JPS597717B2

JPS597717B2 - セフアロスポリン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS597717B2
Application number: JP51108102A
Authority: JP
Inventors: 道彦落合; 明森本; 義弘松下
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-09-08
Filing date: 1976-09-08
Publication date: 1984-02-20
Also published as: JPS5334795A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式（１）〔式中、Ｒ３はジ低級アルキルアミノ低級アルキルで置
換されたテトラゾリルチオ基を、Ｒ２ＮＨは保護されて
いてもよいアミノ基を示す〕で表わされる７一〔２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ〔シン（Ｓｙｎ）異性体〕アセトアミド〕セフアロス
ポリン誘導体ならびにその製造法に関する。

本発明者らは研究の結果前記一般式（）で表わされる化
合物が広くグラム陽性菌、陰性菌に対し高い抗菌力を示
すことを知り、本発明を完成した。

すなわち本発明は、（１）セフアロスポリン誘導体（１
）（２）式（）〔式中Ｒ３は前記と同意義〕で表わされる７〔式中Ｒ２
ＮＨは前記と同意義〕で表わされる化合物とを反応させ
、要すれば保護基の除去を行なうことを特徴とするセフ
アロスポリン誘導体（１）の製造法〔以下、製造法（１
）とする〕、（３）式（）〔式中Ｒ２ＮＨは前記と同意
義、Ｒ４はアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基また
はハロゲンを示す〕で表わされる化合物とジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキルで置換されたテトラゾリルチオー
ルとを反応させ、要すれば保護基の除去を行なうことを
特徴とするセフアロスポリン誘導体（１）の製造法〔以
下、製造法（２）とする〕に関する。

一般式（１）、（）で表わされる化合物において、Ｒ３
はジ低級アルキルアミノ低級アルキルで置換されたテト
ラゾリルチオ基を示す。

テトラゾリル基としては、たとえば１Ｈ−テトラゾリル
、２Ｈ−テトラゾリルが繁用される。また、これらテト
ラゾリル基には、たとえばジメチルアミノエチル、ジメ
チルアミノメチルなどの炭素数１〜３のジ低級アルキル
アミノ低級アルキル基を有している。化合物（１）は、
一般にそのアミノ基が保護されていないものが活性物質
として使用される。Ｒ２ＮＨは保護されていてもよいア
ミノ基を示す。したがつてＲ２は水素原子またはアミノ
基の保護基を表わすが、アミノ基の保護基としては、ア
ミノ基の保護基として一般に使用される自体公知の保護
基をいずれも用いることができ、たとえばフッロール、
ベンゾィル、クロロベンゾイル、ｐニトロベンゾイル、
ｐ−Ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、トルナイルＩｒンの
ハロゲン−ニトロまたは炭来数１〜４の低級アルキルで
置換されたベンゾイル、ナフトール、フエニルアセチル
、フエノキシアセチル、ベンゼンスルホニル、ｐ −Ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
ルなどの炭素数１〜４の低級アルキル置換ベンゼンスル
ホニル等の芳香族アシル基、ガンファスルホニル、メタ
ンスルホニル、アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−
デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ハロゲノアセ
チル（例、モノクロロアセチル、モノブロモアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル）等の脂肪族ま
たは・・ロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基、エトキシ
カルボニル、Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソ
ボルニルオキシカルボニル、フエニルオキシカルボニル
、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル等のエステル化されたカルボキシ基、メチルカル
バモイル、フエニルカルバモイル、ナフチルカルバモイ
ル等カルバモイル基もしくは同様なチ＞オカルバモイル
基等が用いられる。一般式（）におけるＲ４で示される
アシルオキシ基としては、たとえばアセチルオキシ基、
プロピオニルオキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、
３−カルボキシプロピオニルオキシ基、３−エトキシカ
ルバモイルプロピオニルオキシ基、４−カルボキシブチ
リルオキシ基などの置換されていてもよい炭素数２〜４
の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ基、マンデリルオ
キシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ基、２−（カ
ルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキシ基、２−
（カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ基
などの置換されていてもよい芳香族カルボン酸アシルオ
キシ基などが用いられる。

またＲ４で示されるハロゲンは、たとえばクロロ、ブロ
ムである。一般式（Ｉ）で表わされるセフアロスポリン
誘導体はのような２−アミノチアゾール体と２−イミノ
チアゾリン体の互変異性体構造をとると考えられるが、
本明細書においてはチアゾール型で記載した。

また（Ｉ）式で表わされる化合物の４位のカルボキシル
基は遊離のままでもよいが、たとえばナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属の無毒性カチオン、アルギニン、
オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、
Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンな
どのポリヒドロキシアルキルアミン等との塩を形成して
いてもよい。またこれらのカルボキシル基は、たとえば
血中濃度を増加させ、有効時間を延長させる効果のある
生物学的に活性なエステル誘導体であつてもよい。その
場合に有効なエステル基としては、たとえばメトキシメ
チル、エトキシメチル、イノプロポキシメチル、α−メ
トキシエチル、α一エトキシエチル等の低級アルコキシ
メチル、α−低級アルコキシエチル等のα一低級アルコ
キシ一α一置換メチル基、メチルチオメチル、エチルチ
オメチル、イソプロピルチオメチル等の炭素数１〜３の
低級アルキルチオメチル基、またピバロイルオキシメチ
ル、α−アセトキシブチル等のアシルオキシメチル基、
エトキシカルボニルオキシ一１−メチルメチルまたはα
−アシルオキシ−α一置換メチル基等が用いられる。こ
れらの化合物（Ｉ）の塩、エステルも化合物（Ｉ）に包
含される。本発明の化合物（Ｉ）は、公知セフアロスポ
リン剤またはペニシリン剤と同様、注射剤、カプセル剤
、錠剤、顆粒剤として投与できる。すなわち、化合物（
Ｉ）は、エシエリチァコリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃＯｌｉ）、セラテイアマルセツセンス（Ｓｅｒｒａ
ｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、プロテウスレトゲリイ
（ＰｒＯｔｅｕｓｒｅｔｔｇｅｒｉ）、：ＬＸテｐ ’
（クメ一クロアカエ（ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｃｌ
Ｏａｃａｅ）、シトロバクメ一フレウンデイ（Ｃｉｔ
ｒＯｂａｃｔｅｒＦｒｅｕｎｄｉｉ）などのグラム陰性
菌を含む広い範囲の菌に対してすぐれた抗菌作用を有し
、β−ラクメメースに抵抗性を有する新規化合物である
。

化合物（１）は、たとえば手術用器具から、前述の微生
物を除去するための消毒剤または感染症治療剤として用
いることができる。化合物（１）を感染症治療剤として
用いる場合、前述の微生物に起因するたとえば腹腔内感
染症、呼吸器感染症、尿路感染症等の感染症に対し、人
およびマウス、ラツトを含む咄乳動物の体重１ｋ９あた
り０，５〜８０ワ／日、より好ましくは１〜２０η／日
を１日３〜４回に分割して安全に投与することができる
。投与の際の剤形としては、たとえば自体公知の方法で
製造される注射剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤で
あり、非経口または経口的に投与できる。注射剤として
用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水
などが用いられ、また、カプセル、粉剤、顆粒剤、錠剤
として用いられる場合は、たとえば自体公知の薬学的に
許容される賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン
、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢
剤、（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
崩壊剤（例えばカルボキシメチルカルシウム、タルク等
）と混合して用いられる。本発明の化合物（１）は、そ
れ自体公知の方法に従つて製造される。

