DE2356388A1 - Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Cephalosporine sind wertvolle, zur Behandlung pathogener Infektionen
in der Human- und Veterinärmedizin verwendbare Antibiotika, welche sich außerdem für die verschiedensten industriell'
len Anwendungszwecke eignen. Man kann diese Verbindungen aus anderen
Cephalosporinen, wie Cephalosporin C und o(-Methoxy-7ß-(D-5-
-carboxy-5-aminovaleramido) ^-carbamoyloxymethyl-B-c ephem-4-carbonfsäure,
herstellen. Die genannten Ausgangsverbindurigen werden aus Fermentationsbrühen gewonnen, welche man durch Züchtung geeigneter
Stämme von Mikroorganismen erzeugt. Beispielsweise kann Cefalotin dadurch hergestellt werden, daß man die Aminoadipoylseitenkette von
Cephalosporin C durch eine 2-Thienylacetylgruppe ersetzt. Die Verfahren
zur Herstellung von Cephalosporinen weisen jedoch mehrere
Nachteile auf. Vor allem liefern die Fermentationsprozesse lediglich geringe Cephalosporinausbeuten; der Austausch der Aminoadipdylgruppe
erfolgt ferner in mehreren Stufen, die sich im großtechnischen Maßstab nur
mit Schwierigkeiten, durchführen, lassen.· Bekamt sind ferner andere, van Benicillinkern
- 1 409821/T14 6
ausgehende Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen sowie synthetische
Methoden. Diese Verfahren sind jedoch im großtechnischen Maßstab ebenfalls nur schwierig durchführbar und liefern lediglich
niedrige Ausbeuten an den gewünschten Produkten. In der Fachwelt bestand daher ein Bedarf an anderen,-im großtechnischen Maßstab
durchführbaren Methoden zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen.
Ee ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Totalsyntheseverfahren
für Cephalosporine zur Verfügung zu stellen.
Ferner ist es die Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, welche sich als Zwischenprodukte für die Herstellung
neuer Cephalosporinverbindungen eignen.
Die Erfindung betrifft ferner neue Cephalosporinverbindungen mit
antibio ti sehen Eigenschaften. Diese Cephalosporinverbindungen, .
insbesondere deren Salze und instabilen Ester, stellen wertvolle neue Antibiotika dar, welche gegenüber verschiedenen gramriegativen
und grampositiven Krankheitserregern wirksam sind.
Die neuen 3-Cephemverbindungen der vorliegenden Erfindung können
durch die allgemeine Formel XI dargestellt werden
H ?
„ (XI)
. ff VY
COOH
in der Y -CHRj- oder R» ist (wobei R* einen aromatischen, heterocyclischen,
substituierten aromatischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet und R5 einen gerad- oder verzweigtkettigen
C* ,-Alkylrest darstellt), R- ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest,
vorzugsweise ein von einer Carbonsäure abgeleiteter Acylrest, isir und B ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Methoxygruppe
oder ein Rest -SR (wobei R ein Alkyl- oder Arylrest ist) bedeutet. A im Rest JL13 kann ein Wasserstoff- oderTfalogenatom
oder eine Hydroxyl-, Mercapto-, Acyloxy-, Acylthio-, substituierte Hydroxyl-, substituierte Mercapto-, quaternäre-Ammonium-,
Azido-, Cyan-, Amino- oder N-substituierte Aminogruppe sein. Wenn
409821/1146
15 303 Y 3
A eine Hydroxylgruppe darstellt, kann die Cephemverbindung auch
als Lacton auftreten, welches sich durch innere Veresterung mit '
der Carboxylgruppe bildet.
Die Erfindung umfaßt auch die nicht-toxischen, pharmakologisch
verträglichen Salze und Ester der vorgenannten Verbindungen, welche am Penicillin- und Cephalosporinsektor üblicherweise eingesetzt
werden.
Der Acylrest R, kann ein Rest einer substituierten oder unsubstituierten
aliphatischen^ aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure oder einer
Thio carbonsäure sein, beispielsweise ein solcher Acylrest, wie ihn
die bekannten Cephalosporine und Penicilline aufweisen. Diese
Acylreste können durch die nachstehende allgemeine Formel dar-., gestellt werden
-CO(CH)m(CH2)nR3
■* ■ ι
• R2
in der R« einen der nachstehenden Reste bedeutet, m und η 0 bis
4 sind und R, einen Rest R" oder ZR", welche Reste nachstehend definiert sind, bedeutet.
Eine Gruppe von Acylresten kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden
0 H -C-R"
in der R" einen substituierten oder unsubstituierten, gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Aryl-,
Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroalkylrest bedeutet.
Diese Reste können unsubstituiert sein oder Substituenten aufweisen,
beispielsweise OH, SH, SR (R = Alkyl oder Aryl), Alkyl- oder
Alkoxyreste, Halogenatome, Cyan-, Carboxyl-, Sulfoamino-, Carbamoyl-,
Sulfonyl-, Azido-, Amino- oder substituierte Aminogruppen, Halogenalkyl-, Carboxyalkyl-, Carbamoylalky 1- oder N-substitui$rte
Carbamoylalkylreste, Guanidine - oder N-substituierte Guanidinogruppen
oder Guanidinoalkylreste. Spezielle Beispiele für Acylreste dieses Typs sind jene, bei denen R" eine Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-,
' - 3 409821/1U6
15 303 Y Cj
^Amino^-carboxybutyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pentenyl-,
n-Amyl-, n-Heptyl-, Äthyl-, 3- oder 4-Nitro benzyl-, Phenäthyl-,
β,β-Diphenyläthyl-, Methyldiphenylmethyl-, Triphenylmethyl-,
2-4Sethoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-,
3, i-Dimethyl^-isoxazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-,
S-Methyl^-phenyl^-isoxazolyl-, 3-( 2-Chlorphenyl) -5-methyl-
-4-isoxazolyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl^-isoxazolyl-,
D-4-Ainino-4-carTx>xybutyl-, D-4-N-Benzoylamino^-carboxy-n-butyl-,
p-Aminobenzyl-, 0-Aminobenzyl-, m-Aminobenzyl-, (3-I)yridyl)-
-methyl-, 2-Äthoxy-1-naphthyl-, 3-Carboxy-2—chinoxalinyl—,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phenyl-4-
-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl-,
4-Guanidinomethylphenyl—, 4-Guanidinomethylbenzyl-, 4-guanidinobenzyl,
4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl-,
o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Garbamoylmethylbenzyl-,
m-Pluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-,
1-Naphthylmethyl-, 3-Isothiazolmethyl-, 4-Isothiazolylmethyl-,
5-Isothiazolylmethyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-,
4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolyllnethyl-,
1-Imidazolylmethyl-, 2-Benzofuranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-,
2-Phenylvinyl-, 2-Phenyläthinyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-,
Phenyl-, o-Methoxyphenyl-, o-Ghlorphenyl-, o-Phenylphenyl-,
p-Aminomethylbenzyl-, 1-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-,
Dichlormethyl-, Dibrommethyl-, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl-,
2- oder 3-(5-Carboxyaethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-<3arbamoylthienyl)-methyl-,
2- oder 3-( 5-Methylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-
-methyl, 2- oder. 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl-,
3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Methoxy-
-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl-, 2-Purylmethyl-, 2-(5-Nitrofuryl)-
-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl- oder
Tetrazolylmethylgruppe ist.
Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen
Formel sein
-C(CH2)nZR»
- 4 _
40982 1 /1146
40982 1 /1146
15 303 Y £
in der η 0 bis 4 ist, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt
und H" die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Spezielle Beispiele. für den Substituenten ·■■"-.
-(CH2)nZR»
sind die Allylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercaptomethyl-,
cL-Chlorcrotylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, .
Phenoxybutyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxymethyl-, Dimethylmethoxymethyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dimethylphenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxymethyl-,
4-Pyridylthiomethyl-, p-(Carboxymethyl)- -phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl—,-p-(Sulfo)-phenoxymethyl-,
p-(Carboxy)-phenylthiomethyl—, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-CCarboxymethyl)?-
phenylthiomethyl-, 2-Pyrimidinylthiomethyl-, Phenäthylthiomethyl-,
1 -(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl- und 6,8-Bis-(methylthio)T-
-octanoylgruppe. , .
Beim Acylrest kann es sich auch um einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel handeln - · ■
-C-CHR"
Rt
in der R" die vorstehend angegebene Bedeutung hat und RMt beispielsweise ein Halogenatom oder eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-,
Carbamoyl-, Guanidino-, Acyloxy-, Sulfamino-, Tetrazolyl-, Sulfo-,
Carboxyl- oder Carbalkoxygruppe darstellt.
In Frage kommt auch der Acylrest mit der nachstehenden Formel
2C
Spezielle Beispiele für den Substituenten
-CHR"
R1"
R1"
sind dieoi-Aminobenzyl-, o(-Aminö-2-thienyl-, o(-Methylaminobenzyl-,
d -Amino-fflethylmercaptopropyl-, o(-Amino-3- oder 4-chlorbenzyl-,
ci-Amino-3 oder 4-hydroxybenzyl-, c^-
" - 5 - .
A09821/1U6
A09821/1U6
15 303 Y 6
Ot-Amino^^-dichlorbenzyl-, ß(-)-d-Hydroxybenzyl-, o[-Carboxybenzyl-,
ol-Amino-3-thienyl-, o(-Amino-2-thienyl-, D-(-)-d-Amino-3-chlor-4-
-hydroxybenzyl-, D(-)-o(.-Amino-3-thienyl-, 1-Aminocyclohexyl-,
C^-(5-Tetrazolyl)-benzyl-, 2-(oi-Carboxy)-thienylmethyl-, 3-(oU!arboxy)-thienylmethyl-,
2-(d-Carboxy)-furylmethyl, ß-(d-Carboxy)-furylmethyl-,
oC-Sulf amino benzyl-, (λ-Sulf amino-3-thienyl-, Oi-(N-Methylsulfamino)-benzyl-,
D(-)-ol-Guanidino-2-thienyl-f D(-)-ol-Guanidinobenzyl-,
d-Guanylureidobenzyl-, d-Hydroxybenzyl-, ot-Azidobenzyl-,
Ql-Fluorbenzyl-, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl-aniinomethyl-, 4-(5-
-Methoxy-1,3-oxadiazoIyI)-hydroxymethyl-, 4-( 5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl-,
4-( 5-Methoxy-1,3-Sulfadiazolyl)-aminomethyl-,
4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-1,3-
-sulfadiazolyl)-carboxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl-,
2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-,
3-( 1,2-Thiazolyl) -aminomethyl-, 3-( 112-Thiazolyl)-hydroxymethyl-,
3-( 1,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-( 1,4-Thiazoly'l)-aminomethyl-,
2-(1,4-ThiazoIyI)-hydroxymethyl-, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl—,
2-Benzothienylaminomethyl-, 2—Benzothienylhydroxymethyl-,
2-Benzothienylcarboxymethyl~, oi-Sulfοbenzyl-, ci-Phosphonobenzyl-,
O(-Diäthylphosphono- iuid ct-Monoäthylphosphonogruppe.
Der Rest R^-N- kann auch eine SuIfonamidogruppe sein, beispielsweise
eine Phenylsulfonamido-, Äthylsulf onamido-, Benzylsulfonamido-, 2,5-Dimethylsulfonamido-, 4-Chlorsulfonamido-, 4-Ghlorplienylsulfonamido-
oder 4-Methoxysulf onamido gruppe.
Die Acylsubstituenten der nachstehenden allgemeinen Formel
R11R10CHCO
in der R10 und R11 die nachstehend angegebene Bedeutung haben,
bilden, da sie im allgemeinen eine nützliche antibiotische Aktivität
aufweisen, eine bevorzugte Gruppe von Substituenten. R1Q ist
ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder SuIfaminogruppe.
R11 bedeutet eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe,
einen 5- oder 6gliedrigen mono cyclischen heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder
Stickstoffatomee) innerhalb des Rings aufweist, einen substituierten
heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine hetero-
40981/m
cyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine
Cyangruppe. Bei den Substituenten kann es sich um Halogenatome,' Carboxymethyl— oder Guanidino gruppen handeln*
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzt R- die nachstehende allgemeine Formel
Il
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino—,
Guanidino-, Phösphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo-
oder SuIf amino gruppe bedeutet und R-, eine Phenyl- oder substituierte
Phenylgruppe, ein 5- oder ögliedriger mono cyclischer heterocyclischer
Ring, welcher ein. oder mehrere Sauerstoff-, Schwefeloder
Stickstoffatomee) innerhalb des Rings aufweist, ein substituierter
heterocyclischer Rest, eine Phenylthio- oder Phenyloxygruppe,
eine heterocyclische oder substituiert-rheterocyclische Thiogruppe,
ein Nieder-alkylrest (1-6 Kohlenstoff atome) oder eine Cyangruppe
ist, wobei die Substituenten am Rest R* Halogenatome oder Carboxymethyl-,
Guanidino-, Guanidinomethyl-, Carboxyamidomethyl-, Aminomethyl—,
Nitro—, Methoxy- oder Methylgruppen sind. Besonders
bevorzugt werden Acylreste, bei denen X ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe darstellt und R^ eine
Phenylgruppe, ein Nieder-alkylrest oder ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoffoder
Stickstoffheteroatom(en) ist. Spezielle Beispiele für bevorzugte Substituenten R, sind die Tetrazolyl-, OJhienyl-, Furyl- und
Phenylgruppe.
A kann ein Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratora, sein.
Wenn A eine substituierte Hydroxyl- oder substituierte Mereaptogruppe
ist, kann diese durch die nachstehende allgemeine Pormel
dargestellt werden -
- -ZRx
in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Rx ein
Aeylrest, ein gerad- oder verzweigtkettiger Nieder-alkylrest
4098 2 1/ί 1,46
15 303 T
(1-6 Kohlenstoff atome), Alkenylrest (1-6 Kohlenstoff atome) oder
Alkinylrest (1-6 Kohlenstoff atome) oder ein Arylrest, Aralkylrest
oder heterocyclischer Rest, beispielsweise ein Heteroaryl— oder
Heteroalkylrest, ist. Der heterocyclische Rest ist vorzugsweise
ein 5- oder 6gliedriger Ring, welcher ein oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom^) enthält. Diese Reste können
unsubstituiert sein oder Substituenten aufweisen, zum Beispiel
AUcylreste (1-6 Kohlenstoff atome), Alkoxyreste (1-6 Kohlenstoffatome),
Halogenatome, Cyan—, Carboxyl-, Carbamoyl-, Azido—, SuIfο-,
Amino- oder substituierte Aminogruppen, Halogenalkyl-, Carboxyalkyl-,
Carbamoylalkyl- oder N-substituierte Carbamoylalkylreste,
Guanidino- oder N-substituierte Guanidinogruppen, Guanidinoalkylreste,
SuIfamyl— oder substituierte Sulfamylgruppen.
Spezielle Beispiele für derartige Reste -ZRx sind die Isoxazolylthio-,
Pyrrolidenylthio-, 1,3»4-Thiadiazolylthio-, 1-Oxidopyridylthio-,
Furazanylthio-, Tetrazolylthio-, Thienylthio-, Thiazolylthio-,
Purylthio-, Pyranylthio-, Pyrrolylthio-, Imidazolylthio-,
Pyrazolylthio-, Pyridyltlaio—, Pyrazinylthio-, Pyrimidinyltliio-,
Pyridazinylthio-, Isothiazolylthio-, Methoxy-, n-Propoxy-, Methylthio-,
Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, (p-Chlorbenzoyl)-oxy-, {p-Methylbenzoyl) -oxy-, Pivaloyloxy-, (1 -Adamantyl) -carboxy-,
Butanoyloxy-, Carbamoyloxy-, (N-Methylcarbamoyl)-oxy-, (N-Äthylcarbamoyl)-oxy-,
N-(2-Chloräthyl)-carbamoyl -oxy-, (N-Phenylcarbamoyl)-oxy-,
(N-p-Suifoph.enylcarbamoyl)-oxy-, p-Carboxymethylphenylcarbamoyloxy-,
Methoxycarbonyloxy-, Isobutanoyloxy-, Cyclobutylcarbonyloxy-,
Carbamoylthio-, (Äthoxythiocarbonyl)-thio—,
(N-Propoxythiocarbonyl)-thio-, (CyclopentanoxythiocarbonylJ-thio-,
Methylthio-, Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoylthio-, N-Methylpiperaziniumt^thiocarbonylthio-,
N,N-Dimethylpiperazinium-1 -thiocarbonylthio-,
2-Puroylth.io-, Isotliiouronium—, (5-Meth.yl—1,3,4-thiadiazol-2-yl)-
-thio-, p-Tolylsulfonylthio-, Mesyloxy-, 1-Mesyloxy-, 1-Methyl-
-■Jf2,3,4-tetrazolyl-5-thio-,' Tosyloxy-, Sulfamoyloxy-, 1-Naphtoyloxy-,
2-Furylacetoxy-, Cinnamoyloxy-, p-Hydroxycinnamoyloxy-,
p-Sulfocinnamoyloxy- und 1R:2S-Epoxypropylphosphonyloxygruppe.
Andererseits kann, wenn A eine Hydroxylgruppe ist, das Cephalosporin
auch als Lacton auftreten, welches durch innere Veresterung mit
- 8 409821/1U6
15 303 Y
der Carboxylgruppe entsteht.
A kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein
—Y
wobei Y.J eine Amino- oder substituierte Aminogruppe unter Einschluß
der Stickstoff-Heterocyclen und entsprechenden substituierten
heterocyclischen Reste darstellt. Spezielle Beispiele für derartige Reste sind die Amino-, Acetamido-, Carbamoylamino-, Ν,Ν-Dimethylamino-,
N-(2-Chloräthyl)-amino-, 5-Cyantriazol-i-yl- und 4-Methoxycarbonyltriazol-1-ylgruppe.
Wenn A eine Aminogruppe ist, kann die Cephalosporinverbindung auch
in Form des Lactams vorliegen, welches durch Wasserabspaltung mit der benachbarten Carboxylgruppe gebildet wird.
Spezielle Beispiele für als Rest A fungierende quaternäre Ammoniumgruppen
sind die Pyridinium-, 3-Methylpyridinium-, 4-Methylpyridinium-,
3-Chlorpyridinium-, 3-Brompyridinium-, 3-Jodpyridinium-,
4-Carbamoylpyridinium-, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl) -pyridinium-,
4-(N-Carbomethoxycarbamoyl) -pyridinium-, 4-(N-Cyancarbamoyl) -pyridinium-,
4-(Garboxymethyl)-pyridinium-, 4-(Hydroxymethyl)-
-pyridinium-, 4-(Trifluormethyl)-pyridinium-, Chinolinium-, Picolinium-
und Lutidiniumgruppe.
A ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-,
Cyan- oder Hydroxylgruppe, ein Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest, eine heterocyclisch substituierte Oxygruppe, eine Mercaptogruppe,
ein Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiorest, eine heterocyclisch substituierte Thiogruppe, eine Aminogruppe, ein
Alkylamino- oder Alkanoylaminorest, eine Hydroxyphenyl-, Acylthio-,
Acyloxy-, Isothiouronium-, Sulfamoyloxy- oder quaternäre Ammoniumgruppe,
ein heterocyclisches tertiäres Amin, ein Alkylsulfonyloxyrest oder eine (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonogruppe. Bei den
heterocyclischen Resten kann es sich um 5- oder 6gliedrige Heteroringe handeln, welche ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-
oder Schwefelatomee) enthalten. Der Acylrest kann ein Nieder-
-alkanoylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Thio-
A09821/1U6
15 303 Y
JO
carbamoylgruppe oder ein davon abgeleitetes N-Alkyl oder I?,N-
-Dialkylderivat sein. Der Alkylrest der vorgenannten Substituenten
enthält 1—6 Kohlenstoffatome und kann weiter substituiert sein; die Substituenten sind beispielsweise Halogenatome·, Amino-, Cyan-,
Carboxyl- oder Sulfogruppen oder Alkoxyreste.
Die neuen 3-Cephemverbindungen der Erfindung können nach den durch
das folgende Heakt ions schema veranschaulichten Verfahren hergestellt «erden:
t ·
/ P (OR) „
HCN-CH
COOR,
Y-COCH2X
CH
I» I 2
N CH-Y COOR,
IV
HC
O Il
N O
\P(OR)
\P(OR)
0OR,
III
COOR1
- 10 409821 /1146
VI
2356338
15 303 T
B
<Γ
VIII
IX
COOR,
VII
COOR-,
COOH
XI
Als Ausgangsverbindung in diesem Verfahren dient amidopho sphono ac et at ester der allgemeinen Formel Io Man kann die
verschiedensten Ester der allgemeinen Formel I zu diesem Zweck einsetzen« Zu den verschiedenen geeigneten Pho sphono estern gehören
zum Beispiel die Di-nieder-alkylester oder die Diarylester.
typische verwendbare Ester sind jene, bei denen die Reste R gleich oder
verschieden sind und beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Butyl—ρ Pentyl— 9 Phenyl— oder Benzylgruppen bedeuten.
4 0.9 8 2 171146
15 303 Y A
Die Carboxylgruppe der als Ausgangsmaterial verwendeten Phosphorverbindung
kann blockiert bzw. gescMtzt sein. Pur diesen Zweck
dient vorzugsweise ein Rest (R-j), bei dessen Abspaltung, die als letzte
Stufe vorgenommen wird, man die freie Säureform des Cephalosporins
ohne Aufspaltung des ß-Lactamanteils erhält. Schutzgruppen,
«lie sich für den genannten Zweck eignen, sind bekannt. Brauchbare
schützende Estergruppen leiten sich beispielsweise von Alkoholen oder Phenolen ab. E1 ist vorzugsweise ein Alkyl- oder Aralkylrest,
welcher 1 bis etwa 20 Kohlenstoff atome enthält. R^ kann somit ein
Hleder-alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppe,
ein substituierter Alkylrest, wie eine Phthalimidomethyl-, Succinimidomethyl—, Phenacyl—, substituierte Phenacyl—, z.B.
p-Bromphenacyl-, substituierte Äthyl-, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthyl-,
2-Methylthioäthyl— oder 2—(p-Methylphenyl)-äthylgruppe,
ein Alkenylrest, wie eine 3-Buten-1-yl-, Propenyl- oder Allyl-1
gruppe, ein Alkoxyalkylrest, wie eine Methoxymethylgruppe, ein
Aryloxyalkylrest, wie eine p—Methoxyphenoxymethylgruppe, ein
Aralkyloxyalkylrest, wie eine Benzyloxymethylgruppe, eine Benzyl-
oder substituierte Benzylgruppe, zum Beispiel eine p-Nitrobenzyl-,
p-T-Methoxybensyl-, 3>5-Dinitrobenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl- oder
3,5-Diehlor-4-hydroxybenzylgruppe, eine Benzhydryl- oder substituierte
Benzhydrylgruppe, zum Beispiel eine p-Methoxybenzhydrylgruppe,
sein. Bevorzugte blockierende Gruppen sind die Methyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, p-Nitrobenzyl-, 2,2,2-
-Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Methoxymethyl-'ond
p-Methoxyphenoxymethylgruppe.
Spezielle Beispiele für verwendbare Ausgangsverbindungen (I). sind Trichloräthyl-ot,—thioformamido-diäthylphosphonoacetat,
Srichloräthyl-Ot-thioformamido-diphenylphosphonoacetat, Phenyl-d-
-t-hioformamido-dimethyl-phosphonoacetat, p-Methoxybenzyl-oG-thiofonnamido-diäthylphosphonoacetat,
Benzhydryl-ot-thioformamidodiphenylphosphonoacetat,
tert .-Butyl-oi-thioformamido-dimethylphosphonoacetat,
tert .-Butyl-pi-thioformamido-dipropylphosphonoacetat,
Methyl-d.-thiofοrmamido-diphenylphosphonoacetat, Phenacyloderp-Bronphenacyl-d-thioformamido-diäthylphosphonoacetat,
Methoxymethyl-d-thioformamido-dimethylphosphonoacetat,
p-Methoxyphenoxymethyl-ct-thioformamido-dimethylphosphonoacetat
und p-Nitrobenzyl- -otrthioformamido-dimethylphosphonoacetat.
40982 1A1T12A-6
19 303 Y
Bei der Durchführung der ersten Stufe dss vor
Verfahrens wird der Thiofomamiiisester (X) mit einem substituiertem
Aceton der allgemeinen Formel II umgesetzt, wobei X ein abspaltfoares
Atom oder eine abspaltbare Gruppe "bedeutetg sum Beispiel eine
SuIfonatgruppe, wie eine p-iColuolsulfonat-.oder Methylsulfonatgruppe,
eine Benzoatgruppe, wie eine p-Nitrobenzoatgrappe, ein
Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom« oder ©ine
Trifluormethylsulfonyloxygruppe.
Y ist eine Phenylgruppe, ein heteroeycliseher Rest, eine substituierte
Phenylgruppe oder ein substituierter heteroeyelischer Best.
Der heterocyclische Rest ist vorzugsweise ein 5- oder ögliedriger
Ring, der ein oder mehrere· Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatome
e) enthält; spezielle Beispiele für derartige heterocyclische
Reste sind die Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Thia&iazolyl-,
Pyridyl-, Pyrazolyl- und Tetrazolylgruppea Die Substituenten an
der Phenylgruppe oder am heterocyclischen Rest können zum Beispiel Nieder-alkylreste (C. bis Cg), Nieder-Alkoxyreste (Cj bis Cg),
Halogenatome, Cyangruppen, Garbo-nieder-alkoxyreste, Acylaminogruppen
oder die Alkylaminoreste seine Y kann ferner ein Rest
Rc-OH- sein, wobei R,- ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest
mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und A die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 bis 50 C
in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden und liefert
die entsprechende S-substituierte Thioformimidatverbindung der
allgemeinen Formel III. Die Umsetzung wird zweckmäßig dadurch vorgenommen, daß man das Zwischenprodukt (I) mit dem substitutierten
Aceton (II) in Gegenwart von etwa einem Äquivalent einer anorganischen
Base, zum Beispiel eines. Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder einer nicht-nucleophilen organischen Base, zum
Beispiel Diazobicyclononan, Bis-1,8-(dimethylamine)-naphthalin
und Diisopropyläthylamin, bei Raumtemperatur zur Reaktion bringt. Nach dem vollständigen Ablauf der Umsetzung wird das Produkt
zweckmäßig durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrats zur Trockene isoliert.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare substituierte
Acetone sind i-Chlor-S-acetoxy-butan-S-on, 1-Brom-3-propionyloxy-
-toutan-2-on, 1-BΓom-3-l^utyrylo3cy-butan-2--onf i-Chlor-^-propionyloxy-hexan-2-on,
1-Brom-3-aeetoxy-butan-2-on, 1-Ghlor-3-propionyl-
oxy-butan-2-on, 1-ChlQr-3-butyryloxy-butan-2-on, i-Chlor-3-acetoxypentan-2-ott
und 1-Brom-3~propionyloxy-hexan-2-on. Weitere Beispiele
für geeignete Verbindungen sind Phenacylchlorid, p-Chlorphenaeyl-
ehlorid, p-Cyanphenacylehlorid, p-Carfeomethoxyphenacylchlorid,
4-Cliloracetylpyridin, 2-Chloracetylfuran, 2-Chloracetyl-5-methyl-
furan, 2-Chloracetylthiophen* 2-Bromacetylthiazol, 2-Chloraeetyl-
thiadiazol, 4-Bromacetyl-pyrazol und 5~Brointetrazol.
Die als Zwischenprodukt anfallende S-substituierte Thioformimidat-
verbindung (III) wird durch Umsetzung mit einer Base, beispielsweise einem Metallcarbonat oder -hydrid oder einer OrganoIithiumverbindung,
wie Ph.enyllith.ixun, in die entsprechende Thiazinverbin-
dung der allgemeinen Formel IV übergeführt. Man kann das Thiazin auch durch Kondensation des Thioformamidoderivates (I) und des
substituierten Acetons (II) in Gegenwart von mehr als etwa 1 Äquivalent der Base herstellen. Das Thiazin entsteht somit nahezu
ausschließlich, wenn man zwei oder mehr Äquivalente Kaliumcarbonat
in der Kondensationsreaktion einsetzt.
Die als Zwischenprodukt erhaltene Thiazinverbindung IV oder das
Gemisch dieser Verbindung mit der Acetony!verbindung (III) wird
anschließend in Gegenwart eines Säureakzeptors und vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von -78 C bis 30 C mit
einem Azidoacetylreagens zur 7-Azidoverbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Als Azidoacetylreagentien kommen insbesondere jena mit der allge-.
meinen Formel IV1 in Frage
CH-COX . (IV·)
in der B ein Wasserstoff atom oder eine Methyl-,. Methylthio- oder
MethoxYgruppe bedeutet und X ein Halogenatom oder eine Gruppe
-OSO2CF3 oder-OS02CR\ ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei
niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa O0C und in Gegenwart einer genügenden
Menge einer Base (wie eines tertiären Amins), welche als Saure-
-H-409 821/1U6
akseptor fungiert und zusätzlich den lingschluß der Thiazinverbindung
katalysiert, vorgenommen. Zur Durchführung der Reaktion trägt man zweckmäßig eine Lösung des Azids in Methylendichlorid in eine
kühle Lösung des Thiazins und eines tertiären Amins (wie Triethylamin)
im selben Lösungsmittel einj wobei man das Amin in äquimolarer
Menge einsetzt. Das Reaktionsgemisch wird so lange in der Kälte
gerührt, bis die Bildung der gewünschten 7-Azidoeephalosporinverbindung
vollständig erfolgt ist«, Azido acetylhalogenide und
2-Azido-2-methylacetylhalogenide sind' bekannt und können nach herkömmlichen
Methoden hergestellt- werden. Die Herstellung des 2-
-Azido-2-metho^sracetylhalogenids und der Azido ac etylsulfonate sind
nachstehend beschrieben. .
Spezielle Beispiele für geeignete Thiazoverbindungen (IY) sind
folgendes '
JiH-OHE5
{ 0Rs
{ 0Rs
COOR1
R1 R
R1 R
Methoxymethyl GH3-CO
C2H5-CO OH3
CH3-CO
p-Methoxybenzyl C3H^-CO OH3
CT - G2H5-CO . O3H,
C4H9-CO GH3
" C3H7-CO
p-WitrobenzyX G ^Hg-C 0
G4H9-GO
409821/1 U8
p-lf itro benzyl ^ 5^11 \
* C5H11-CO C2H5
Weitere Beispiele für verwendbare Thiazine sind p-Methoxybenzyl-5-
»phenyl-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-p-chlorpäien3rl-6{H)
-1,3-thiazin-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-p-cyanphenyl-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-5-p-carbomethoxyphenyl-6(H)~1,3-thiazin-4~carboxylat,
p-Methoxybenzyl-5- -(4-pyridyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-5-—(2—furyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-5- -( 5-methyi-2-furyl)-6.(H) -1,3-thiazin-4-carboxylat.
Man kann die gewünschte 7-Azidoverbindung (V) auch dadurch erhalten,
daß man ein Gemisch der acyclischen Verbindung (III) und der cyclischen Thiazinverbindung (IV) oder die acyclische Verbindung
(III) als solche unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen mit dem Azidoacetylreagens umsetzt. Wenn man die acyclische Verbindung
(III) als solche mit dem Azido ac etylhalogenid zur Umsetzung bringt, wird angenommen-, daß sich eine cyclische Zwischenverbindung
mit der nachstehenden allgemeinen Formel
CO2R1
bildet und daß dieses Produkt anschließend unter den Reaktionsbedingungen zur gewünschten 7-Azidoverbindung (V) cyclisiert wird.
Bei den vorgenannten Reaktionen I bis IV dient die Phosphonatgruppe
als aktivierende Gruppe und wird schließlich bei der Herstellung der Thiazin-Zwischenverbindung abgespalten. Man kann auch andere
Ausgangsverbindungen mit aktivierenden Gruppen, beispielsweise einer Methylsulfinyl- oder Dimethylsulfoniumgruppe, in analoger
Weise in den vorgenannten Reaktionen einsetzen.
■ - 16 -
409821/1U6
15 303 Y
In der nächsten Stufe der vorgenannten Rsaktionsfslg® wird die
7d-Azidoverbindung (V) zur entsprechenden Ibf-Aminoverbindung (VI)
reduziert. Die Reduktion wird beispielsweise mit Vorteil nach herkömmlichen Methoden mittels Wasserstoff in Segenwart eines Edelmetallkatalysators,
wie Platinoxid, durchgeführte Andere anwendbare
Reduktionsmethoden arbeiten mit HoS/Triäthylamin, ΝΗ*Η3? NaHS,
Al/Hg-Tetrahydrofuran oder Cu/Phenylmercaptan.Die die Carboxylgruppe
blockierende Gruppe ist leicht nach herkömmlichen Methoden abspaltbar, wobei man die 7oC~A.mino~3-Y-3-cephem-4-carbonsäuren erhält» Die
Benzhydryl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- und p-Methoxyphenoxymethylgruppe
werden beispielsweise mit Hilfe einer Säure, wie Trifluoressigsäure,
die 2,2,2-Trichloräthyl- und Phenacylgruppe durch
Reaktion mit Zink .und Essigsäure abgespalten=»
Wenn B eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Rest SR ist (Verbindung
V), erhält man eine Mischung des Tbi- und 7ß-Isomeren, wobei
das 7ß-Isomere überwiegt.' Demgemäß kann die 7ß-Verbindung nach herkömmlichen
bzw. hier beschriebenen Methoden direkt zur 7ß-Aminoverbindung (Verbindung IX) reduziert werden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Ή-
-Azido- und 7dl-Aminocephalosporinverbindungen fallen als Gemische
der d- und 1-Enantiomere an, welche nach herkömmlichen Methoden in
die optisch aktiven Formen aufgespalten werden können. Die dl-"fc{-'
-Aminoverbindungen oder deren Enantiomere können in die entsprechenden 7ß-Amlnocephalosporinverbindungen umgewandelt werden; diese
ß-substituierten Verbindungen können acyliert werden, wodurch man
Cephalosporine mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften erhält.
Das Epimerisierungsverfahren, nach welchem die rfo(-Amino-3-cephemverbindungen
in die entsprechenden 7ß-Amino-3-cephemverbindungen . umgewandelt werden, ist in der USA-Patentanmeldung Serial No.306066+)
(eingereicht am 13. November 1972) beschrieben.
Das Epimerisierungsverfahren läuft wie folgt ab (B=H): Das 7o(.-Aminocephalosporin (VI) wird mit einem aromatischen Aldehyd
zu einem Iminoaddukt der allgemeinen Forme], VII, in der Rg einen
aromatischen Substituenten darstellt, umgesetzt. Als aromatischer
— 17 —
+) vergl. gleichzeitig einge- '
+) vergl. gleichzeitig einge- '
reichte Patentanmeldung
Zeichen der Anmelderin: 15 311» .
409821 ΠΗ6..
15 303 Y
Aldehyd wird vorzugsweise Benzaldehyd oder ein substituierter
Benzaldehyd eingesetzt, dessen Substituent sich in o- oder p-Stellung
befindet; der Substituent ist beispielsweise ein Halogenatom oder eine Nitro-, Methyl-, Sulfonyl-, Cyan- oder Carboxylgruppe
oder eine, davon abgeleitete Gruppe, wie eine Ester- oder Amidgruppe. Die bevorzugten aromatischen Aldehyde sind Benzaldehyd,
p-ifitrobenzaldehyd, p-Glilorbenzaldehyd und Salicylaldehyd.
Andere carbonylhaltige Verbindungen, zum Beispiel Aldehyde und
Ketone, wie Aceton, Hexafluoraceton oder Chloral, welche stabile
Iminoderivate bilden, sind ebenfalls erfindungsgemäß verwendbar.
Auch polycyclisch^ aromatische Aldehyde, d.h. solche mit 2 oder kondensierten Ringen, können eingesetzt werden.
Das '/bi-Aminocephalosporin (VI) und der aromatische Aldehyd werden
in etwa äquimolaren Mengen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels miteinander vermischt. Spezielle Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Bimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Methylendichlorid und Chloroform.
Die Reaktion läuft bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur - Hückflußtemperatur des Lösungsmittels rasch ab. Da die Kondensation
eine Gleichgewichtsreaktion ist und Wasser eines der Reaktionsprodukte bildet, trennt man das Wasser nach einer beliebigen der
zahlreichen herkömmlichen Methoden ab, beispielsweise durch azeotrope
Destillation, mit Hilfs von Molekularsieben oder durch.
chemische Bindung mit Hilfe von z.B. Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Boratestern. Dadurch verhindert man, daß das Wasser
bei den weiteren Reaktionen aktiv teilnimmt. Die jeweils angewendete Methode hängt von den exakten Reaktionsparametern ab. Die
Umsetzung wird durch Abdampfen des Lösungsmittels abgebrochen. Das Tbi-Itninoderivat (VII) wird dann isoliert und in der nächsten
Stufe eingesetzt.
Man löst das 7o/-Iminoderivat (VII) in einem inerten, nicht-protonenaktiven
Lösungsmittel. Ein besonders gut geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Anschließend setzt man mindestens 1 Äquivalent
einer starken Base zu. Die starke Base dient als "Aktivierungsmittel"; man kann entweder eine organische oder eine anorganische
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15 303 T.\ - - ' ■ l§ ■
Base verwenden. Am besten geeignet sind Mthiumalkyle und Lithiumaryle,
zum Beispiel Lithiumalkyl© mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen«,
wie terto-Butylli^hiumj xs^Butyllithium oder PhenyllitMum· Auch
Watriumhydrid und Li-thiumdiisopropylamid sind verwendbar.
Bas Aktivierungsmittel wird in die Lösung der Verbindung (VIl)
"bei niedriger Temperatur (.-100 bis O0C, vorzugsweise -100 bis
-600C) und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre eingetragen.
