DE2760488C2 - Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalospor-inderivate der Formel
worin R₃
oder
(iii) ein quaternäres Ammonium ist,
(iii) ein quaternäres Ammonium ist,
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester,
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindung enthalten.
Die Erfindung betrifft
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalospor-inderivate der
Formel (I)
worin R₃
ist
und R₂NH eine gegebenenfalls geschützte
Aminogruppe ist, pharmazeutisch unbedenkliche Salze
und Ester dieser Derivate sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Bisher waren die Untersuchungen über synthetische Cephalosporinderivate
auf die Umwandlung der 7-Aminocephalosporansäure
in verschiedene Acylderivate an der
7-Stellung oder in Derivate an der 3-Stellung gerichtet
mit dem Ziel, Verbindungen mit breitem antibakteriellen
Spektrum oder spezifischem antibakteriellem Spektrum
zu synthetisieren. Die bekannten Cephalosporinderivate
sind jedoch in ihrer antibakteriellen Wirkung gegen die
verschiedensten Mikroorganismen unbefriedigend.
Von der Anmelderin wurden Cephalosporinderivate der
Formel
worin R¹′ eine gegebenenfalls geschützte Amino- oder
Hydroxylgruppe, R²′ eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe
oder eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe, R³′
Wasserstoff oder ein Methoxyrest oder eine in einen
Methoxyrest umwandelbare Gruppe, R⁴′ Wasserstoff oder
ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R⁸′ Wasserstoff
oder ein Halogenatom ist, und pharmazeutisch unbedenkliche
Salze und Ester dieser Derivate entwickelt
(DE-OS 25 56 736).
Von der Anmelderin wurde ferner festgestellt,
daß von diesen Verbindungen die Verbindungen
der Formel (I) äußerst wirksam gegen ein breites Spektrum
von gram-positiven und gram-negativen Bakterien
einschließlich Serratia marcescens und Proteus morganii
sind und daß ferner die Verbindungen (I) gegen Bakterien,
die β-Lactamase bilden, wirksam sind. Der Erfindung liegen
diese Feststellungen zugrunde.
Im allgemeinen wird die Verbindung (I) mit freier
und ungeschützter Aminogruppe
als aktive Verbindung
verwendet. Die Gruppe R₂NH ist eine Aminogruppe,
die wahlweise geschützt sein kann. R₂ ist daher ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminofunktion,
wobei beliebige bekannte Schutzgruppen, die
im allgemeinen für den Schutz von Aminogruppen verwendet
werden, d. h. übliche Schutzgruppen für die Aminofunktion
in Frage kommen. Geeignet als Schutzgruppen
sind beispielsweise aromatische Acylreste, z. B.
Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder
niederen Alkylresten mit 1-4 C-Atomen substituierte
Benzoylgruppen, (z. B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl,
p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl) und Naphthoyl, Phenylacetyl,
Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit einem niederen
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte
Benzolsulfonylgruppen (z. B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und
Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten
aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z. B.
Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl,
Pivaloyl und Halogenacetyl (z. B. Monochloracetyl, Monobromacetyl,
Dichloracetyl und Trichloracetyl), Campfersulfonyl,
Methansulfonyl, veresterte Carboxylgruppen,
z. B. Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl,
Phenyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl und
Benzyloxycarbonyl, Carbamoylgruppen, z. B. Methylcarbamoyl,
Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl und
die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
Die Cephalosporinderivate der Formel (I) können die
tautomere Form annehmen, d. h. als 2-Aminothiazol-
Verbindungen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen vorliegen,
die nachstehend dargestellt sind, jedoch werden sie hier
als Thiazol-Verbindungen beschrieben.
Die Carboxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung der
Formel (I) kann frei sein, jedoch auch mit einem ungiftigen
Kation ein Salz bilden, z. B. ein Alkalisalz,
beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, eine basische
Aminosäure, z. B. Arginin, Ornithin, Lysin oder
Histidin, oder ein Polyhydroxyalkylamin, z. B. N-Methylglucamin,
Diethanolamin, Triethanolamin oder Trishydroxymethylaminomethan.
Die Verbindungen (I) können Salze mit
anorganischen Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure
oder mit organischen Säuren, z. B. Toluolsulfonsäure
und Benzolsulfonsäure, bilden. Die 4-Carboxylgruppe
kann auch in einer biologisch aktiven Esterform vorliegen,
die beispielsweise den Vorteil einer Erhöhung der
Konzentration im Blut und langanhaltender Wirksamkeit
hat. Als Beispiele solcher Esterreste seien genannt:
Niedere Alkoxymethylreste, z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxyethyl und α-Ethoxyethyl, α-Niederalkoxy-α-substituierte Methylgruppen wie z. B. α-Niederalkoxy (C₁-C₄)ethyl, z. B. Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl und Isopropoxyethyl, niedere Alkylthiomethylreste mit 1-3 C-Atomen, z. B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z. B. Pivaloyloxymethyl und α-Acetoxymethyl, Ethoxycarbonyloxy-1-methylmethyl und α-Acyloxy-α- substituierte Methylreste (z. B. α-Acetoxy-α-methylmethyl). Diese Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Niedere Alkoxymethylreste, z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxyethyl und α-Ethoxyethyl, α-Niederalkoxy-α-substituierte Methylgruppen wie z. B. α-Niederalkoxy (C₁-C₄)ethyl, z. B. Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl und Isopropoxyethyl, niedere Alkylthiomethylreste mit 1-3 C-Atomen, z. B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxymethylreste, z. B. Pivaloyloxymethyl und α-Acetoxymethyl, Ethoxycarbonyloxy-1-methylmethyl und α-Acyloxy-α- substituierte Methylreste (z. B. α-Acetoxy-α-methylmethyl). Diese Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline
können die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung in Form
von Arzneimitteln, wie Injektionslösungen, Kapseln,
Tabletten und Granulat, verabreicht werden. Die Verbindungen
(I) sind somit neue Verbindungen, die ausgezeichnete
Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterien
einschließlich gram-negativer Bakterien, wie
Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri,
Enterobacter cloacae und Citrobacter freundii zeigen
und gegen β-Lactamase beständig sind. Die Verbindungen
(I) können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur
Entfernung der vorstehend genannten Mikroorganismen von
chirurgischen Instrumenten oder als Mittel zur Bekämpfung
von Infektionen verwendet werden. Bei Verwendung als Mittel
zur Behandlung von Infektionen, z. B. zur Behandlung
von Bauchfellinfektionen, Infektionen der Atmungswege,
der Harnwege und anderer Infektionskrankheiten, die
durch die vorstehend genannten Mikroorganismen verursacht
werden, können sie Warmblütern einschließlich des
Menschen, Mäusen und Ratten in einer Tagesdosis von
0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht
in 3 bis 4 täglichen Teildosen unbedenklich verabreicht
werden. Die Verbindungen (I) können oral oder parenteral
in verschiedenen Arzneiformen wie Injektionslösungen,
Kapseln, Pulvern, Granulat und Tabletten, die nach bekannten
Verfahren hergestellt werden können, verabreicht
werden. Bei Verwendung der Verbindungen (I) für Injektionen
kann als Träger beispielsweise destilliertes
Wasser oder physiologische Kochsalzlösung verwendet
werden. Bei Verwendung in Kapseln, Pulver, Granulat
oder Tabletten wird die Verbindung (I) beispielsweise
in Mischung mit pharmakologisch unbedenklichen, an sich
bekannten Hilfsstoffen (z. B. Stärke, Lactose, Saccharose,
Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemitteln (z. B.
Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und kristalline Cellulose), Gleitmitteln
(z. B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmitteln
(z. B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet.
Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung können nach an
sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
1. Das Cephalosporinderivat der Formel (I) wird hergestellt
durch Acylierung der 7-Aminogruppe einer 7-Aminocephalosporinverbindung
der Formel (II)
worin R₃ die obengenannte Bedeutung hat, mit einer
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
der Formel (III)
worin R₂NH die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls
mit anschließender Entfernung der Schutzgruppe
der Aminogruppe (Verfahren I).
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (III) entweder
in freier Form oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats
als Acylierungsmittel für die Acylierung der Aminogruppe
in 7-Stellung der Verbindung (II) verwendet. So
wird die freie Säure (III), ein Alkali- oder Erdalkalisalz
der freien Säure (III) (z. B. das Natrium-, Kalium-
oder Calciumsalz), ein organisches Aminsalz der freien
Säure (III) (z. B. das Trimethylaminsalz oder Pyridinsalz)
oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (z. B.
ein Säurehalogenid (z. B. das Säurechlorid oder Säurebromid),
ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid,
ein aktives Amid oder ein aktiver Ester) der vorstehend
genannten Acylierungsreaktion unterworfen. Als Beispiele
geeigneter aktiver Ester sind der p-Nitrophenylester,
2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester
und der N-Hydroxyphthalimidester zu nennen.
Als Beispiele gemischter Säureanhydride sind gemischte
Säureanhydride mit einem Kohlensäuremonoester
(z. B. Kohlensäuremonomethylester oder Kohlensäuremonoisobutylester)
und gemischte Säureanhydride mit einer
niederen Alkansäure, die mit einem Halogenatom substituiert
sein kann (z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure)
zu nennen. Bei Verwendung der Carbonsäure (III)
als freie Säure oder in Form eines Salzes wird ein geeignetes
Kondensationsmittel verwendet. Als Kondensationsmittel
eignen sich beispielsweise N,N′-disubstituierte
Carbodiimide, z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid,
Azolide, z. B. N,N′-Carbonylimidazol und N,N′-Thionyldiimidazol,
Dehydratisierungsmittel, z. B. N-Ethoxycarbonyl-
2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Phosphoroxychlorid
und Alkoxyacetylen, 2-Halogenpyridiniumsalze (z. B.