すなわち、たとえば一般式（１）で表わされるセフアロ
スポリン誘導体は、一般式（）の化合物と一般式（）で
表わされる２−アミノチアゾール−４−イル一２−メト
キシイミノ（シン異性体）酢酸とを反応させ、化合物（
）の７位一アミノ基をアシル化することによつて製造さ
れる〔製造法（１）〕。この方法において化合物（）は
遊離のままあるいはその反応性誘導体が化合物（）の７
位アミノ基のアシル化剤として用いられる。すなわち、
遊離酸（）あるいは遊離酸（）のナトリウム、カリウム
またはカルシウム等のアルカリあるいはアルカリ土類金
属塩、トリメチルアミン、ピリジン等の有機アミンとの
塩として、あるいはその酸ハライド（例、酸クロライド
、酸プロマイド）、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性化エステル等の反応性誘導体として一般式（）
で表わされるカルボン酸がアシル化反応に供される。活
性化エステルとしては、たとえばｐ−ニトロフエニルエ
ステル、２・４−ジニトロフエニルエステル、ペンタク
ロルフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシノイミド
エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルな
どが用いられる。混合酸無水物としては炭酸モノメチル
エステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノ
エステルとの混合無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸
などのハロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸
との混合無水物が用いられる。カルボン酸（）を遊離酸
または塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
る。縮合剤としてはたとえばＮ−Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのようなＮ−Ｎ′−ジ置換カルボジイ
ミド類、Ｎ−Ｎ′−カルボニルイミダゾール、Ｎ−ＮＩ
−チオニルジイミダゾールのようなアゾラード化合物、
Ｎ−エトキシカルボニル２−エトキシ−１・２−ジヒド
ロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレンなど
の脱水剤、２−ハロゲノピリジニウム塩（例、２−クロ
ロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリ
ジニウムメチルアイオダイド）などが用いられる。これ
らの縮合剤を用いた場合反応はカルボン酸（）の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。反応は一般に適当
な溶媒中で行なわれる。このような溶媒としてはクロロ
ホルム、二塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、
水などまたはこれらの混合物が繁用される。アシル化剤
（）の使用量は、化合物（）１モルに対し、通常約１〜
数モル程度である。反応は、般に−５０約〜４０℃の温
度で行われる。なおアシル化反応の後、要に応じて保護
基の除去を行なうことができる。アミノ基の保護基の除
去は一般には自体公知の方法（たとえば、特開昭５０５
２０８３、ピユア一・アンド・アップラード、ケミスト
リ一第７巻、３３５頁（１９６３年）〔ＰｕＩ−Ｅａｎ
ｄＡｐｐｌｌｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，．ヱ、３３５（
１９６３）〕に記載の方法またはこれらに準する方法）
にしたがつて行なうことができる。Ｒ２としてはモノハ
ロゲノアセチル基が好ましい。モノハロゲノアセチル基
をアミノ基から離脱させる反応は、モノハロゲノアセチ
ル基でアミノ基を保護された一般式（１）の化合物とチ
オ尿素と塩基性物質とを反応させることにより行なわれ
る。本反応は通常溶媒中、室温付近で行なわれ１時間か
ら１０数時間の間で多くの場合完了する。溶媒としては
本反応を阻害しない限りいかなるものでもよい。たとえ
ばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、メタノール、エタノールのような低
級アルコール類、クロロホルム、二塩化メチレンのよう
なハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのよう
なエステル類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、水などまたはこれらの混合物があげられる。
また、セフアロスポリン誘導体（１）は、一般式（）の
化合物と求核性化合物とを反応させて製造される〔製造
法（２）〕。

この反応において、化合物（）のＲ４はカルバモイルオ
キシ基、たとえばアセチルオキシ基、プロピオニルオキ
シ基、３−オキソブチリルオキシ基、３−カルボキシプ
ロピオニルオキシ基、３−エトキシカルバモイルプロピ
オニルオキシ基、４−カルボキシブチリルオキシ基など
の置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂肪族カル
ボン酸アシルオキシ基、マンデリルオキシ基、２−カル
ボキシベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシカル
バモイル）ベンゾイルオキシ基、２−（カルポエトキシ
スルフアモイル）ベンゾイルオキシ基などの置換されて
いてもよい芳香族カルボン酸アシルオキシ基、たとえば
臭素、塩素などのハロゲンを示すが、たとえばアセチル
オキシなどのアシルオキシ基を有する化合物（）が本反
応で一般的である。本反応で用いられる求核性化合物は
、式（１）の記号Ｒ３で示される求核性化合物残基（ジ
低級アルキルアミノ低級アルキルで置換されたテトラゾ
リルチオ基）に対応する化合物である。Ｒ３に対応する
求核性化合物のうちメルカプト化合物は遊離で使用して
もよいがナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩
の型で有利に使用される。本反応は溶媒中で行なうのが
望ましく、たとえば水または重水、また水と容易に混合
し、かつ原料と反応しない有機溶媒、たとえばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ア
セトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キサイド、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温
度、時間は使用する原料、溶媒等によつて左右されるが
、一般にＯ〜１００℃、数時間〜数日の範囲で適宜選ば
れる。反応は中性附近、ＰＨ２〜８、好ましくは５〜８
で行なうのがよい。トリメチルベンジルアンモニウムプ
ロミド、トリエチルベンジルアンモニウムプロミド、ト
リエチルベンジルアンモニウムヒドロキシドのような界
面活性作用を有する四級アンモニウム塩を反応系に添加
することによつて本反応を円滑に進行させることもある
。またメルカプト化合物の空気酸化を防ぐため反応を窒
素のような不活性気体雰囲気で行なうことによつて有利
な結果が得られる。たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、クロロホルム、二塩化メチレンの
ようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルの
ようなエステル類、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水など
またはこれらの混合物があげられる。

メチル化剤としては、たとえばヨウ化メチル、臭化メチ
ルなどのハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾメタ
ンなど一般に有機化学におけるメチル化剤が使用される
。本反応は適当な塩基の存在下円滑に進行することがあ
る。このような塩基としては通常、炭酸のアルカリ金属
塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金
属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
）などの無機塩基が用いられるが、化合物（）の安定性
を考慮する場合炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがよ
り有利に使用される。また本反応をＰＨ７．５〜８．５
付近の緩衝溶液中で行なつてもよい。以上に詳記したご
とき各種製造法によつて得られるセフエム化合物（１）
は、たとえばカラムクロマトグラフイ、抽出法、沈殿法
、再結晶法等自体公知の処理手段によつて精製すること
ができる。

また、要すれば所望の塩、エステル等にそれ自体公知の
方法で変換することができる。本発明の原料化合物であ
る２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸（シン異性体）誘導体（）はたとえば以
下に詳述する数種の方法によつて製造することができる
。

（１）まず一般式（）〔式中Ｘはクロル、ブロムのよう
なハロゲンを、Ｒ６は水素原子またはメチル基を、Ｒ７
はメチル、エチル、プロピルのような炭素数１〜３の低
級アルキル基を示す〕で表わされる４−ハロゲノ一３−
オキソ一２−オキシイミノ酪酸誘導体にチメ尿素を反応
させると一般式（）〔式中Ｒ６、Ｒ７は前記と同意義〕
で表わされる２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２オキシイミノ酢酸誘導体が得られる。

この場合Ｒ６が水素の場合もメチルの場合も、通常それ
ぞれ化合物（）はシン一、アンチ一異性体の混合物とし
て得られる。本反応は通常化合物（）とチオ尿素とをエ
タノール、メノノール、テトラヒドロフランのような有
機溶媒中で室温ないしは加温のもとに反応させることに
よつて行なわれる。かくして得られる化合物（）のシン
一およびアンチ一異性体混合物から所望のシン異性体を
分離採取するには、化合物（）そのもの、またはそのハ
ロゲン化水素酸塩（ＨＢｒ塩、ＨＣｌ塩など）、または
その２位アミノ基に保護基（例、モノクロロアセチル、
ジクロロアセチル）を自体公知の方法で導入した誘導体
などの結晶性、溶解性の差などを利用して分別する方法
、クロマトグラフイ一による分離、さらに化合物（）な
いしはその２位アミノ基に保護基を導入した化合物のエ
ステル部を自体公知の方法で加水分解して一般式（）で
表わされるカルボン酸誘導体に導びく際、シン異性体と
アンチ異性体の加水分解の速度の差を利用してシン異性
体のみを分取する方法などが用いられる。