Man verwendet 1 bis 3 Äquivalente des-Aktivierungsmittels,
Hach Zugabe der· starken Base (besonders bevorzugt wird Phenyllithium)
versetzt man die Mischung mit einem Hilfslösungsmitfcel (Cosolvens),
doh. einem "dipolaren nicht-protonenaktiven Lösungsmittel"«,
Unter einem "dipolaren nicht-protonenaktiven Lösungsmittel" ist ein stark dipolares Lösungsmittel, welches keine sauren Protonen
aufweist, zu verstehen. Es sind zahlreiche Lösungsmittel geeignetJ
ihre Verwendung entspricht der herkömmlichen Praxis, Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphoramid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylacetamid.
Das Lösungsmittel und das Hilfslösungsmittel werden vorzugsweise9
wie beschrieben, nacheinander eingesetzte Dies ist jedoch nicht zwingend? man kann das Lösungsmittel, dasHüfslosungsmittel und
die starke Base vielmehr in jeder beliebigen Reihenfolge der 7o(-Iminaverbindung zusetzen.
Nachdem man die Td-Iminoverbindung mit dem Lösungsmittel, der Base
■and dem Hilfslösungsmittel versetzt hat, gibt man auf einmal und
so rasch wie möglich eine überschüssige Menge (1 bis 5 Äquivalente) einer Säure hinzuo Man kann zu diesem Zweck eine beliebige organische
oder anorganische Säure verwenden? die einzige Einschränkung besteht darins daß die Säure den Cephalosporinring nicht angreifen
darf ο Vorzugsweise wird eine niedere Carbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet. Wenn man eine Carbonsäure einsetzt,
wird Essigsäure besonders bevorzugt? man kann -diese in Porm'einer
f etrahydrofuranlösung .oder in G-egenwart von Wasser zugeben= Die
Säure dient als Protonendonatorg die Protonen treten in der
- 19 -"
409821/1146·.
aktionslösung in solvatisierter Form auf.
Nach der Zugabe der Säuretritt, die Verbindung der allgemeinen Formel
VIII, d.h. die 7ß-Iminoverbindung, im Reaktionsgemisch auf.
Man kann diese Verbindung nach herkömmlichen Reinigungsmethoden isolieren.
Die 7ß-Iminoverbindung (VIII) kann sodann zur 7ß-Aminoverbindung der allgemeinen Formel IX regeneriert werden. Zu diesem Zweck
wird die Verbindung (VIII) in Gegenwart eines Säurekatalysators mit einem Amin zur Umsetzung gebracht. Als Amin kann zum Beispiel
Anilin, Hydrazin oder ein Hydrazinderivat, wie Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin, eingesetzt werden. Als Säurekatalysator
kann man eine beliebige der üblicherweise verwendeten starken organischen oder anorganischen Säuren verwenden, zum Beispiel
Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Eine bevorzugte Kombination
.bildet Anilin-hydrochlorid, welche sowohl die Funktion der Säure
als auch, jene des Amins ausübt. Eine weitere bevorzugte Kombination
ist jene von 2,4-Dinitro phenylhydrazin und p-Toluolsulf onsäure.
Die Reaktionsbedingungen bei der Regenerierung werden so gewählt, daß keine unerwünschte Hydrolyse oder Ringschädigung
erfolgt. Man arbeitet vorzugsweise in einem Nieder-alkanol (1 bis 5 Kohlenstoff atome) als Reaktionsmedium, zum Beispiel in Methanol
oder Äthanol; es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet
werden, zum Beispiel Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
Die Temperatur entspricht jener der Umgebung. Die angewendeten relativen Anteile der Säure und des Amins hängen vom
eingesetzten speziellen Aldehyd und Amin ab, da die Regenerierung eine Gleichgewichtsreaktion darstellt. Der Fachmann ist in der Lage,
die jeweils notwendigen Anteile der Reaktionskomponenten zu bestimmen.
Die vorgenannten Reaktionsbedingungen eignen sich, zur Abspaltung
schwierig hydrolysierbarer Schiff*scher Basen, wie von solchen
mit stark elektronegativen Gruppen. Wenn die Schiffsche Base erzeugt wurde, beispielsweise mit Benzaldehyd, können die nachstehenden
Methoden zur Regenerierung des Amins ebenfalls angewendet
werden. « 20 -
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15 303 Y ".
Han kann die 7ß-Iminoverbindung in Äther lösen und die Lösung dann
aälich in eine Ätherlösung von p-Toluolsulfonsäure eintragen.
Es wird kein zusätzliches Amin "benötigt. Das entstehende Salz
kristallisiert entweder aus der Lösung aus oder scheidet sich aus
dieser in Form eines Öls ab. Wach der Entfernung des Äthers, die
beispielsweise durch Dekantieren erfolgt, behandelt man das Tosylatsalz
mit wäßriger Alkalilösung (pg 8)und extrahiert die gewünschte
7ß-Amino verbindung.
Eine andere Methode besteht darin, daß man die 7ß-Iminoverbindung
5 bis 15 Minuten mit einem Puffer (pH 2-2,5) behandelt, mit Äther
extrahiert, um den freien Aldehyd zu entfernen, anschließend bis zu einem ρττ-Wert von 8 neutralisiert und die 7ß-Amino verbindung
extrahiert.
Alle im vorgenannten Reaktionsschema veranschaulichten Verbindungen
stellen racemische Mischungen aus der d- und der 1-Form dar, da
sie aus einer fotalsynthese hervorgehen,, Die Auftrennung der beiden
optisch aktiven Komponenten kann zweckmäßig am Ende der angegebenen
Synthese, d.h., wenn die Verbindung der allgemeinen Formel IX erhalten wird, vorgenommen werden«, Man kann, die Verbindung der
allgemeinen Formel IX auch acylieren, wobei man dl-7ß-Acylarainocephalosporine
erhält, und anschließend nach herköLamlichen Methoden
eine Auftrennung vornehmen. Die Antipodenaufspaltung kann beispielsweise
durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, Trennung
der gebildeten Diastereomere und Rückumwandlung·der Diastereomere
in die freie Säure oder ihr Salz erreicht werden.
Durch Acylierung der in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten
dl-7ß-Aminocephalosporinverbindungen (IX) erhält man neue dl-Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel X, aus
denen durch Abspaltung der blockierenden Gruppe die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel XI· gewonnen wird.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform, wobei B ein Wasserstoff atom darstellt, wird die ■ dl~7oi-AzicLoverbindung
der allgemeinen Formel XII gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema zur entsprechenden neuen al-70£-Aminoverbindung der allge·=
- 21 -
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15 303,
meinen Pormel XIII reduziert:
N.
XIZ XEII
Die Reduktion zur Aminoverbindung wird zum Beispiel mit Vorteil
lach herkömmlichen Methoden mittels Wasserstoff in Gegenwart eines
Mfelmetallkatalysators, wie Platinoxid, von Aluminiumamalgam, Zink
und Essigsäure oder Kupfer und Thiophenol durchgeführt. Die die Carboxylgruppe
blockierende Gruppe kann leicht nach herkömmlichen Verfahren abgespalten werden, wobei man die Toi-Amino-S-Y-S-cephem-—4-carbonsäuren
erhält. Die Benzhydryl-, tert.-Butyl—, p-Methoxybenzyl-
und p-Methoxjrphenoxymethylgruppe werden beispielsweise
mit Hilfe einer Säure, wie Trifluoressigsäure, und die 2,2,2-
-Trichloräthyl- und Phenacylgruppe durch Umsetzung mit Zink und
Essigsäure abgespalten. Der Ausdruck "blockierende Gruppe" wird hier in derselben Weise wie in der USA-Patentschrift 3 697 515
angewendet; hinsichtlich dieser blockierenden Gruppe wird auf die genannte Patentschrift bezuggenommen.
Die neuen Yd-Azidocephalosporinverbindungen und die daraus erhaltenen
neuen Toi-Aminocephalosporinverbindungen (wobei B ein
Wasserstoffatom ist) werden in Form von Gemischen der d- und 1-Enantiomere erhalten, welche nach herkömmlichem Methoden in die
optisch aktiven Formen auf spalt "bar sindo Die neuen dl-7c(-Aiüinoverbindungen
oder deren Enantiomere können nach im folgenden
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15 303
beschriebenen Methoden in die entsprechenden neuen dl-7ß-Aminoc
ephalo sporinverbindungen umgewandelt werden. Die 7ß-substituierten
Verbindungen können ihrerseits acyliert werden, wobei man neue dl-Cephalosporine mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften
erhält. Wie nachstehend gezeigt wird, kann man ferner die dl-ifcir
—Azidoverbindungen in antibiotisch aktive 7—substituierte. Cephalosporine,
zum Beispiel 7-Methaxy- oder 7-Methylc ephalo sporine,
umwandeln·
Ein Verfahren, nach dem die dl-7-oi-Azidoverbindungen zu antibiotisch.
aktiven 7-Methoxy-, 7-SR- oder 7-Methylcephalosporinen
umgewandelt werden können, erfolgt gemäß dem nachstehenden Eeaktionssch-ema:
COOR,
XII
COOR,
XEII
XIV
- 23
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409821 /114
15 303 Y
XV
C=NlIlMi
XVT
Ν/'
COOR.
XVII
Ein vorteilhaftes herkömmliches Verfahren zur Antipodenaufspaltung
der dl-C ephalo sporinverbindungen besteht in deren Umsetzung mit
einer optisch aktiven Base, Trennung der gebildeten Diastereomere und Rückumwandlung der Diastereomere in die freie Säure oder ein
Salz dieser Säure.
Kurz zusammengefaßt, besteht das Verfahren aus drei Hauptstufen.
Die erste Stufe ist die Herstellung des Iminoderivates des 7-Amino-
- 24 -
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15 303 Y %g .
cephalosporins ο Dieses Iminoderivat wird anschließend einer Substitutionsreaktion mit dem Reaktionsmittel;, welches den gewünschten
Rest B (CHp »SR oder OCH^) liefert 9 unterworfen«, Das jeweils
eingesetzte Reaktionsmittel hängt von der Art des Restes B afoo
Die dritte Stufe besteht dann in der Regenerierung der Aminogruppeo
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte dl~7~d-Asidoverbindung wird
nach herkömmlichen Methoden sum dl—T-O^Aminocephalosporin reduziert<
> Das bei der Umsetzung mit der TcfrAminoverbindung eingesetzte Re=-
äktionsmittel der allgemeinen Formel XIV ist ein aromatischer AM®·=
£iydff der gegebenenfalls mindestens einen o- oder p-elektronegativen
Substituenten aufweisto Anders ausgedrückt 9 mindestens einer der
Reste J9 G und E kann ein Substituent aus der Gruppe NitroP
Sulfonyl s Carboxylderivates wie Ester oder Amide 9 Cyam-Uo a
Bei den anderen beiden der Reste Js G- und K kann es sich, jeweils
entweder um einen der vorgenannten elektronegativen Substituent es.
oder um ein Wasserstoffatom handelno Die bevorzugten Realctioas=
mittel sind p=Hitrobenzaldehyd (KelfitrOj, GsH5 J-H) imä Benzaldehyd c
Andere carbonylhaltige Verbindungen 9 sram Beispiel Älfieliyd©
Ketone 9 wie Aceton^ Hexafluo race ton oder Ghloral^ wsieli© stabil©
Iminoderivate bilden^ sind ebenfalls erfindungsgeaäß verwead"baro
Auch polycyclisehe aromatische Aldehyde 9 doho solelie mit 2 οοοσ5 3
kondensierten Ringens können verwendet werdenο
Das dl=7d=Aminocephalosporin (XIII) und der aromatische Aldehyd
(XIV) werden in etwa äquimolaren Anteilen in Gegenwart eines icirfesa
Lösungsmittels miteinander vermischto Beispiele für geeignete
lösungsmittel sind Äthanols, Dioxan9 Acetonitril^ ■ Dimethylformamid9
tetrahydro furan 9 Dimethylsulfoxid;, Benzol 9 Toluol P Äethylenai«=
chlorid und Chloroform Die Reaktion erfolgt rasch bei Tempers/öurea
von Raumtemperatur bis zur Rückflußt.emperatur des iösungssaittelSo
Da diese Kondensation eine Gleichgewichtsreaktion darstellt und Wasser eines der Reaktionsprodukte bildet 9 entfernt man das Wasser
nach einer der zahlreichen herkömmlichen Methoden v beispielsweise
durch azeotrope Destillation;, mit Hilfe von Molekularsieben oder
durch chemische Bindung Ό zum Beispiel mitt.els Kaliumcarbonat g
lagnesiumsulfat oder Boratestsrno Auf diese Weise wird-verhindert 9
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15 3O3 Y
daB das Wasser an den weiteren Reaktionen aktiv teilnimmt«. Bie
jeweils angewendete Wasserabtrennungsmethode hängt von den exakten
Seaktionsparametern ab. Die Umsetzung wird durch Abdampfung des
LSsungsiaittels abgebrochen. Das Imino derivat (TJ) wird aascIilieSead
isoliert und in der nächsten Stufe eingesetzt.
Die nächste Verfahrens stufe besteht darin, daß man den Rest B als Substituenten an dem dem Imino stickstoff benachbarten Kohlenstoff
atom einführt«, Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines
inerten Lösungsmittels (beispielsweise eines der vorgenannten
lösungsmittel) sowie zusätzlich eines Aktivierungsmittels,, und
einer organischen oder anorganischen Baseo
Aktivierungsmittel eignen sich, zahlreiche organische oder
anorganische Basen» Geeignet sind tertiäre Mi'eder-aliqfXamine? 'wie
in oder Diisopropylaffiing die Kieasr-alkvlrests können
f oder verschieden sein (inatsr einsa OTHied©r-alkjlrest'5 ist
M;er? min solciier-' kit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sn —erstehen," o
"'"^Miin ist" ebenfalls verwendbarc Sithiismalkyle vnä. ΊΛ~&ΏΜ^-^γΊ.@v
-,:?£, . -i*s£,iiimalk3fl® mit i "bis 4 EolilenstoffatGasiin zim Bsisgisl
Batyllithium ©der Hieayllitiiiusip können ebenfalls eingesetzt
ϊο Seeignet sind auek Hatriuinhydrid, hTGhivjaSmlae $ wie
und Ealiiia=terto-butylato
Bas ZJlrtivierungsEdttel wird in die-Lösung der Yerbindung (XV)
Ttei isiedriger Temperatur (-100 bis O0C9 vorzugsweise -100 bis
«=§3®S} unä. in einer inerten Atmosphäre eingetragen«.
Sl/i aktivierte Verbindung (3Of) wird nicht isoliert $ sondern man
rfe die nächste. Realstionskoaponente direkt in das Reactions-
Ee Miiigt natürlich vom gewünschten Rest B a"b9 welche spezielle
Reaktionskomponent© man bei der Umsetzung ai« der ^aktivierten
Yerbindung (XV) 9 wodursla dez"j 'öetref f snde Rest 3 als· rfel^rcituesr
eingeführt werden soilj.
B eine MetSiosijgiTippg ist J1- i'-sk^ ^aa als Eeals
k 0 S 8 2 1 / 'ϊ 1 4 S
15 303 Y
DimethyXperoxid, Methyl-tert.-butylperoxLd, Methylphenylsulfenat,
o-ÄethyXdimethyXsulfοxöniummetliosulfat oder N-Methoxypyridiniummethosulfat
verwenden. Eine abgewandelte Methode zur Einführung der Methoxygruppe besteht darin, daß man die aktivierte Verbindung
(XV) mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Brombernsteinsäureimid,
umsetzt.und anschließend eine Methanolyse vornimmt. Wenn B eine
Methylgruppe ist, eignen sich als Reaktionsmittel Methylsulf at, Methylchlorid,
Methylbromid und Methyljodid.
Wenn man die Verbindungen (XVI) hergestellt hat, wird der Imino anteil
in den Aminoanteil der Verbindung (XVII) umgewandelt.
Die Regenerierung der Verbindung (XVII) aus der Verbindung (XVI)
erfolgt durch Umsetzung der Verbindung (XVI) mit einem Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators. Als Amin kann man zum Beispiel
Anilin, Hydrazin oder ein Hydrazinderivat, wie Phenylhydrazin oder
2,4-Dinitrophenylhydrazin, einsetzen. Als Säurekatalysator kann eine beliebige der üblicherweise verwendeten starken organischen oder,
anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
dienen· Eine bevorzugte Kombination bildet Anilin-hydroChlorid,
welches sowohl die Funktion der Säure als auch jene des Amins ausübt. Eine weitere bevorzugte Kombination ist jene von 2,4-Dinitrophenylhydrazin
und p-To.luolsuifonsäure ο Me Reaktionsbedingungen
bei der Regenerierung werden so gewählt ^ daß keine imerwünselite
Hydrolyse oder Ringschädigung erfolgt. Man arbeitet vorzugsweise in einem Nieder-alkanol (mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen), wie
Methanol oder Äthanol, als Reaktionsmediumj man kann jedoch auch
andere Lösungsmittel verwenden, zum Beispiel Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid. Die Temperatur entspricht jener.der Umgebung.
Die eingesetzten relativen Anteile der Säure und des Amins hängen vom speziellen verwendeten Aldehyd (XIV) und Amin ab, da die Regenerierung
eine Gleichgewichtsreaktion darstellt. Der Pachmann ist
in der Lage, die jeweils erforderlichen Anteile der Reaktionskomponenten zu bestimmen. Die Verbindung (XVl) kann mit Hilfe von
PdCl2 in Gegenwart von H2O hydrolysiert werden«
Aus den bei den betreffenden Reaktionen gebildeten Verbindungen (XV)
und (XVI) können wertvolle, gegenübfe,? gram-positiven und gram-
- 27 - '
15 303 Y
negativen Bakterien wirksame antibakterielle Mittel hergestellt werden· Wenn die Aminogruppe der Verbindung (XVII) gemäß den
nachstehenden Ausführungen acyliert wird, erhält man Produkte, die
Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen aufweisen·
Ein abgewandeltes Verfahren, nach welchem die neuen dl-7-Azidoverbindungen
zu wertvollen, antibiotisch aktiven 7-Methoxycephalosporinen
umgewandelt werden können, beruht auf dem folgenden Reaktionsschema:
XIII
XII
oor\ xx
XVIII
OOR,
XIX
- 28 -
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Im obigen. Eeaktionsschema besitasn di©
angegebene Bedeutungo
Substituenten die vorsteksiad
Ia vorstehend erläuterten Verfahre» wird di@ a@ia® äl-=»7-A2sidoverbindung
(XEI) zum 7-Äminocephalosporin -(XEIX) reduzierto Die 7™
Aminoverbindung wird durch Umsetzung mit litrit in den entsprechenden
7-Diazocephalosporinsäureester übergeführte Obwohl im obigen ·
leaktionsschema die Id-Äminoverbindung dargestellt ist,, erkennt
JOBn9 daß das durch Epimerisierung der 7oC-Aminoverbindung gebildet®
7ß-C ephalo sporin ebenfalls in der obigen, zu antibiotisch alctiveia
7-Methoxycephalosporinen führenden Eeaktionsfolge eingesetzt werden
kann. Der 7-Diazocephalosporansäureester (Σ?ΙΙΙ) wird anschließenä
mit einem Halogenazid (das heißt Broja-^ Chlor- oder Jodazid), vorzugsweise
in Gegenwart eines tertiären Aminazids, zum 7-Halogen-
-7-azidocephalosporansäureester (Hl) umgesetzt„'Dieser wird durch
Umsetzung mit einer geeigneten nucleophilen Substanz in den gewünschten 7^CHy-7-AzidocephalQsporansäureester '(XI) übergeführt.
