプセル剤、錠剤、顆粒剤など
が用いられる。また化合物（）は、前述のごと
き感染症治療剤等として有用な化合物（）およ
び（）の合成中間体として有用であるほか、抗
菌力を有する新規化合物である。 つぎに本発明を順に追つて詳述する。一般式
（）で表わされる３−デスアセチルセフアロス
ポラン酸誘導体とモノハロゲノアセチルイソシア
ネートとの反応は通常適当な溶媒中、氷冷ないし
は室温付近の温度で両者を接触させることにより
円滑に進行する。用いられる溶媒としては本反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、クロロホルム、二塩
化メチレン、トリクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類などまたはこれらの混合物が用いられ
る。モノハロゲノアセチルイソシアネートの使用
量は、通常、原料化合物（）１モルに対し、約
１〜数モル程度である。なお、モノハロゲノアセ
チルイソシアネートは、たとえばジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）第27巻3742頁（1962年）に
記載の方法、またはこれに準ずる方法で製造でき
る。 一般式（）の化合物の７位アシル基の脱離反
応は、一般にペニシリンあるいはセフアロスポリ
ン類の脱アシル化に用いられている方法をいずれ
も用いることができ、たとえば西ドイツ特許出願
公開第2460331号、西ドイツ特許出願公開第
2460332号、特公昭41−13862号、特公昭45−
40899号、特公昭47−34387号、米国特許第6121号
等に記載された方法がいずれも好適に用いられ
る。たとえば、まず化合物（）をイミドハライ
ド形成剤で対応するイミドハライド体とし、つい
でこれにアルコール類を作用させて対応するイミ
ドエーテルとし、ついで加水分解によつて対応す
る７−アミノ体（′）を得ることができる。 イミドハライド形成剤としては、たとえば炭素
燐、硫黄から誘導されたハライドまたはそれらの
酸素酸から誘導された酸ハロゲン（たとえば、オ
キシ塩化燐、五塩化燐、三塩化燐、チオニルクロ
ライド、ホスゲン、オキザリルクロライド、プレ
ンツカテキル−三塩化燐、ｐ−トルエンスルホン
酸クロライド等）等を用いることができ、イミド
ハライド形成反応は、通常溶媒中で有利に行なわ
れる。繁用される溶媒としては、一般の不活性溶
媒（たとえば、二塩化メチレン、クロロホルム）
の他、たとえば第三級アミン（たとえば、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等）等
あるいはこれらの混合物が用いられる。イミドエ
ーテル形成反応は、イミドハライド化反応の反応
混合物とアルコールとを接触させることにより行
われる。反応にもちいられるアルコール類として
は、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−ブタ
ノール等の炭素数１〜４の低級アルカノールが繁
用される。加水分解は、生成したイミドエーテル
を含む反応混合物を水と接触させることにより行
われる。これらの各反応は、副反応防止のために
冷却下に行なうのが好ましい。 一般式（′）または（″）の化合物の７位の
アミノ基のアシル化反応は、化合物（′）また
は（″）にアシル化剤を反応させることにより
行われる。本アシル化反応には、先にR2の定義
で例示したアシル基に相当するカルボン酸が遊離
のままあるいはその反応性誘導体がアシル化剤と
して用いられる。すなわち、遊離酸あるいは遊離
酸のナトリウム、カリウムまたはカルシウム等の
アルカリあるいはアルカリ土類金属塩、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の有機アミンとの塩とし
て、あるいはその酸ハライド（例、酸クロライ
ド、酸ブロマイド）、酸無水物、混合酸無水物、
活性アミド、エステル等の反応性誘導体として
R2で示されるアシル基に対応するカルボン酸が
アシル化反応に供される。活性化エステルとして
は、たとえばｐ−ニトロフエニルエステル、２・
４−ジニトロフエニルエステル、ペンタクロルフ
エニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシノイミド
エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドエス
テルなどが用いられる。混合酸無水物としては炭
酸モノメチルエステル、炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノエステルとの混合無水物やピ
バリン酸やトリクロル酢酸などのハロゲンで置換
されていてもよい低級アルカン酸との混合無水物
が用いられる。カルボン酸を遊離酸または塩の状
態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い、縮合
剤としてはたとえばＮ・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなＮ・N′−ジ置換カルボ
ジイミド類、Ｎ・N′−カルボニルイミダゾー
ル、Ｎ・N′−チオニルジイミダゾールのような
アゾライド化合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１・２−ジヒドロキノリン、オキシ
塩化燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤など
が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合反応
はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。反応は一般に適当な溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒としてはクロロホルム、二塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセ
トン、水などまたはこれらの混合物が繁用され
る。アシル化剤の使用量は、出発化合物（′）
または（″）１モルに対し、通常約１〜数モル
程度である。反応は、一般に０〜40℃の温度で行
われる。なおR2で示されるアシル基が２−（２−
アミノまたはヒドロキシチアゾール−４−イル）
アセチル基の場合、西ドイツ特許出願公開第
2461478号、西ドイツ特許出願第P2556736、６号
の記載の方法に従つて、まず式XCH2COCH2CO
−（Ｘは前記と同意義）で示されるアシル基を導
入した後、ついで得られる化合物をチオ尿素また
は低級アルキルチオノカーバメイト（メチルチオ
ノカーバメイト）と反応させて、前記のアシル部
分を２−（２−アミノまたはヒドロキシチアゾー
ル−４−イル）アセチル基とすることもできる。 化合物（）の３位モノハロゲノアセチルカル
バモイルメチルから、モノハロアセチル基を離脱
させる反応は、一般式（）の化合物とチオ尿素
と塩基性物質とを反応させることにより行なわれ
る。本反応は通常溶媒中、室温付近で行なわれ１
時間から10数時間の間で多くの場合完了する。溶
媒としては本反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよい。たとえばエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタ
ノール、エタノールのような低級アルコール類、
クロロホルム、二塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、水などまたはこれらの混合物があげ