後者の方法ではアンチ異性体はシン異性体よりも加水分
解速度が大きく、これによつてアンチ異性体を選択的に
加水分解して除くことが可能である。化合物（）ないし
はその２位アミノ置換体のエステル加水分解反応は通常
１〜数当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物の存在下氷冷下ないしは室温で
水および水と混ざる有機溶媒たとえばメタノール、エタ
ノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ−Ｎジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセト
アミドとの混合物のなかで行なわれる。なお化合物（）
のうちＲ６が水素の場合、分取したシン異性体をメチル
化反応に付すことによつてＲ６がメチルの化合物に変換
し得る。メチル化反応は通常溶媒中氷冷ないしは室温付
近で行なわれ数分から数時間の間で多くの場合完了する
。溶媒としては本反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メ
ノノール、エタノール、クロロホルム、二塩化メチレン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、水などまたはこ
れらの混合物があげられる。メチル化剤としてはヨウ化
メチル、臭化メチルなどのハロゲン化メチル、硫酸ジメ
チル、ジアゾメタンなどがあげられる。ジアゾメタンの
場合をのぞき炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの塩基の存在下
に化合物（）のＲ６が水素原子の化合物と、前記のメチ
ル化剤とを反応させて行なわれる。このようにして得ら
れる（）、（）式で表わされる化合物のシン異性体の物
理恒数の一部を対応するアンチ異性体のそれと比較する
とつぎのＴａｂｌｅｌのようになる。（１１）つぎに化
合物（）（シン異性体）を選択的５に製造する方法に
ついて述べる。

上記のように化合物（）にチオ尿素を作用させて化合物
（）を得る反応では化合物（）のシン一、アンチ一異性
体の混合物を生じるが（多くの場合アンチ異性体が多い
）、この縮合閉環の反応１０条件を種々検討した結果
所望するシン異性体を選択的に製造し得る条件を見出し
た。

化合物（）にチオ尿素を作用させ化合物（）を製造する
反応を前記のような条件で行なうと通常シン異性体：ア
ンチ異性体が２：９８〜５０：１５５０のような比で
生成する。

しかし本閉環反応を水および水と混合できる溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ− ２０メチルピペ
リドンのような溶媒との混合物中塩基性物質の存在下に
行なうとシン異性体が選択的に得られる（通常約８５：
１５〜１００：０）。塩基性物質としては低級脂肪族カ
ルボン酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、および
Ｐｋａ２５９．５以上、より好ましくはＰｋａ９．８〜
１２．０の無機ないしは有機塩基が本反応の目的に用い
られる。低級脂肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウム
、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸３０ナトリウム、ヘ
キサン酸カリウムなどの炭素数１〜６の低級脂肪族カル
ボン酸塩；無機塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ金属塩；有機塩基
としては、たとえばトリメチルアミン、トリエチル３
５アミン、トリブチルアミンなどの炭素数１〜４の低級
アルキルのトリ置換アミン、および、たとえばＮ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−メチルピペ
ラジン、Ｎ−エチルピペラジンなどのＮ一炭素数１〜２
の低級アルキ４０ル置換の５〜６員の環状アミンなど
があげられる。また前記Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ンを溶媒として用いる場合は上記の塩基性物質の添加は
必ずしも要さない。１１りさらに次の方法によつても
、化合物（）（シン異性体）が選択的に製造される。

本発明者らはさらにシン異性体の選択的な製造法を探索
した結果一般式（）〔式中Ｒ２、Ｒ７は前記と同意義〕
で表わされる２−アミノチアゾール−４−イルグリオキ
シル酸（ＧｌｙＯｘｙｌａｃｉｄ）誘導体にＯ−メチル
ヒドロキシルアミンを反応させることによつて選択的に
メトキシイミノ体のシン異性体が得られることを知つた
。

本反応は通常適当な溶媒中ＰＨ４．Ｏ〜９．０付近で円
滑に実施し得る。溶媒としては本反応を阻害しない限り
いかなるものでもよい。たとえばエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタ
ノール、エタノールのような低級アルコール類、クロロ
ホルム、二塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、
酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、アセトン
、メチルエチルケトンのようなケトン類、水などまたは
これらの混合物があげられる。反応は室温付近で進行す
るが要に応じ加温することによつて促進される。本反応
の原料化合物（）は文献未載の新規化合物であり、たと
えばつぎに述べるような反応によつて製造できる。

すなわち式（Ｘ）〔式中Ｒ２、Ｒ７は前記と同意義〕で
表わされるナイトロン化合物を加水分解することによつ
て化合物（）が得られる。

本加水分解反応は鉱酸によつて円滑に起こされ通常溶媒
中で行なわれる。鉱酸としては塩化水素、硫酸、りん酸
などがあげられる。溶媒としては本反応を阻害しない限
りいかなるものでもよく、たとえばテトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、水などまたはこれらの混合物が
あげられる。反応は通常氷冷下ないしは室温で行なえる
。原料化合物（Ｘ）は文献未記載の新規化合物であり前
記一般式（）のＲ６が水素のもの、およびその２位アミ
ノ基に保護基が導入された化合物をメチル化することに
よつて得られる。メチル化の条注は前記化合物（）のＲ
６が水素の化合物をメチル化する条件と本質的に同じで
ある。さきに記したこのメチル化の条件下では、化合物
（）のシン異性体（Ｒ６−Ｈ）のメチル化によつてはほ
とんどこのナイトロン体（Ｘ）を与えないが、化合物（
）のアンチ異性体（Ｒ６−Ｈ）のメチル化によつては優
先的にナイトロン体（Ｘ）を与える。なお、一般式（）
の化合物は、たとえばジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリ一１６巻、９７８頁、１９７３年〔Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１６、９７８（１９７３）〕、ヘル
ベテイカ・キミカ・アクメ、４９巻、２６頁、１９６６
年〔Ｈｅｌｖ．ＣｈｉｍＡｃｔａ．、４９、２６（１９
６６）〕、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソナエテイ、６０巻、１３２８頁、１９３８年〔Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、６０１１３２８（１９３８）
〕、西ドイツ特許出願公開第２５５６７３６号明細書に
記載の方法またはこれに準する方法によつて製造できる
。

本発明の一般式（）の化合物は、たとえば、西ドイツ特
許出願公開第２４６１４７８号明細書、西ドイツ特許出
願第Ｐ２６Ｏ７Ｏ６４．４号（オランダ出願第７６０１
９０２号）、西ドイツ特許出願第Ｐ２６ｌ９２４３．８
号、特開昭５０５２０８３号明細書、特願昭５１−４２
８８５号、西ドイツ出願公開第２４６０３３１号、同２
４６０３３２号明細書に記載の方法から選ばれる適宜の
方法またはこれらの方法に準する方法によつて製造でき
る。

本発明において、求核性化合物として用いられる、置換
基を有しているテトラゾリルチオール化合物Ｒ５ＳＨ（
Ｒ５はジ低級アルキルアミノ低級アルキルで置換された
テトラゾリル基を示す）は、たとえば、ジヤーナル・フ
イノいプラクテイスイシエ・ヘミ（ＪＯｕｒｎａｌｆｉ
ｒＰｒａｋｔｉｓｃｈｅＣｈｅｍｉｅ）ＮＦ、１３３巻
（１９３２年）、ヘテロサイクリツク・ガンパット第８
巻（ジヨン・ウイリ一・ソンズ社発行）（ＨｅｔｅｒＯ
ｃｙｃｌｉｃＣＯｍｐＯｕｎｄｓ８、Ｅｄｉｔｅｄｂｙ
ＲＯｂｅｒｔＣ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ（ＪＯｈｎＷｉ
ｌｅｙ＆ＳＯｎｓ．）およびアドヴアンス・イン・ヘテ
ロサイクリツク・ケミストリ一（アカデミツク・プレン
社発行）（ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨｅｔｅｒＯｃｙｃｌ
ｌｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｌＥｄｉｔｅｄｂｙＡ．Ｒ．Ｋ
ａｔｒｉｔｚｋｙ，．Ａ．Ｊ．Ｂ０ｕ１ｔ０ｎ（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ））に記載の方法またはこれらに
準する方法で合成できる。