2-Chlorpyridiniummethyljodid und 2-Fluorpyridiniummethyljodid).
Es wird angenommen, daß bei Verwendung
eines solchen Kondensationsmittels die Reaktion über
das reaktionsfähige Derivat der Carbonsäure (III) verläuft.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel
durchgeführt. Als Beispiele geeigneter
Lösungsmittel seien genannt: Halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z. B. Chloroform und Methylendichlorid, Ether,
z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Aceton, Wasser und Gemische dieser
Lösungsmittel. Der Anteil des Acylierungsmittels liegt
normalerweise im Bereich von etwa 1 bis zu mehreren
molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II).
Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur
im Bereich von -50° bis +40°C durchgeführt. Nach
der Acylierungsreaktion kann die Schutzgruppe für die
Aminofunktion entfernt werden, falls erforderlich. Die
Entfernung der Schutzgruppe für die Aminofunktion kann
im allgemeinen nach an sich bekannten Verfahren erfolgen
(z. B. nach dem in der japanischen Offenlegungsschrift
52 083/1975 und in Pure and Applied Chemistry,
7 (1963), 335 beschriebenen Verfahren) oder einem diesem
Verfahren analogen Verfahren.
Hierbei ist die Schutzgruppe R₂ für die Aminogruppe vorzugsweise
eine Monohalogenacetylgruppe. Die Reaktion zur Entfernung
der Monohalogenacetylgruppe von der Aminogruppe
wird durchgeführt, indem die Verbindung der Formel (I),
deren Aminogruppe oder Aminogruppen mit einer Monohalogenacetylgruppe
geschützt worden sind, mit Thioharnstoff
und einer basischen Substanz umgesetzt wird.
Normalerweise wird diese Reaktion in einem Lösungsmittel
bei einer Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur
durchgeführt. In vielen Fällen ist die Reaktion in einer
Zeit von 1 bis 10 und mehr Stunden beendet. Beliebige
Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können
verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Ether,
z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere
Alkohole, z. B. Methanol und Ethanol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Methylendichlorid,
Ester, z. B. Ethylacetat und Butylacetat,
Ketone, z. B. Aceton und Methylethylketon, Wasser und
verschiedene Gemische dieser Lösungsmittel.
Als basische Substanzen eignen sich für die Zwecke
der Erfindung beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze
von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder anorganische
oder organische Basen mit einem pKa-Wert von nicht weniger
als 9,5, vorzugsweise im Bereich von 9,8 bis 12,0.
Als Beispiele geeigneter Salze von niederen aliphatischen
Carbonsäuren sind die Salze von niederen aliphatischen
Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Natriumacetat,
Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat, Natriumformiat,
Natriumpropionat und Kaliumhexanoat, zu nennen.
Als Beispiele geeigneter anorganischer Basen sind die
Alkalisalze von Kohlensäure, z. B. Natriumcarbonat und
Kaliumcarbonat, zu nennen. Als organische Basen eignen
sich beispielsweise mit niederen Alkylresten einfach,
zweifach oder dreifach substituierte Amine mit 1 bis
4 C-Atomen im Alkylrest, z. B. Trimethylamin, Triethylamin,
Ethylamin, Methylamin, Diethylamin, Dimethylamin,
Tributylamin, Dibutylamin und Butylamin, und 5- bis
6gliedrige cyclische Amine, die in N-Sellung mit niederen
Alkylresten mit 1 bis 2 C-Atomen substituiert
sind, z. B. N-Methylpyrrolidin, N-Ethylpyrrolidin,
N-Methylpiperazin und N-Ethylpiperazin. Wie vorstehend
erwähnt, wird Thioharnstoff bei dieser Reaktion verwendet,
jedoch kann die Reaktion auch erfolgreich mit
N- oder N,N-substituierten Thioharnstoffen, z. B. Methylthioharnstoff,
N,N-Diethylthioharnstoff oder N,N-Hexamethylenthioharnstoff
durchgeführt werden.
2. Die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalospor-inderivate
der Formel (I)
worin R₂NH und R₃ die obengenannte Bedeutung haben,
werden hergestellt
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV)
worin R₂NH die obengenannte Bedeutung hat und R₄ für
Acyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen steht, mit einer
nukleophilen Verbindung R₃-H, worin R₃ die obige Bedeutung hat und gegebenenfalls anschließende
Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe
(Verfahren 2).
Als Acyloxyrest, für den R₄ in der Formel (IV) steht,
kommen beispielsweise in Frage: Von niederen aliphatischen
Carbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen abgeleitete
Acyloxyreste, die wahlweise mit Oxogruppen, Carboxylgruppen
oder Ethoxycarbamoylgruppen substituiert sein
können, z. B. Acetyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryloxy,
3-Carboxypropionyloxy, 3-Ethoxycarbamoylpropionyloxy
und 4-Carboxybutyryloxy, und von aromatischen Carbonsäuren
abgeleitete Acyloxyreste, die gegebenenfalls
mit Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Carboethoxycarbamoylgruppen
oder Carboethoxysulfamoylgruppen
substituiert sein können, z. B. Mandelyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy,
2-(Carboethoxycarbamoyl)benzoyloxy und
2-(Carboethoxysulfamoyl)benzoyloxy. Als Halogenatom,
für das R₄ steht, kommen beispielsweise Chlor, Brom und
Jod in Frage.
Es ist jedoch im allgemeinen zweckmäßig,
für diese Reaktion eine Verbindung (IV) zu verwenden,
die einen von einer niederen aliphatischen
Carbonsäure abgeleiteten Acyloxyrest, z. B. Acetyloxy,
enthält.
Die
Mercaptoverbindung R₃H kann in ihrer freien Form verwendet
werden, jedoch ist es vorteilhaft, sie in Form von
Alkalisalzen, z. B. Natrium- oder Kaliumsalzen, zu verwenden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel
durchgeführt. Als Lösungsmittel werden
beispielsweise Wasser, Deuterium oder ein organisches
Lösungsmittel, das mit Wasser leicht mischbar ist und
mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagiert, z. B. Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton,
Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran,
verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit
ändern sich mit Faktoren wie dem jeweiligen
Ausgangsmaterial und dem verwendeten Lösungsmittel, jedoch
liegt die Zeit im allgemeinen im Bereich von 0 bis
zu einigen Tagen. Die Reaktion wird vorzugsweise in der
Nähe des Neutralpunktes, zweckmäßig bei einem pH-Wert
im Bereich von etwa 2 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8, durchgeführt.
Der Ablauf dieser Reaktion kann zuweilen durch
Zusatz eines quaternären Ammoniumsalzes mit Oberflächenaktivität,
z. B. Trimethylbenzylammoniumbromid oder Triethylbenzylammoniumbromid
oder Triethylbenzylammoniumhydroxyd,
glatt gestaltet werden. Ferner werden bessere
Ergebnisse erhalten, wenn die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre,
z. B. Stickstoff, durchgeführt wird, um
Oxidation der Mercaptoverbindung durch Luftsauerstoff
zu verhindern.
3. Die Cephalosporinderivate der Formel (I) können auch
hergestellt werden, indem 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
(syn)-hydroxyiminoacetamido]cephalosporinderivate der
Formel (VI)
worin R₃ und R₂NH die obengenannten Bedeutungen haben,
der O-Methylierung unterworfen werden. Die O-Methylierung
wird durchgeführt, indem die Verbindungen (VI) mit
einem Methylierungsmittel umgesetzt werden (Verfahren 3).
Diese O-Methylierungsreaktion wird normalerweise in
einem Lösungsmittel unter Kühlung mit Eis oder in der
Nähe von Raumtemperatur durchgeführt. In vielen Fällen
geht sie in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden
bis zur Vollendung. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel,
die die Reaktion nicht stören, beispielsweise
Ether, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkohole,
z. B. Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z. B. Chloroform und Methylenchlorid, Ester,
z. B. Ethylacetat und Butylacetat, Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid
und N,N-Dimethylacetamid, Wasser und Gemische
dieser Lösungsmittel. Die in der organischen
Chemie allgemein verwendeten Methylierungsmittel, z. B.
Methylhalogenide (z. B. Methyljodid und Methylbromid),
Dimethylsulfat und Diazomethan, sind geeignet.
Die Reaktion verläuft glatt in Gegenwart einer geeigneten
Base, ausgenommen im Falle von Diazomethan. Normalerweise
werden anorganische Basen, beispielsweise die
Alkalisalze von Kohlensäure (z. B. Natriumcarbonat und
Kaliumcarbonat) und Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid) verwendet. Wenn die Stabilität der
Verbindung (VI) zu berücksichtigen ist, werden jedoch
vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat verwendet.
Diese Reaktion kann auch in einem Puffer bei
einem pH-Wert von etwa 7,5 bis 8,5 durchgeführt werden.
Die nach den vorstehend beschriebenen verschiedenen Verfahren
hergestellten Cephalosporinverbindungen (I) können
nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Säulenchromatographie,
Extraktion, Ausfällung und Umkristallisation,
gereinigt werden. Falls erforderlich, kann jede
dieser Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren in
die gewünschten Salze, Ester usw. umgewandelt werden.