られる。本反応は、出発化合物（）とチオ尿素
のみを作用させても実質的に進行しない。しか
し、出発化合物（）とチオ尿素と塩基性物質と
を反応させることによつて目的のモノハロゲノア
セチル基の離脱反応が選択的に円滑に進行し、３
−カルバモイルオキシメチル体（）を与える。
塩基性物質としては低級脂肪族カルボン酸のアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、およびpka9.5
以上、より好ましくはpka9.8〜12.0の無機ないし
は有機塩基が本反応の目的に用いられる。低級脂
肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム、
ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ヘキ
サン酸カリウムなどの炭素数１〜６の低級脂肪族
カルボン酸塩；無機塩基としては、たとえば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ
金属塩；有機塩基としては、たとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ト
リブチルアミン、ジブチルアミン、ブチルアミン
などの炭素数１〜４の低級アルキルのモノ、ジま
たはトリ置換アミン、および、たとえばＮ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンなどのＮ−
炭素数１〜２の低級アルキル置換の５〜６員の環
状アミンなどがあげられる。本反応には前述のよ
うにチオ尿素をもちいるが、Ｎ−またはＮ・Ｎ−
置換チオ尿素、たとえばメチルチオ尿素、Ｎ・Ｎ
−ジエチルチオ尿素、Ｎ・Ｎ−ヘキサメチレンチ
オ尿素をもちいても可能である。 化合物（）または（）のR1またはR2で示
されるアシル基のアミノ基ないしはヒドロキシ基
が保護基としてモノハロゲノアセチル基を有する
場合には、本工程の反応の際、同時にこれらの保
護基が脱離される。チオ尿素の使用量は、出発化
合物（）１モルに対し、通常約１〜数モル程度
であり、塩基性物質の使用量は、化合物（）１
モルに対し、通常約１〜数モル程度である。 なお、一般式（′）、（）〜（）の化合物
において、その４位のカルボキシル基および
R1′、R1、R2およびR3で示されるアシル基中のカ
ルボキシル基および（または）アミノ基が適当な
保護基で保護されている場合には、前述の各反応
の適宜の段階で、自体公知の通常の方法で保護基
を脱離させることができる。保護基を脱離させる
方法は、たとえばハロゲン化水素（たとえば、塩
化水素、臭化水素等）、ルイス酸（たとえば、ト
リフルオロ酢酸、等）、還元（たとえば、酸化合
金を用いる接触還元）、求核試薬（例、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム等）で保護基を有する
化合物を処理する等である。また、前記各一般式
において、R0が水素原子の化合物は、たとえば
アシルイミン法〔ジヤーナル オブ ザ アメリ
カン ケミカル ソサエテイ（Journal of the
American Chemical Society）95巻、2403頁
（1973年）に記載の方法〕シツフ塩基経由法〔ジ
ヤーナル オブ オーガニツク ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）38巻、943頁
および2857頁（1973年）〕、テトラヘドロン レタ
ーズ（Tetrahedron Letters）1973年、3505頁に
記載の方法によつて、R0がメトキシ基の化合物
とすることができる。 なお本発明の方法は単に△３−セフエム化合物
のみならずそのｓ−オキシド化合物および△２−
セフエム化合物とそのｓ−オキシド化合物にも適
用し得る。 本発明の出発化合物（）は、一般には７−
アミノセフアロスポラン酸（７−ACA）をR1′、
R2で示されるアシル基に対応するアシル化剤を
用いて化合物（′）のアシル化反応と同様のア
シル化反応に付し、３−アセトキシメチル基を有
するこのセフアロスポリンの３−アセチル基を酵
素的に除去するか〔バイオケミカル ジヤーナル
（Biochemical Journal）81巻、591頁（1961年）〕
７−（Ｄ−５−アミノアジピンアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（セフアロスポラデシン酸、デアセチルセフアロ
スポリンＣ、DCPC）を醗酵培養生産する（ネエ
イチユア（Nature）246、154（1973）、特開昭49
−491）等の方法により製造することができる。 実施例 １ ７−（２−チエニルアセトアミド）デスアセチ
ルセフアロスポラン酸 ベンズヒドリルエステル
1.3ｇを無水アセトン12.5mlにとかし、これにク
ロロアセチルイソシアネート0.5mlを加え室温で
１時間撹拌する。減圧下濃縮して得られた残留物
に酢酸エチル：エチルエーテル（１：３）を少量
加えて結晶化させ、７−（２−チエニルアセトア
ミド）−３−（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルを無色結晶状に得る。
1.16ｇ。 元素分析値 C30H26ClN3O7S2 計算値 Ｃ、56.29；Ｈ、4.09；Ｎ、6.56 実測値 Ｃ、55.96；Ｈ、4.21；Ｎ、6.54 NMRスペクトル（60MHz、CDCl3＋d6DMSO
中）：3.53ppm（2H、broad singlet、２−
CH2）、3.81ppm（2H、singlet、
【式】 ）、4.36ppm（2H、singlet、
【式】 ）、5.00ppm（2H、multiplet、
【式】 ） 実施例 ２ ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（Ｎ−
クロロアセチル）カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルエ
ステル640mgをテトラヒドロフラン10mlにとか
し、これにチオ尿素152mgと酢酸ナトリウム・３
水塩272mgを加えて室温で４時間撹拌する。減圧
下約半量迄濃縮し、酢酸エチル40mlを加え飽和食
塩水で２回洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して得られる残留物をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製し７−（２−チエニル
アセトアミド）−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリ
ルエステルを無色結晶状物質として得る。340
mg。 元素分析値 C28H25N3O6S2 計算値 Ｃ、59.67；Ｈ、4.47；Ｎ、7.45 実測値 Ｃ、59.10；Ｈ、4.34；Ｎ、7.32 NMRスペクトル（60MHz、CDCl3＋d6DMSO
中）：3.50ppm（2H、broad singlet、２−
CH2）、3.86ppm（2H、singlet、
【式】 ）、4.90ppm（2H、multiplet、−
CH2OCONH2）。 実施例 ３ ７−（５−カルボキシ−５−ベンズアミドバレ
リルアミド）デスアセチルセフアロスポラン酸20
ｇを無水アセトン80mlにとかし、これにクロロア
セチルイソシアネート７ｇを加え20℃で40分間撹
拌したのちエーテル200mlを加え析出物を取、
エーテル50mlで洗浄し７−（５−カルボキシ−５
−ベンズアミドバレリルアミド）−３−（Ｎ−クロ