化合物（）は、たとえば、ペルキー特許第７１９７１０
に記載の方法またはこれに準する方法によつて製造され
る、あるいは前述の化合物（）の製造法として挙げた文
献の方法またはこれに準する方法によつて製造される一
般式（）において、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ４である化合物と
化合物（）とから、前述の製造法（１）によつて製造す
ることができる。

参考例１３−オキソ一２−ヒドロオキシイミノ酪酸エチル１０ｙ
を炭酸ナトリウム１３．３７を水１２０ｍ１にとかした
液に加えてとかし、これにメタノール３０ｍ１を加え氷
冷する。

攪拌下これに硫酸ジメチル１５．８７を３分間に滴下、
滴下完了後氷浴をはずし室温で４０分間撹拌する。反応
物（ＰＨ８以上）を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた
抽出液を水洗、乾燥後減圧下溶剤を留去、残留物を減圧
蒸留に付し３−オキソ一２−メトキシイミノ酪酸エチル
を沸点０．３〜０．４ｍ７７！Ｈｇ５６〜６１℃の淡黄
色油状物として得る。９７元素分析値Ｃ７ＨｌｌＮＯ４計算値Ｃ４８．５４；Ｈ６．４Ｏ；Ｎ８．Ｏ８実測値
Ｃ４８．４ｌ；Ｈ６．５ｌ：Ｎ７．９６Ｍｍスペクト
ル（６０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３中）：２．４０ｐｐｍ（３
Ｈ１シングレツト（Ｓｉｎｇｌｅｔ）、ＣＨ３ＣＯ）、
４．１０ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト（Ｓｉｎｇｌｅｔ
）、−ＮＯＣＨ３）参考例２（１）３−オキソ一２−メトキシイミノ酪酸エチル２
７．３７をクロロホルム１２０ｍ１にとかし、４０℃に
加温しこれに臭素２５．３ｙをクロロホルム３０ｍ１に
とかした液を３０分間で滴下する。

その後室温で１時間攪拌し反応させる。反応物を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄したのち有機
層を乾燥する。溶媒を減圧下留去して４−ブロム−３−
オキソ一２−メトキシイミノ酪酸エチルを油状物として
得る。３６．２ｙＭスペクトル（６０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３中）：４．１６
ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト（Ｓｉｒｌｇｌｅｔ）一０
ＣＨ３）、４．３６ｐｐｍ（２Ｈ１シングレツト（Ｓ
ｉｎｇｌｅｔ）、ＢｒＣＨ２ＣＯ）（２）本品５７をエ
タノール２０ｍ１にとかし、これにチオ尿素１．８７を
加え３時間加熱還流させる。

冷後析出物を沢取し、水２０ｍ１に加え炭酸水素ナトリ
ウムを加えて分離する油状物を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層を洗浄、乾燥したのち酢酸エチルを留去し
白色結晶が得られる。エノノールから再結晶して２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチル（アンチ異性体）を白色結晶状に得る。２
．６７（５７．２％）融点１１４−１１５℃元素分析値
Ｃ８ＨｌｌＮ３Ｏ３Ｓ計算値Ｃ４ｌ．９ｌ；Ｈ４．
８４；Ｎｌ８．３３実測値Ｃ４ｌ．７ｌ；Ｈ４．７５
；Ｎｌ８．Ｏ７稀スペクトル（６０ＭＨｚ，．ＣＤＣ１
３中）：４．０７ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト、０ＣＨ
３）５．８０ｐｐｍ（２Ｈ１プロードシングレツト（
ＢｒＯａｄｓｉｎｇｌｅｔ）、ＮＨ２）、７．４３ｐｐ
ｍ（１Ｈ、シングレツト、チアゾール（ＴｈｉａｚＯｌ
ｅ）５−Ｈ）（３）最初に析出物を沢取した沢液を減圧下濃縮し残留
物に炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層から得られる油状物をシリカゲルクロマトグ
ラフイで精製し２−（２アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）を白色
結晶状に得る。

５９Ｔｆ１９（１．３％）融点１６３一１６４るＣ元素
分析値Ｃ８ＨｌｌＮ３Ｏ３Ｓ計算値Ｃ４ｌ．９ｌ；Ｈ４．８４：Ｎｌ８．３３実測
値Ｃ４ｌ．５７；Ｈ４．７６：Ｎｌ８．Ｏ７Ｍ電スペ
クトル（６０ＭＨｚ，．ＣＤＣ１３中）：４．０２ｐｐ
ｍ（３Ｈ１シングレツト、０ＣＨ３）、５．８０ｐｐｍ
（２Ｈ、プロードシングレツト（ＢｒＯａｄｓｉｎｇ
ｌｅｔ）、ＮＨ２）、６．７４ｐｐｍ（１Ｈ、シングレ
ツトチアゾール５−Ｈ）参考例３４−クロロ−３−
オキソ一２−ヒドロオキシイミノ酢酸エチル１２１７、
チオ尿素４７６７をエタノール６００ｍ１に加え、室温
で３時間攪拌する。

工汐ノールを減圧下留去し、水３５０ｍ１を加え水層を
エーテルで洗浄したのち炭酸水素ナトリウムで中和し（
ＰＨ７．５）酢酸エチル、テトラヒドロフランの混合物
（１：１）で抽出する。有機層を水洗、乾燥したのち溶
媒を留去し結晶状の物質を４５７得る。本品の１７をと
りシリカゲルクロマトグラフイ一で精製し（展開液；酢
酸エチル、ｎ−ヘキサン混合物）、先に溶出する部分か
ら２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロオキシイミノ酢酸エチルのアンチ異性体６５０即およ
び後の部分から同化合物のシン異性体１５０即を得る。

アンチ異性体白色結晶、融点１４５．３℃シン異性体
帯微黄白色結晶、融点１８５．５℃元素分析値Ｃ
７Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値Ｃ３９．Ｏ６；Ｈ４．２ｌ；
Ｎｌ９．５２実測値アンチ体Ｃ３８．８ｌ；Ｈ４．２Ｏ
；Ｎｌ９．６２シン体Ｃ３９．２８；Ｈ４．ｌＯ；Ｎ
ｌ９．６３Ｍスペクトル（６０ＭＨｚ．．ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ中）：アンチ異性体；７１０ｐｐｍ（２Ｈ１プロード
シングレツト、ＮＨ２）、７，５０ｐｐｍ（１Ｈ１シン
グレツト、チアゾール５−Ｈ）、１２．５ｐｐｍ（１Ｈ
１シングレツト、０Ｈ）；シン異性体６．８０ｐｐ
ｍ（１Ｈ、シングレツト、チアゾール５−Ｈ）、７．１
２ｐｐｍ（２Ｈ１プロードシングレツト、ＮＨ２）、
１１．６ｐｐｍ（１Ｈ１シングレツト、０Ｈ）参考例
４水１５０ｍ１に炭酸ナトリウム１０．６７をとかし、こ
れに２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ヒド
ロオキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）１０．７７を
テトラヒドロフラン１５０ｍ１１メタノール５０ｍ１の
混合物にとかした液を加え氷冷下硫酸ジメチル１２，６
７を５分間で滴下、滴下完了後、氷浴をはずし室温で攪
拌する。