Eines der Ausgangsmaterialien für die Verbindungen gemäß
der Erfindung, das 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-
methoxyiminoessigsäurederivat (III), kann beispielsweise
nach verschiedenen Verfahren, die nachstehend
ausführlich beschrieben werden, hergestellt werden.
(I) Zunächst wird ein 4-Halogen-3-oxo-2-oxyiminobuttersäurederivat
der Formel (VII)
worin X ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, R₆
Wasserstoff oder ein Methylrest und R₇ ein niederer
Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl oder
Propyl, ist, mit Thioharnstoff umgesetzt, wobei ein
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoessigsäurederivat der
Formel (VIII)
worin R₆ und R₇ die obengenannten Bedeutungen haben, erhalten
wird. In den beiden Fällen, in denen R₆ Wasserstoff
und Methyl ist, fällt die Verbindung (VIII)
normalerweise als Gemisch von syn- und anti-Isomeren an.
Die Reaktion wird normalerweise durchgeführt, indem eine
Verbindung der Formel (VII) mit Thioharnstoff in einem
organischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder
Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur
umgesetzt wird. Zur Isolierung des gewünschten syn-
Isomeren aus dem erhaltenen Gemisch der syn- und anti-
Formen der Verbindung (VIII) kann eines der folgenden
Verfahren erfolgreich angewendet werden:
- a) Fraktionierte Kristallisation, bei der die unterschiedlichen Kristallisierbarkeiten oder Löslichkeiten der Isomeren der Verbindung (VIII) als solche, eines Salzes der Verbindung (VIII) mit Halogenwasserstoff (HBr- oder HCl-Salz) oder eines Derivates der Verbindung (VIII) mit einer in an sich bekannter Weise eingeführten Schutzgruppe (z. B. Monochloracetyl oder Dichloracetyl) an ihrer 2-Aminogruppe.
- b) Isolierung durch Chromatographie und
- c) ein Verfahren, bei dem die Verbindung (VIII) oder die eine Schutzgruppe an ihrer 2-Aminogruppe enthaltende Verbindung (VIII) an ihrer Ester-Stellung in an sich bekannter Weise zu einem Carbonsäurederivat der Formel (III) hydrolysiert und das syn-Isomere allein durch Ausnutzung des Unterschiedes in der Hydrolysengeschwindigkeit zwischen den syn- und anti-Isomeren selektiv isoliert wird.
Beim letztgenannten Verfahren kann auf Grund der Tatsache,
daß die Geschwindigkeit der Hydrolyse des anti-
Isomeren höher ist als beim syn-Isomeren, das anti-Isomere
selektiv hydrolysiert und entfernt werden. Die
Reaktion zur Hydrolyse der Esterbindung der Verbindung
(VIII) mit oder ohne Substituent an ihrer 2-Aminogruppe
wird normalerweise in Gegenwart von 1 bis zu mehreren
molaren Äquivalenten eines Alkalihydroxids, z. B. Kaliumhydroxid
oder Natriumhydroxid, bei einer Temperatur von
0°C bis Raumtemperatur in Wasser oder in einem Gemisch
von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel, z. B. Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid,
durchgeführt. Wenn R₆ in der Verbindung
(VIII) Wasserstoff ist, kann das isolierte syn-
Isomere in das syn-Isomere der Verbindung (VIII), worin
R₆ ein Methylrest ist, umgewandelt werden, indem die
erstgenannte Verbindung (VIII) methyliert wird. Diese
Methylierungsreaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel
unter Kühlen mit Eis oder bei Temperaturen in der
Nähe von Raumtemperatur durchgeführt und geht in vielen
Fällen in wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden bis
zur Vollendung. Für diesen Zweck können beliebige Lösungsmittel
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie die
Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise
Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform,
Methylendichlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid und Wasser sowie
Gemische dieser Lösungsmittel. Als Methylierungsmittel
eignen sich beispielsweise Methylhalogenide, z. B.
Methyljodid und Methylbromid, Diemethylsulfat und Diazomethan,
um nur einige zu nennen. In allen Fällen, ausgenommen
bei Verwendung von Diazomethan, wird die Verbindung
(VIII), in der R₆ Wasserstoff ist, mit dem Methylierungsmittel
in Gegenwart einer Base, z. B. einem
Alkalicarbonat (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat)
oder eines Alkalihydroxids (z. B. Natriumhydroxid und
Kaliumhydroxid) umgesetzt. Einige physikalische Konstanten
der in dieser Weise hergestellten syn-Isomeren der
Verbindungen (III) und (VIII) sind nachstehend in Tabelle
1 im Vergleich zu den physikalischen Konstanten
der entsprechenden anti-Isomeren genannt.
(II) Das Verfahren zur selektiven Herstellung der Verbindung
(III) (syn-Isomeres) wird nachstehend beschrieben.
Während die vorstehend genannte Umsetzung der Verbindung
(VII) mit Thioharnstoff ein Gemisch von syn-
und anti-Isomeren der Verbindung (VIII) ergibt, überwiegt
in vielen Fällen das anti-Isomere der Verbindung
(VIII). Die Untersuchung der Bedingungen dieser Cyclisierungsreaktion
durch die Anmelderin brachte Licht in
die Bedingungen, die einer selektiven Bildung des gewünschten
syn-Isomeren förderlich sind. So werden bei
der Durchführung der Umsetzung der Verbindung (VII)
mit Thioharnstoff zur Herstellung der Verbindung (VIII)
unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen die syn-
und anti-Isomeren normalerweise im Verhältnis von 2 : 98
bis 50 : 50 gebildet.
Es wurde jedoch gefunden, daß bei Durchführung dieser
Cyclisierungsreaktion in Wasser oder einem Gemisch von
Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan,
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N-Methylpiperidon
und in Gegenwart einer basischen Substanz
das syn-Isomere der Verbindung (VIII) selektiv gebildet
wird (normalerweise in einem Verhältnis von etwa 85 : 15
bis 100 : 0). Als basische Substanzen für die Zwecke dieser
Reaktion eignen sich beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalisalze von niederen aliphatischen Carbonsäuren
und anorganische oder organische Basen mit pKa-Werten
von nicht weniger als 9,5, vorzugsweise im Bereich von
9,8 bis 12,0. Als Beispiele dieser Salze von niederen
aliphatischen Carbonsäuren sind die Salze von niederen
aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B.
Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Bariumacetat,
Natriumformiat, Natriumpropionat und Kaliumhexanoat zu
nennen, während als anorganische Basen, die vorstehend
genannt wurden, Alkalisalze von Kohlensäure, z. B.
Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in Frage kommen. Als
Beispiele geeigneter organischer Basen seien genannt:
Trialkylsubstituierte Amine mit einem niederen C₁-C₄-
Alkylrest, z. B. Trimethylamin, Triethylamin und Tributylamin,
und 5- bis 6gliedrige cyclische Amine, die
in N-Stellung mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 2
C-Atomen substituiert sind, z. B. N-Methylpyrrolidin,
N-Ethylpyrrolidin, N-Methylpiperazin und N-Ethylpiperazin.
Bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
oder N-Methylpyrrolidon als Lösungsmittel ist
es nicht immer notwendig, die vorstehend genannte basische
Substanz zuzusetzen.
(III) die Verbindung (VIII) (syn-Isomeres) kann auch
nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren selektiv
hergestellt werden. Bei der weiteren Suche nach einem
Verfahren zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren
wurde von der Anmelderin gefunden, daß durch Umsetzung
eines 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäurederivats der Formel
(IX) mit O-Methylhydroxylamin das syn-Isomere der
Methoxyiminoverbindung selektiv hergestellt werden kann:
Hierin haben R₂ und R₇ die obengenannten Bedeutungen.
Normalerweise kann diese Reaktion in einem geeigneten
Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 9,0
glatt durchgeführt werden. Beliebige Lösungsmittel, die
die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet
sind beispielsweise Ether, z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran
und Dioxan, niedere Alkohole, z. B. Methanol
und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B.
Chloroform und Methylendichlorid, Ester, z. B. Ethylacetat
und Butylacetat, Ketone, z. B. Aceton und Methylethylketon,
Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel.
Diese Reaktion verläuft in der Nähe von Raumtemperatur,
kann jedoch durch Erhitzen beschleunigt werden.
Die Ausgangsverbindung (IX) für diese Reaktion kann durch
die nachstehend beschriebene Reaktion hergestellt werden.
Die Herstellung erfolgt durch Hydrolyse einer Nitronverbindung
der Formel (X)
worin R₂ und R₇ die obengenannten Bedeutungen haben.
Diese Hydrolysenreaktion findet glatt in Gegenwart einer
Mineralsäure statt und wird normalerweise in einem Lösungsmittel
durchgeführt. Als Mineralsäuren eignen sich
beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure und
Phosphorsäure. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion
nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind
beispielsweise Ether, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan,
Alkohole, z. B. Methanol und Ethanol, Ketone, z. B. Aceton
und Methylethylketon, Wasser und Gemische dieser Lösungsmittel.
Normalerweise wird diese Reaktion unter Kühlen
mit Eis oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ausgangsverbindung
(X) kann hergestellt werden, indem eine
Verbindung der Formel (VIII), in der R₆ Wasserstoff ist
und deren Aminogruppe in 2-Stellung geschützt worden
ist, der Methylierung unterworfen wird.