ロアセチル）カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸を白色粉末状物質として
得る。19.6ｇ。 NMRスペクトル（60MHz、d6−DMSO中）：
3.54ppm（2H、quartet、２−CH2）、4.50ppm
（2H、singlet、−NHCOCH2Cl）、4.98ppm
（2H、quartet、
【式】 ）、5.04ppm（1H、doublet、６−Ｈ）、
5.77ppm（1H、doublet、７−Ｈ）。 実施例 ４ ７−（５−カルボキシ−５−ベンズアミドバレ
リルアミド）−３−（Ｎ−クロロアセチル）カルバ
モイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸600mgをテトラヒドロフラン16mlに加え、こ
れによく磨砕したチオ尿素152mgと酢酸ナトリウ
ム・３水塩695mgを加え17時間室温で撹拌、析出
物を取し、これを水10mlにとかし過、液に
氷冷下希塩酸を加えてPH約２とし析出物を取
し、水洗、白色粉末350mgを得る。本品は７−（５
−カルボキシ−５−ベンズアミドバレリルアミ
ド）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸である。本品の一部をとり
３％炭酸水素ナトリウム水溶液にとかしアンバー
ライト（Amberlite）XAD−２のカラムに通し精
製し、凍結乾燥して７−（５−カルボキシ−５−
ベンズアミドバレリルアミド）−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ジナトリウムを白色粉末として得る。 元素分析値 C22H22N4O9SNa2・2.5H2O 計算値 Ｃ、43.34；Ｈ、4.79；Ｎ、9.19 実測値 Ｃ、42.97；Ｈ、4.21；Ｎ、9.03 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：3.22ppm
（2H、ABquartet、２−CH2）、5.00ppm
（1H、doublet、６−Ｈ）、5.54ppm（1H、
doublet、７−Ｈ） 実施例 ５ 実施例３で得られる７−（５−カルボキシ−５
−ベンズアミドバレリルアミド）−３−（Ｎ−クロ
ロアセチル）カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸６ｇをＮ・Ｎ−ジメチル
アニリン7.6mlを含有する二塩化メチレン80mlに
懸濁させ、−50℃に冷却し、これに三塩化リン
2.25mlを加えたのち−30℃で1.5時間撹拌し透明
な溶液が得られる。ついでこの溶液に五塩化リン
4.17ｇを加え−25℃で2.5時間撹拌したのち−40
℃に冷却し冷メタノール37mlを速かに加える。こ
ののち−５℃で25分間撹拌し、水22mlを加えて希
アンモニア水でPH＝3.5にする。反応物を５℃で
１時間放置し析出物を取し７−アミノ−３−
（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸を無色結晶状
物質として得る。1.76ｇ。 元素分析値 C11H12ClN3O6S 計算値 Ｃ、37.78；Ｈ、3.46；Ｎ、12.01 実測値 Ｃ、38.02；Ｈ、3.86；Ｎ、11.81 NMRスペクトル（60MHz、CF3COOH中）；
3.78ppm（2H、broad singlet、２−CH2）、
4.35ppm（2H、singlet、−NHCOCH2Cl）、
5.42ppm（2H、broad singlet、６−Ｈ、７−
Ｈ）、5.46ppm（2H、quartet、−
CH2OCONH） 実施例 ６ ７−アミノ−３−（Ｎ−クロロアセチル）カル
バモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸1.05ｇをＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド20
mlにとかし、これに氷冷下２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル酢酸クロリド塩酸塩869
mgを加え氷冷下15分間、室温で２時間撹拌し反応
させる。この後水50mlを加えて酢酸エチル各100
mlで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去
して７−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド−３−（Ｎ−クロロアセ
チル）カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸を白色粉末として得る。1.6
ｇ。 参考例 ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
−酢酸クロリドの製造 ２−アミノチアゾール−４−イル酢酸エチル４
ｇをジメチルアセトアミド15mlに溶かし、氷冷下
クロロアセチルクロリド3.62ｇを滴下する。氷冷
下で30分間、ついで室温で30分間撹拌したのち水
50mlを加えて酢酸エチル：テトラヒドロフラン
（１：１）各100mlで２回抽出する。抽出液を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで、ついで飽和
食塩水100mlで洗い乾燥する。溶剤を留去して２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル酢酸
エチルを油状物として得る。2.95ｇ。この全量を
メタノール10mlに懸濁し、氷冷下水酸化ナトリウ
ム761mgを含有する水12mlを加える。室温で30分
間撹拌したのち大部分のメタノールを減圧下留去
して残留物に水10mlを加える。水層を酢酸エチル
20mlで洗つたのち酢酸エチル20mlを加え10％塩酸
でPH２とする。よくふりまぜたのち有機層を分取
し飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶剤を留去して２−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル酢酸を
無色結晶として得る。1.51ｇ。 融点202〜203℃、 元素分析値 C7H7ClN2O3S 計算値 Ｃ、35.83；Ｈ、3.01；Ｎ、11.94 実測値 Ｃ、36.01；Ｈ、2.96；Ｎ、11.61 本品938mgを二塩化メチレン20mlに懸濁し、氷
冷下五塩化リン１ｇを加え、室温で30分間撹拌す
る。石油エーテル50mlを加えて析出物を取し、
石油エーテル10mlで洗浄し２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル酢酸クロリド−塩酸塩を
無色結晶状物質として得る。1.06ｇ。 元素分析値 C7H6Cl2N2O2S・HCl 計算値 Ｃ、29.04；Ｈ、2.44；Ｎ、9.67 実測値 Ｃ、28.96；Ｈ、2.24；Ｎ、9.61 IRスペクトル（KBr錠）：1780cm-1（−COCl） 実施例 ７ 実施例６で得られる７−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−
（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸1.6ｇをテト
ラヒドロフラン40mlにとかし、これにチオ尿素
860mg、ついで酢酸ナトリウム・３水塩を加え室
温で一夜撹拌する。析出物を取しエチルエーテ
ルで洗浄したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリ
ウムを加えてPH＝７としたのちアンバーライト