この間白色の結晶性物質が析出しだす。３時間後に減圧
下大部分の有機溶媒を留去し残留物を氷冷して析出物を
沢取、水洗、乾燥して２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体
）を白色結晶状に得る。

５．７ｙ本品は参考例２で得られる２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル
（シン異性体）とＭスペクトルなどが一致した。

参考例５２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル（シン異性体、融点１６３−１６４
℃）２．１５７をＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍ
１にとかし、氷冷下クロロ酢酸クロリド１．２７７を滴
下する。

氷冷下３０分、ついで室温で３０分間撹拌したのち水５
０ｍ１を加え酢酸エチル各１００ｍ１で２回抽出する。
合わせた抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、つい
で飽和食塩水で洗浄、乾燥し溶媒を留去して２（２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル）２−メトキシ
イミノ酢酸エチル（シン異性体）を結晶状に得る。２．
０４７融点１１１−１１２℃ 元素分析値ＣｌＯＨｌ２Ｎ３Ｏ４ＳＣｌ計算値Ｃ３
９．２９；Ｈ３．９６；Ｎｌ３，７４実測値Ｃ３９。

ｌ５；Ｈ３．９ｌ；Ｎｌ３．６９？恨スペクトル（６０
ＭＨｚ，．ＣＤＣ１３中）：４．００ｐｐｍ（３Ｈ１シ
ングレツト、−ＮＯＣＨ３）４．２４ｐｐｍ（２Ｈ１シ
ングレツト、ＣｌＣＨ２ＣＯ）、７．１５ｐｐｍ（１Ｈ
１シングレツト、チアゾール５−Ｈ）参考例６２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４イル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）９．６２
７を水８５ｍ１１エタノール４５２ｍ１の混合物に水酸
化カリウム９７をとかした液に加え、室温で２時間撹拌
する。

エタノールを減圧下留去し水８５ｍ１を加え酢酸エチル
１００ｍ１で洗浄したのち水層を１０％塩酸でＰＨ２と
し酢酸エチル各２００ｍ１で２回抽出する。合わせた抽
出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶媒を留去して２（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）２−メト
キシイミノ酢酸（シン異性体）を結晶状に得る。７．６
３７融点１７０−１７ＦＣ元素分析値Ｃ８Ｈ８Ｎ３Ｏ
４ＳＣｌ計算値Ｃ３４．６Ｏ；Ｈ２．９Ｏ；Ｎｌ５．
ｌ３実測値Ｃ３４．９７；Ｈ３．Ｏ３；Ｎｌ４．７４
懇スペクトル（６０ＭＨｚ．ｄ６−ＤＭＳＯ中）：３．
９５ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト、−ＮＯＣＨ３）、４
．４０ｐｐｍ（２Ｈ１シングレツト、ＣｌＣＨ２ＣＯ）
、７．５７ｐｐｍ（１Ｈ、シングレツト、チアゾール５
−Ｈ）参考例７４−クロロ−３−オキソ一２−ヒドロオキシイミノ酪酸
エチル６７．８７を５０％水性テトラヒドロフラン６０
０ｍ１にとかし、これに酢酸ナトリウム３水塩１５５７
、およびチオ尿素５３．２７を加えて室温で４時間攪拌
する。

反応液に炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ７．Ｏとし食
塩を加えてテトラヒドロフラン各３００ｍ１で２回抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後テトラヒドロフランを減圧
下留去し２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−
ヒドロオキシイミノ酢酸エチルを結晶状に得る。２７．
５ｙ本品はＮＭＲスペクトルなどからシン異性体８２：
アンチ異性体１８の混合物からなることがわかる。

同様の反応を酢酸ナトリウムを使用せずに行ない、同様
に判定してシン異性体２５：アンチ異性体７５の混合物
が得られる。

参考例８参考例７の反応において５０％水性テトラヒドロフラン
の代りに５０％水性エタノールを用いた場合も酢酸ナト
リウムを使用した場合２−（２アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロオキシイミノ酢酸エチルのシン異性
体８３：アンチ異性体１７の混合物が得られる。

この系で酢酸ナトリウムを用いない場合、シン異性体５
０：アンチ異性体５０の混合物が得られる。シン、アン
チ異性体の混合比は、Ｍスペクトルなどから判定する。
参考例９参考例８の反応において５０％水性テトラヒドロフラン
−酢酸ナトリウムの代りにＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドを用いると２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロオキシイミノ酢酸エチルのシン異性体８５
：アンチ異性体１５の混合物が得られる。

参考例１０２−アミノチアゾール−４−イルーグリオキシル酸エチ
ル２００〜を５０％水性エタノール１０ｍ１にとかし、
これにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩１６６η、
ついで炭酸水素ナトリウム１６８ηを加え封管中７０℃
で５時間攪拌する。

反応物を減圧下濃縮し残留物に水１０ｍ１を加え酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、酢酸エ
チルを留去して２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ酢酸エチルを結晶状に得る。本
品は、Ｍ恨スペクトルなどからシン異性体８３：アンチ
異性体１７の混合物であることがわかる。参考例１１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ヒドロオ
キシイミノ酢酸エチル（アンチ異性体）のメチルナイト
ロン体Ｎ−（２−アミノチアゾール−４−イルーエト
キシカルボニル）メチレンメチルアミンＮ−オキシド、
融点１８４−１８５℃、２．４４７を１０％ＨＣｌ含有
エタノール７０ｍｊに懸濁し、室温で１６時間攪拌する
。

反応物を減圧下濃縮し残留物に水１０ｍ１を加えついで
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えＰＨ７．５とし酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥後、酢
酸エチルを留去して得られる残留物をエタノールから再
結晶して２−アミノチアゾール−４イルグリオキシル酸
エチルを黄色結晶状に得る。１．５４ｙ融点１４３．３
℃ 元素分析値Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓ計算値Ｃ４ｌ．９８：Ｈ４．Ｏ２：Ｎｌ３．９９実測
値Ｃ４ｌ．８３：Ｈ４．ｌ４；Ｎｌ３．９８参考例
１２２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ヒド
ロオキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）のメチルナイ
トロン体、Ｎ−（２−アミノチアゾール−４−イルーエ
トキシカルボニル）メチレンメチルアミンＮ−オキシド
、融点１１１．６℃、１，２７を１０％ＨＣｌ含有エタ
ノール２０ｍ１に懸濁し、室温で１６時間攪拌する。

以下参考例１１と同様に処理して２−アミノチアゾール
−４−イルグリオキシル酸エチルを黄色結晶状に得る。
０．７７、本品は参考例１１で得られるものと畠スペク
トルなどが一致した。

参考例１３２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ヒドロオ
キシイミノ酢酸エチル（アンチ異性体、融点１４５，３
℃）１ｆをテトラヒドロフラン１０ｍ１、酢酸エチル５
ｍ１の混合物に加え、これに過剰のジアゾメメンーエー
テル溶液を加え２日間室温に放置する。

酢酸を加えて残存するジアゾメタンを分解したのち、減
圧下濃縮、残留物を酢酸エチルから再結晶してメチルナ
イトロン体、Ｎ−（２アミノチアゾール−４−イルーエ
トキシカルボニル）メチレンメチルアミンＮ−オキシ
ドを黄色結晶として得る。０．８７、融点１８４−１８
５℃ 元素分析値Ｃ８Ｈ，ｌＨ３Ｏ３Ｓ計算値Ｃ４ｌ．９ｌ；Ｈ４．８４；Ｎｌ８．３３実測
値Ｃ４ｌ．８６；Ｈ４．７５；Ｎｌ８．３５畠スペク
トル（６０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３中）：３．８２ｐｐｍ（
３Ｈ、シングレツト、丈−ＣＨ３）、５．２７ｐｐｍ（
２Ｈ、プロードシングレツト、ＮＨ２）、８．４９ｐ
ｐｍ（１Ｈ、シングレツト、チアゾール５−Ｈ）参考例
１４参考例４において濃縮した反応液から析出した２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２メトキシイミノ酢
酸エチル（シン異性体）を沢取した沢液をテトラヒドロ
フラン一酢酸エチル（１：１）で抽出し抽出層を水洗、
乾燥後濃縮、残留した褐色油状物に２０ｍ１のテトラヒ
ドロフランを加え一夜冷蔵庫に放冷。