Die Bedingungen dieser Methylierungsreaktion sind im
wesentlichen die gleichen wie die Bedingungen, unter
denen die vorstehend genannte Verbindung (VIII), in der
R₆ Wasserstoff ist, methyliert wird (siehe die vorstehend
beschriebene Methode I).
Unter den beschriebenen Methylierungsbedingungen ergibt
die Methylierung des syn-Isomeren der Verbindung (VIII),
worin R₆ Wasserstoff ist, keine wesentliche Menge dieser
Nitronverbindung (X), jedoch wird durch Methylierung des
anti-Isomeren der Verbindung (VIII), in der R₆ Wasserstoff
ist, die Nitronverbindung (X) als überwiegendes
Produkt erhalten.
Die Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise nach
den Verfahren, die in Journal of Medicinal Chemistry,
16 (1973) 978, Helvetica Chimica Acta, 49 (1966) 26,
Journal of the American Chemical Society, 60 (1938)
1328 und in der DE-OS 25 56 736 beschrieben werden, oder
nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die für die
Zwecke der Erfindung verwendete Verbindung der Formel
(II) kann beispielsweise nach einem der in den folgenden
Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt
werden: US-PS 38 75 151 und 36 97 515, DE-OS 24 61 478,
DE-OS 26 07 064 (niederländische Patentanmeldung 76.01902),
DE-OS 26 19 243, japanische Offenlegungsschrift 52083/1975
und DE-OS 24 60 331 und 24 60 332. Die Herstellung kann
auch nach Verfahren, die den vorstehend genannten Verfahren
analog sind, erfolgen.
Die gemäß der Erfindung als nukleophile Verbindung verwendete
substituierte heterocyclische Thiolverbindung
R₃-H, in der R₃ die obengenannte Bedeutung
hat, kann beispielsweise nach den Verfahren, die im
Journal für praktische Chemie, NF 133 (1932), Heterocyclic
Compounds, 8, herausgegeben von Robert C.
Elderfield (John Wiley & Sons) und Advances in Heterocyclic
Chemistry, herausgegeben von A. R. Katritaky,
A. J. Boulton (Academic Press) beschrieben werden, oder
nach analogen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (IV) kann beispielsweise nach dem in der
BE-PS 719 710 beschriebenen Verfahren oder einem diesem
Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden. Als
Alternative kann sie hergestellt werden durch Anwendung
des vorstehend genannten Verfahrens (1) auf die Verbindung
(III) und die Verbindung (II), in der -CH₂R₃ für
-CH₂R₄ steht, und die nach einem der vorstehend für die
Herstellung der Verbindung (II) genannten Verfahren oder
analogen Verfahren hergestellt werden kann. Die Verbindung
(VI) kann beispielsweise nach einem Verfahren, das
dem in der DE-OS 25 56 736 beschriebenen Verfahren analog
ist, oder durch Umsetzung der Verbindung (II) mit
dem syn-Isomeren der Verbindung (VIII), in der R₆ Wasserstoff
ist, hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter
erläutert. In diesen Beispielen steht die Abkürzung
"DMSO" für Dimethylsulfoxid. Die Harze der Handelsbezeichnung
"Amberlite" sind Produkte der Firma Rohm &
Haas Company, USA. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, falls
nicht anderes angegeben. Die NMR-Spektren wurden mit
einem Spektrometer "Varian Modell HA 100" (100 MHz)
oder T60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als inneren oder
äußeren Bezug aufgenommen. Alle δ-Werte sind in ppm
angegeben. Ferner bedeuten s=Singlett, d=Dublett,
t=Triplett, q=Quartett, m=Multiplett und
J ist eine Kupplungskonstante.
In einer Lösung von 13,3 g Natriumcarbonat in 120 ccm
Wasser werden 10 g Ethyl-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrat
gelöst. Zur Lösung werden 30 ccm Methanol gegeben. Das
Gemisch wird eisgekühlt. Unter Rühren werden 15,8 g
Dimethylsulfat tropfenweise innerhalb von 3 Minuten zugesetzt.
Nach erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt
und das Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch (pH 8 oder höher) wird zweimal mit
Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wird dann unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck
destilliert. Hierbei werden 9 g Ethyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat
als blaßgelbes Öl vom Siedepunkt 56° bis
61°C/0,3 bis 0,4 mmHg erhalten.
Elementaranalyse für C₇H₁₁NO₄:
Berechnet: C 48,54; H 6,40; N 8,08
Gefunden: C 48,41; H 6,51; N 7,96
Berechnet: C 48,54; H 6,40; N 8,08
Gefunden: C 48,41; H 6,51; N 7,96
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
2,40 ppm (3H, Singlett, CH₃CO), 4,10 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃)
2,40 ppm (3H, Singlett, CH₃CO), 4,10 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃)
(1) In 120 ccm Chloroform werden 27,3 g Ethyl-3-oxo-2-
methoxyiminobutyrat gelöst. Die Lösung wird auf 40°C
erwärmt. Dann wird eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ccm
Chloroform tropfenweise in 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch
wird gerührt und 1 Stunde der Reaktion bei Raumtemperatur
überlassen. Das Reaktionsgemisch wird mit
5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser
in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht
wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei 36,2 g Ethyl-4-brom-3-
oxo-2-methoxyiminobutyrat als öliges Produkt erhalten
werden.
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
4,16 ppm (3H, Singlett, OCH₃), 4,36 ppm (2H, Singlett, BrCH₂CO)
4,16 ppm (3H, Singlett, OCH₃), 4,36 ppm (2H, Singlett, BrCH₂CO)
(2) In 20 ccm Ethanol werden 5 g des vorstehend genannten
Produkts gelöst. Zur Lösung werden 1,8 g Thioharnstoff
gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Nach der Abkühlung wird die Fällung abfiltriert
und in 20 ccm Wasser gelöst. Zur Lösung wird Natriumhydrogencarbonat
gegeben. Das abgeschiedene Öl wird mit
Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird gewaschen
und getrocknet. Anschließend wird das Ethylacetat
abgedampft, wobei weiße Kristalle erhalten werden.
Durch Umkristallisation aus Ethanol werden 2,6 g
(57,2%) Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-methoxyiminoacetat
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
114° bis 115°C erhalten.
Elementaranalyse für C₈H₁₁N₃O₃S:
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,71; H 4,75; N 18,07
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,71; H 4,75; N 18,07
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
4,07 ppm (3H, s, OCH₃), 5,80 ppm (2H, br s, NH₂), 743 ppm (1H, s, Thiazol 5H)
4,07 ppm (3H, s, OCH₃), 5,80 ppm (2H, br s, NH₂), 743 ppm (1H, s, Thiazol 5H)
(3) Das nach Isolierung der ersten Fällungsmenge erhaltene
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Dem Rückstand wird Natriumhydrogencarbonat zugesetzt.
Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Das aus der
Ethylacetatschicht erhaltene Öl wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt. Hierbei werden 59 mg
(1,3%) Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
163° bis 164°C erhalten.
Elementaranalyse für C₈H₁₁N₃O₃S:
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,57; H 4,76; N 18,07
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,57; H 4,76; N 18,07
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
4,02 ppm (3H, s, OCH₃), 5,80 ppm (2H, br s, NH₂), 6,74 ppm (1H, s, Thiazol 5H)
4,02 ppm (3H, s, OCH₃), 5,80 ppm (2H, br s, NH₂), 6,74 ppm (1H, s, Thiazol 5H)
Zu 600 ccm Ethanol werden 121 g Ethyl-4-chlor-3-oxo-2-
hydroxyiminoacetat zusammen mit 47,6 g Thioharnstoff
gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Ethanol wird dann unter vermindertem Druck
abgedampft, worauf 350 ccm Wasser zugesetzt werden. Die
Wasserschicht wird mit Ether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert (bis pH 7,5) und mit
Ethylacetat-Tetrahydrofuran (1 : 1) extrahiert. Die organische
Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 45 g
eines kristallinen Produkts erhalten werden.
Eine Probe von 1 g dieses Produkts wird entnommen und
durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt
(Elutionsmittel: Ethylacetat-n-Hexan). Die erste Fraktion
ergibt 650 mg des anti-Isomeren von Ethyl-2-(2-
aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat. Aus der zweiten
Fraktion werden 150 mg des syn-Isomeren erhalten.
anti-Isomeres: weiße Kristalle, Schmelzpunkt 145,3°C
syn-Isomeres: blaßgelblich weiße Kristalle, Schmelzpunkt 185,5°C
syn-Isomeres: blaßgelblich weiße Kristalle, Schmelzpunkt 185,5°C
Elementaranalyse für C₇H₉N₃O₃S:
Berechnet: C 39,06; H 4,21; N 19,52
Gefunden: (anti-) C 38,81; H 4,20; N 19,62
(syn-) C 39,28; H 4,10; N 19,63
Berechnet: C 39,06; H 4,21; N 19,52
Gefunden: (anti-) C 38,81; H 4,20; N 19,62
(syn-) C 39,28; H 4,10; N 19,63
NMR-Spektrum (60 MHz, in d₆-DMSO):
anti-Isomeres: 7,10 ppm (2H, br, s, NH₂), 7,50 ppm (1H, s, Thiazol 5-H), 12,5 ppm (1H, s, OH)
syn-Isomeres: 6,80 ppm (1H, s, thiazol 5-H), 7,12 ppm (2H, br s, NH₂), 11,6 ppm (1H, s, OH)
anti-Isomeres: 7,10 ppm (2H, br, s, NH₂), 7,50 ppm (1H, s, Thiazol 5-H), 12,5 ppm (1H, s, OH)
syn-Isomeres: 6,80 ppm (1H, s, thiazol 5-H), 7,12 ppm (2H, br s, NH₂), 11,6 ppm (1H, s, OH)
In 150 ccm Wasser werden 10,6 g Natriumcarbonat gelöst.
