DE2760482C2

DE2760482C2 - Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein 7-[2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporinderivat

Info

Publication number: DE2760482C2
Application number: DE2760482A
Authority: DE
Inventors: Michihiko Ochiai; Akira Morimoto; Yoshihiro Matsushita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1977-04-06
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 1997-04-07

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutischen Zubereitungen enthaltend ein 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]- cephalosporinderivat der Formel (I)

worin R₃

oder
(iv) ein quaternäres Ammonium
ist, oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester, sowie übliche pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe.

Bisher waren Untersuchungen über synthetische Cepha losporinderivate auf die Umwandlung der 7-Aminocepha losporansäure in verschiedene Acylderivate an der 7-Stellung oder in Derivate an der 3-Stellung gerichtet mit dem Ziel, Verbindungen mit breitem antibakteriellen Spektrum oder spezifischem antibakteriellen Spektrum zu synthetisieren. Die bekannten Cephalosporinderivate sind jedoch in ihrer antibakteriellen Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen unbefriedigend.

Von der Anmelderin wurden Cephalosporinderivate der Formel

worin R^1′ eine gegebenenfalls geschützte Amino- oder Hydroxylgruppe, R^2′ eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine in diese Gruppen umwandelbare Gruppe, R^3′ Wasserstoff oder ein Methoxyrest oder eine in einen Methoxyrest umwandelbare Gruppe, R^4′ Wasserstoff oder ein Rest einer nukleophilen Verbindung und R^8′ Wasser stoff oder ein Halogenatom ist, und pharmazeutisch unbe denkliche Salze und Ester dieser Derivate entwickelt (DE-OS 25 56 736). Von der Anmelderin wurde ferner fest gestellt, daß von diesen Verbindungen die Verbindungen der Formel (I) äußerst wirksam gegen ein breites Spek trum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien einschließlich Serratia marcescens und Proteus morganii sind und daß ferner die Verbindungen (I) gegen Bakterien, die β-Lactamase bilden, wirksam sind. Der Erfindung lie gen diese Feststellungen zugrunde.

Die quaternäre Ammoniumgruppe, für die R₃ steht, kann beispielsweise eine Pyridinium gruppe sein, die gegebenenfalls mit einem Methylrest, Halogenatom, einer Carbamoylgruppe, N-Hydroxymethyl carbamoylgruppe, Carbomethoxycarbamoylgruppe, Cyan carbamoylgruppe, Carboxymethylgruppe, Hydroxymethyl gruppe oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, z. B. Pyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium, 3-Jodpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)pyri dinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)pyridinium, 4-(N-Cyanocarbamoyl)pyridinium, 4-(Carboxymethyl)- pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)pyridinium, 4-(Trifluor methyl)pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Lutidinium.

Die Gruppe H₂N- ist eine Aminogruppe, die wahlweise mit einer Schutzgruppe R₂ geschützt sein kann.

Geeignet als Schutzgruppen R₂ sind beispielsweise aromatische Acylreste, z. B. Phthaloyl, Benzoyl, mit Halogenatomen, Nitrogruppen oder niederen Alkylresten mit 1-4 C-Atomen substituierte Benzoylgruppen, (z. B. Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl und Toluoyl) und Naphthoyl, Phenyl acetyl, Phenoxyacetyl, Benzolsulfonyl, mit einem nie deren Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Benzolsulfonylgruppen (z. B. p-t-Butylbenzolsulfonyl und Toluolsulfonyl), von aliphatischen oder halogenierten aliphatischen Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, z. B. Acetyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyll und Halogenacetyl (z. B. Monochloracetyl, Mono bromacetyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl), Campfer sulfonyl, Methansulfonyl, veresterte Carboxylgruppen, z. B. Äthoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Isobornyloxy carbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, Carbamoylgruppen, z. B. Methyl carbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl und die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.

Die Cephalosporinderivate der Formel (I) könen die tautomere Form annehmen, d. h. als 2-Aminothiazol- Verbindungen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen vorliegen, die nachstehend dargestellt sind, jedoch werden sie hier als Thiazol-Verbindungen beschrieben.