析出する結晶を沢取し、酢酸エチルから再結晶して２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロオキ
シイミノ酢酸エチル（シン異性体）のメチルナイトロン
体、Ｎ（２−アミノチアゾール−４−イルーエトキシカ
ルボニル）メチレンメチルアミンＮ−オキシドを黄
色結晶状に得る。１６３７融点１１１．６℃ 元素分析値Ｃ８ＨｌｌＮ３Ｏ３Ｓ計算値Ｃ４ｌ．９ｌ；Ｈ４．８４；Ｎｌ８．３３実測
値Ｃ４ｌ．８９；Ｈ４．９ｌ；Ｎｌ８．４４Ｍスペク
トル（６０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３中）：４．１４ｐｐｍ（
３Ｈ１シングレツト、丈−ＣＨ３）、５．３４ｐｐｍ（
２Ｈ１プロードシングレツト、ＮＨ２）、６．６２ｐ
ｐｍ（１Ｈ、シングレツト、チアゾール５−Ｈ）参考例
１５テトラヒドロフラン１０ｍ１に４−ブロム−３ーオキソ
一２−メトキシイミノ酪酸エチル１．５７をとかし、こ
れに水７ｍ１を加えたのち酢酸ナトリウム３水塩２．４
７、チオ尿素０．９７を加え室温で１７時間攪拌する。

減圧下濃縮した液に希塩酸を加えＰＨ約１．５とし酢酸
エチルで洗浄、水層に炭酸水素ナトリウムを加えて中和
したのち、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗、乾
燥後減圧下濃縮して帯黄色結晶を得る。０．８ｙ本品は
２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸エチルのシン異性体である。

本品は、参考例２で得られるシン異性体どυスベクトル
などが一致した。参考例１６ジメチルホルムアミド１０ｍ１に４−ブロム−３オキソ
一２−メトキシイミノ酪酸エチル２７をとかし、これに
チオ尿素１．２７を加えて室温で５時間反応させる。

反応液に飽和食塩水２０ｍ．ｆ，を加え、ついで希塩酸
を加えてＰＨ約１．５とし、以下参考例１５と同様に処
理して帯黄色結晶を得る。１．１ｙ本品はＭスペクトル
などから２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチルのシン異性体８７：アンチ異性体１３の
混合物であることがわかる。

本品を少量のエーテルで洗浄することにより実質的にア
ンチ異性体を含有しないシン異性体が得られる。参考例
１７アジ化ナトリウム、エタノールおよび水からなる
混液をかきまぜながら加熱還流しておき、これにイソチ
オシアン酸Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチルのエタノール
溶液を滴下し、４５分加熱還流する。

減圧下にエタノールを留去し、残留溶液を１規定塩酸で
酸性にした後酢酸エチルエステルで抽出する。抽出液を
乾燥後乾固し、結晶性残渣をｎヘキサンとかきまぜた後
沢取し、トルエンより再結晶すると１−（２−Ｎ−Ｎ−
ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チ
オールが得られる。融点２１７−２１９℃（水性エタノ
ールから再結晶）。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ．Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ３中），δ３
．０３（Ｓ，．Ｎ（ＣＨ３）２）、３．５８（Ｔ，．Ｃ
Ｈ２）、４．７０（Ｔ．ＣＨ２）参考例１８水２００ｍ１に亜硝酸ナトリウム３８７、アセト酢酸メ
チル５３７を加え、氷冷攪拌下これに４Ｎ−硫酸２００
ｍ１を約１時間に滴下する。

この間反応液の温度を５〜８゜Ｃに保つようにする。さ
らにこの温度範囲で２．５時間攪拌したのち酢酸エチル
各３００ｍ１で２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で２回
洗浄する。ついで炭酸ナトリウム９６．７７を水１ｔに
とかした液を３分し、先の酢酸エチル層から３−オキソ
一２−ヒドロオキシイミノ酪酸メチルを抽出する（３回
）。水層（１ｔ）にメタノール２００ｍ１を加え氷冷し
、攪拌下、これに硫酸ジメチル１５０ｙを１０分間に滴
下する。滴下完了後室温で１．５時間攪拌したのち酢酸
エチル各３００ｍ１で２回抽出し水洗、乾燥後酢酸エチ
ルを留去し残留物を氷冷すると固化する。これを沢取し
、少量の水で洗い３−オキソ一２−メトキシイミノ酪酸
メチルを白色結晶状に得る。５２．３７融点６４．４゜
Ｃ元素分析値Ｃ６Ｈ９ＮＯ４計算値Ｃ４５．２８；Ｈ５．７Ｏ；Ｎ８．８Ｏ実測値
Ｃ４４．９３；Ｈ５．６ｌ；Ｎ８．７ｌＭスペクトル
（６０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３中）：２．４０ｐｐｍ（３Ｈ
１シングレツト、一Ｃ−ＣＨ３）、３．８６ｐｐｍ（３
Ｈ１シングレＩツト、ＣＯＯＣＨ３）、４．１０ｐｐｍ
（３Ｈ、シングレツト、＝ＮＯＣＨ３）参考例１９３−オキソ一２−メトキシイミノ酪酸メチル４０ｔをク
ロロホルム１５０ｍ１にとかし、４０℃に加温し、これ
に臭素４０７をクロロホルム５０ｍ１にとかした液を１
時間に滴下する。

その後室温で１時間攪拌し反応させる。反応物を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄したのち有機
層を乾燥する。溶媒を減圧下留去して４−ブロム−３−
オキソ一２−メトキシイミノ酪酸メチルを油状物として
得る。５２．１ｙＭ恨スペクトル（６０ＭＴ−１ｚ．ＣＤＣ１３中）：３
．８２ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト、ＣＯＯＣＨ３）、
４．０９ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト、＝Ｎ−０ＣＨ３
）、４．２７ｐｐｍ（２Ｈ、シングレット、ＢｒＣＨ２
ＣＯ）テトラヒドロフラン３５０ｍ１に４−ブロム−３
Ｚ／オキソ一２−メトキシイミノ酪酸メチル５２７をと
かし、これに水２５０ｍ１を加え、ついで酢酸ナトリウ
ム３水塩８９．１７とチオ尿素３３．２７を加え室温で
１８時間攪拌し反応させる。

反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍ１を加
え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を
減圧下留去して得られる残留物にエーテル２００ｍｅを
加え析出する結晶を沢取する。２（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（シン
異性体）が結晶状に得られる。

２４．８７融点１６４．９℃ 元素分析値Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓ計算値Ｃ３９．Ｏ６；Ｈ４．２ｌ；Ｎｌ９．５２実測
値Ｃ３８．７８；Ｈ４．ｌ５；Ｎｌ９．３３Ｍスペク
トル（６０ＭＨｚ．．ＣＤＣ１３中）：３．８４ｐｐｍ
（３Ｈ１シングレツト、ＣＯＯＣＨ３）４，０２ｐｐｍ
（３Ｈ１シングレツト、−ＮＯＣＨ３）５．７４ｐｐｍ
（２Ｈ、プロードシングレツト、ＮＨ２）、６．７４ｐ
ｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チアゾール５−Ｈ）参考例
２０２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２一メトキ
シイミノ酢酸メチル（シン異性体）２１．５７をＮ−Ｎ
−ジメチルアセトアミド９０ｍ１にとかし、氷冷下これ
にクロロ酢酸クロリド１３．６７を滴下する。