Zur Lösung wird eine Lösung von 10,7 g Ethyl-2-(2-aminothiazol-
4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat in einem Gemisch
von 150 ccm Tetrahydrofuran und 50 ccm Methanol gegeben.
Während mit Eis gekühlt wird, werden 12,6 g Dimethylsulfat
tropfenweise in 5 Minuten zugesetzt. Nach
erfolgter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch
bei Raumtemperatur gerührt. Während des Rührens beginnen
weiße Kristalle sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden wird
der größte Teil des organischen Lösungsmittels unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eis
gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 5 g
Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
in Form von weißen Kristallen erhalten. Auf Grund des
NMR-Spektrums und anderer Eigenschaften wird dieses Produkt
als Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
identifiziert.
In 10 ccm N,N-Dimethylacetamid werden 2,15 g Ethyl-2-(2-
aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Schmelzpunkt
163° bis 164°C) gelöst, während mit Eis gekühlt
wird. Zur Lösung werden tropfenweise 1,27 g Chloracetylchlorid
gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen
mit Eis und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ccm Wasser verdünnt
und zweimal mit je 100 ccm Ethylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden zusammengegossen, mit 5%iger wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen
und abschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann
abgedampft, wobei 2,04 g Ethyl-2-(2-chloracetamidothiazol-
4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat als kristallines Produkt
vom Schmelzpunkt 111° bis 112°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C₁₀H₁₂N₃O₄SCl:
Berechnet: C 39,29; H 3,96; N 13,74
Gefunden: C 39,15; H 3,91; N 13,69
Berechnet: C 39,29; H 3,96; N 13,74
Gefunden: C 39,15; H 3,91; N 13,69
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
4,00 ppm (3H, s, =NOCH₃), 4,24 ppm (2H, s, ClCH₂CO), 7,15 ppm (1H, s, Thiazol 5-H)
4,00 ppm (3H, s, =NOCH₃), 4,24 ppm (2H, s, ClCH₂CO), 7,15 ppm (1H, s, Thiazol 5-H)
Zu einer Lösung von 9 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch
von 85 ccm Wasser und 452 ccm Ethanol werden 9,62 g
Ethyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 85 ccm Wasser wird
der Rückstand mit 100 ccm Ethylacetat gewaschen. Die
wäßrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2
eingestellt und dann zweimal mit je 200 ccm Ethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 7,63 g
2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 170°
bis 171°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C₈H₈N₃O₄SCl:
Berechnet: C 34,60; H 2,90; N 15,13
Gefunden: C 34,97; H 3,03; N 14,74
Berechnet: C 34,60; H 2,90; N 15,13
Gefunden: C 34,97; H 3,03; N 14,74
NMR-Spektrum (60 MHz, in d₆-DMSO):
3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,57 ppm (1H, Singlett, Thiazol 5-H)
3,95 ppm (3H, Singlett, =NOCH₃), 4,40 ppm (2H, Singlett, ClCH₂CO), 7,57 ppm (1H, Singlett, Thiazol 5-H)
Auf die in Bezugsbeispiel 5 beschriebene Weise werden
2,38 g eines 7 : 8-Gemisches der syn- und anti-Isomeren
von Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat
mit Chloracetylchlorid chloracetyliert. Zum erhaltenen
Gemisch der syn- und anti-Formen von Ethyl-2-(2-chloracetamidothiazol-
4-yl)-2-methoxyiminoacetat werden
30 ccm Ether gegeben. Die hierbei abgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert (Produkt (A)). Durch das NMR-Spektrum
und andere Eigenschaften wird festgestellt, daß
dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellten
Ethyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
identisch ist. Ausbeute 600 mg.
Das durch Einengen des Filtrats erhaltene Öl (2,42 g,
Gemisch der syn- und anti-Isomeren) wird zu einer Lösung
von 879 mg Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 5 ccm
Wasser und 80 ccm Ethanol gegeben, während mit Eis gekühlt
wird. Das gesamte Gemisch wird 15 Minuten bei
dieser Temperatur gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit
50 ccm Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ccm Ethylacetat
extrahiert. Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Das Ethylacetat wird abdestilliert,
wobei 577 mg Ethyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-
yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat (Produkt (B)) erhalten
werden. Im NMR-Spektrum und in den anderen Eigenschaften
ist dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellten
syn-Isomeren identisch. Die Produkte (A) und
(B) werden in einer Gesamtausbeute von 1076 g entsprechend
96,8% erhalten.
In 600 ccm 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran werden
67,8 g Ethyl-4-chlor-3-oxo-2-hydroxyiminoacetat gelöst.
Zur Lösung werden 155 g Natriumacetattrihydrat und
53,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Nach
Zugabe von Natriumchlorid wird es zweimal mit 300 ccm
Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegeben,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Tetrahydrofuran
wird dann abdestilliert, wobei 27,5 g Ethyl-
2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat in Form
von Kristallen erhalten werden. Das NMR-Spektrum und die übrigen
Daten ergeben, daß dieses Produkt ein 82 : 18-Gemisch
der syn- und anti-Isomeren ist.
Eine ähnliche Reaktion wird ohne Verwendung von Natriumacetat
durchgeführt. Nach den Kennzahlen ist das erhaltene
Produkt ein 25 : 75-Gemisch von syn- und anti-Isomeren.
Die in Bezugsbeispiel 8 beschriebene Reaktion wird wiederholt
mit dem Unterschied, daß 50%iges wäßriges Ethanol anstelle
von 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran verwendet
wird. Auch in diesem Fall wird bei Verwendung von Natriumacetat
ein 83 : 17-Gemisch der syn- und anti-Isomeren
von Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat
erhalten. Wenn dagegen kein Natriumacetat
verwendet wird, ergibt die vorstehend beschriebene Reaktion
ein 50 : 50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren. Die
Anteile der syn- und anti-Isomeren werden durch das
NMR-Spektrum und nach anderen Methoden bestimmt.
Die in Bezugsbeispiel 9 beschriebene Reaktion wird
wiederholt mit dem Unterschied, daß N,N-Dimethylacetamid
anstelle von 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran-Natriumacetat
verwendet wird. Hierbei wird ein 85 : 15-Gemisch
der syn- und anti-Isomeren von Ethyl-2-(2-aminothiazol-
4-yl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten.
In 10 ccm 50%igem wäßrigem Ethanol werden 200 mg Ethyl-
2-aminothiazol-4-yl-glyoxylat gelöst. Der Lösung werden
166 mg O-Methylhydroxylaminhydrochlorid und anschließend
168 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch
wird in einem geschlossenen Gefäß 5 Stunden bei 70°C
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand mit 10 ccm Wasser verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
Ethylacetat wird dann abdestilliert, wobei Ethyl-2-(2-
aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat in Form von
Kristallen erhalten wird. Das NMR-Spektrum und andere
Kennzahlen zeigen, daß dieses Produkt ein 83 : 17-Gemisch
der syn- und anti-Isomeren ist.
In 70 ccm Ethanol, das 10% HCl enthält, werden 2,44 g
des Methylnitrons von Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(anti)-hydroxyiminoacetat, d. h. N-(2-aminothiazol-4-yl-
ethoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxid, vom Schmelzpunkt
184° bis 185°C suspendiert. Das Gemisch wird
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird unter vermindertem Druck eingeengt. Nach
Zugabe von 10 ccm Wasser wird der Rückstand mit 5%iger
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
Ethylacetat wird dann abdestilliert und der Rückstand
aus Ethanol umkristallisiert. Hierbei werden 1,54 g
Ethyl-2-aminothiazol-4-ylglyoxylat in Form von gelben
Kristallen vom Schmelzpunkt 143,3°C erhalten.
Elementaranalyse für C₇H₈N₂O₃S:
Berechnet: C 41,98; H 4,02; N 13,99
Gefunden: C 41,83; H 4,14; N 13,98
Berechnet: C 41,98; H 4,02; N 13,99
Gefunden: C 41,83; H 4,14; N 13,98
In 50 ccm 1N-Salzsäure wird 1 g des gleichen N-(2-Aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxids,
das bei dem im Bezugsbeispiel 12 beschriebenen
Versuch verwendet wurde, gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat
extrahiert. Die weitere Aufarbeitung auf die im
Bezugsbeispiel 12 beschriebene Weise ergibt 0,5 g Ethyl-2-aminothiazol-4-ylglyoxylat.
Das NMR-Spektrum und
andere Kennzahlen ergeben, daß dieses Produkt mit dem
gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellten Produkt identisch
ist.
In 20 ccm Ethanol, das 10% HCl enthält, werden 1,2 g
des Methylnitrons von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat,
d. h. N-(2-Aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxid,
vom Schmelzpunkt
111, 6°C suspendiert. Die Suspension wird 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die weitere Aufarbeitung auf die
im Bezugsbeispiel 12 beschriebene Weise ergibt 0,7 g
Ethyl-2-aminothiazol-4-ylglyoxylat in Form von gelben
Kristallen. Das NMR-Spektrum und andere Eigenschaften
ergeben, daß dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel
12 hergestellten Produkt identisch ist.