（Amberlite）XAD−２のカラムで精製し７−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸 ナトリウムを白色粉末として得
る。152mg。 元素分析値 C14H14N5O6S2Na・2H2O 計算値 Ｃ、35.67；Ｈ、3.85；Ｎ、14.85 実測値 Ｃ、35.97；Ｈ、3.88；Ｎ、14.64 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：3.52ppm
（2H、quartet、２−CH2）、3.61ppm（2H、
singlet、
【式】 ）、4.78ppm（2H、quartet、−CH2OCONH
−）、5.14ppm（1H、doublet、６−Ｈ）、
5.68ppm（1H、doublet、７−Ｈ）6.52ppm
（1H、singlet、
【式】 ） 実施例 ８ 実施例５で得られる７−アミノ−３−（Ｎ−ク
ロロアセチル）カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸1.05ｇをＮ・Ｎ−ジメ
チルアセトアミドにとかし、これに氷冷下２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル−α−メ
トキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩998mgを加え、
氷冷下15分間、ついで室温で２時間撹拌する。反
応後水50mlを加えて酢酸エチル各100mlで２回抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して７−
〔（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−α−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−
（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸を白色粉末と
して得る。2.2ｇ。 参考例 ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
−α−メトキシイミノ酢酸クロリドの製造 (1) α−メトキシイミノ−α−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸エチル（融点114〜115
℃）10ｇをジメチルアセトアミド100mlに溶解
し氷冷下クロロ酢酸クロリド5.91ｇを滴下す
る。この後室温で１時間撹拌する。反応物を氷
水にあけ酢酸エチルで抽出し有機層を洗浄、乾
燥し溶剤を留去してα−メトキシイミノ−α−
〔２−（クロロアセトアミド）チアゾール−４−
イル〕酢酸エチルを結晶状に得る。12.66ｇ。
融点81〜82℃。 元素分析値 C10H12N3O4SCl 計算値 Ｃ、39.29；Ｈ、3.96 実測値 Ｃ、38.74；Ｈ、3.58 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3中）
は4.10ppmにメトキシ水素の、4.24ppmにク
ロロアセチル水素の、7.94ppmにチアゾール
環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 (2) α−メトキシイミノ−α−〔２−（クロロアセ
トアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸エチル
12.66ｇを水酸化カリウム11.74ｇを水25mlとエ
タノール500mlの混合物に溶かした液に加えて
室温で20分間撹拌し反応させる。エタノールを
減圧下留去し残留物に水を加えついでＮ−塩酸
で酸性にし析出物を取、α−メトキシイミノ
−α−〔２−クロロアセトアミド）チアゾール
−４−イル〕酢酸10.54ｇを得る。 融点182〜183℃。 元素分析値 C8H8N3O4SCl 計算値 Ｃ、34.60；Ｈ、2.90；Ｎ、15.13 実測値 Ｃ、34.53；Ｈ、3.00；Ｎ、14.80 核磁気共鳴スペクトル（60MHz、d6−DMSO
中）は4.00ppmにメトキシ水素、4.38ppmに
クロロアセチル水素、8.00ppmにチアゾール
環５位水素のそれぞれ単線共鳴線を示す。 (3) α−メトキシイミノ−α−〔２−（クロロアセ
トアミド）チアゾール−４−イル〕酢酸555.4
mgを塩化メチレン５mlに懸濁し氷冷下五塩化リ
ン416.3mgを加え30分間撹拌し反応させる。こ
れにｎ−ヘキサンを加えて析出物を取してα
−メトキシイミノ−α−〔２−（クロロアセトア
ミド）チアゾール−４−イル〕酢酸クロリド塩
酸塩620mgを得る。 元素分析値 C8H7N3O3SCl2・HCl 計算値 Ｃ、28.89；Ｈ、2.42；Ｎ、12.63 実測値 Ｃ、28.35；Ｈ、2.81；Ｎ、12.00 実施例 ９ 実施例８で得られる７−〔２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−α−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−３−（Ｎ−クロロアセチル）
カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸2.2ｇをテトラヒドロフラン50mlにと
かし、これによく磨砕したチオ尿素913mgおよび
酢酸ナトリウム３水塩1.63ｇを加え室温で17時間
撹拌する。析出物を取しエチルエーテルで洗浄
したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリウムを加
えてPH＝７としアンバーライト（Amberlite）
XAD−２のカラムに通し精製し、７−〔（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−α−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−３−カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末として得る。360mg。 元素分析値 C15H15N6O7S2Na・2.5H2O 計算値 Ｃ、34.42；Ｈ、3.85；Ｎ、16.05 実測値 Ｃ、34.43；Ｈ、3.70；Ｎ、15.68 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：3.55ppm
（2H、quartet、２−CH2）、4.11ppm（3H、
singlet、＝NOCH3）、4.81ppm（2H、quartet、
−CH2OCONH2）、5.21ppm（1H、doublet、６
−Ｈ）、5.82ppm（1H、doublet、７−Ｈ）、
7.55ppm（1H、singlet、
【式】 ）。 本実施例で得られた７−〔（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）α−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ナトリウム塩の抗菌活性
〔MIC（γ/ml）〕を例示する。
【表】 実施例 10 ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
−Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルグリシン2.09ｇ
を無水テトラヒドロフランにとかし、撹拌下トリ
エチルアミン606mgを加え、−10℃に冷却したのち
イソブチルクロロホルメート816mgを滴下する。