氷冷下３０分、ついで室温で３０分間攪拌したのち水５
００ｍ１を加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出層を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄したの
ち乾燥する。溶媒を留去して２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
メチル（シン異性体）が結晶状に得られる。２５７融点
１３０．８℃ 元素分析値Ｃ９ＨｌｌＮ３Ｏ４ＳＣｌ計算値Ｃ３７．Ｏ５：Ｈ３．４５：Ｎｌ４．４Ｏ実測
値Ｃ３７．３Ｏ；Ｈ３．４Ｏ；Ｎｌ４。

３５Ｍスペクトル（６０ＭＨｚ，．ＣＤＣ１３中）：３
．９０ｐｐｍ（３Ｈ、シングレツト、ＣＯＯＣＨ３）４
．０２ｐｐｍ（３Ｈ、シングレツト、＝ＮＯＣＨ３〕４
．２６ｐｐｍ（２Ｈ１シングレツト、ＣｌＣＨ２ＣＯ）
、７．２４ｐｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チアゾール５
−Ｈ）参考例２１（１）７ーアミノ一３−（Ｎ−クロロアセチル）カル
バモイルオキシメチル一３−セフエム一４カルボン酸２
９０ηをＮ−Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍ１にとかし
、氷冷下これに２−（２クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）２−メトキシイミノ酢酸クロリド（シン異
性体）塩酸塩２７６ヮを加え氷冷下１５分、ついで室温
で２時間攪拌する。

この後水３０ｍ１を加えて酢酸エチル各５０ｍ１で２回
抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水５０ｍ１で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して７
〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール４−イル）
−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−３−（Ｎ−クロ
ロアセチル）カルバモイルオキシメチル一３−セフエム
一４−カルボン酸（シン異性体）を粘稠な油状物として
得る。

４０２ワｍスペクトル（６０ＭＨｚ．．ＣＤＣ１３中）：３．５
０ｐｐｍ（２Ｈ１クアルテツト（Ｑｕａｒｔｅｔ）、２
−ＣＨ２）、３．９９ｐｐｍ（３Ｈ、シングレツト（Ｓ
ｉｎｇｌｅｔ）、ＮＯＣＨ３）、４．０４、４．３０ｐ
ｐｍ（２Ｈ×２、シングレツト×２、ＣｌＣＨ２ＣＯ×
２）、５．１０ｐｐｍ（１Ｈ、タブレット（ＤＯｕｂｌ
ｅｔ）、６−Ｈ）、５．７３ｐｐｍ（１Ｈ１タブレット
、７一Ｈ）、７．３２ｐｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チ
アゾール（ＴｈｉａｚＯｌｅ）、５−Ｈ）２）本品全量
をテトラヒドロフラン９ｍ１にとかし、チオ尿素１６８
ｍ９、ついで酢酸ナトリウム３水塩３００即を加えて室
温で４時間攪拌する。

析出物を沢取しエーテルで洗浄したのち水５ｍ１にとか
し、炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨを約７としてアン
バーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ２のカラムに
通し精製し７一〔２−（２アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウム（シン異性体）を白色粉末状に得る。

５８ｍク元素分析値Ｃｌ５Ｈｌ５Ｎ６Ｏ７Ｓ２Ｎａ・
３Ｈ２０計算値Ｃ３３．８４；Ｈ３．９８；Ｎｌ５．
７８実測値Ｃ３３．９４；Ｈ３．８２；Ｎｌ５．４２
Ｍ恨スペクトル（６０ＭＨｚ．Ｄ２０中）：３．４７ｐ
ｐｍ（２Ｈ１クアルテツト、２−ＣＨ２）、３．９２ｐ
ｐｍ（３Ｈ１シングレツト、−ＮＯＣＨ３）、４．６８
ｐｐｍ（２Ｈ１クＺソアルテツト、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ
２）、５．２７ｐｐｍ（１Ｈ、タブレット、６−Ｈ）、
５。

７２ｐｐｍ（１Ｈ、タブレット、７一Ｈ）、６．９５ｐ
ｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チアゾール５−Ｈ）２−（
２−クロロアセトアミドチアゾール−４イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸クロリド（シン異性体）塩酸塩の製造参考例６で得られる２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）２７８ηを塩化メチレン５ｍ１に懸濁し、これに
氷冷下五塩化リン２０８即を加える。

室温で３０分間攪拌したのち、石油エーテルで洗浄し２
−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸クロリド（シン異性体）塩酸塩
を粉末状に得る。２７６η 元素分析値Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ３ＳＣｌ２・ＨＣｌ計算値
Ｃ２８．８９：Ｈ２．４２；Ｎｌ２．６３実測値Ｃ
２８．４７；Ｈ２．７３；Ｎｌ２．ｌ２参考例２２（
１）７ーアミノセフアロスポラン酸７６２即をＮ・Ｎ
−ジメチルアセトアミド１５ｍ１に懸濁し、氷冷下これ
に２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩（シン異性
体から得たもの）９３１ワを加え、氷冷下で１５分間、
ついで室温で２時間攪拌する。

反応液に水１０ｍ１を加えて酢酸エチル各１００ｍ１で
２回抽出し抽出液を飽和食塩水１００ｍ１で洗い乾燥す
る。酢酸エチルを留去して７一〔２−．（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）が
油状物として得られる。１．４ｙ（２）本品全量をテト
ラヒドロフラン３０ｍ１にとかし、チオ尿素５００Ｔｆ
１９、ついで酢酸ナトリウム３水塩８９５即を加え室温
で４時間攪拌する。

析出物を沢取し、エーテルで洗浄したのち水６ｍ１にと
かし炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨを約７．０としア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ−２のカラ
ムに通して精製し７一〔２（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフアロ
スポラン酸ナトリウム（シン異性体）を白色粉末状に得
る。７８〜元素分析値Ｃｌ６Ｈｌ６Ｎ５Ｏ７ｓ２Ｎａ・２．５Ｈ
２０計算値Ｃ３６．７８；Ｈ４．Ｏ５；Ｎｌ３．４Ｏ
実測値Ｃ３６．９３；Ｈ３．８Ｏ；Ｎｌ２．６８Ｍス
ペクトル（６０ＭＨｚ．Ｄ２０中）：２．０７ｐｐｍ（
３Ｈ１シングレツト、ＣＯＣＨ３）、３．５３ｐｐｍ（２Ｈ、クアルテツト、
２−ＣＨ２）、３．９８ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト、
−ＮＯＣＨ３）、４．７５ｐｐｍ（２Ｈ１クアルテツト
、３−ＣＨ２）、５．２１ｐｐｍ（１Ｈ１タブレット、
６−Ｈ）、５．８１ｐｐｍ（１Ｈ、タブレット、７一Ｈ
）、７．０１ｐｐｍ（１Ｈ、シングレツト、チアゾール５−
Ｈ）実施例１（方法Ａ）参考例６で得られる２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異
性体）５００ｍ９を乾燥テトラヒドロフラン２２ｍ１に
とかし攪拌下トリエチルアミン１８２７ｒ１９を加える
。

この混合物を−１０゜Ｃに冷却し、クロロギ酸イソブチ
ル２４５ηを滴下しその温度で２時間攪拌する。かくし
て得られる混酸無水物の溶液に、トリエチルアミン１８
２〜、７アミノ一３−〔１−（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）−１・２・３・４−テトラゾール−５イル
〕チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸を５０％
水性テトラヒドロフラン１８ｍ１にとかした溶液（氷冷
したもの）を加え氷冷下１時間、ついで室温で２時間攪
拌する。この後減圧下大部分のテトラヒドロフランを留
去し残留物に水１００ｍ１を加え酢酸エチル４０ｍ１を
加え攪拌しつつ１Ｎ一塩酸を加えて水層のＰＨを約２と
する。２層を分離し、さらに水層を酢酸エチル６０ｍ１
で抽出する。