Die Carboxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung der Formel (I) kann frei sein, jedoch auch mit einem un giftigen Kation ein Salz bilden, z. B. ein Alkalisalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, eine ba sische Aminosäure, z. B. Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder ein Polyhydroxyalkylamin, z. B. N-Methyl glucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Trishydroxy methylaminomethan. Die Verbindungen (I) können Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, z. B. Toluolsulfonsäure und Benzolsulfonsäure, bilden. Die 4-Carboxylgruppe kann auch in einer biologisch aktiven Esterform vorlie gen, die beispielsweise den Vorteil einer Erhöhung der Konzentration im Blut und langanhaltender Wirksamkeit hat. Als Beispiele solcher Esterreste seien genannt: Niedere Alkoxymethylreste, z. B. Methoxymethyl, Äthoxy methyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxyäthyl und α-Äthoxy äthyl, α-Niederalkoxy-α-substituierte Methylgruppen wie z. B. α-Niederalkoxy(C₁-C₄)äthyl, z. B. Methoxymethyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl und Isopropoxyäthyl, niedere Alkylthiomethylreste mit 1-3 C-Atomen, z. B. Methylthio methyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, Acyloxy methylreste, z. B. Pivaloyloxymethyl und α-Acetoxymethyl, Äthoxycarbonyloxy-1-methylmethyl und α-Acyloxy-α- substituierte Methylreste (z. B. α-Acetoxy-α-methyl- methyl). Diese Salze und Ester der Verbindungen (I) fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Arzneimittel gemäß der Erfindung in Form von Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten und Granulat, verabreicht werden. Die Arzneimittel besitzen eine ausgezeich nete Wirkung gegen ein breites Spektrum von Bakterien einschließlich gram-negativer Bakterien, wie Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter gloacae und Citrobacter freundii zeigen und gegen β-Lactamase beständig sind. Sie können beispielsweise als Desinfektionsmittel zur Entfernung der vorstehend genannten Mikroorganismen von chirurgischen Instrumenten oder als Mittel zur Bekämpfung von Infektionen verwendet werden. Bei Verwendung als Mit tel zur Behandlung von Infektionen, z. B. zur Behandlung von Bauchfellinfektionen, Infektionen der Atmungswege, der Harnwege und anderer Infektionskrankheiten, die durch die vorstehend genannten Mikroorganismen verur sacht werden, können sie Warmblütern einschließlich des Menschen, Mäusen und Ratten in einer Tagesdosis von 0,5 bis 80 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht in 3 bis 4 täglichen Teildosen unbedenklich verabreicht werden. Die Arzneimittel können oral oder parenteral in verschiedenen Formen wie Injektionslösungen, Kapseln, Pulvern, Granulat und Tabletten verabreicht werden. Bei Verwendung der Arzneimittel für Injek tionen kann als Träger beispielsweise destilliertes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung verwendet werden. Bei Verwendung in Kapseln, Pulver, Granulat oder Tabletten wird das Arzneimittel beispielsweise in Mischung mit pharmakologisch unbedenklichen, an sich bekannten Hilfsstoffen (z. B. Stärke, Lactose, Saccharose, Calciumcarbonat und Calciumphosphat), Bindemitteln (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxy propylcellulose und kristalline Cellulose), Gleitmit teln (z. B. Magnesiumstearat und Talkum) und Sprengmit teln (z. B. Carboxymethylcalcium und Talkum) verwendet.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie in der DE-OS 27 15 385 beschrieben.

In einem In-vivo-Test wurde die minimale Hemmkonzen tration (MIC) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und Vergleichsverbindungen mit der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Die Bakterien wurden bei 37°C über Nacht in Trypticase Soja-Agar (TS; BBL Microbiology Systems, Cockeysville, Md., USA) kulti viert. Eine Suspension mit ungefähr 10⁸ kolonieformen den Einheiten (CFU)/ml wurde in einer Länge von 2 cm auf TSA ausgestrichen, wobei der TSA eine zweifache serielle Verdünnung jedes Antibiotikums enthielt. Die MIC wurde definiert als die unterste Konzentration des Antibiotikums, die ein sichtbares Wachstum der Bak terien nach Inkubation bei 37°C über Nacht verhinder te.

Claims

Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalo sporinderivat der Formel worin R₃ oder
(iv) ein quaternäres Ammonium
ist, oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Ester, sowie übliche pharmazeutische Träger und Hilfsstoffe.