滴下終了後−10℃で70分間撹拌を続け混酸無水物
の溶液を得る。これに７−アミノ−３−（Ｎ−ク
ロロアセチル）カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸2.09ｇおよびトリエチ
ルアミン606mgを含む50％水性テトラヒドロフラ
ン60mlを加える。氷冷下で１時間、室温で２時間
撹拌する。減圧下テトラヒドロフランを留去し残
留物に水30mlを加えて酢酸エチル100mlで上面を
おおい1N−塩酸でPH＝2.0にする。有機層を分取
しさらに水層を酢酸エチル100mlで抽出する。合
せた抽出液を飽和食塩水100mlで洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して７−
〔（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル〕グリシルア
ミド−３−（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸を
白色粉末として得る。3.5ｇ。 参考例 ２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンの製造 (1) α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チルエステル1.26ｇをＮ・Ｎ−ジメチルアセト
アミド５mlに溶解し撹拌する。これにクロルア
セチルクロリド708mgを加えて室温で１時間撹
拌する。反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出
する。有機層をとり飽和重曹水、水で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去しα−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−〔２
−クロルアセトアミド）チアゾール−４−イ
ル〕酢酸エチルエステルの結晶を1.435ｇ
（90.8％）得る。融点192〜193℃。 元素分析 C14H20ClN3O5S 計算値 Ｃ、44.50；Ｈ、5.34；Ｎ、11.12 実測値 Ｃ、44.87；Ｈ、5.55；Ｎ、10.94 (2) α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−〔２−（クロルアセトアミド）チアゾール−４
−イル〕酢酸エチルエステル920mgをエタノー
ル20mlに溶解する。これに水酸化カリウム681
mgを含む水1.4mlを加え室温で15分間撹拌す
る。反応液を減圧乾固し得られた残渣を水にと
かし1N−塩酸でPH2.0にし酢酸エチルで抽出す
る。有機層をとり水洗し硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去しα−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−〔２−（クロルアセチルア
ミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸の結晶を
690mg（81％）得る。融点169−170℃（分解）。 元素分析 C12H16ClN3O5S 計算値 Ｃ、41.21；Ｈ、4.61；Ｎ、12.01 実測値 Ｃ、41.40；Ｈ、4.68；Ｎ、11.74 実施例 11 実施例10で得られる７−〔（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル〕グリシルアミド−３−（Ｎ−クロロ
アセチル）カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸3.5ｇをテトラヒドロフラ
ン85mlにとかし、これにチオ尿素1.56ｇおよび酢
酸ナトリウム３水塩2.8ｇを加え室温で15時間撹
拌する。析出物を取しエチルエーテルで洗つた
のち水15mlにとかし炭酸水素ナトリウムでPH＝
7.0としアンバーライト（Amberlite）XAD−２
のカラムに通し精製し７−〔（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル〕
グリシルアミド−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸を得る。白色粉
末582mg。 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：1.45ppm
（9H、singlet、ｔ−C4H9）、3.46ppm（2H、
broad doublet、２−CH2）、5.04ppm（1H、
doublet、６−Ｈ）、5.14ppm（1H、singlet、
【式】 ）、5.68ppm（1H、doublet、７−Ｈ）、
6.64ppm（1H、singlet、
【式】 ）。 実施例 12 ７−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル〕グリシルアミド−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸380mgを酢酸５mlにとかし、これに
塩化水素を飽和した酢酸５mlを加えて室温で15分
間撹拌する。析出物を取し酢酸５mlついでエチ
ルエーテル各10mlで２回洗う。これを水30mlにと
かし凍結乾燥して７−（２−アミノチアゾール−
４−イル）グリシルアミド−３−カルバモイルオ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸塩酸
塩を白色粉末として得る。307mg。 元素分析値 C14H16N6O6S2・3HCl・2H2O 計算値 Ｃ、29.30；Ｈ、4.04；Ｎ、14.64 実測値 Ｃ、29.42；Ｈ、3.76；Ｎ、14.92 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：3.65ppm
（2H、quartet、２−CH2）、4.98ppm（2H、
quartet、−CH 2OCONH2）、5.26ppm（1H、
doublet、６−Ｈ）、5.45ppm（1H、singlet、
【式】 ）、5.85ppm（1H、doublet、７−Ｈ）、
7.25ppm、（1H、singlet、
【式】 ）。 実施例 13 実施例２の反応において、酢酸ナトリウム・３
水塩の代りにつぎに列挙する塩基性物質を用い
て、いずれの場合にも７−（２−チエニルアセト
アミド）−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルエス
テルを得る。酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢
酸バリウム、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナト
リウム、ヘキサン酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ジブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−エチルピロリジン。 実施例 14 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル ｐ−ヒドロキシ
フエニルグリシン535mgをテトラヒドロフラン15
mlにとかしトリエチルアミン202mgを加え−10℃
に冷却しイソブチルクロロホルメート272mgを滴
下する。−10℃で70分間撹拌し混酸無水物の溶液
が得られる。これに７−アミノ−３−（Ｎ−クロ