Dieses Zwischenprodukt wird in einer Stufe reduziert und acyliert,
wobei man den substituierten Cephalosporansäureester (XXII) erhalte
Durch Abspaltung der blockierenden Gruppe kann aus diesem Ester, dis
eephalosporansäure (XXIII) oder ein Salz dieser Säur© hergestellt
-29 - ■
40982
15 303 Y ■ ^0
werden« Ajatsrepseits kamms^wie aas dem Eealrfe ions schema ersichtlich
ist, den T^CH^-^-Azidoeephalosporaasäureester (JX) zua T-OCE,-7-
-Aminoeepiaalosporansäureester (XXI) reduzieren; dieser kann durch
Acylierung in den 7-OCH,-7-Acylaminocephalosporansäureester (XXII)
übergeführt werden. Andererseits kann· man die Estergruppe der
Verbindung (XXI) abspalten und dadurch, die freie Säure (XIV) erzeugen,
welche acyliert werden kann. Man erhält so das substituierte Cephalosporin oder dessen Salz. Die Abspaltung der blockierenden
Gruppe wird leicht nach herkömmlichen Methoden erreicht. Beispielsweise wird ein Aralkylrest, wie die Benzylgruppe, durch
Reduktion entfernt. Eine Silylgruppe kann durch Hydrolyse abgespalten
werden, wobei man die freie Säure oder deren Salz erhält. Sie Benzhydrylgruppe wird leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure
in Gegenwart von Anisol abgespalten. Im vorgenannten Verfahren können auch andere, leicht unter Bildung der freien Säure
abspalt bare Estergruppen verwendet werden? spezielle Beispiele für geeignete
Gruppen sind die Trichloräthyl-, Phthalimidomethyl-, Succinimidomethyl-,
p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Phenacyi- und
terte-Butylgruppe. Wie erwähnt, kann ferner der 3-Substituent am
il^^ephamkern nach herkömmlichen Methoden ausgetauscht werden,
wobei man wertvolle Cephalosporine erhält.
Die Diazotierung des 7-Aminoesters wird nach herkömmlichen Methoden
vorgenommen. Man führt sie mit Vorteil in einem wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise durch Umsetzung
mit Natriuranitrit in Gegenwart ein.er. „Säure oder durch
Umsetzung mit einem organischen Nitrit, durch. Zur Durchführung dieser Reaktion eignen sich jene organischen Lösungsmittel, welche
kein aktives Wasserstoffatom aufweisen. Spezielle Beispiele für solche Lösungsmittel sind Methylendrchlorid, Äther, Benzol, Toluol
und Chloroform. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa Q'bis 5O0C vorgenommen; es ist gewöhnlich am zweckmäßigsten,
wenn man bei Raumtemperatur arbeitet. Die Isolierung der gewünschten Diazoverbindung wird leicht nach bekannten Methoden
vollzogen.
Zur Herstellung der Halogenazid-Zwischenverbindung wird die Diazoverbindung
mit einem Halogenazid bei einer Temperatur von etwa
- 30 - ■■-■■■■.
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«=25 · Ms 500G wätaemßL einer zur vollständigen Bildung der gewünschtem
¥erbis£|-s2Hg saasr@iela.end en Zeitspanne umgesetzt * Die Reaktion ·
wird T®^2ugsi7©is@ in einem geeigneten organischen Lösungsmittelsediusp
w@Xeh.es sick gegenüber, den Reaktionskomponenten inert verölt g isirelagefüiartο Verschiedene lösungsmittel, welche kein aktives
Wasserstoff atom enthalten, wie Methylendichlorid, Chloroform^
Benzolg ϊοίτιοί oder Äther oder Gemische dieser !lösungsmittel, bilden
geeignete Medien für die Durchführung der Umsetzung. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines zweiten Azids, wie
Lithiuasazid oder ein tertiäres Ammoniumazid, zum Beispiel Triäthylammoniumazid,
vorgenommen, da unter diesen Bedingungen die Bildung der unerwünschten 7—Dibromverbindung verhindert wird· Das Halo genazid
wird in geringfügigem Überschuß über die stöchiometrisch erforderliche Menge eingesetzt. Der Anteil des zweiten Azids ist nicht
ausschlaggebend; es ist gewöhnlich vorteilhaft, einen Überschuß anzuwenden,
um maximale Ausbeuten der gewünschten Halo genazid verbindung
unter optimalen Bedingungen zu erzielen. Nachdem die Bildung des
Halogenazide beendet ist, wird das Produkt isoliert. Es kann nach herkömmlichen Methoden weiter gereinigt werden, beispielsweise durch
Chromatographie.
Die nächste Verfahrens stuf e, in der. der Halogensubstituent durch
eine Methoxygruppe ersetzt wird, wird dadurch vorgenommen ? daß man
das Halo genazid mit einer Substanz zur Umsetzung "bringt ΰ v/eiche zur
Abgabe einer das Halogenatom ersetzenden Kethoxygruppe befähigt ist.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten, nicht-reaktiven Lösungsmittels, wie Methylendichlorid, Chloroform,
Benzol, Toluol, Äther oder Petroläther, durchgeführt. Es ist auch
in diesem Falle, zweckmäßig, auf die Verwendung irgendweicher
Lösungsmittel, die ein aktives Wasserstoffatom enthalten, zu verzichten»
Das den Substituentenaustausch bewirkende nueleophile Reagens kann somit Methanol sein, bei dessen Verwendung das ^älogenatom
abgespalten und eine Mjethoxygruppe eingeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines SchwermetalH.at.ions,
wie eines Silbersalzes, vorgenommen. ■ .
In der nächsten Stufe des verstehend beschriebenen Verfahrens wird
die 7-Azido—7-OCHv-Verbindung: dann zur entsprechenden 7-Anü.nö-7- -
- 31 -
. U 0 9 8 2 1 / I 1 4 6
ZX
-OCH^-Verliindung reduziert. Man kann die Reduktion nach verschiedenen Methoden durchführen. Vorzugsweise wird die Reduktion der
Azido— zur Aminogruppe jedoch durch katalytische Hydrierung mittels
eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder ein Oxid
dieser Metalle, vorgenommen. Diese Verfahren werden in herkömmlicher
Weise durchgeführt. Man kann die Reduktion auch in Gegenwart
eines geeigneten Acylierungsmittels vornehmen, wobei man die gewünschte
7-Acylamido-7-OCH\-Verbindung erhält. Die 7-Aminoverbindung
kann nach, herkömmlichen, im folgenden beschriebenen Methoden
mit geeigneten Acylierungsmitteln zu den gewünschten 7-Acylamidoverbindungen
umgesetzt werden.
Nach einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform können die neuen dl-Tß-Aminocephalosporinverbindungen der Erfindung acyliert
werden, wobei man die entsprechenden neuen dl-Tß-Acylamidocephalosporinverbindungen
erhält, welche gegenüber pathogenen gram-negativen und gram-positiven Bakterien aktiv sind. Durch Acylierung der
neuen dl-70(-Aminocephalosporine erhält man neue dl-ToC-Acylamidoverbindungen,
welche nach herkömmlichen Methoden zu neuen, antibiotisch aktiven dl^ß-Acylamidocephalosporinen umgewandelt werden
können. Man kann die neuen dl-7-Acylamidocephalosporine nach bekannten
Antipodenaufspaltungsmethoden in das d-bzw. 1-Isomere
auftrennen. Die neuen dl-TbC-Azido- oder dl-Tbt-Aminocephalosporinverbindungen
können, wie erwähnt, zum entsprechenden d- oder 1-Isomeren
aufgetrennt werden, welche nach herkömmlichen Methoden zu bekannten, wertvollen Cephalosporinen umgewandelt werden können.
Die neuen dl-Tbt- oder 7ß-Cephalosporine der Erfindung besitzen die
nachstehende allgemeine Formel (mit einbezogen sind die Salze und Ester dieser Verbindungen)
OOH
in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat und E* einen Acyl
rest darstellt, z.B. ein entsprechender Acylreat wie jene der bekannten wertvollen Penicilline oder Cephalosporine. Gemäß einer bevor-
- 32 -
40982 1 / 1 HG
15 303 Y
zugten Ausführungsform,besitzt R^ die nachstehende allgemeine
Formel ■
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-,
Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo-
oder SuIf amino gruppe bedeutet und R, ein Wasserstoff atom, eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder N-substituierte Aeetimidoylaminogruppe,
wie eine N-(Phenylacetimidöyl)-aminogruppe, einen 5-
oder 6gliedrigen mono cyclischen heterocyclischen Ring, welcher ein
oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomee) im Ring
aufweist, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthio- oder Phenyloxygruppe, eine heterocyclische oder substitüiertheterocyclische
Thiogruppe, einen Nieder-alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoff
atome) oder.eine Cyangruppe darstellt, wobei die Substituenten
am Rest R^ Halogenatome oder Carboxyjaethyl-, Guanidino-, Guanidinomethyl-,
Carboxamidomethyl-, Ainiiiomethyl-, Nitro-, Methoxy- oder
Methylgruppen sind. Besonders bevorzugt werden Acylreste, bei denen
X ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe
ist und R·, eine Phenylgruppe, einen Nieder-alkylrest oder
einen 5- oder ßgliedrigen heterocyclischen Ring mit T bis 4
Schwefel-, Sauerstoff- oder StickstoffheteroatomCen) darstellt.
Spezielle Beispiele für bevorssugte Substituenten R-, sind somit die
thiazolyl--j.Thienyl--| iitryl-, N-CPhenylacetimidoyiy-amino- und
Phenylgrtippe* V ; ; ,
Brfindungsgemäßy.wurde gefunden, daß neue dl-7ß-Azid.p-7-methyl-(oder
-7-methoxy- oder -7-SR^) eephalosporinverbindungen dadurch
hergestellt werden können^ daß man einen 5-substituierten 6H-1,3-
-Thiazin-4-carbonsäureester gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema
mit einem a-Azido-S-methoxyacetylhalogenid oder einem 2-Azido-2-
-methylacetylhalogenid zur Umsetzung bringt.
N BH
13 N. " "
+ CH-COX
(IV)
- 33 -
40982 1/1 U6
15 303 Y
Im obigen Reaktionsschema besitzen R^, Y und X die vorstehend angegebene Bedeutung, während B eine Methyl- oder Methoxygruppe oder
einen Rest -SR darstellt.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die neuen dl-7ß-Azido-7-methoxy- und dl^ß-Azido^-methylcephalosporinverbindungen
der Erfindung reduziert, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators,
wie Platinoxid; dabei erhält man die entsprechenden dl-7ß-Amino-7-methoxy- und dl^ß-Amino^-methylcephalosporinverbindungen.
Die erfindungsgemäßen racemischen 7ß-Azidoverbindungen können nach herkömmlichen Methoden zur Antipodenaufspaltung von
Racematen in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Man kann
auch die durch Acylierung der dl-7ß-Aminoverbindungen erhaltenen
dl-Cephalosporinverbindungen der Antipodenauf spaltung unterwerfen.
Die neuen erfindungsgemäßen dl-7ß-Azido-7-methoxycephalosporinverbindungen
und dl-7ß-Azido-7-methyl-(oder 7-SR-)cephalosporinverbindungen
können zu neuen racemischen 7ß-Acylamido-7-methoxyodir
-7'-niethylcephalosporinverbindungen umgewandelt werden. Zu
diesem Zweck reduziert man das Azid zur entsprechenden 7ß-Aminoverbindung
und acyliert das erhaltene Zwischenprodukt. Dabei erhält man den entsprechenden neuen dl^ß-Acylamido^-methoxycephalosporinester
oder 7ß-Acylamido—7—methyl—(oder-7-SR-)cephalosporinester,
aus dem man anschließend durch Abspaltung der blockierenden Gruppe die freie Säure und deren Salze gewinnt i Man kann somit aus
den neuen racemischen Verbindungen der Erfindung racemische Cephalosporine herstellen, zum Beispiel 7-Methyl-7ß-(2-thienylaeetamido)-3-Y-cephem-4-carbonsäure
und 7-Methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)—3-Y-cephem-4-carbonsäure
sowie die Salze dieser Säuren. Diese Produkte stellen Antibiotika dar, welche gegenüber verschiedenen
gram-negativen und gram-positiven Krankheitserregern aktiv sind. Man kann die vorgenannten Racemate auch nach herkömmlichen
Antipodenaufspaltungsmethoden in die einzelnen Isomeren auftrennen.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform können die neuen dl-7ß-Aminocephalosporinverbindungen durch Acylierung in
neue dl-Cephalosporinverbindungen der nachstehenden allgemeinen
- 34 -
409821/1146
23563B8
15 303 Y
Formel übergeführt werden £ sowie die entsprechenden Salze und
Kater)
iit der T die vorstehiend angegebene Bedeutung fcatf B eine töethy/1-
oder Metno^gräppe oder einen Eest -SB: darstellt und R, ein ÄcjplL-
rest des Vorstellend, definierten Typs ist,;κ..Β.,ein entsprectiendfirAcylrestwieJaiederl)ekanntenBenicilline
oder Cepnalosporine· Bie vorgenannten
dii-Cepiialosporinverbindungen'. sind gegenüber gram-negativen
und gram--positiven Batterien aktiv» Es sei festgestellt,, daß man
aas den erfindungsgemäßen Racematen, welcire etwa die Hälfte-der
des gewimschten speziellen Isomeren aufweisen, durch:
Äntipodenauf spaltungsmetlioden das aktive Enantiomere
gewinnen kann. ~ _,_
Die neuen erfindungsgömaßen dl-Ceplialosporine werden durch: Acylierung
der entsprechenden substituierten naiai dl-^AnmaocepMlosporansaureverMndungen:
hierg^stellt· Mes© erfindungsgemäße AasfiJhrungsform
durc3i das; naensteitende Reaktionssckema weranscfeauliclit werden:
COOM
COOM
IX·
In obigem Reaktionssch.ema bedeutet B ein Wasserstoff atom, eine
Methyl- oder Methoxygruppe oder einea Rest -SR, M ist ein Wasser-
- 35 -
40 9 8.2 1/ 1 1 4 6
stoffatom, ein Metallkation oder ein von einem Amin abgeleitetes
Ion, Y und E^ "besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung und R^
stellt eine blockierende Gruppe dar. Gemäß dem obigen Reaktionsschema
wird das dl-Ή- oder -Tß-Aminocephalosporanat der allgemeinen
Formel IX zum entsprechenden Cephalosporinderivat der allgemeinen
Pormel X acyliert, welches durch Abspaltung der blockierenden Gruppe in das entsprechende Cephalosporin der allgemeinen
Formel X* oder dessen Salz umgewandelt wird. Nach einer abgewandelten
Methode wird zuerst aus dem Aminocephalosporin durch Abspaltung
der blockierenden Gruppe die entsprechende Säure oder deren Salz (allgemeine Formel IX·) hergestellt; dieses Zwischenprodukt wird
dann acyliert, wobei man das gewünschte Cephalosporin oder dessen Salz erhält.
Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäureverbindung erreicht man
leicht durch deren Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, zum Beispiel
einem Säurehalogenid (Chlorid oder Bromid) oder einem funktionell
gleichwertigen Mittel, beispielsweise einem Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid (mit anderen Carbonsäuren) und insbesondere
niederen aliphatischen Carbonsäureestern, ferner einer Carbonsäure in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid,
oder einem aktivierten Ester; man kann auch eine enzymatische Acylierung nach den für die Herstellung der bekannten
Cephalosporine angewendeten Acylierungsmethoden vornehmen.
Die der Acylierung unterworfene 7—substituierte 7-Aminoceplialospo
ransäure verbindung kann, wie erwähnt, ein Ester mit geeigneter Blpclderung3fUnktion sein, beispielsweise der Benzhydryl-, p-Methoxybenzyl-,
Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-, Phenacyl- oder Methoxymethylester;
die Estergruppe wird nach herkömmlichen Methoden entfernt, wobei man das gewünschte Cephalosporin oder ein Salz davon
erhält. Wenn die blockierende Gruppe z.B. eine Benzhydrylgruppe
ist, kann man sie leicht durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol abspalten. Andererseits kann man den
7-Aminocephalosporansäureester zuerst nach dieser Methode in die
freie Säure und deren Salz überführen; das Salz, beispielsweise das Natriumsalz oder ein Aminsalz, kann dann nach herkömmlichen
- 36 -
Λ09821/1146
■ ■ ■ ' "
Methoden, welche zur Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure und
7-Aminocephalosporansäure in verschiedene Penicilline und Cephalosporine
angewendet werden, acyliert werden·
Es sei erwähnt, daß der Substituent in 3-Stellung des Cephalosporinkerns
nach herkömmlichen Methoden leicht in andere Substituenten
Y umgewandelt oder durch solche Substituenten ersetzt werden kann. Durch Behandlung der 3-acetoxyäthylsubstituierten
Cephalosporanate der Erfindung mit einem geeigneten Reagens oder
einer Kombination von Reagentien kann beispielsweise die Aeetoxygruppe
in 3-Stellung des Cephalosporinkerns durch, verschiedene
andere Substituenten ersetzt werden» Beispiele für zu diesem Zweck
verwendbare Reagentien sind Phosgen und ein sekundäres Amin, Isocyanate,
Alkalitoluolsulfinate, Alkaliazidey Polyhydroxybenzol,
N-Nieder-alkylindole, Thioharnstoff 9 Mercaptane, Phosphorpenta*·
chlorid, Thiocyanate, heterocyclische Thiole, Qroloalkylxanifaogenate,
Pyridin, Thiobenzoesäure, N-Alkyl- und NjN-Dialkylthioharnstoffe
oder Alkali-N-ialkyl- und .-N,N-dialkylthiocarbamate«,
Durch, Umsetzung mit einem heterocyclischen !Dhiol, wie 1-Methyl-
-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol oder 5~Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-thiol,
wird 3~Acetoxycephalosporin z.B. in die entsprechende Heterothioäthylverbindung
übergeführt.
Ferner wird das 3-Acetoxycephalosporin durch Umsetzung mit einer
quaternären Ammoniumverbindung, wie Pyridin, in die entsprechende 3-Pyridinoäthylverbindung umgewandelt. Andererseits werden die
3-Acetoxycephalosporine durch Umsetzung mit Citrusacetylesterase
in die entsprechenden 3-Hydro xyä thy lverbiiidungen übergeführt, welche durch Acylierung andere 3-Acyloxyäthylverbindungen,. wie
Carbamoyloxyäthylverbindungen, oder Acylthioäthylverbindungen ergeben. Analog lassen sich andere 3-substituierte Cephalosporinverbindungen
nach herkömmlichen Methoden herstellen.