Zu einem Gemisch von 10 ccm Tetrahydrofuran und 5 ccm
Ethylacetat wird 1 g Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroxyiminoacetat
(Schmelzpunkt 145,3°C) gegeben, worauf eine Diazomethan-Ether-Lösung im Überschuß
zugesetzt wird. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach Zersetzung des restlichen Diazomethans
mit Essigsäure wird das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus
Ethylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 0,8 g
der Methylnitronverbindung, d. h. N-(2-Aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxid,
in Form von
gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 184° bis 185°C erhalten.
Elementaranalyse für C₈H₁₁N₃O₃S:
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,86; H 4,75; N 18,35
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,86; H 4,75; N 18,35
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):3,82 ppm (3H, singlet,
-CH₃), 5,27 ppm (2H, br. singlet, NH₂), 8,49 ppm
(1H, singlet, Thiazol 5-H)
Zu einer Lösung von 23 mg Natrium in 8 ccm Methanol werden
215 mg Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(anti)-hydroxyiminoacetat
(Schmelzpunkt 145,3°C) gegeben. Bei
Raumtemperatur werden 280 mg Methyljodid zugesetzt. Das
Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser
verdünnt (pH 7 oder höher) und mit Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran-Ethylacetat
umkristallisiert. In dieser Weise
werden 160 mg der Methylnitronverbindung in Form von
gelben Kristallen erhalten. Dieses Produkt ist mit dem
gemäß Bezugsbeispiel 15 hergestellten Produkt vollständig
identisch.
Das Filtrat, das nach der Isolierung des ausgefällten
Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetats
aus dem eingeengten Reaktionsgemisch bei dem im Bezugsbeispiel
4 beschriebenen Versuch erhalten wird, wird mit
Tetrahydrofuran-Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zu
dem als Rückstand verbleibenden braunen Öl werden 20 ccm
Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht im
Kühlschrank gehalten. Die hierbei gebildeten Kristalle
werden abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Hierbei werden 1,3 g der Methylnitronverbindung von
Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetat,
d. h. N-(2-Aminothiazol-4-yl-ethoxycarbonyl)methylenmethylamin-N-oxid,
in Form von gelben Kristallen vom
Schmelzpunkt 111,6°C erhalten.
Elementaranalyse für C₈H₁₁N₃O₃S:
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,89; H 4,91; N 18,44
Berechnet: C 41,91; H 4,84; N 18,33
Gefunden: C 41,89; H 4,91; N 18,44
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):4,14 ppm (3H, singlet,
-CH₃), 5,34 ppm (2H, br. singlet, NH₂), 6,62 ppm
(1H, Singlett, Thiazol 5-H)
In 10 ccm Tetrahydrofuran werden 1,5 g Ethyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat
gelöst. Nach Zugabe von 7 ccm
Wasser werden außerdem 2,4 g Natriumacetattrihydrat und
0,9 g Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem
Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit verdünnter
Salzsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Ethylacetat
gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat
neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
0,8 g gelbliche Kristalle erhalten werden. Dieses Produkt
ist das Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat.
Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer
Kennzahlen wird festgestellt, daß dieses Produkt mit
dem gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten syn-Isomeren
identisch ist.
In 10 ccm Dimethylformamid werden 2 g Ethyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat
gelöst. Der Lösung werden 1,2 g
Thioharnstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden der
Reaktion bei Raumtemperatur überlassen. Dem Reaktionsgemisch
werden 20 ccm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
zugesetzt, worauf der pH-Wert des Gemisches
mit verdünnter Salzsäure auf etwa 1,5 eingestellt wird.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt auf die in Bezugsbeispiel 18
beschriebene Weise, wobei 1,1 g blaßgelbe Kristalle erhalten
werden. Auf Grund des NMR-Spektrums und anderer
Kennzahlen wird dieses Produkt als 87 : 13-Gemisch der
syn- und anti-Isomeren von Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat
identifiziert. Durch Waschen des
Produkts mit einer geringen Ethermenge wird das syn-Isomere,
das im wesentlichen frei vom anti-Isomeren ist,
erhalten.
Während ein Gemisch von Natriumazid, Ethanol und Wasser
unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt wird, wird eine
ethanolische Lösung von N,N-Dimethylaminoethylisothiocyanat
tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird weitere
45 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, worauf das Äthanol
unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Die als
Rückstand verbleibende Lösung wird mit 1n-Salzsäure
angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
kristalline Rückstand wird mit n-Hexan gerührt, abfiltriert
und aus Toluol umkristallisiert. Hierbei wird 1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-thiol
vom Schmelzpunkt
217° bis 219°C (aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert)
erhalten.
NMR (60 MHz, in D₂O+NaHCO₃): δ 3,03 (s, N(CH₃)₂), 3,58
(t, CH₂), 4,70 (t, CH₂)
Zu 200 ccm Wasser werden 38 g Natriumnitrit und 53 g
Methylacetoacetat gegeben. Während mit Eis gekühlt und
gerührt wird, werden 200 ccm 4n-Schwefelsäure innerhalb
einer Zeit von etwa 1 Stunde zugetropft. Während dieser
tropfenweisen Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches
bei 5° bis 8°C gehalten. Das Gemisch wird
innerhalb dieses Temperaturbereichs weitere 2,5 Stunden
gerührt und dann zweimal mit je 300 ccm Ethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen und
zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Dann wird eine Lösung von 96,7 g Natriumcarbonat
in 1 l Wasser in drei gleiche Teile geteilt.
Hiermit wird 3-Oxo-2-hydroxyiminobutyrat aus der vorstehend
genannten Ethylacetatschicht extrahiert (dreimal).
Zur wäßrigen Schicht (1 l) werden 200 ccm Methanol
gegeben. Nach Kühlung mit Eis werden 150 g Dimethylsulfat
unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zugetropft.
Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und zweimal mit je 300 ccm
Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Ethylacetat
wird dann abdestilliert und der Rückstand mit
Eis gekühlt, wobei er erstarrt. Der feste Rückstand wird
abfiltriert und mit einer geringen Wassermenge gewaschen.
Hierbei werden 52,3 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat
in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 64,4°C
erhalten.
Elementaranalyse für C₆H₉NO₄:
Berechnet: C 45,28; H 5,70; N 8,80
Gefunden: C 44,93; H 5,61; N 8,71
Berechnet: C 45,28; H 5,70; N 8,80
Gefunden: C 44,93; H 5,61; N 8,71
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
2,40 ppm
2,40 ppm
3,86 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,10 ppm
(3H, singlet, =NOCH₃)
In 150 ml Chloroform werden 40 g Methyl-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat
gelöst. Die Lösung wird auf 40°C
erhitzt. Dann wird eine Lösung von 40 g Brom in
50 ml Chloroform innerhalb einer Stunde zugetropft.
Anschließend wird die Reaktion unter Rühren bei
Raumtemperatur eine Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen.
Die organische Schicht wird getrocknet. Das
Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei 52,1 g
Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat in Form
eines Öls erhalten werden.
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
3,82 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,09 ppm (3H, singlet, =N-OCH₃), 4,27 ppm (2H, singlet, BrCH₂CO)
3,82 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,09 ppm (3H, singlet, =N-OCH₃), 4,27 ppm (2H, singlet, BrCH₂CO)
In 350 ml Tetrahydrofuran werden 52 g Methyl-4-brom-3-oxo-2-methoxyiminobutyrat
gelöst. Zur Lösung werden
250 ml Wasser und dann 89,1 g Natriumacetattrihydrat
und 33,2 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch wird
18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch
werden 200 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
zugesetzt, worauf mit Ethylacetat
extrahiert wird. Die organische Schicht wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt.
Dem Rückstand werden 200 ml Ether zugesetzt. Die hierbei
gebildete Fällung wird abfiltriert. Hierbei werden
24,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt
164,9°C erhalten.
Elementaranalyse für C₇H₉N₃O₃S:
Berechnet: C 39,06; H 4,21; N 19,52
Gefunden: C 38,78; H 4,15; N 19,33
Berechnet: C 39,06; H 4,21; N 19,52
Gefunden: C 38,78; H 4,15; N 19,33
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
3,84 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,02 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 5,74 ppm (2H, br. singlet, NH₂), 6,74 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
3,84 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,02 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 5,74 ppm (2H, br. singlet, NH₂), 6,74 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
In 90 ml N,N-Dimethylacetamid werden 21,5 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 13,6 g
Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch
wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe
von 500 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch zweimal
mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zusammengegossen,
mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser in dieser Reihenfolge
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann
abdestilliert, wobei 25 g Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
in Form von
Kristallen vom Schmelzpunkt 130,8°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C₉H₁₁N₃O₄SCl:
Berechnet: C 37,03; H 3,45; N 14,40
Gefunden: C 37,30; H 3,40; N 14,35
Berechnet: C 37,03; H 3,45; N 14,40
Gefunden: C 37,30; H 3,40; N 14,35
NMR-Spektrum (60 MHz, in CDCl₃):
3,90 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,02 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 4,26 ppm (2H, singlet, ClCH₂CO), 7,24 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
3,90 ppm (3H, singlet, COOCH₃), 4,02 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 4,26 ppm (2H, singlet, ClCH₂CO), 7,24 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
Zu einer Lösung von 19,2 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch
von 170 ml Wasser und 900 ml Ethanol werden 20 g
Methyl-2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetat
gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 170 ml
Wasser wird der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat gewaschen.
Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Salzsäure
auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 300 ml
Ethylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden zusammengegossen, mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 16,8 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
in Form von Kristallen erhalten werden. Das
NMR-Spektrum und die übrigen Eigenschaften ergeben, daß
dieses Produkt mit dem gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellten
Produkt identisch ist.
In 15 ml Dimethylacetamid werden 4 g Ethyl-2-aminothiazol-4-ylacetat
gelöst. Während mit Eis gekühlt wird,
werden 3,62 g Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlen mit Eis und
dann weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Gemisch zweimal
mit je 100 ml Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert.
Der Extrakt wird mit 100 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit 100 ml gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Hierbei
werden 2,95 g Ethyl-2-chloracetamidothiazol-4-ylacetat
als öliges Produkt erhalten. Die gesamte Menge
dieses Öls wird in 100 ml Methanol suspendiert. Während
mit Eis gekühlt wird, werden 12 ml Wasser, das 761 mg
Natriumhydroxid enthält, zugesetzt. Das Gemisch wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit
wird ein größerer Teil des Methanols unter vermindertem
Druck abdestilliert. Dem Rückstand werden 10 ml Wasser
zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird mit 50 ml Ethylacetat
gewaschen und nach Zugabe von 20 ml Ethylacetat
mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch
wird gut ausgeschüttelt und die organische Schicht abgenommen,
mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann
abdestilliert. Hierbei werden 1,51 g 2-Chloracetamidothiazol-4-ylessigsäure
in Form von farblosen Kristallen
vom Schmelzpunkt 202° bis 203°C erhalten.
Elementaranalyse für C₇H₇ClN₂O₃S:
Berechnet: C 35,83; H 3,01; N 11,94
Gefunden: C 36,01; H 2,96; N 11,61
Berechnet: C 35,83; H 3,01; N 11,94
Gefunden: C 36,01; H 2,96; N 11,61
In 20 ml Methylendichlorid werden 938 mg des vorstehend
genannten Produkts suspendiert. Während mit Eis gekühlt
wird, wird 1 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das
Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von 50 ml Petrolether wird die Fällung abfiltriert
und mit 10 ml Petrolether gewaschen. Hierbei
werden 1,06 g 2-Chloracetamidothiazol-4-ylacetylchloridhydrochlorid
in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Elementaranalyse für C₇H₆Cl₂N₂O₂S · HCl:
Berechnet: C 29,04; H 2,44; N 9,67
Gefunden: C 28, 96; H 2,24; N 9,61
Berechnet: C 29,04; H 2,44; N 9,67
Gefunden: C 28, 96; H 2,24; N 9,61
IR-Spektrum (KBr): 1780 cm-1 (-COCl)
In 5 ml Methylenchlorid werden 278 mg der gemäß Bezugsbeispiel
6 hergestellten 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
suspendiert. Während
mit Eis gekühlt wird, werden 208 mg Phosphorpentachlorid
zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit Petrolether gewaschen.
Hierbei werden 276 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid
als Pulver
erhalten.
Elementaranalyse für C₈H₇N₃O₃SCl₂ · HCl:
Berechnet: C 28,89; H 2,42; N 12,63
Gefunden: C 28,47; H 2,73; N 12,12
Berechnet: C 28,89; H 2,42; N 12,63
Gefunden: C 28,47; H 2,73; N 12,12
In 22 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 mg
2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
gelöst. Unter Rühren werden 182 mg Triethylamin
zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gekühlt,
worauf 245 mg Isobutylchlorformiat zugetropft werden.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Der erhaltenen Lösung des gemischten Säureanhydrids
werden 182 mg Triethylamin zusammen mit einer
(eisgekühlten) Lösung von 590 mg 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäu-re
in
18 ml 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das
Gemisch wird unter Kühlen mit Eis eine Stunde und bei
Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wird der
größte Teil des Tetrahydrofurans unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml
Wasser und 40 ml Ethylacetat verdünnt. Unter Rühren wird
die wäßrige Schicht mit 1n-HCl auf einen pH-Wert von
etwa 2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und
die wäßrige Schicht mit 60 ml Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatschichten werden zusammengegossen, mit
50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen
und getrocknet. Das Ethylacetat wird abdestilliert,
wobei 700 mg 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]-3--(1-methyl-1H-tetrazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in
Form eines viskosen Öls erhalten werden.
2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts
wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf
226 mg Thioharnstoff und 406 mg Natriumacetattrihydrat
zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die
Fällung abfiltriert, mit Ether gewaschen und in 10 ml
Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat
auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt
und durch Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz
"Amberlite XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 125 mg
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]-3-(-1-methyl-1H-tetrazol-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
in Form eines weißen Pulvers erhalten.
Elementaranalyse für C₁₆H₁₆N₉O₅S₃Na · 2H₂O:
Berechnet: C 33,74; H 3,54; N 22,13
Gefunden: C 34,18; H 3,57; N 21,79
Berechnet: C 33,74; H 3,54; N 22,13
Gefunden: C 34,18; H 3,57; N 21,79
NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O):
3,59 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 3,93 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 3,98 ppm (3H, singlet, N-CH₃), 4,08 ppm (2H, quartet, 3-CH₂), 5,12 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,72 ppm (1H, doublet, 7-H), 6,93 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
3,59 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 3,93 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 3,98 ppm (3H, singlet, N-CH₃), 4,08 ppm (2H, quartet, 3-CH₂), 5,12 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,72 ppm (1H, doublet, 7-H), 6,93 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
1) In 15 ml N,N-Dimethylacetamid werden 762 mg 7-Aminocephalosporansäure
gelöst. Während mit Eis gekühlt wird,
werden 931 mg 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochl-orid
(hergestellt aus dem
syn-Isomeren) zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten
unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser
verdünnt und mehrmals mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert.
Die Extrakte werden zusammengegossen, mit
100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen
und getrocknet. Das Ethylacetat wird abdestilliert,
wobei 1,4 g 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-c-ephalosporansäure
in Form eines Öls erhalten werden.
2) In 30 ml Tetrahydrofuran wird die gesamte Menge des
vorstehend genannten Produkts gelöst, worauf 500 mg
Thioharnstoff und dann 895 mg Natriumacetattrihydrat
zugesetzt werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die hierbei gebildete Fällung wird
abfiltriert, mit Ether gewaschen und in 6 ml Wasser
gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat
auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt und durch
Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite
XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 78 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-ce-phalosporanat
als weißes Pulver erhalten.
Elementaranalyse für C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na · 2,5H₂O:
Berechnet: C 36,78; H 4,05; N 13,40
Gefunden: C 36,93; H 3,80; N 12,68
Berechnet: C 36,78; H 4,05; N 13,40
Gefunden: C 36,93; H 3,80; N 12,68
NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O):
2,07 ppm (3H, singlet, COCH₃), 3,53 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 3,98 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 4,75 ppm (2H, quartet, 3-CH₂), 5,21 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,81 (1H, doublet, 7-H), 7,01 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
2,07 ppm (3H, singlet, COCH₃), 3,53 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 3,98 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 4,75 ppm (2H, quartet, 3-CH₂), 5,21 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,81 (1H, doublet, 7-H), 7,01 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
Zu 10 ml Wasser werden 1 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-ce-phalosporanat,
hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 28, 270 mg 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol-kaliumsalz
und 7 mg Triethylbenzylammoniumbromid
gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden
bei 60°C unter strömendem Stickstoff gerührt. Nach
dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie
am Ionenaustauscherharz "Amberlite
XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 110 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyla-t
in Form eines weißen Pulvers erhalten.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₆N₇O₆S₃Na · 2H₂O:
Berechnet: C 35, 85; H 3,54; N 17,21
Gefunden: C 35,73; H 3,72; N 17,01
Berechnet: C 35, 85; H 3,54; N 17,21
Gefunden: C 35,73; H 3,72; N 17,01
NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O):
8,42 ppm (3H, singlet, oxadiazole 2-CH₃), 3,55 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 4,02 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 5,13 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,73 ppm (1H, doublet, 7-H), 6,97 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
8,42 ppm (3H, singlet, oxadiazole 2-CH₃), 3,55 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 4,02 ppm (3H, singlet, =NOCH₃), 5,13 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,73 ppm (1H, doublet, 7-H), 6,97 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
1) In 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 mg
2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
gelöst. Während gerührt wird, werden 182 mg
Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gekühlt,
worauf 245 mg Isobutylchlorformiat tropfenweise
zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur
2 Stunden gerührt. Der erhaltenen gemischten Säureanhydridlösung
wird eine eisgekühlte Lösung von 180 mg
Triethylamin und 492 mg 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran
zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter
Kühlen mit Eis und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der größte Teil des Tetrahydrofurans wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand
werden 100 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat zugesetzt.
Das Gemisch wird mit 1n-Salzsäure auf einen pH-Wert von
etwa 2 eingestellt. Die beiden Schichten werden getrennt.
Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml
Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten werden
zusammengegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Hierbei werden 650 mg 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form
eines Öls erhalten.