ロアセチル）カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸700mg、トリエチルアミ
ン202mgをとかした50％水性テトラヒドロフラン
10mlを加え氷冷下で１時間、ついで室温で２時間
撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下留去し残
留物に水10mlを加え酢酸エチル40mlを加えて1N
−塩酸でPH＝2.0にする。有機層を分取したのち
水層をさらに酢酸エチル40mlで抽出、有機層を合
せて飽和食塩水40mlで洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。酢酸を留去して７−（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシル
アミド−３−（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
が白色粉末として得られる。990mg。 実施例 15 実施例14で得られる７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシルア
ミド−３−（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
990mgをテトラヒドロフラン25mlにとかし、これ
にチオ尿素251mg、酢酸ナトリウム・３水塩555mg
を加え室温で15時間撹拌する。エチルエーテル25
mlを加え10分後析出物を取し、エチルエーテル
で洗浄したのち水５mlにとかし炭酸水素ナトリウ
ムでPH7.0としアンバーライト（Amberlite）
XAD−２のカラムを通し精製し７−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−ｐ−ヒドロキシフエニル）グ
リシアルアミド−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸 ナトリウムが
白色粉末として得られる。153mg。 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：1.40ppm
（9H、singlet、ｔ−C4H9）、3.35ppm（2H、
broad doublet、２−CH2）5.00ppm（1H、
doublet、６−Ｈ）、5.06ppm（1H、singlet、
【式】 ）、5.64ppm（1H、doublet、７−Ｈ）、
7.04ppm（4H、AB quartet、
【式】 ）。 実施例 16 実施例15で得られる７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシルア
ミド−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ナトリウム153mgを酢酸
25mlにとかし、これに塩化水素を飽和した酢酸25
mlを加え室温で15分間撹拌したのち析出物を
取、酢酸２ml、ついでエチルエーテル各５mlで２
回洗浄したのち水20mlにとかし、凍結乾燥して７
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシルアミド−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸塩酸塩を微黄色粉末として得る。
97mg。 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：3.49ppm
（2H、quartet、２−CH2）、4.91ppm（2H、
quartet、−CH 2OCONH2）、5.11ppm（1H、
doublet、６−Ｈ）、5.23ppm（1H、singlet、
【式】 ）、5.77ppm（1H、doublet、７−Ｈ）、
7.24ppm（4H、quartet、
【式】 ）。 実施例 17 ７−アミノ−３−（Ｎ−クロロアセチル）カル
バモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸700mgをＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド10
mlに懸濁し、これにフル−２−イル−α−メトキ
シイミノ酢酸クロリド380mgを氷冷下に加え15分
間、ついで室温で２時間撹拌し反応させる。冷却
下水40mlを加え酢酸エチル各100mlで２回抽出、
有機層を洗浄、乾燥後濃縮して７−（フル−２−
イル−α−メトキシイミノ）アセトアミド−３−
（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸を得る。本品
をテトラヒドロフラン10mlにとかしチオ尿素304
mgおよび酢酸ナトリウム・３水塩556mgを加えて
室温で５時間撹拌する。テトラヒドロフランを減
圧下留去し、残留物を３％炭酸水素ナトリウム水
溶液にとかしアンバーライト（Amberlite）XAD
−２のカラムに通して精製し７−（フル−２−イ
ル−α−メトキシイミノ）アセトアミド−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウムを白色粉末として得る。235
mg。本品は既知の標品と物理恒数が一致する。 実施例 18 ７−（２−チエニルアセトアミド）−３−（Ｎ−
モノクロルアセチル）カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（1.28ｇ）をテトラハイドロフラン（15
ml）に溶解して、窒素気流下−78℃に冷却し撹拌
する。これに−78℃に冷却したリチウムメトキシ
ド−メタノール溶液〔リチウム（48mg）とメタノ
ール（10ml）から調製〕を一気に加えて５分間反
応させる。ついでこれにｔ−ブチルハイポクロラ
イド（216mg）を加えて30分間反応させる。反応
液に酢酸（0.5ml）を加えてから、これを水に注
加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重ソ
ウ水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去すると粉末状の７β−
（２−チエニルアセトアミド）−７α−メトキシ−
３−（Ｎ−モノクロルアセチル）カルバモイルオ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルを得る。これをテトラヒドロ
フラン（10ml）に溶解し、これにチオ尿素（304
mg）と酢酸ソーダ・3H2O（556mg）を加えて室温
で４時間撹拌する。反応液を水に注加し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルクロマトで精製す
ると７β−（２−チエニルアセトアミド）−７α−
メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルを得る。これをアニソール（５ml）を含むトリ
フルオル酢酸（10ml）に溶解し、０℃で30分間撹
拌する。揮発性物質を減圧で留去して得られる残
渣を酢酸エチルから再結晶すると７β−（２−チ
エニルアセトアミド）−７α−メトキシ−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸が得られる。本品は、別途合成した標品
〔S.Karady et al.ジヤーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサエテイ（J.Am.Chem.）Soc.