Ein Verfahren zur Einführung eines •Ν,Ν-Di-nieder-alkylcarbamoyloxyäthyl-
oder heterocyclischen Aminocarbonyloxyäthylrestes in 4ie 3-Stellung der beschriebenen Verbindungen besteht darin, daß
- 37 -
40982 1/1146
man eine analoge 3-Hydroxyäthylverbindung, wie 3-Hydroxyäthyl-7-
-methoxy-7-( 2-thienylacetamido )-cephalospo ransäure, mit Phosgen und
einem Di-nieder-alkylamin in Gegenwart einer Base umsetzt» Auf
diese Weise können die nachstehenden Verbindungen erhalten werden:
Natrium-dl-3-(N,N-dimethylcarbamoyloxyäthyl) -/7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-deceplxalosporanat
und Natrium-dl-3-(pyrrolidinylcarbonyloxyäthyl) -7-methoxy-7-( 2-thienylacetamido) -decephalo sporanat.
Die N-mono substituiert en Carbamoyloxyäthylcephalosporinverbindungen
werden durch Umsetzung eines B-Hydroxyäthyl^-amidodecephalosporanats
mit einem geeigneten Isocyanat hergestellt· Auf diese Weise erhält man Natrium-dl-S-CN-methylcarbamoyloxyäthylJ^-methoxy^-
-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat durch Umsetzung mit Methylisocyanat
in Gegenwart von Natriumbicarbonat.
Die unsubstituierte Carbamoyloxyäthylverbindung kann dadurch hergestellt
werden, daß man eine N—mono— oder —di—substituierte Car—
bamoyloxyäthylverbindung, wie das Ν,Ν-Dl-p-methoxybenzylcarbamoyloxyäthyl-
oder N^^^-Trichloräthylcarbamoyloxyäthylderivat, einer
Spaltung unterwirft. Eine andere Methode zur Einführung der Carbamoyloxyäthylgruppe
in die 3-Stellung besteht darin, daß man die analoge 3-Hydroxyäthylverbindung mit Trichloracetyiisocyanat oder
Chlorsulfonylisocyanat umsetzt und anschließend eine Hydrolyse vornimmt·
Die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten neuen Cephalosporine der nachstehenden allgemeinen Formel (sowie deren
Ester und Salze)
in der R. einen Acylrest darstellt und B, H* und R^ die vorstehend
409821 /1U6
angegebene Bedeutung haben, werden nach. Methoden, die. auf dem
Cepkalosporing&biet zum Ersatz der Acetoxygruppe durch, andere Substituenten
üblich sind, in die entsprechenden Verbindungen mit einem 3-Substituenten der Formel
A·
in der A· einen anderen Substituenten als einen liieder-alkanoyloxyrest
bedeutet, übergeführt. Die AcetOxygruppe derartiger Verbindungen
kann z.B. durch, enzymatische Hydrolyse mit Acetylesterase abgespalten
werden, wo~bei man die entsprechende 3-Ό-Hydroxy)-alkyliverbindung
erhält. Die dabei resultierende Hydroxylgruppe kann anschließend
in andere Substituenten in 3-Stellung umgewandelt werden.
Man kann die 3—Hydroxylgruppe Iseispieisweise neuerlich verestern
und dabei einen Rest einer niederen Alkancarbonsäure oder einer
^aromatischen Carbonsäure einfuhrenj zu diesem Zweck- verwendet man
als Äcylierungsmittel beispielsweise ein Halogenid oder Anhydrid
einer niederen Alkancarbonsäure oder einer aromatischen Garbonsäure,
ein substituiertes Carbamoylhalogenid oder ein Nieder-alkyliso-
«yanat,. . - ,
Man kann die 3-JLeetoxygruppe auch durch andere analoge Gruppen aus-
*auschen, indem man die Acetoxygmppe der Verbindung(I) durch nucleofihiip.
stnctetoff-oder schweEelhaltige Gruppen ©rsstzt· Auf dem 0®phalssporingebiet
sind zahlreiche nucleophile Stickstoff— und Schwefelverbindungen
üekanntj die nachstehenden Beispiele sollen lediglich
den verwendbaren Verbindungstyp erläutern, iür die Substitution geeignete
Verbindungen sind z.B. tertiäre Amine, wie Pyridin, und Sgliedrige
hetero cyclische Ihiole, wie 5-Methyl-1,3 * 4-thiadiazolyl-2-thio 1
oder N-Methyltetrazolylthiol. Die 3-Acetoxygruppe kann auch durch
katalytisch^ Hydrierung abgespalten werden, wobei man die 3-(C2-
-C^)-Alkylverbindungen erhält.
Nach dem vorgenannten Verfahren erhält man somit die nachstehenden
neuen 3-C ephemverbindungen: 3-( 1 -Carbamoyloxyäthyl) -7-( 2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
3-(1-Pyridiniumäthyl)-7-(2- -furylacetamido)-3-CePhBm-A-CaTbOnSaUrC, 3- D-(5-Methyl-1,3,4-thia-
A098-2
HO
diazol-2-yl) -äthyü -7~( 1 -tetrazolylacetamido) ^-cephenM-carbonsäure
tuad 3-(1-Propyl)-7-(D-phenylglycylamido)-3-cephem-4-earbonsäure.
Wenn B ein Wasserstoff atom ist, ergibt die Reaktion mit dem Azidoacetylreagens
ein 7-c/-Azidocephalosporin, während man, wenn B eine
Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Rest -SR ist, durch Umsetzung
mit dem Azidometlioxyacetylhalogenid oder Azidometfaylacetylhalogenid
eine 7-ß-Azidoverbindung erhält.
Zur Herstellung des 7-Azidocephalosporins kann man, wie erwähnt,
das acyclische Vorprodukt des Thiazins oder ein Gemisch aus der
acyclischen Verbindung und dem Thiazin verwenden. Im allgemeinen
wird das Azidoacetylreagens jedoch bevorzugt mit dem Thiazin umgesetzt,
da man unter diesen Bedingungen maximale Ausbeuten an den gewünschten Cephalosporinverbindungen erzielt.
In der vorgenannten Reaktionsfolge dient die Phosphonatgruppe als
aktivierende Gruppe und wird schließlich bei der Herstellung des Thiazinzwischenprodukts abgespalten. Andere Verbindungen mit akti-
+ + Jf + vierenden Gruppen, wie -PR-,, -SR2 , -S-R oder -SiR-,, wobei R ein
Nieder-alkylrest (vorzugsweise eine Methylgruppe) oder ein Arylrest
(z.B. eine Phenylgruppe) ist, können ebenfalls als Ausgangsverbindung
(I) bei der Umsetzung mit einem Thionoformiatester eingesetzt
werden; bei der Herstellung des Tliiazinzwischenproduktes werden die
betreffenden Gruppen schließlich abgespalten.
Der im vorstehend beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindung eingesetzte oi-Aminophosphonoacetatester (I) wird nach den durch das
folgende Reaktionsschema erläuterten Verfahren hergestellt:
- 40 -
40 9821/114 6
C6H5CH2NH2
XXIV
XXV
XXVII . '
XXVI
(OR)2
H2Nn | ^(OR)2 | C6H5CH= |
XXVIII | ||
H2N. | 3 OR | |
xxix
XXXI J0Jx
s ο
HCHN^^J(OR)2 · ; '
Im obigen Reaktionsschema besitzen R und R1 die vorstehend angegebene
Bedeutung.
Gemäß der obigen Reaktions folge wird zunächst Benzylamin mit Formaldehyd
zu dem 1,3,5-Tribenzyl-sym-hexahydrotriazin der allgemeinen
Formel XXV umgesetzt. Diese Verbindung ergibt durch Umsetzung mit einem di-substituierten Phosphit das Phosphonat der allgemeinen
Formel XXVI. Zur Durchführung dieser Reaktion erhitzt man zweckmäßig ein Gemisch des di-substituierten Phosphits und des Triazins
so lange auf 10O0C, bis die Bildung, des gewünschten Zwischenproduktes
vollständig ist. Das Zwischenprodukt wird dann zweckmäßig in Form eines Säuresalzes, z.B. des Hydrochlorids, isoliert. Durch
Reduktion des als Zwischenprodukt erhaltenen N-Benzylaminomethyl-
- 41 -
40982*1/1 U6
phosphonat-Säuresalzes in Gegenwart von PalLadium-Aktivkohle erhält
man das Salz der entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel XXVII. Das Säuresalz wird durch Umsetzung mit Ammoniak in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, in. das Amin umgewandelt.
Nach der Abtrennung des ausgeschiedenen Ammoniumsalzes kann das gewünschte Produkt leicht durch Abdampfen des Lösungsmittels
gewonnen werden; man erhält den Amino methylphosphonat ester der allgemeinen Formel XXVIII. Man kann das Säuresalz (XXVII) auch
mit wäßriger Kaliumhydrogenphosphatlösung neutralisieren und das freie Amin (XXVIII) in ein organisches Lösungsmittel, wie Methylendichlorid,
extrahieren. Die letztere Verbindung wird durch Umsetzung mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, in die entsprechende
Schiff· sehe Base der allgemeinen Formel XXIX TimgewandQlt. Diese
liefert durch Umsetzung mit einer starken Base, z.B. einer Organolithiumverbindung,
wie Phenyllithium, 'und danach einem Halogenameisensäureester das Imin der allgemeinen Formel XXX. Durch Behandlung
dieses Imins mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin in Gegenwart von
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat oder p-Toluplsulfonsäure-hydrat in
Äther und anschließende Neutralisation des Amin-Säuresalzes erhält
man den gewünschten öl-Aminophosphonoacetatester der allgemeinen Formel XXXI, der mit Hilfe von Äthylthioformiat in Tetrachlorkohlenstoff
den ot-Thioformamidophosphonoacetatester (I) ergibt.
Typische Beispiele für die neuen Cephalosporine, welche nach dem
erfindtmgsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind:
- 42 409821 /1 U6
303 τ " -23563g8
R4-N-J
COOH
, NH
1-
Il
-CH.
O-
NH.
-CH,
-CH-
NH,
-CH.
-CH,
N'^'NH
-CH.
-oi
NH
I!
OCNH.
-OCH.
-O-CCH.
- 43 -
CH-
OCH-
409fÖ21/1 T 46
303 Y
Portsetzung
-CH
J-
C-OH
Il
VJ
J-
C-OH
Br
VV-CH
J-
-CH-
-GH-
-CH.
-CH-
-CH-
\V-CH
H0-.C-(
"C2H
-OCCH-
OCH.
-OCNH.
-OCNH.
O.
II'
-OCNH,
SCH-
2H5 -OCNHCH.
- 44 -
A 0 9 8 2 1 / 1 U 6
Fortsetzung
HOC-NH-CH
2 \_
NO.
-CH-, C-
Cl.
-CH-C-
CH-
NH-C
-CCH.
'2Λ5
-C2H5
-C2H5
k!*3
XH3
-OC(j>
OH
Cl
Br
-CH.
OCH.
OCH-
OCH.
SCH-
OCH-
CH-
CH-
CH,
- 45 -
40982 1/1U6
303 Y
Foirtsetzung
CH3O-
CH-
CH.
-CH.
J-
CH2C-CH,
CH2 Cl'
-CH^C-
-CH,
-CH-
-CH-
-CH-
'2"5
'2"5
- 46 -
-OCH.
-oi
NHCH.
-OCCH.
Cl
OCH-
OCH-
OCH.
OCH
409821/1U6
303
R«
^. Portsetzung
Cl
-CH2C-
CH,
,1-
CH-,-C-
H-I-
)H
I'
CH.
CH.
CH.
N-. ' Ii-'
CH2-C-
CH.
CH.
CH,
OCH.
CH3 - 47-
CH.
OCH3 ·
OCOCH-OC-NH-
OC-NH^
.N-H
-s
CH.
OCH-
-ι
40982 1/1146
303 Y
B H ί
COOH
-CH3O-
CH2C-
SCH2C-
SCH2C-
CNCH2C-
HC-
-CN
)-C-CH_
OCH-
- 48 409821/1 U6
NH2
lout
?O(OH)2
SO3H
0!
HC-H
____/ SO2(OH)
-CH,
■-OU
- 49 -
OCH.
OCH.
OCH
OCH
OCH.
82 171146
303 Y
H.
.CH
.1
?■
CH2-C-
.4-
OCH-
OCH.
—COOMe
.N(Me)
OCH.
- 50 -
A09821/1U6
15 303 υ
... . B e i s ρ i e 1
p-Methoxybenzyl-ot-Es-Cd^acetoxyy-propionylmethylthioimidatoJ-- .
-diäthylpho sphono ac e t at -..-■.." . ■
Eine Mischung von 77 mg p-Methoxybenzyl^-thiofonnamidodiäthylpho
sphono ac et at, 35 mg i-Chlor-3-acetoxybutan-2-on, 29 mg gepulvertem
Kaliumcarbonat und 2 ml Aceton wird 18 Stunden unter Stickstoff
bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert und schließlich
eingedampft. Man erhält dabei in 92#iger Ausbeute rohes p-Methoxybenzyl-d.-
|~S-(o(.-acetoxy) -propionylmethylthioimidatol -diäthylphosphonoacetat.
-
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Ohior-3-acetoxybutan-2-on
wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 10g 2-Acetoxypropionylchlorid in wasserfreiem
Äther wird innerhalb von 45 Minuten unter Rühren in eine eis— "
kalte Lösung von 2,82 g Diazomethan und 6,7 g Triäthylamin in
wasserfreiem Äther eingetropft. Die dabei erhaltene Mischung wird
weitere 3 Stunden in der Kälte gerührt und anschließend durch
einen Magnesiumsulf at bausch filtriert. Das ätherische Piltrat des
rohen Diazoketons wird mit Hilfe eines Eisbades gekühlt, und man
leitet 10 Minuten lang einen wasserfreien Chlorwasserstoffstrom
durch die Lösung. Die erhaltene Mischung wird mit eiskaltem Wasser
und eiskalter 5#iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem
Druck eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 1-Chlor-3-acetoxybutan-2-on (Ausbeute 52 $). Dieses Produkt besitzt
die nachstehenden physikalischen Eigenschaften: Kp. 43 bis 449C/0,18 mm; . \ [
Massenspektrum M+. bei m/e 164;
Massenspektrum M+. bei m/e 164;
IR (rein) 5,65, 5,75, 8,02, 9,1, 9,6, 10,5, 11,45, 12,8^;- NMR
(CDCl3) T 8,5 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 7,7 (s, J, CH3CO), 5,89
(s, 2, ClCH2CO), 4,6 (q>.1,J=8 Hz, CHCH3).
B e i s ρ i' e 1
p-Methoxybenzyl-5-( 1 -acetoxyäthyl) -6(H) -1«3-thiazin-4-carboxylat
p-Methoxybenzyl-o(-£s-(clc-acetoxy)-propionylmethylthioimidat<^ - -diäthylphosphonoacetat
(hergestellt gemäß Beispiel 1) wird dreimal
40 9 8 2.17 T1Ä6
mit Tetrahydrofuran gespült, eingedampft, in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan
gelöst und mit 5 g ölfreiem, in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan
suspendiertem Natriumhydrid behandelt. Man rührt 5 Minuten und fügt Benzol hinzu. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dabei erhält man p-Methoxybenzyl-5-(1-acetoxyäthyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat,
welches die nachstehenden physikalischen Eigenschaften aufweist: -
Massenspektrum M -60 bei m/e 289;
NMR (CDCl3) T 8,5 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,85
(m, 2, SCH2), 6,2 (s, 3, OCH3), 4,85 (s, 2, CH3Ar), 3,85 (q, 1,
J=8 Hz, CHCH3), 2,95 (ABq, 4, ArH), 1,6 (s, 1, N=CH);
IR (CHCl3) 3,45, 5,78, 5,82, 6,21, 6,31, 6,62, 6,90, 7,30, 7,69,
8,2, 8,5, 8,85, 9,12, 9,45, 9,65, 9,85, 10,5, 12,05^.
p-Methoxybenzyl-5-( 1 -acetoxyäthyl) -6 (H) -1 , 3-thiazin-4-carböxylat
Ein Gemisch von 1,73 g p-Methoxybenzyl-d.-thioformamidodiäthylphosphonoacetat,
1,83 g gepulvertem Kaliumcarbonat, 0,82 g 1- -Chlor-3-acetoxybutan-2-on und 30 ml Aceton wird 5 Stunden in
einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert dann das Reaktionsgemisch
und dampft das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit Phosphatpuffer
P1T 9 und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man das rohe p-Methoxybenzyl-5-(1-acetoxyäthyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat
(Ausbeute 92 $). Das Produkt besitzt die nachstehenden physikalischen
Eigenschaften:
IR (CHCl3) 5,74, 5,84, 6,2, 6,3, 6,65, 6,9, 7,3, 7,69, 8,0, 8,5,
9,12, 9,95, 10,5, 12,(
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7o(razido-3-cephem-4-carboxylat
.
p-Methoxybenzyl-5-(1-acetoxyäthyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat,
hergestellt gemäß Beispiel 2 aus 462 mg (1,23 mMol) p-Methoxybenzyl-c(-thioformamidodiäthylphosphonoacetat),
wird in 12 ml Methylendichlorid
- 52 -
409821 /1146
15 303 τ
gelost. Man fügt 0,834 ml Triäthylamin und anschließend bei O0C
unter Stickstoff innerhalt) von 4 Stunden 0,214 ml Azidoacetylchlorid
in 12 ml Methylendichlorid hinzu. Dann'läßt man die
Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnt sie mit 180 ml Benzol. Danach wäscht man dreimal mit Wasser (bei pH-Werten
von 3, 7 bzw. 8), trocknet über MgSO-, filtriert und dampft ein.
Dabei erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl)-7c/-azido-
-3-cephem-4-carboxylat (das Produkt enthält eine gewisse Menge ^2-Isomeres)
. Nach Chromatographie an Kieselgel unt.er Verwendung von 30 Teilen Gel/Teil Produkt und Elution mit Äthylacetat/Benzol
(5:95) wird die reine Verbindung in I3$iger Ausbeute gewonnen;
Eigenschaften:
Massenspektrum M+ bei m/e 432;
IR (CHCl3) 4,7, 5,55, 5,75, 6,18, 8,04, 9,64*1 ; NMR (CDCl3) T 8,6 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,5 (s, 2, SCH2), 6,2 (s, 3,. OCH3), 5,58 (d, 1, J=1,5 Hz, H6 oder H7), 5,52 (d, 1, J=1,5 Hz, H7 oder H6), 4,8 (s, 2, CH2Ar), 4,04 (q, 1, J=8 Hz, CHCH3), 2,8 (ABq, 4, ArH).
IR (CHCl3) 4,7, 5,55, 5,75, 6,18, 8,04, 9,64*1 ; NMR (CDCl3) T 8,6 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,5 (s, 2, SCH2), 6,2 (s, 3,. OCH3), 5,58 (d, 1, J=1,5 Hz, H6 oder H7), 5,52 (d, 1, J=1,5 Hz, H7 oder H6), 4,8 (s, 2, CH2Ar), 4,04 (q, 1, J=8 Hz, CHCH3), 2,8 (ABq, 4, ArH).
Beispiel 5
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1—ac e toxyäthyl) -7o£-amino -3-c ephem-4-
carboxylat
170 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl) -7c(-azido-3-cephem-4-
-carboxylat und 170 mg PtO2 in 25 ml Benzol werden 45 Minuten bei
einem Druck von etwa 2,8 Atmosphären mit Wasserstoff behandelt.
Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man p-
-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7c(-amino-3-cephem-4-carboxylat
(Ausbeute 97 f°) i Eigenschaften:
IR (CHCl3) 2,91, 3,35, 5,65, 5*78, 6,2, 6,3, 6,75, 6,85, 7,19,
7,30, 7,69, a,2, 8,5,,9,0, 9,85, 10,55, 10,98, 12,05^;
NMR (CDCl3)T 8,85 (d^ 3, J=8H2, CHCH3), 8,i8 (br s, 2, Ng2), 8,0
(s, 3, CH3CO), 6,6 (s, 2, SCH2), 6,2 (s, 3, OCH3), 5,90 (d, 1,
J=1,2 Hz, H6 oder H7), 5,58* (et," 1, J=1,2 Hz, H7 oder H6) , 4,82
(s, 2, CH2Ar), 2,85 (ABq, 4, ArH).
Die geiaäß Beispiel 5 hergestellte Tbt-Aminoverbindung wird wie
folgt zur entsprechenden 7ß-Aminoverbindung epimerisiert:
- 53 -
40 98 21/11A6
benzylidenamino ) — 3—cephem-4-carboxylat
101 mg p-MetlLOxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl) -7ö(-amino-3-cephem-4-
-carboxylat werden 13 Stunden unter Rühren mit 36 mg p-Nitrobenzaldehyd
und 0,7 g Magnesiumsulfat in-5 ml Methylendichlorid behandelt.
t)ie Lösung wird dann filtriert und eingedampft. Dabei erhält man p-Methoxybenzyl-dl—3—(1—aeetoxyäthyl) —TöL—( p-nitrobenzylidenamino)-3—cephem-4-carboxylat
(Ausbeute 80 fi); Eigenschaften: IR (CHCl3) 3,45, 5,62, 5,78, 5,81, 6,1., 6,23, 6,68, 6,89, 7,3,
7,42, 8,2, 8,5, 8,9, 11,0, 11,65, 12,05,4t;
NMR (CDCl3) T 8,56 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,5
(s, 2, SCH2), 6,18 (s, 3, OCH3), 5,15 (d, 1, J=1,2 Hz, H6 oder H7),
5,07 (d, 1, J=1,2 Hz, H7 oder H6), 4,75 (s, 2, ArCH2), 4,0 (q, 1,
J=8 Hz, CHCH3), 2,82 (ABq, 4, ArH), 2,0 (ABq, 4,ArH), 1,42 (s, 1,
CH=N). ■'
denamino ) —3-cenhem—4-carboxylat
130 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl)-7θί.-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann fügt man bei -780C unter Stickstoff 0,163 ml 2,3 m Phenyllithium
hinzu; dabei bildet sich das 7-Lithiumderivat von p- -Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -aeetoxyäthyl) -ldr{ p-ni trobenzylidenamino) _3_cephem-4-carboxylat.
Dann werden 5 ml Dimethylformamid und anschließend eine Mischung von 3 ml Tetrahydrofuran, 0,063 ml Essigsäure
und 0,02 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit 50 ml Benzol verdünnt und sechsmal mit
Wasser gewaschen. Die zweite Waschflüssigkeit enthält einen Phosphatpuffer vom pH 2 und die fünfte Waschflüssigkeit einen Phosphatpuffer
vom pH 8. Dann trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert
xand dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält ein Gemisch von p-
-Methoxybenzyl-dl-3-(1-aeetoxyäthyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-
^-cephemH-'-carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl)-
-7oi.-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat (Ausbeute 85 f°).
Das normale Isomere zeigt im Kernresonanzspektrum neue Banden bei X* 4,9 und 4,5 (H6 und H7) und J~ 1,2 (CH=N).
- 54 40982 1/1146
Ein Gemisch, von p~Methoxybenzyl-rdi-3-(1-acetoxyätliyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
und dessen *fo(-Epimerem
(180 mg) wird mit 163 mg 2,4-Dinitröphenylhydrazin-tosylat in 6 ml
Äthanol behandelt. Das Gemisch, wird 30 Minuten gerührt und filtriert.
Das FiItrat wird eingedampft und der Rückstand mit einem
wäßrigen Puff er (pH 8) versetzt. Man extrahiert anschließend
dreimaLmit Äther. Die vereinigten Äther extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft; der Rückstand ist ein Gemisch von p-Methoxybenzyl-dl-3^(1-aeetoxyäthyl)-7ß-amirio-3-
-cephem-4-carboxylat und dessen 'foi-Epimerem (Ausbeute 97 fi) · Die
Eigenschaften des 7ß-Aminoderivates sind wie folgt: NMR (CDCl3) T 8,72 (d, 3, J=8 Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3* CH3CO), 7,5
(brs, 2, WH2), 6,6 (s, 2, SCH2), 6,3 (s, 3, OCH3), 5,4 (d, 1, '
JM-, 5 Hz, H6 oder H7), 5,17 (d, 1, J=4,5 Hz, H7 oder H6), 4,8 (s,
2, CH2Ar), 4,0 (q, 1, J=8 Hz, CHCH3), 2,95 (ABq, 4, ArH)*
Die Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie oder durch
präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatographie liefert reines
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylät.
- ;
Beispiel 6 .
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac et amido ) -3-
-cephem-4-carboxylat . " .
Eine Lösung von 140 mg eines Gemisches von p-Methoxybenzyl-dl-3-
-(1-acetoxyäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat und dessen ·&-Ερί-merem
in 10 ml Methylendichlorid wird nacheinander mit 0,14 ml
Pyridin und einer Lösung von 57 mg 2-Thienylacetylchlorid in 4 ml
Methylendichlorid versetzt. Dann rührt man 5 Minuten bei Raumtemperatur, dampft das Lösungsmittel ab und ersetzt es durch Benzol. Die
Lösung wird mit einem Phosphatpuffer (pg 2),-Wasser und einem weiteren
Phosphatpuffer (pH 8) gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat,
Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7-( 2-thienylac etamido) -3-
-cephem-4-carboxylat. Das Produkt wird chromatographisch an Kiesel—
■ - 55 -;■■-'.. . '
40.98-2Λ71 146
St
gel gereinigtj dabei erhält man p-Methaxybenzyl-dl-3-(1-acetoxy-
äthyl) -7ß-( 2-thienylac et amido) ^-cephem^-carboxylat (Ausbeute
17 £)» Eigenschaften:
Massenspektrum M+ bei m/e 53Of
IR(CHCl3) 5,60, 5,79, 6,20, 6,64, 8,3, 9,66)«,; NMR (CDCl3) 8,62 (d, 3, J=7 Hz, CHCH3), 8,00 (s, 3, CH3CO), 6,63
(s, 2, SCH2), 6,20 (s, 3, OCH3), 6,18 (s, 2, ArCH2CO), 5,12 (d, 1,
J=5Hz, H6), 4,80 (s, 2, ArCH2O), 4,26 (dd,'1, J=5 Hz und J=9 Hz,
H7), 3,98 (q, 1, J=7 Hz, CHCH3), 3955 (d, 1, J=9 Hz, NH), 3,2-2,5
(m, 7, ArH).
Das gewonnene p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl) -7cL-( 2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat
besitzt die nachstehenden Eigenschaften:
Massenspektrum M+ bei m/e 5305 J
IR (CHCl3) 5,60, 5,78, 5,92, 6,19, 6,62, 8 ,.3"^;
NMR (CDCl3) 8?63 (d, 3, J=7 Hz, CHCH3), 8,03 (s, 3, CH3CO), 6,65
(s, 2, SCH2), 6,20 (s,. 5, OCH3 und ArCH2CO), 5,45 (d, 1, J=2 Hz,
H6)j 5,10 (dd, 1, J=2 Hz und J=7 Hz,-H7), 4,76 (s, 2, ArCHgO),
4,10 (q, 1, J=7 Hz9 CHCH3), 3,33 (d, 1, J=7 Hz, MH), 3,25-2,5 (m,
7, ArH). .
Natrium-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-
-4-carbo xylat
Man löst 24 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-
-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbox3rlat in 0,5 ml Anisol und behandelt die Lösung 5 Minuten bei 00C mit 2,5 ml Trifluoressig- .
säure.. Anschließend werden die Trifluoressigsäure bei O0C im
Vakuum und das Anisol bei etwa 30°C/0,1 ssa abgesaugt. Man fügt weiteres Anisol (2 ml) Mnzu und saugt nochmals ab. Die erhaltene
dl-3-(1-Acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
besitzt die nachstehenden Eigenschaften: IR (CHCl3) 5,60, 5,78, 5,94, 6,64, 8,32^J
KMR (CDCl3) 8,58 (d, 3, J=7 Hz, CHCH3), 7,97 (s, 3, CH3CO), 6,60
(s, 2, SCH2), 6,12 (s, 2, ArCH2), 5,02 (d, 1, J=5 Hz, H6), 4,H
(dd, 1, J=5 Hz und J=9 Hz, H7), 3,85 (q, 1, J=7 Hz, CHCH3), 3,51
- 56 - -
409821/1148
(de 1, J=9 Hz, NH), 3,05-2,45 (m, 3, ArH).
Man nimmt die Säure in 5 ml Wasser, das 3 Äquivalente Natriumbiearbonat
enthält, auf und wäscht dreinal mit Methylendichlorid. Die
vsässrige Schicht wird mit einem Phosphatpuffer bis zu einem pH-Wert
von 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird dann mit Wasser, welches 3 mg Natriumbicarbonat enthält,
extrahiert und das Wasser lyophilisiert; dabei erhält man
kristallines Natrium-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido) ^-eephem-^carboxylat,
welches antibaktefielle Aktivität aufweist,
In analoger Weis.e, wobei man jedoch an'Stelle von i-Chlor-3-
-acetoxybutan-2-on andere Acyloxyverbindungen, wie 1-Brom-3-aeetoxybutan-2-on,
1-Chlor-3-propionyloxybutan-2-onr 1-Chlor-3-
-butyryloxybutan-2-on, 1-Chlor-3-acetoxypentan-2-on oder 1-Brom-
^-propionyloxyhexan^-on, als Ausgangsverbindungen einsetzt,
erhält man die entsprechenden 3-(1'-Acyloxy)-nieder-alkylverbindüngen.
- p-Metho xybenzyl-ok- ( S -phenacylthio imidat ο) -diäthylpho sphono ac et at
Eine Mischung von 77 mg p-Methoxybenzyl-N-thioformamido-O^-aminodiäthylphosphonoacetat,
32 mg Phenacylchlorid, 29 mg gepulvertem
Kaliumcarbonat und 2 ml Aceton wird 18 Stunden unter Stickstoff
bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Beim Eindampfen
des Filtrats erhält man 111 mg rohes p-Methoxybenzyl-c(-
-(S-phenacylthioimidato)-diäthylphosphonoacetat; Eigenschaften: IR 5,72yu, (Ester), 5,93^ (COPhenyl), 6,20, 6,28/t (Ar, G=N);
NMR (S, CDCl3) 1,08, 1,20, 1,32, 3,82, 3,95, 4,08, 4,20, 4,33
[P(OC2H5)Jj 3,79 (OCH3); 4,56 (COCH2S), 5,16 (OCH2^); 8,45, 8,51
(SCH=N); weitere Peaks korrekt; 0 = Phenyl.
Wenn man p-Chlorphenacylchlorid, p-Cyanphenacylchlorid, p-Carbomethoxyphenacylchlorid,
4-Chloracetylpyridin, 2-Chloracetylfuran ,
und 2-Chloracetyl-5-methylfuran an Stelle von Phenacylchlorid im
vorstehend, beschriebenen Verfahren einsetzt, erhält man p-Methoxybenzyl-dt-(
S-p-chlorphenacylthioimidato) -d-iäthylpho sphonoacetat,
409 821/1146
St
p-Methoxybenzyl-cC-CS-p-cyanphenacylthioimidato ) -diäthylpho sphonoacetat,
p-fflethoxybenzyl-c(-(S-p-carbomethoxyphenacylthio imidatο) -diäthylpho
sphonoacetat , p-Methoxybenzyl-G(-[s-( 4-pyridylcarbonyl-methyl)-thioimidatq3
-diäthylphosphonoacetat, p-Methoxybenzyl-u(.-
-(S-2-furoylmethylthioinddato)-diäthylphosphonoaeetat und p-Methoxybenzyl-o(-fe-(
5-methyl-2-furoylmethyl)-thioimidatoIi -diäthylpho sphono ac et at.
Das auf diese Weise erhaltene p-Methoxybenzyl-ct-(S-p-carbomethoxyph.enacylth.io
imidat ο) -diäthylpho sphono ac etat besitzt die nachstehenden
IR- und NMR-Werte:
IE (f)i 5,70 (Ester), 5,9 (COAr), 6,20, 6,28 (Ar, C=N);
MMR (S, CDCl3): 3,76 (ArOCHO, 3,94 (COOCH3), 4,53 (COCH2S), 5,12
(OGH2Ar), 8,43, 8,50 (SCH=N), weitere Peaks korrekt.
p-Methoxybenzyl-5-phenyl-6(H)-113-thiazin-4-carboxylat
p-Methoxybenzyl-o(—( S—phenacylthio imidato) -diäthylpho sphono ac etat
(hergestellt gemäß Beispiel 1) wird dreimal mit Tetrahydrofuran gespült, eingedampft, in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und mit
5 mg SIfreiem, in 1 ml 1,2-Dimethoxyäthan suspendiertem Natriumhydrid
behandelt. Dann rührt man 5 Minuten und fügt Benzol hinzu. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Dabei erhält man p-Methoxybenzyl-5-phenyl-6
(H) -1,3-thiazin-4-carboxylat; NMR (i, CDCl3): 3,40, 3,59, 3,78, 3,97 (SCH2); 3,8 (OCH3); 5,0
(OCHpiO; 8,3 (SCH=N); weitere Peaks korrekt; 0 = Phenyl;
MS 339, 307, 294, 203, 175, 137, 121.
Wenn man p-Methoxybenzyl-oKS-p-chlorphenacylthioimidato)-diäthylpho
sphono ac etat , p-Methoxybenzyl-d-iS-p-cyanphenacylthioimidato )-
-diäthylphosphonoaeetat, p-Methoxybenzyl-(/-(S-p-carbomethoxyphenacylthioimidato)-diäthylphosphonoaeetat,
p-Methoxybenzyl-ö(- - jS-( 4-pyridylcarbonylmethyl) -thioimidatö] -diäthylpho sphono ac et at,
p-Methoxybenzyl-o(-( S-2-f uroylmethylthioimidato) -diäthylpho sphono acetat
und p-Methoxybenzyl-dl-Cs-(5-methyl-2-furoylmethyl)-thioiinidatoj-diäthylphosphonoacetat
an Stelle von p-Methoxybenzyl-o(-
- 58 - .
409821/1146
•=(S-phenacylthioimidato)-diätliylphospiionoaeeTat im vorstehenä.
beschriebenen Verfahren einsetzt 9 erhält man p~Methoxybenzyl-5-
=p-ehlorphenyl-6(H)-1 j3-thiazin-4-carlDoxylats p-Methoxybenz2fi-5-■=p~cyanphenyl-6(H)-1
s,3-thiazin-4=carboxylatp p-üethosy.benzyl-S- '
-p-carbomethoxyphenyl-6 (H) -1 , 3-thiazin-4-carbos:ylat , p-IIethQxybenzyl-5-(4-pyridyl)-6(H)-1
, 3-thiazin-4~earbo:xylat, p-Methoxybenzyl-5-(2-furyl)-6(H)-1,
3-thiazin~4-earbo:xylat und p-Methoxybenzyl-5-(5-methyl-2=f
uryl)-6(H)-1s 3-thiazin-4-carboxylat.
Das auf diese Weise hergestellte p-Metho^sybenzyl—S-p-earbometlioxyphenyl-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat
schailzt bei 1440G iand besitzt
•die nachstehenden Ei genschaft ens
HMR (<$s CDCl3)S 3?61 (SCHg) y 3*81 (ArOCH3), 3,97 (COOCH3),. 4*98
(OCH2Ar), 8,43 (SCH=N), weitere Peaks korrekt? :
MSs 397, 353, 277, 261, 233, 232, 188, .135, 12U ■ . -
Bei s pie I 10
p~Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7d-azido -3-c ephem-4~carböjqrlat
p-Methoxybenzyl-5-phenyl-6(H) -T, 3=thiazin=4-earbö3cylat-,. hergestellt
aus 462 mg (1S23 mMol) p-Methoxybenzyl-lJ=thioformamido-=cir-amiiiodiäthylphosphonoacetat,
wird in 12 il Methylendichlorid gelösto
Man fügt 0,834 ml Triäthylamin und anschließend bei O0C unter
Stickstoff innerhalb von 4 Stunden O5 214 22I Azido ac etylchloriö in
12 ml Methylendichlorid hinzu» Dann läßt man die Mischung siel, auf
Raumtemperatur erwärmen, verdünnt mit 18O ml Benzol, wäscht dreimal
mit Wasser (bei Pjr-Werten von 3, 7 bzwo 8)', trocknet über MgSO^,
filtriert und dämpft eino Dabei erhält man 450 mg p-Methoxybenzyl-
-dl^-phenyl^d-azido^-cephem^-carboxylato Durch Chromatographie
an 20 g Kieselgel und Elution mit Chlproform/Kthylacetat (10:1)
erhält man p-lethoxybenzyl-dl-3-phenyl-7cί=·azido-3-cephem-4-carboxylat
(das Produkt enthalt eine gewisse Menge A -Isomeres) !Ausbeute
170 mg« .
IR ψ)s 4S72 (Azid), 5,59 (Lactam), 5S72 (Ester)f ■ ■
KMR (89 CDCl3)S 4„6ds J=1,5 Hz| 4s7ds J=I55 Hs (H-6/H-7); weitere
Peaks korrekt; . .
422ff 394? .229, 203? 175.'. , "
. 409821/1146
CO
Wenn man p^Hethoxybenzyl-5-p-ehlorphenyl-6(H)-1,3-thiazin~4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-S-p-cyanphenyl-e (H) -1,3-thiazin-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl^-p-carbomethoxyphenyl-e (H) -1,3-thiazin-4-
-carboxylat, p-^ethoxybenzyl-5-( 4-pyridyl)-6(H) -1,3-thiazin-4-
-carboxylat, p-4Iethoxybenzyl-5-(2-furyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-5-( 5-methyl-2-furyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-
-carboxylat an Stelle von p-Methoxybenzyl-5-phenyl-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat
im vorstehend beschriebenen Verfahren einsetzt, erhält man p-Methoxybenzyl-d.l-3-p-chlorphenyl-7o(7azid.o-3-cephem-4-
-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanphenyl-7o(-azido--3-cephein~4-
-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ö(-azido--3-
-cephexE-4-earboxylat, p-Uethoxybenzyl-dl-3-( 4-pyridyl) -7o(-azido-3-
-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-furyl) -TDt-azido-3-
-cephem-4-carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-
-7öl-azid.o-3-c ephem-4-c arbo xylat.
Das auf diese Weise erhaltene p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7u/-azido-3-cephem-4-carboxylat
besitzt die nachstehenden Eigenschaften:
IR (^): 4,72 (Azid), 5,61 (Lactam), 5,80 (Ester)?