合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水５０ｍ１で洗い乾燥
する。酢酸エチルを留去して目的物を得る。（方法Ｂ）（１）７ーアミノセフアロスポラン酸７６２ｍ′をＮ
・Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍ１に懸濁し、氷冷下
これに２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩（シン
異性体から得たもの）９３１ηを加え、氷冷下で１５分
間、ついで室温で２時間攪拌する。

反応液に水１０ｍ１を加えて酢酸エチル各１００ｍ１で
２回抽出し抽出液を飽和食塩水１００ｍ１で洗い乾燥す
る。酢酸エチルを留去して７一〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）が油
状物として得られる。１．４ｙ（２）本品全量をテトラ
ヒドロフラン３０ｍ１にとかし、チオ尿素５００η、つ
いで酢酸ナトリウム３水塩８９５ＴＩ１９を加え室温で
４時間攪拌する。

析出物を沢取し、エーテルで洗浄したのち水６ｍ１にと
かし炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨを約７．０としア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ−２のカラ
ムに通して精製し７一〔２（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフアロ
スポラン酸ナトリウム（シン異性体）を白色粉末状に得
る。７８１ｒ１９元素分析値Ｃｌ６Ｈｌ６Ｎ５Ｏ７ｓ２Ｎａ・２．５Ｈ
２０計算値Ｃ３６．７８；Ｈ４．Ｏ５；Ｎｌ３．４Ｏ
実測値Ｃ３６．９３；Ｈ３．８Ｏ；Ｎｌ２．６８ＮＭ
Ｒスペクトル（６０ＭＨｚ．Ｄ２０中）：２．０７ｐｐ
ｍ（３Ｈ１シングレツト、ＣＯＣＨ３）、３．５３ｐｐ
ｍ（２Ｈ１クアルテツト、２−ＣＨ２）、３，９８ｐｐ
ｍ（３Ｈ、シングレツト、＝ＮＯＣＨ３）、４．７５ｐ
ｐｍ（２Ｈ、クアルテツト、３−ＣＨ２）、５．２１ｐ
ｐｍ（１Ｈ、タブレット、６−Ｈ）、５．８１ｐｐｍ（
１Ｈ、タブレット、７一Ｈ）、７．０１ｐｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チアゾール５−
Ｈ）（３）（２）で得られる７一〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム（シン異性体）１
７、１−（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１・
２・３・４−テトラゾール５−チオールカリウム塩およ
びトリエチルベンジルアンモニウムプロミドJモVＴｌ９
を水１０ｍ１に加え窒素ガス気流中６０℃で６時間攪拌
する。

冷後反応液をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）Ｘ
ＡＤ−２のカラムに通して精製して目的物を得る。得ら
れる目的物Ｚ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３〔１−（２−Ｎ−Ｎ
−ジメチルアミノエチル）一１・２・３・４−テトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸ベタイン（シン異性体）？ｍスペクトル（６０Ｍ
Ｈｚ．Ｄ２０中）：３．０１ｐｐｍ（６Ｈ１シングレツ
ト、Ｎ＜３１１３）、３．５０ｐｐｍ（２Ｈ１クアルＲ
ｓｕゼット、２−ＣＨ２）、３．９８ｐｐｍ（３Ｈ１シ
ングレツト、−ＮＯＣＨ３）、５．１８ｐｐｍ（１Ｈ１
タブレット、６−Ｈ）、５．７４ｐｐｍ（１Ｈ１タブレ
ット、７一Ｈ）、６．９６ｐｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チアゾール５−
Ｈ）υ施例２１）２−（２−クロロアセトアミドチアゾール４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）２．７７
６７、トリエチルアミン１．２７を塩化メチレン２０ｍ
１にとかし、これに五塩化リン２．０８７を加えて室温
で２０分間攪拌する。

反応液にヘキサン１５０ｍ１を加え、析出する油状物を
分離し、テトラヒドロフラン２０ｍｅにとかし２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール４−イル）−２−メト
キシイミノ酢酸クロリドの溶液を得る。一方７ーアミノ
一３−アセチルアセトキシメチル−３−セフエム一４−
カルボン酸３，１４３７、トリエチルアミン２．２０ｙ
を水性５０％テトラヒドロフラン５０ｍ１に加えてとか
し、氷冷攪拌下これに先に得た酸クロリド溶液を滴下す
る。２時間氷冷下で撹拌したのち反応液に水を注加し、
さらに希塩酸でＰＨを２．０にし酢酸エチルで抽出する
。

酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥する。酢酸エチルを留去して得られる残留物にエー
テルを加えて析出する結晶性物質を沢取して７一〔２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセチルアセト
キシメチル−３セフエム一４−カルボン酸（シン異性体
）を得る。４．１６８７０？スペクトル（６０ＭＨｚ．．ｄ６−ＤＭＳＯ中）：２
．１４ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト、２−ＣＨ２）、３
．８６ｐｐｍ（３Ｈ１シングレツト０ＣＨ３）、４．３
４ｐｐｍ（２Ｈ、シングレツト、ＣｌＣＨ２ＣＯ）、４
．９１ｐｐｍ（２Ｈ、クアルテツト、３−ＣＨ２）、５
．１３ｐｐｍ（１Ｈ１タブレット、６−Ｈ）、５．８０
ｐｐｍ（１Ｈ１タブレット×２、７一Ｈ）、７．４０ｐ
ｐｍ（１Ｈ１シングレツト、チアゾール５−Ｈ）（２）
（１）で得られる７一〔２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセチルアセトキシメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸（シン異性体）４．００７をジメチル
アセトアミド２０ｍ１にとかし、これにチオ尿素１．０
６７を加え室温で１７時間攪拌する。

反応液にエーテル１００ｍ１を加え析出する油状物を分
離し５％炭酸水素ナトリウム水溶液に加えてとかす。こ
の溶液を凍結乾燥して得られる粉末状物質をメタノール
５０ｍ１に加え、不溶物を沢去した沢液をエーテル３０
０ｍ１に注加する。析出物を沢取して７一〔２〜（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３アセチルアセトキシメチル−３−セフ
エム４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）を得る。

３．１５０７。

本品９３３即、１−（２−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール３５０Ｔｆ１
９および炭酸水素ナトリウム１６８ηを水１０ｍ１にと
かし、５５℃で１時間攪拌したのち、アンバーライト（
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ−２のカラムにそのまま通
して精製し、７一〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３〔１−
（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル３−セフエム一４−カルボ
ン酸ナトリウム（シン異性体）を白色粉末状に得る。

１７０Ｗ１９。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３はジ低級アルキルアミノ低級アルキルで
置換されたテトラゾリルチオ基を、Ｒ＿２ＮＨは保護さ
れていてもよいアミノ基を示す〕で表わされる７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ（シン異性体）アセトアミド〕セフアロスポリン
誘導体。２一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３はジ低級アルキルアミノ低級アルキルで
置換されたテトラゾリルチオ基を示す〕で表わされる７
−アミノセフアロスポリン誘導体と式▲数式、化学式、
表等があります▼〔式中Ｒ＿２ＮＨは保護されていても
よいアミノ基を示す〕で表わされる化合物とを反応させ
、要すれば保護基の除去を行なうことを特徴とする式▲
数式、化学式、表等があります▼〔式中の記号は前記と
同意義〕で表わされる７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ（シン異性体）ア
セトアミド〕セフアロスポリン誘導体の製造法。３式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿２ＮＨは保護されていてもよいアミノ基を、
Ｒ＿４はアシルオキシ基、カルバモイルオキシ基または
ハロゲンを示す〕で表わされる化合物とジ低級アルキル
アミノ低級アルキルで置換されたテトラゾールチオール
とを反応させ、要すれば保護基の除去を行なうことを特
徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿２ＮＨは前記と同意義、Ｒ＿３はジ低級アル
キルアミノ低級アルキルで置換されたテトラゾリルチオ
基を示す〕で表わされる７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ（シン異性体）
アセトアミド〕セフアロスポリン誘導体の製造法。