94、1410（1972）〕と物理恒数が一致する。 実施例 19 ７−アミノ−３−カルバモイルオキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸0.273ｇ、トリエ
チルアミン0.303ｇを二塩化メチレン５mlに溶か
した液に氷冷下β−ケト−γ−ブロム酪酢ブロミ
ド0.309ｇを四塩化炭素1.3mlに溶かした液を加え
10分間撹拌する。反応液に10％リン酸20mlとメチ
ルエチルケトン30mlを加えてよくふつたのち有機
層を分取。これを水洗後乾燥し濃縮して得られる
残留物に少量のエーテルを加えて生じる粉末物質
を取し７−（β−ケト−γ−ブロムブチリルア
ミド）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸を得る。0.148ｇ。 元素分析値 C13H14N3O7SBr 計算値 Ｃ、35.79；Ｈ、3.23；Ｎ、9.61 実測値 Ｃ、35.84；Ｈ、3.25；Ｎ、8.26 NMRスペクトル（100MHz、d6−DMSO中）：
4.40ppm（2H、singlet、BrCH2CO−）
3.64ppm（2H、singlet、COCH2CO）、
5.11ppm（1H、doublet、６−Ｈ）5.68ppm
（1H、doublet、７−Ｈ） 実施例 20 実施例19で得られる７−（β−ケト−γ−ブロ
ムブチリルアミド）−３−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸0.389ｇ、
メチルチオノカーバメート0.0812ｇおよび臭化カ
リウム0.535ｇをジメチルアセトアミド２mlに加
え60〜65℃で３時間撹拌下加温する。冷後これに
エーテル20mlを加えかきまぜたのち上澄液をとり
のぞき、残りの部分にさらにエーテル20mlを加え
かきまぜると粉末状物質が析出する。これを取
し10％炭酸水素ナトリウム水溶液にとかしアンバ
ーライト（Amberlite）XAD−２のカラムに通し
て精製して７−（２−ヒドロキシチアゾール−４
−イル）アセトアミド−３−カルバモイルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ムを白色粉末として得る。0.09ｇ。 元素分析値 C14H13N4O7S2Na・2.5H2O 計算値 Ｃ、34.93；Ｈ、3.77；Ｎ、11.64 実測値 Ｃ、34.92；Ｈ、3.38；Ｎ、11.25 NMRスペクトル（100MHz、D2O中）：3.70ppm
（2H、singlet、−CH2CO）、5.24ppm（1H、
doublet、６−Ｈ）、5.78ppm（1H、doublet、
７−Ｈ）、6.38ppm（1H、singlet、thiazole ５
−Ｈ）。 実施例 21 ７−アミノ−３−（Ｎ−クロロアセチル）カル
バモイルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸698mgおよびトリエチルアミン576mgを二塩
化メチレン10mlに溶かした液に氷冷下β−ケト−
γ−ブロム酪酸ブロミド583mgを四塩化炭素３ml
に溶かした液を加えて15分間撹拌する。反応液に
10％りん酸40mlとメチルエチルケトン60mlを加え
ふりまぜ有機層を分取する。これを水洗後乾燥し
濃縮して７−（β−ケト−γ−ブロムブチリルア
ミド）−３−（Ｎ−クロロアセチル）カルバモイル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸を
粉末状物質として得る。415mg 本品（415mg）をテトラヒドロフラン20mlに溶
かしチオ尿素246mgおよび酢酸ナトリウム３水塩
440mgを加え室温で５時間撹拌し反応させる。１
時間水冷し析出物を取し少量の水に溶かし炭酸
水素ナトリウムを加えてPH＝７としたのちアンバ
ーライト（Amberlite）XAD−２のカラムに通し
水で溶出し精製して７−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアド−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウムを白色粉末として得る。135mg 本品は実施例７で得られるものとすべての点で
一致した。 実施例 22 (1) ３−オキソ−２−ヒドロオキシイミノ酪酸エ
チル10ｇを炭酸ナトリウム13.3ｇを水120mlに
とかした液に加えてとかし、これにメタノール
30mlを加え氷冷する。撹拌下これに硫酸ジメチ
ル15.8ｇを３分間に滴下、滴下完了後氷浴をは
ずし室温で40分間撹拌する。反応物（PH８以
上）を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出
液を、水洗、乾燥後減圧下溶剤を留去、残留物
を減圧蒸留に付し３−オキソ−２−メトキシイ
ミノ酪酸エチルを沸点0.3〜0.4mmHg56〜61℃の
淡黄色油状物として得る。９ｇ 元素分析値 C7H11NO4 計算値 Ｃ、48.54；Ｈ、6.40；Ｎ、8.08 実測値 Ｃ、48.41；Ｈ、6.51；Ｎ、7.96 NMRスペクトル（60MHz、CDCl3中）：
2.40ppm（3H、singlet、CH3CO）、4.10ppm
（3H、singlet、＝NOCH3） (2) ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸エチル
27.3ｇをクロロホルム120mlにとかし、40℃に
加温しこれに臭素25.3ｇをクロロホルム30mlに
とかした液を30分間で滴下する。その後室温で
１時間撹拌し反応させる。反応物を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄したのち
有機層を乾燥する。溶媒を減圧下留去して ４
−ブロム−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪
酸エチルを油状物として得る。36.2ｇ NMRスペクトル（60MHz、CDCl3中）：
4.16ppm（3H、singlet、OCH3）、4.36ppm
（2H、singlet、BrCH2CO） (3) テトラヒドロフラン10mlに４−ブロム−３−
オキソ−２−メトキシイミノ酪酸エチル1.5ｇ
をとかし、これに水７mlを加えたのち酢酸ナト
リウム３水塩2.4ｇ、チオ尿素0.9ｇを加え室温
で17時間撹拌する。減圧下濃縮した液に希塩酸
を加えPH約1.5とし酢酸エチルで洗浄、水層に
炭酸水素ナトリウムを加えて中和したのち酢酸
エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、乾燥後減
圧下濃縮して２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルを帯
黄色結晶として得る。0.8ｇ 融点163〜164℃ 元素分析値 C8H11N3O3S 計算値 Ｃ、41.91；Ｈ、4.84；Ｎ、18.33 実測値 Ｃ、41.57；Ｈ、4.76、Ｎ、18.07 NMRスペクトル（60MHz、CDCl3中）：
4.02ppm（3H、singlet、OCH3）、5.80ppm
（2H、broad singlet、NH2）、6.74ppm
（1H、singlet、thiazole ５−Ｈ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチル（融点163〜164
℃）2.15ｇをＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド10
mlにとかし、氷冷下クロロ酢酸クロリド1.27ｇ
を滴下する。氷冷下30分、ついで室温で30分間
撹拌したのち水50mlを加え酢酸エチル各100ml
で２回抽出する。合わせた抽出液を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗
浄、乾燥し溶媒を留去して ２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸エチルを結晶状に得る。2.04
ｇ 融点111〜112℃ 元素分析値 C10H12N3O4SCl 計算値 Ｃ、39.29；Ｈ、3.96；Ｎ、13.74 実測値 Ｃ、39.15；Ｈ、3.91；Ｎ、13.69 NMRスペクトル（60MHz、CDCl3中）：
4.00ppm（3H、singlet、＝NOCH3）、
4.24ppm（2H、singlet、ClCH2CO）、
7.15ppm（1H、singlet、thiazole ５−Ｈ） (5) 実験(4)で得られる２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル9.62ｇを水85ml、エタノール
452mlの混合物に水酸化カリウム９ｇをとかし
た液に加え、室温で２時間撹拌する。エタノー
ルを減圧下留去し水85mlを加え酢酸エチル100
mlで洗浄したのち水層を10％塩酸でPH２とし酢
酸エチル各200mlで２回抽出する。合わせた抽
出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒を留去し
て ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を結晶
状に得る。7.63ｇ 融点170〜171℃ 元素分析値 C8H8N3O4SCl 計算値 Ｃ、34.60；Ｈ、2.90；Ｎ、15.13 実測値 Ｃ、34.97；Ｈ、3.03；Ｎ、14.74 NMRスペクトル（60MHz、d6−DMSO中）：
3.95ppm（3H、singlet、＝NOCH3）、
4.40ppm（2H、singlet、ClCH2CO）、
7.57ppm（1H、singlet、thiazole ５−Ｈ） (6) ７−アミノ−３−（Ｎ−クロロアセチル）カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸290mgをＮ・Ｎ−ジメチルアセトア
ミド６mlにとかし、氷冷下これに２−（２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩276mgを
加え氷冷下15分、ついで室温で２時間撹拌す
る。この後水30mlを加えて酢酸エチル各50mlで
２回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水50ml
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを留去して７−〔２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−３−（Ｎ−クロロアセチ
ル）カルバモイルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸な粘調な油状物として得る。
402mg NMRスペクトル（60MHz、CDCl3中）：
3.50ppm（2H、quartet、２−CH2）、
3.99ppm（3H、singlet、＝NOCH3）、4.04、
4.30ppm（2H×２、singlet×２、ClCH2CO
×２）、5.10ppm（1H、doublet、６−Ｈ）、
5.73ppm（1H、doublet ７−Ｈ）、7.32ppm
（1H、singlet、thiazole ５−Ｈ） (7) 本品全量をテトラヒドロフラン９mlにとか
し、チオ尿素168mg、ついで酢酸ナトリウム３
水塩300mgを加えて室温で４時間撹拌する。析
出物を取しエーテルで洗浄したのち水５mlに
とかし、炭酸水素ナトリウムを加えてPHを約７
としてアンバーライト（Amberlite）XAD−２
のカラムに通し精製し７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウムを
白色粉末状に得る。58mg 元素分析値 C15H15N6O7S2Na・3H2O 計算値 Ｃ、33.84；Ｈ、3.98；Ｎ、15.78 実測値 Ｃ、33.94；Ｈ、3.82；Ｎ、15.42 NMRスペクトル（60MHz、D2O中）：
3.47ppm（2H、quartet、２−CH2）、
3.92ppm（3H、singlet、＝NOCH3）、
4.68ppm（2H、quartet、−CH2OCONH2）、
5.27ppm（1H、doublet、６−Ｈ）、5.72ppm
（1H、doublet、７−Ｈ）、6.95ppm（1H、
singlet、thiazole ５−Ｈ） 実験(6)で用いられる２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸クロリド塩酸塩の製法 前記実験(5)で得られる ２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸278mgを塩化メチレン５mlに懸
濁し、これに氷冷下五塩化リン208mgを加え
る。室温で30分間撹拌したのち、石油エーテル
で洗浄し２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ク
ロリド塩酸塩を粉末状に得る。276mg 元素分析値 C8H7N3O3SCl2・HCl 計算値 Ｃ、28.89；Ｈ、2.42；Ｎ、12.63 実測値 Ｃ、28.47；Ｈ、2.73；Ｎ、12.12

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Roは水素原子またはメトキシ基を、R3は
    水素原子またはアシル基を示し、COORは保護さ
    れていてもよいカルボキシル基を、Ｘはハロゲン
    原子を示す〕で表される化合物とチオ尿素と塩基
    性物質とを反応させることを特徴とする一般式 〔式中、Ro、R3およびCOORは前記と同意義〕で
    表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 ２ 特許請求の範囲１において、塩基性物質が低
    級脂肪族カルボン酸のアルカリまたはアルカリ土
    類金属塩、あるいはpkaが9.5以上の無機または
    有機塩基であるセフアロスポリン誘導体の製造
    法。 ３ 一般式 〔式中、Roは水素原子またはメトキシ基を、
    R1′は水素原子またはアシル基を、COORは保護
    されていてもよいカルボキシル基を示す〕で表わ
    される化合物とモノハロゲノアセチルイソシアネ
    ートとを反応させて一般式 〔式中、R1はアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子
    を示す。RoおよびCOORは前記と同意義〕で表
    わされる化合物を得、ついでこの化合物を７位ア
    ミド結合の開裂反応に付して一般式 〔式中、Ro、COORおよびＸは前記と同意義〕で
    表わされる化合物を得、ついでこの化合物をアシ
    ル化反応に付して一般式 〔式中、R2はアシル基を示し、Ro、COORおよび
    Ｘは前記と同意義〕で表わされる化合物を得、つ
    いでこの化合物とチオ尿素と塩基性物質とを反応
    させることを特徴とする一般式 〔式中、Ro、R2およびCOORは前記と同意義〕で
    表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。 ４ 特許請求の範囲３において、塩基性物質が低
    級脂肪族カルボン酸のアルカリまたはアルカリ土
    類金属塩、あるいはpkaが9.5以上の無機または
    有機塩基であるセフアロスポリン誘導体の製造
    法。
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