NMR (i, CDCl3): 3,61 (CH2S), 4,61d, 4,70d, J=1,5 Hz (H-6, H-7),
weitere Peaks korrekt;
MS: 480, 452, 316, 287, 121.
Beispiel 11
p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7o£-amino -3-c ephem-4-c arbo xylat
170 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ö(-azido-3-cephem-4-carboxylat
und 170 mg PtOp in 25 ml Benzol werden 45 Minuten bei einem Druck von etwa 2,8 Atmosphären (40 psi) mit Wasserstoff behandelt. Nach
Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 101 mg p-Meth.oxybenzyl-dl-3-phenyl-'/b(-amino -3-c ephem-4-carbo xylat;
NMR (i, CDCl3):' 4,16d, 4,52d, J=1,5 Hz (H-6, H-7); 2,0 breit (NH2);
weitere Peaks korrekt;
IR ^tO: 5,62 (Lactam), 5,72 (Ester).
IR ^tO: 5,62 (Lactam), 5,72 (Ester).
Wenn man p-Methoxybenzyl-dl^-p-chlorphenyl^cZ-azido^-cephem^-
-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanphenyl-r/0(.-azido-3-eepheni-"
- 60 -
A09821/1U6
■; *
-4-carboxylat 9 p^ethoxybenzyl^l^-p-carbomethoxyphenyl-Tc^-azido-■~3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyi-dl-3-( 4-pyridyl) -TOf-azido-
-3-cephem-4-caΓboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-furyi) -7o(-azido-
-3-cepl3iem-4-:carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-( 5-methyl-2-furyl) =7d.-azido-3-cephem-4-carboxylat
an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl-—3-pb.enyl-7ol-azido-3-cephem-4-carboxylat
im vorstehend beschriebenen Verfahren einsetzt, erhält man-p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7d-amino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p- -cyanphenyl-7d-amino-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-
-p-carbomethoxyphenyl-7d-amino-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxy- ·
benzyl-dl-3-( 4-pyridyl)-7C(-aiiiino-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxy-•benzyl-dl-3-(
2-furyl)-7o(-amino-3-cephem-4-carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-(
5-methyl-2-furyl) -7c(-amino-3-cephem-4-carboxylat.
Das auf diese Weise erhaltene p-Methoxybenzyl-dl—3-p-carbomethaxyphenyl-7o(-amino-3-cephem-4-carboxylat
besitzt die nachstehenden Eigenschaften:
IR Oe): 3,0 (NH), 5,62 (Lactam), 5,79 (Ester);
RMR (S, CDCl3)r 4,24d, 4,58d, J=2 Hz (H-6, H-7), 2,3 breit (NH2),
weitere Peaks korrekt; ,
MSs 454, 398, 3329 232, 121o
Die 7ct-Aminoverbindungen werden wie folgt zu den 7ß-Aminoverbindungen
epimerisierts
-3-cephem-4-carboxylat
101 mg p-iiethoxybenzyl-dl-3-phenyl-7o(-amino-3-cephem-4-carboxylat
werden .2 Stunden unter Rühren mit 36 mg p-Nitrobenzaldehyd und
0,7 g Magnesiumsulfat in 5 ml Methylendichlorid behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält
133 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7(?(r-( p-nitrobenzylidenamino) ■"3-cephem—
4-carboxylat; · .- · t.^·.
NMR (CDCl3): CH=N bei 8,55<i. .
Wenn man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7oί-amino-3-cephem-4-
-earboxylat, prMethoxybenzyl-dl-3-p-cyanplienyl-7ot-amino-3-cephem-
409821/1146
-4-carboxylat, p^ethoxybenzyl-dl^-p-carbometliciiyphönyl -7fl£-amino -3-cepliem-4-carboxylat,
p-Jiethoxybenzyl-dl-3-( 4-pyridyl) -7o(-amino-
-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-furyl) -7o(-amino-3-
-cephem-4-carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-( 5-methy 1-2-furyl) -Tb(r-amino-3-c
ephem-4-carboxylat an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl-
-3-ph.enyl-'/CL-amino—3-cephem—4-carboxylat im vorstehend "beschriebenen
Verfahren einsetzt, erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7c(-(p-nitrobenzylidenamino
)-O-eephem-^-earboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-cyanphenyl-7oi-(
p-nitrobenzylidenamino) -3-cephem-4- -carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-'ib(-(p-nitrobenzylidenamino
)^-cephem^-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-(4-
-pyridyl) -7φ- (p-nitrobenzylidenamino) -3-c ephem-4-carlDoxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-furyl) -ld-{ p-nitrobenzylidenamino) -3-
-cephem-4-carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-
-Tö(r( p-nitrobenzylidenamino) -3-c ephem-4-carboxylat.
Das auf diese Weise hergestellte p-^Iethoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7o(.-(
p-nitrobenzylidenamino ) -3-c ephem-4-carboxylat
besitzt die nachstehenden Eigenschaften: NMR (Sf CDCIo): 8,60 (CH=W), weitere Peaks korrekt.
—3-c ephem-4-carboxylat
130 mg p-^yiethoxybenzyl-dl—3—phenyl-7o(-( p-nitrobenzylidenamino ) - 3-
-cephem-4-carboxylat werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man
fügt dann bei -780C unter Stickstoff 0,163 ml 2,3 m Phenyllithium
hinzu; dabei bildet sich das 7-Lithiumderivat von p-Methoxybenzyl-
-dl-3-phenyl-7d.-Cp-nitrobenzylidenamino) -3-c ephem-4-carboxylat.
Man fügt 5 ml Dimethylformamid und anschließend eine Mischung von 3 ml Tetrahydrofuran, 0,063 ml Essigsäure und 0,02 ml Wasser hinzu.
Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur erwärmt, mit
50 ml Benzol verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen. Die zweite Waschflüssigkeit enthält einen Phosphatpuffer vom pH 2 und die
fünfte Waschflüssigkeit einen'Phosphatpuffer· vom pH 5. Nach Trocknung
über Magnesiumsulfat, Filtration und Abjiampf-en des Irösungsmittels
erhält man ein Gemisch (2:1) VOn1 p-B£ethoxybenz/l*-di-3::*' *"*
-phenyl-7ß-( p-nitrobenzylidenamino )-3-cephem-4-carboxylat und p-
- 62 -
409821/1146
-Methoxybenzyl-dl-3-plienyl~7oi-( p-nitrobenzylidenamiriQ) -3-cephem-
-4-carboxylat (im wesentlichen quantitative Ausbeute). Das Kernresonanzspektrum
des pHaethoxybenzyl·^-3^7ß-pileayl^-nitΓobenz5ü±ienamino)-3-cephem-4-carboxylats
ergibt CH=N bei 8,70JO
Wenn man p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cnlorph.enyl-1Ci-(p-nttrobenzylidenamino)
-3-cepiiem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanphehyl-
=7d~( p-nitrobenzylidenamino ) -3-cephem-4-carhoxylat , p-Metho xybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7cl-(
p-nitrobenzylidenamino ) -3- -ceph.em-4-carbo.xylat, p-Meth.oxybenzyl-dl-3-( 4-pyridyl) -7Ct-(p-nitrobenzylidenamino
) ^-cepheia^-carboxylat 9 p-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-
-furyl)-7d-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carbo^ylat und
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 5-methyl-2-furyl) -^-(p-nitrobenzylidenamino ■)-
-3-cepliem-4-carboxylat an Stelle von p-Metlioxybenzyl-dl-3-ph.enyl-—7öl-(p—nitrobenzylidenamino)
—3-cephem-4-carboxylat im vorstehend
beschriebenen Verfahren einsetzt, erhält man p-Methoxybenzyl-dl-
=3-p-chlorphenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino) -3-cepheπι-4-Garboxylat,
p-Metho xybenzyl-dl-3-p-cyanphenyl-7ß-( p-nitrqbenzylidenamino) -3-
-cephem-4-carboxylat? p-Methoxybenzyl-dl-3~p-carbomethoxyphenyl-
-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4~carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-(
4-pyridyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino ) -3-cephem-4- -carboxylat s p-Methoxybenzyl-dl-3=( 2-furyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-
-2-furyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino) r-3-cephem-4-carboxylat.
■ ·
Das auf diese Weise hergestellte p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat
besitzt die nachstehenden Eigenschaften? -m ■
KMR (iy CDClJ: 8,73 (CH=K) ,weitere Peaks korrekt»
Stufe 3 ' p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß-amino -3-c ephem-4-
-carboxylat
180 mg p-Methoxybenzyl-dl-3~phenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino ) -3-cephem-4-carboxylat
werden mit 163 mg 2,4-Dinitrophenylhydrazintosylat
in 6 ml Äthanol versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten.,
gerührt, filtriert, eingedampft, mit einem wäßrigen Puffer (pH 8)
behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-
4098 2 1/1146
extrakte werden über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft.
Als Rückstand verbleiben 140 mg p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-7ß-
-aminb-3-cephem-4-carboxylat;
IR (Al): 3,0 (NH2), 5,64 (Lactam), 5,74 (Ester).
IR (Al): 3,0 (NH2), 5,64 (Lactam), 5,74 (Ester).
Wenn man p-Meth.oxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)
^-cephem^-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanplienyl-
-7ß-(p-nitrobenzylidenamino) -3-ceph.em-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-p-carbomethoxyphenyl-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)
-O- -ceph.em-4-earboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-( 4-pyridyl) -7ß-(p-nitrobenzylidenamino)
-3-ceph.em-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-
-furyl) -7ß-(p-nitrobenzylidenamino) ~3-ceph.em-4-carboxylat und
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 5-methyl-2-furyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino )-
^-cephem^-carboxylat an Stelle von p-Methoxybenzyl-dl-3-phenyl-
-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)—3-eephem-4-carboxylat im vorstehend
beschriebenen Verfahren einsetzt, erhält man p-Methoxybenzyl-dl-3-
-p-clilorplienyl-7ß-aiiiino-3-cepliem-4-carboxylat, p-lethoxybenzyl-dl-
-3-p-cyanphenyl-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-
«cli_3-.p_Carbomethoxyphenyl-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat, p-
-Meth.oxybenzyl-dl-3-( 4-pyridyl) -7ß-amino-3-cepliem-4-carboxylat,
p-Meth.oxybenzyl-dl-3-( 2-furyl) -7ß-amino-3-ceph.em-4-carboxylat und
p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2-furyl)-7ß-amino-3-cephem-4-
-carboxylat.
Beispiel 12
p-Methoxybenzyl-dl-3-ph.enyl-7ß-( 2-th.ienylacetamido) -e-cephem^-
carboxylat
Man versetzt eine lösung von 140 mg p—Methoxybenzyl—dl—3—phenyl—
-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Methylendichlorid nacheinander
mit 0,14 ml Pyridin und einer lösung von 57 mg 2-Thienylacetylchlorid
in 4 ml Methylendichlorido Man rührt 5 Minuten bei
Raumtemperatur, dampft das Lösungsmittel ab und ersetzt es durch Benzol. Die Lösung wird mit einem Phosphatpuffer (pH 2), Wasser
und einem weiteren Phosphat puff er (pH 8) gewaschen. Nach Trocknung
über Magnesiumsulfat, Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man p-Methoxybenzyl~dl-3-phenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-
-3-ceph.em-4-carboxylat. Dieses wird durch Chromatographie an 6 g
- 64 -
40982 1/114 6
Kieselgel unter Elution mit Ghloroform/Ithylacetat (10i1) gereinigte
man erhält 27 mg p-=Methoxybenzyl->dl»3=phenyl-7ß=(2-=thienylacetamido)
~3-cephem~4-earboxylat g
IS C/ih 3,06 (KH), 5,63 (Lactam),"5,77 (Ester), 5,97 (Amid)s
US (<$, CBCl3)S 3,14, 3,59, 3982, 4,17 (SCH2)s 3978 (CH2CO)I 4,9m
(OCH2, 6-H)s' 5,76, 5,83, 5,90, 5^97 "(TbL-H) 5
MSs 520, 355, 339, 181 o .
Wean man p-Methoxybenzyl-=dl=3=p-chlorp'henyl~7ß-amino-3-cephem-4-
-carboxylat, p-&lethoxybenzyl-dl-3-p-cyanphenyl-=7ß-amino-3-cephem-
=4-carboxylat, p-Methoxybenzyl-dl=3-p-carbomethoxyphenyl-7ß-amino-■=3-eephem-4=carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3=( 4-pyridylj -7ß-amino-•=-3-=cephem-4-carboxylati,
p=Methoxybenzyl-=dl=3ra( 2-furyl) -7ß-amiho-
=3«=cephem-4=carboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3-(5-methyl-2=furyl)-
-7B-amino°3-cephem-4-carboxylat an Stelle γόη p-Methoxybenzyl=dl-
-3=phenyl-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat im vorstehend beschriebenen
Verfahren einsetzt,' erhält man p=Methoxybenzyl-dl-3-p-chlorphenyl-7ß—(2—thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Methoxybenzyl-dl-3-p-cyanphenyl=7ß'=(
2-thienylac etamido) -3-cephem-4-—carboxylat,
p=Methoxybenzyl-dl—3i=p-=carbomethoxyphenyl-7ß-( 2—
=»t!xienylacetamido) -3-cephem=4=carboxylat, p-Methoxybenzyl~dl-3-
·=(4-pyridyl) -7ß-( 2-thienylacetamido)-3-cephem-4-=carboxylat, p-
=-Methoxybenzyl-dl-3-( 2-furyl) -7ß~( 2-thienylac etamido) »3-cephem-4-
-earboxylat und p-Methoxybenzyl-dl-3~(5=methyl-2=furyl)-7ß-(2-
-tMenylacetamido)-3-cephem-4-carboxylatο
Das auf diese Weise erhaltene p-Methoxybenzyl-dl-3~p=carbomethoxyphenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat
besitzt die· naekstehenden Eigenschaft eng
IR "(^) s 3,0 (im), 5,61 (Lactam), 5S78 (Ester), 5S94 (Amid) %
IR "(^) s 3,0 (im), 5,61 (Lactam), 5S78 (Ester), 5S94 (Amid) %
(COOCH3), 4,91s (OCH2, 6-H)9 5,76, 5p83s 5S91S 5999 CU-H)5 weiten
Peaks korrekt§
SSSs 578, 457, 397, 261, 232O ·
Beispiel 13
flatrium-dl—3—phenyl—7S—C 2-thienylac et amido) -3-cephem-4-carT3ox,ylat
Han lost 24 mg p-Methoxybenzyl-dl~3-phenyl-7ß-(2-thienylacetamido)·
in 0,5 ml Anisol und behandelt die Lösung
5 Minuten bei 00C mit 2,5 ml Trifluoressigsäure· Dann werden die
Trifluor essigsäure im Vakuum bei 25°C und das Anisol bei etwa 30°
0,1 mm abgesaugt. Man fügt weiteres Anisol (2 ml) hinzu und saugt nochmals ab. Die Probe wird dann in 5 ml Wasser, das 3 Äquivalente
Natrxumbicarbonat enthaU^ aufgenonmen. und· dreimal mit MeiigrlendiChlorid
gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit einem Phosphatpuffer bis
zu einem p„-Wert von 2 angesäuert. Dann extrahiert man mit Äthylaceta-t.
Die Äthylacetatlösung wird anschließend mit Wasser, das
3 mg Natriumbicarbonat enthält, extrahiert und das Wasser lyophilisiert.
Man erhält kristallines Natrium-dl-3-phenyl-7ß-(2-thienyl
acetainido)-3-cephem-4-carboxylat (13 mg), welehes antibakterielle
Aktivität aufweist!
IE (Säureform) ϊ 5 f 60 ^- (Lactam)?
IE (Säureform) ϊ 5 f 60 ^- (Lactam)?
NME (Natriumsalz, D2O„Ö ): 3»92 (SCH2) 9 4,13 (CH2CO), 4,86 (HDO),
5,38dr 5,9Od, J=4,5 Kz (H-6, H-7)i
IS (hohe Auflösung) des Iffethylesters (aus der Säureform und CH2N2)
414t0713i berechnet für C20E13Ii2O4S2 414,070?.
Wenn man p-Methoxybenzyl-dl~3~P~clilorphenyl-?ß-(2-thienylacet-amido}—3—oephem-4-carljoxylai;,
p-ffiethciixybenzyl-dl-3-p-cyanplienyl-
-7ß-( 2-thienylacetamido ) -3-cephem-4=-carl3Oxylat, p-Methoxybenzyl-
_<il_3-.p_oarbomethoxyphenyl-7ß-C 2-thienylacetamido) -3-cephem-4-
-carbozjrlai;, p-iSethoxsrbenzyl-fil-S-C 4-pyridyl)-7ß-( 2-thienylacet-
2-furyl)
und p-
sjflat aa Stalle toil p^stä.O2Qrüeiiz3fl-äl~3
J7lae©taiEiao)-3-egpäeEi-4-earibo2qrlat im -vorstehend beschrie
eissets-ö^ erhält mes Ifatrius-dl-3-p-ehlorphenyl
ί -3=eeph.eEä~4-
4Ö8821/1146
ft
-cephem-4-carboxylat* lfatrium-äl-3-(2-±'ttryl)—7ß-( 2-thienylaeetamido)
-3-c ephem-4-earboxylat und Natrium-dl-3-( 5-methyl-2-füryl) -7ß-(
2-thienylacetaxnido ) -3-cepliem-4-ca:rboxylat.
Das auf diese Weise erhaltene IfatriTim-dl-3-p~carbometho:3typhenyl-
=7ß^2-thie:oylaeetaiiddo)-3-eephem-4-cart}oxylat besitzt die nachstehenden
Eigenschaften?
HMR (ί, D2O)I 3,68 (SCH2), 3,88 (CH2Cp) , 4,68 (HDO), 5s16ds 5,67d,
J= 5 Hz (H-6, H—7) , weitere Peaks korrektf
MS des Methylesrters (aus liatrium-:^l-3-p-car'bomethoxyplienyl-7ß-
~(2=tliienylace"feamido)-3-"cepliem-4-car'boxylat und Diasomethan) s
472,07141 bereciinet für C22H20K2OgS2 472j0763ο
p-MethoxybenzyX-<i-( S~4-pyridacyltliioimidato) -diäthylphosphono- >
ac et at
Eine Mischung von 1 S75 g M-Thioformamido-dc-aminodiäthylphosphonoacetat;,
1,8 g 4-—Pyridylchlormethylketon9 2958 g pulverisiertem
Kaliumcarbonat und 40 ml Aceton wird 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend filtrierte Hach dem
Eindampfen des Filtrats erhält man p~Meth©xybenzyl=o£-(S-4-pyridacyl
thio imidat ο ) -diäthylpho sphono ac et at o
OTR (ä, CDCl3)t 1,2m, 4,0m, P(OC2H5J2S 3?80sp OCH3S 4,49s, COCH2S;
5j2Os 0CH2Phenyi; 8,44, 8,50, SCH=N| 6,80, 6,95, 7,26, 7P41, C5H4;
7?8m, 8,8m, Pyridyl.