2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts
wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 226 mg
Thioharnstoff und 406 mg Natriumacetattrihydrat zugesetzt
werden. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Fällung wird abfiltriert, in
10 ml Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat auf
einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und durch Säulenchromatographie
am Ionenaustauscherharz "Amberlite
XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 120 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
in
Form eines weißen Pulvers erhalten. Im NMR-Spektrum
und in den anderen Eigenschaften erweist sich dieses
Produkt als identisch mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten
Produkt.
1) In 45 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,11 g
2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
gelöst. Unter Rühren werden 815 mg Tri-n-butylamin
zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gekühlt,
worauf 544 mg Isobutylchlorformiat tropfenweise
zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10°C
gerührt, worauf eine kalte Lösung von 741 mg Tri-n-butylamin
und 1,4 g 7-Amino-3-(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 40 ml 50%igem
wäßrigem Tetrahydrofuran zugesetzt wird. Das Gemisch
wird 1 Stunde unter Kühlen mit Eis und 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Tetrahydrofurans
wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit 25 ml Wasser verdünnt und
mit 40 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht
wird abgetrennt, mit 50 ml Ethylacetat versetzt und
mit 1n-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2,5 eingestellt.
Das Gemisch wird in zwei Schichten getrennt.
Die wäßrige Schicht wird dann zweimal mit je 50 ml
Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
getrocknet und abschließend eingeengt. Hierbei wird
1 g 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--(N-chloracetyl)carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines Öls erhalten.
2) Die gesamte Menge des vorstehend genannten Produkts
wird in 22 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden
499 mg Thioharnstoff und anschließend 892 mg Natriumacetattrihydrat
zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Fällung wird abfiltriert,
mit Ether gewaschen und in 10 ml Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf
einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und durch Säulenchromatographie
am Ionenaustauscherharz "Amberlite
XAD-2" gereinigt. Hierbei werden 153 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat
in
Form eines weißen Pulvers erhalten. Das NMR-Spektrum
und andere Kennzahlen ergeben, daß dieses Produkt mit
der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch
ist.
Durch Acetylierung der 7-Aminogruppe der entsprechenden
Cephalosporinverbindungen auf die in Bezugsbeispiel 27 beschriebene
Weise (Verfahren A) und unter Verwendung von
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cep-halosporanat
und heterocyclischen Thiolverbindungen
auf die in Bezugsbeispiel 29 beschriebene Weise
(Verfahren B) wurde die folgende Verbindung hergestellt:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-N,-N-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebetain
(Verfahren A, B)
NMR-Spektrum (60 MHz, in D₂O): 3,01 ppm
3,50 ppm (2H, quartet, 2-CH₂), 3,98 ppm
(3H, singlet, =NOCH₃), 5,18 ppm (1H, doublet, 6-H),
5,74 ppm (1H, doublet, 7-H), 6,96 ppm (1H, singlet,
Thiazol 5-H)
Die Mindesthemmkonzentration (µg/ml) der in der
beschriebenen Weise hergestellten Verbindung ist
nachstehend genannt.
Microorganismus | |
E. coli NIHJ | |
0,20 | |
E. coli O-111 | 0,024 |
E. coli T-7 | 1,56 |
K. pneumoniae DT | 0,10 |
K. preumoniae GN 3835 | 0,20 |
Serr. marcescens IFO 12648 | 1,56 |
Serratia TN 0024 | 0,78 |
P. vulgaris IFO 3988 | 0,20 |
P. vulgaris GN 4413 | 1,56 |
P. mirabilis GN 4359 | 0,39 |
P. morganii IFO 3168 | 0,20 |
P. rettgeri 8 (TNO 336) | 0,024 |
P. rettgeri GN 4733 | 0,78 |
Ent. cloacae IFO 12937 | 6,25 |
Cit. freundii GN 99 | 0,20 |
Cit. freundii GN 1706 | 0,78 |
In einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Methanol
werden 280 mg Natriumcarbonat gelöst, worauf 477 mg
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-hydroxyiminoacetamido]cephalospor-ansäure
zugesetzt werden. Dieser
Lösung werden 300 mg Dimethylsulfat tropfenweise unter
Kühlen mit Eis und Rühren zugesetzt. Nach 25 Minuten
werden 300 mg Kaliumcarbonat und 300 mg Dimethylsulfat
zugesetzt. Nach weiteren 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt und der
Säulenchromatographie am Ionenaustauscherharz "Amberlite
XAD-2" unterworfen, wobei mit Wasser eluiert wird.
Hierbei wird Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cep-halosporanat
erhalten. Im
NMR-Spektrum usw. ist dieses Produkt mit der gemäß
Bezugsbeispiel 28 hergestellten Verbindung identisch.
In 20 ml Methylenchlorid werden 2,776 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure
und
1,2 g Triethylamin gelöst. Zur Lösung werden 2,08 g
Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Min.
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 150 ml Hexan
versetzt. Die hierbei gebildete ölige Fällung wird
abgetrennt und in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei
eine Lösung von 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetylchlorid
gebildet wird. Getrennt
hiervon werden 3,143 g 7-Amino-3-acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 2,20 g Triethylamin in
50 ml 50%igem wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst. Dieser
Lösung wird tropfenweise unter Kühlen mit Eis und
Rühren die vorher hergestellte Säurechloridlösung
zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, während
mit Eis gekühlt wird, worauf Wasser zugesetzt wird.
Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2
eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Ethylacetat wird abdestilliert und der
Rückstand mit Ether versetzt. Das hierbei gebildete
kristalline Produkt wird abfiltriert. Hierbei werden
4,168 g 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhalten.
NMR-Spektrum (60 MHz, in d₆-DMSO): 2,14 ppm
3,60 ppm
3,86 ppm (3H, singlet, OCH₃), 4,34 ppm (2H,
singlet, ClCH₂CO), 4,91 ppm (2H, quartet, 3-CH₂),
5,13 ppm (1H, doublet, 6-H), 5,80 ppm (1H, doublet × 2
7-H) 7,40 ppm (1H, singlet, Thiazol 5-H)
In 20 ml Dimethylacetamid werden 4,00 g der gemäß
Bezugsbeispiel 33 hergestellten 7-[2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gelöst. Zur
Lösung werden 1,06 g Thioharnstoff gegeben. Das Gemisch
wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
dann mit 100 ml Ether versetzt. Die ölige Fällung wird
abgetrennt und in 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst. Die Lösung wird gefriergetrocknet
und das hierbei erhaltene pulverförmige Produkt zu
50 ml Methanol gegeben. Die unlöslichen Bestandteile
werden abfiltriert, und das Filtrat wird zu 300 ml
Ether gegeben. Die Fällung wird abfiltriert. Hierbei
werden 3, 150 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--acetylacetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhalten.
In 10 ml Wasser werden 933 mg des vorstehend genannten
Produkts, 350 mg 1-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-thiol
und 168 mg Natriumhydrogencarbonat
gelöst. Das Gemisch wird 1 Std. bei 55°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann zur Reinigung unmittelbar
durch eine mit dem Ionenaustauscherharz "Amberlite
XAD-2" gefüllte Säule geleitet. Hierbei werden 170 mg
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3--[1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
in Form
eines weißen Pulvers erhalten. Im NMR-Spektrum und in
den übrigen Eigenschaften ist dieses Produkt mit dem
gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Die folgende Tabelle veranschaulicht die Schutzwirkung
(ED₅₀*, mg/kg) der gemäß dem vorstehenden Beispiel
hergestellten Verbindung auf infizierte Mäuse.
Die Strukturen und Kennzahlen (IR-Spektrum) der nach
den vorstehend beschriebenen Verfahren gemäß der
Erfindung hergestellten Verbindungen (Nr. 1 bis 3)
sind in der folgenden Tabelle genannt. In dieser
Tabelle bedeutet das IR-Spektrum (cm-1, KBr) die der
β-Lactamkomponente zuzuschreibende charakteristische
Absorptionsbande.
Claims (3)
1. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalospor-inderivate
der Formel
worin R₃
ist,
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
worin R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ihren
pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Estern, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- a) 7-Aminocephalosporinderivate der Formel worin R₃ die vorstehend genannte Bedeutung hat, oder deren Salze oder Ester, mit einer Verbindung der Formel worin R₂NH eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, oder ihr reaktives Derivat ist, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt oder
- b) Verbindungen der Formel worin R₂NH die oben genannte Bedeutung hat und R₄ Acyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen ist oder ihre Salze oder Ester, mit einer nucleophilen Verbindung der Formel R₃-H umsetzt, worin R₃ die obige Bedeutung hat oder einem Salz davon und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt oder
- c) Verbindung der Formel worin R₃ und R₂NH die oben genannten Bedeutungen haben, einer Methylierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe entfernt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine
Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch
unbedenklichen Hilfsstoff oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4288576A JPS52125188A (en) | 1976-04-14 | 1976-04-14 | Cephalosporin derivatives and their preparation |
JP51108102A JPS597717B2 (ja) | 1976-09-08 | 1976-09-08 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
DE2760484A DE2760484C2 (de) | 1976-04-14 | 1977-04-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2760488C2 true DE2760488C2 (de) | 1994-04-07 |
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ID=27187416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2760488A Expired - Lifetime DE2760488C2 (de) | 1976-04-14 | 1977-04-06 | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2760488C2 (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2556736A1 (de) * | 1974-12-19 | 1976-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1977
- 1977-04-06 DE DE2760488A patent/DE2760488C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2556736A1 (de) * | 1974-12-19 | 1976-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
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AC | Divided out of |
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