Beispiel 15
p-Methoxybenzyl—5-(4~pyridyl)-6(H)-1 9 3-thiazin-4-carboxylat
p-Methoxybenzyl-c(r(S-4-pyridaeylthioimidato)-diäthylphosphonoacetat
wird mit Benzol gespült, in 40 ml Äthylenglykoldimethyläther
gelöst tjnd 5 Müaiten mit 115 mg' ΈΙΧ reieM NaH in 25 ml Äthyl englykoldimethyläther behandelt« Räch Zugabe von Benzol wäscht man
die Lösung mit Wasser s trocknet über Magnesiumsulfat§ filtriert
und dampft ein. Dabei erhält man 2,56 g p-Methoxybenzyl—5-(4-
-pyridyl) -6 (H) -1,3~thiaisin-4-carboxylat i
WSSL (&9 CDCl3)r 3958s, SCH2? 4.y98e, OCH2^i 8,27s, SCH=K| weitere
Peaks korrekt; 0 = Phenyl.
_ 67 - .
40'9821/114S
p-Methosybenzyl-3-( 4-pyridyl) ^d-azidodecephalo sporanat
Man versetzt 2,56 g p-Methoxybenzyl-5-( 4-pyridyl)-6(H)-1,3-thiazin-
-4-carboxylat in 100 ml Methylendichlorid bei O0C tropfenweise mit
einer Lösung von 2,5 ml Triäthylamin in 100 ml Methylendichlorid und anschließend mit 1,32 g Azidoacetylchlorid in 100 ml Methylendichlorid;
dabei wird ständig unter Stickstoff gearbeitet. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 25· C stehengelassen, danach
mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich filtriert. Nach dem Eindampfen des
Filtrats erhält man 1,56 g rohes p-Methoxybenzyl-3-(4-pyridyl)-
-Tc^-azidodecephalosporanat, welches chromatographisch an 30 g
Eieselgel bei Elution mit Äthylacetat gereinigt wird; NMR (6, CDCl3): 3,62s, SCH2; 3,80s, OCH3; 4,66d, 4,7Od, J=2 Hz,
H-6 und H-7; 5,00s, OCH_20; weitere Peaks korrekt; 0 = Phenyl; '
IE (k, PiIm): 4,73, Azid; 5,61, ß-Lactam; 5,78, Ester;
MS: 423, 395, 230, 175, 194, 121, 104.
p-Methoxybenzyl-3—(4-pyridyl) -Tgt-aminodecephalosporanat
117 mg p-Methoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) ^dl-azidodecephalosporanat
werden innerhall) von 1 Std. in 10 ml Benzol bei einem Druck von etwa 2,8 Atmosphären (40 psi) in Gegenwart von 100 mg PtO2 hydriert.
Die Hydrierung wird dann zweimal mit frischem Katalysator wiederholt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats erhält man p-Methoxybenzyl—3-(
4-pyridyl) -Tj^-aminodecephalo sporanat;
IR {p, Film): 3,0, NH2; 5,63, ß-Lactam; 5,76, Ester;
MS: 397, 356, 341, 218, 175, 121.
Beispiel 18
p-Methoxvbenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ot-( p-nitrobenzylidenamino) -decephalo sporanat
50 mg p-ltethoxybenzyl-3-( 4-pyridyl)-701-aminodecephalo sporanat werden
2 Stunden mit 99 mg p-Nitrobenzaldehyd in 10 ml Methylendichlorid,
das 1 g MgSO4 enthält, behandelt. Nach Filtration und Eindampfen
des Filtrats erhält man p-Methoxybenzyl-3-(4-pyridyl)-Td-(p-nit
robenzylidenamino) -d e c ephalo spo r anat.
- 68 - '
409821/1U6
Bei spi el 19
p-Methoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino) -decepha-Iosporanat
120 mg p^SIethoxybenzyl-3-( 4-pyridyl)-70t-(P-nitrotienzylidenamino )-
-decephalosporanat in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -780C unter
Stickstoff in eine Lösung von 130 λ 2,3m Phenyllithium in 6 ml
Tetrahydrofuran eingetragen. Man fügt 15 ml Dimethylformamid und
anschließend 0,3 ml Essigsäure in 2 ml Tetrahydrofuran hinzu. Das
Reaktionsgemisch wird auf 250C erwärmt, mit Benzol verdünnt und
sechsmal mit Wasser gewaschen. Die fünfte Waschflüssigkeit ist ein Phosphatpuffer mit einem p^-Wert von 8. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat,
Filtration und Eindampfen des Filtrats erhält man p- -Methoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino) -decepha-'
losporanat in Form einer Mischung (1:1) mit p-Methoxybenzyl-3-
-C 4-pyridyl) -7ol-( p-nitrobenzylidenamino) -decephalo sporanat.
p-Methoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ß-aminodecephalo sporanat
Man versetzt 88 mg 2s4-Dinitrophenylhydrazin-tosylat in 5 ml
Äthanol mit 120.mg p-Methoxybenzyl-3-(4-pyridyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)
-decephalosporanat in 0s5 ml Methylendichlorid.
Der Ansatz wird 30 Minuten gerührt und filtrierte Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand mit einer wäßrigen Phosphat lösung
(p„ 8) versetzt. Man extrahiert dreimal mit Äther,-trocknet über
Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats erhält man p-Methoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ß-aminodecephalosporanat.
B e i s pi el 21 - . .
p-Methoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ß-( 2-thi enylac et amido) -decephalosporanat
' . :
52 mg p-aiethoxybenzyl-3-( 4-pyridyl) -7ß-aminodecephalosporanat
werden 15 Minuten mit 50 ml Pyridin und 25 mg 2-Thienyläeetylchlorid
in 10 ml Methylendichlorid behandelte Dann verdünnt man
axt Benzolp wäscht mit Wasser;, trocknet über Magnesiumsulfat und
filtrierte Beim Eindampfen des Filtrats erhält man p-Methoxybenzyl-
-3-( 4-pyridyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) -decephalosporanat v welches
ehromatographisch an Eieselgel mit Äthylacetat gereinigt wirdo
i? A ίΠι O ^ 'S ß <3 <1 0 (fr
4Uel©2i/1 Ί 46
Natrium-3-( 4-pyridyl) -7ß-( 2-thienylac etamido) -dec e-phalo sporanat
20 mg reines p-Methoxybenzyl-3-(4-pyridyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-
-decephalosporanat werden 5 Minuten mit 0,5 ml Anisol und 2,5 ml
Trifluoressigsäure behandelt. Nach Absaugen unter Hochvakuum spült
man mit Anisol und trägt die Mischung in 5 ml Wasser, die 20 mg Natriumbicarbonat enthalten, ein. Man wäscht mit Äthylacetat,
säuert bis zu einem Pg-Wert von 2 an und extrahiert in Äthylacetat.
Das Natrium-3-( 4-pyridyl)-7ß-( 2-thienylacetamido) -decephalosporanat
wird schließlich in 2 ml Wasser, die 3 mg Natriumbicarbonat enthalten, rückextraftiert und durch Lyophilisierung isoliert.
Beispiel 23 Thiazo1-4-carbonylchlorid
0,97 g Thiazol-4-carbonsäure werden 90 Minuten mit 10 ml Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht. Man dampft anschließend ein, spült
mit Benzol und kristallisiert aus 50 ml Hexan um. Dabei erhält man Thiazol-4-carbonylchlorid vom Fp. 85°Cj
IR (jVL, CHCl3): 5,64|
NMR (S f CDCl3): 9,01d, 8,59d, J=2.
IR (jVL, CHCl3): 5,64|
NMR (S f CDCl3): 9,01d, 8,59d, J=2.
Beispiel 24 4-Thi azo lyld iazomethylke ton
4,01 g Thiazol-4-carbonylchlorid werden 30 Minuten bei O0C und danach 30 Minuten bei 250C mit 680 ml 0,1 nCH^ in Äther behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt gelbes, festes 4-Thiazolyldiazomethylketon, das man zweimal aus Äther umkristallisiert (Fp. 820C);
4,01 g Thiazol-4-carbonylchlorid werden 30 Minuten bei O0C und danach 30 Minuten bei 250C mit 680 ml 0,1 nCH^ in Äther behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt gelbes, festes 4-Thiazolyldiazomethylketon, das man zweimal aus Äther umkristallisiert (Fp. 820C);
NMR (<f, CDGl3): 6,49s, COCHN2I 8,27d, 8,85d, J=2 Hz, H-2 und H-5;
IR (CUCIyM-)t 4,72, C=N=N; 6,17, Carbonyl.
Beispiel 25 4-Thiazolylc3ilormetliylketoii
0,1 g 4-Thiazoljldiazomethylketon werden in 1 ml Äthanol bei 0 C
einige Sekunden mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Beim Verdünnen
mit Äther und Ankratzen bildet: sich ein voluminöser weißer Niederschlags
der abfiltriert f dreimal mit Äther gewaschen und in Wasser
■ .- - 70 -
409821/1U6
aufgenommen wird. Man stellt den Pg-Wert mit KpHPO* auf 7 ein und
extrahiert dreimal mit Äther. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Datei erhält man 77 mg 4-Thiazolylehlormethylketon;
IR (CHCl3): 5,85/1 i
NMR (6, CDCl3): 4,95d, J=1, CH2Cl; 8,4m, 8,95m, J=I, H-2 und H-5.
IR (CHCl3): 5,85/1 i
NMR (6, CDCl3): 4,95d, J=1, CH2Cl; 8,4m, 8,95m, J=I, H-2 und H-5.
p-?.!ethoxybenzyl-c(-( S-2-OXO-2- &-thiazolylJ -äthylthioimidato)-
-diäthylpho sphonoacetat
-Ein Gemisch von 2,55 g N-thioformamido-^-aminodiäthylphosphonoacetat,
1,1 g 4-Thiazolylehlormethylketon, 2,82 g K2CO3 und 65 ml
Aceton wird 1 Stunde unter Stickstoff gerührt, filtriert, eingedampft und an 170 g Kieselgel chromätographiert9 wobei man mit
Äther/Aceton (4:1) eluiert. Man erhält 1,24 g reines p-Methoxy-*
benzyl-o(,-(S-2-oxo-2- [4-thiazolyl] -äthylthioimidatο) -diäthylphosphonoacetat;
IR (A, CHCl,): 5,74, Ester; 5,90, Keton;
NMR (St CDCl3): 1,3t, 4,1m, J=5, P(OC2H5T2; 3,81s, OCH3; 4,64s,
SCH2; 5,15s, OCH2; 6,78, 6,95, 7,13, 7,27, C5H4; 8,45, 8,51, SCH=N;
8,3m, 8,9m, J= 1, Thiazol H-2 und H-5.
p-&Iethoxybenzyl~-5-( 4-thiazolyl) -6(H)-1,3-thiazin-4-car'boxylat
p-Methoxy"benzyl-oi-(S-2-oxo -2- [4-thiazolyl·] -äthylthio imidat ο ) -diäthylpho
sphonoacetat wird ohne chromatographische Reinigung in p-Methoxybenzyl-5-( 4-thiazolyl) -6 (H) -1,3-thiazin-4-carböxylat
übergeführt. Die Ausgangsverbindung wird zweimal mit wasserfreiem Benzol gespült und 5 Minuten mit 57 mg ölfreiem BTaH in 35 ml
Äthylenglykoldimethyläther behandelt. Man verdünnt mit Benzol und wäscht mit Wasser. Wach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration
und Eindampfen des Piltrats erhält man 1,105.g eines Öls, welches anschließend kristallisiert. Die Kristalle werden mit Benzol/Cyclohexan
gewaschen und aus demselben lösungsmittel umkristallisiert.
Dabei erhält man reines p-Methoxybenzyl-5-( 4-thiazolyl) -6(H) -1.·,3- ■
-thiazin—4-carboxylat vom Pp. 134°C; .
KMR (S, CDCl3): 3,84s, OCH3; 5,22s, OCH2; 8,43s, TMazin SCH=N;
- 71 -
• 409821/1U6
15 303 T
weitere Peaks korrekt;
MS: 346, 301, 210, 182, 137, 121.
Beispiel 28
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) ^nt-azidodecephalo sporanat
87 mg p-Methoxybenzyl-5-( 4-thiazolyl)-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat
in 3 ml Methylendichlorid werden bei O0C unter Stickstoff mit 87λ
Triäthylamin in 3 ml Methylendichlorid und anschließend mit 33 X Azidoacetylchlorid in 3 ml Methylendichlorid versetzt· Der Ansatz
wird 5 weitere Minuten gerührt, mit Benzol verdünnt, mit einer wäßrigen Phosphatlösung (pg 3), Wasser und einer weiteren Phosphatlösung
(pjj 8) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Beim Eindampfen des Filtrats erhält man 71 mg p-Methoxy— benzyl-3-( 4-thiazolyl) -T^-azidodecephalosporanat;λ = 10~"^ ml;
NMR (ί, CDCl3): 4,68d, 4,72d, J=2 Hz, H-6 und H-7; 5,19s, OCH2;'
weitere Peaks korrekt;
IR Cd, Film): 4,72, Azid; 5,61, ß-Lactam; 5,77, Ester; MS: 429, 401, 265, 236.
Beispiel 29
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -7oC-aminodecephalo sporanat
485 mg p-3£ethoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -T^-azidodecephalo sporanat
werden bei einem Druck von etwa 2,8 Atmosphären (40 psi) in 50 ml Benzol innerhalb von 2 Stunden mit Hilfe von 400 mg PtO2 und anschließend
30 Minuten mit Hilfe von weiteren 400 mg Katalysator
hydriert. Der Katalysator wird durch Supercel/Kieselgel (1:1)
abfiltriert und mit Äthylacetat ausgewaschen. Beim Eindampfen des Filtrats erhält man 254 mg p-Methoxybens;yl-3-( 4-thiazolyl)-Ib/-
-aminodec ephalo sporanat.
IR ü/L, Film): 5,64, ß-Lactam; 5,76, Ester;
NMR (S, CDCl3): 2,25, NH2; 4,3Od, 4,6Od, J=2, H-6 und H-7; weitere
Peaks korrekt;
MS: 403, 347, 210, 181, 121.
- 72 -409821/1 U6
Vl
Beispiel 30
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -ifal-Cp-nitrobenzylidenamino) -decephalo sporanat
380 mg p-Methoxybenzyl-3~( 4-thiazolyl)-ToC-aminodecephalosporanat w
werden 2 Stunden mit 750 mg p-Nitrobenzaldehyd in 60 ml Methylendichlorid
(enthaltend 2 g MgSO4) behandelt. Nach Filtration und '.
Eindampfen des Filtrats erhält man 420 mg eines rohen, kristallinen,
Produkts, welches nach Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan
220 mg reines p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl)-70(-(p-nitrobenzylidenamino)-decephalosporanat
ergibtJ IR-CiI, Nujol): 5,58, ß-Lactamj' 5,76, Ester?
NMR (ί, CDGl3): 5,03d, 5,06d, J=2, H-6 und.H-7i 5,26s, OCH2J 8,58
OgNCgH/JKsN; weitere Peaks korrekt. ·
' Beispiel 31
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -7ß-( p-nitrobenzylid enamino) -decephalo sporanat
40 mg p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -1üC-( p-nitrobenzylidenamino) -decephalosporanat
in 7 ml Tetrahydrofuran werden bei -78 C unter Stickstoff in eine lösung von 10 λ Triäthylamin und 33 λ 2,3m
Phenyllithium in 2 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Man fügt 5 ml Dimethylformamid und anschließend 0,1 ml Essigsäure in 0,5 ml
Tetrahydrofuran hinzu. Das Reaktionsgemisch wird auf 250C erwärmt,
mit Benzol verdünnt und sechsmal mit Wasser gewaschen? die zweite Waschflüssigkeit ist eine Phoephatlösung mit einem pß-Wert von 3,
während die fünfte Waschflüssigkeit einen pH-Wert von 8 aufweist.
Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man ein
Gemisch (1?1) von p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenamino)-decephalosporanat
und p-Methoxybenzyl-3-(4-thiazolyl) -7d-(p-nitrobenzylidenamino)-decephalosporanat. Das IR-Spektrum
entspricht jenem von p-Methoxybenzyl-3-(4-thiazolyl)- -*jCl-(p-nitrobenzylidenamino)-decephalosporanat. Das Kernresonanzspektrum
(δ, CDClO zeigt p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -"fct-
-(p-nitrobenzylidenamino)-decephalosporanat und p-Methoxybenzyl-
-3_( 4-thiazolyl)-7ß-( p-nitrobenzylidenamino) -decephalo sporanat:
5,15d, J=5, 6-Hi 5,55q, J=5, 1,5, 7-Hj 8,72, O2NC6H4CH=N; weitere
Peaks korrekt.
- 73 -
409821/1146
iHffethoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -Tß-aminodecephalosporanat
180 mg p-Äethoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -7ß-( p-nitrobenzylidenamino ) -decephalosporanat
in 0,5 ml Methylendichlorid werden in 131 mg
2f4-Dinitrophenylhydrazin-tosylat in.5 ml Äthanol eingetragen. Man
rührt den Ansatz 10 Minuten, filtriert ihn dann und dampft das
Filtrat ein. Der Rückstand wird mit wäßriger PhosphatlSsung (p„ 8)
versetzt. Man extrahiert dreimal mit Äther. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen des Filtrats verbleibt
p-MetlioxybenzyX-3-( 4-th.iazolyl) -7ß-aminodec ephalo sporanat;
IR ψ, Film): 3,0, NH2J 5,65, ß-Lactam; 5,80, Ester;
HMR (O, CDCl3): 4,73<1, 4,98d, J=5, H-6 und H-7; weitere Peaks
korrekt.
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -7ß-( 2-thienylac etamido ) -decepha-Iosporanat
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl)^ß-aminodecephalosporanat wird
15 Minuten mit 35 λ Pyridin und 1? mg 2-Thienylacetylchlorid in
5 ml Methylendichlorid behandelt. Anschließend verdünnt man mit
Benzol, wäscht mit wäßriger Phosphat lösung (p^ 3), Wasser und
einer weiteren wäßrigen Phosphatlösung (pg 8), trocknet über Magnesiumsulfat
und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats erhält an 39 mg rohes p-Methoxybenzyl-3-(4-thiazolyl) -7ß-( 2-thienylacetamido)-decephalosporanat.
Das reine p-Methoxybenzyl-3-(4-thiaaolyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat
wird durch Chromatographie an 2 g Kieselgel bei Elution mit Chloroform/Kthylacetat
(10:1) erhalten;
IR ψ9 Film): 3,0, NHj 5,62, ß-Lactamj 5,80, Ester? 5,95, Amid;
HMR (ό, CDCl3): 3,90s, CH2CONH; 5,O8d, J=5, 6-H; 5,894 von d,
Je5f 10, 7-Hj 6,38d, J=10, NH; weitere Peaks korrekt;
■3: 527.
Hatriua-3-(4-thiazolyl)-7ß-(2-thienylac etamido)-decephalo sporanat
p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -7ß-( 2-thienylac etamido) -decepha-Iosporanat
in 0,5 ml Anisol werden 4 Minuten bei 00C mit 2,5 ml
- 74 -
409821/1146
T-S
Trifluoressigsäure behandelt· Der Ansatz wird dann bei 300C einem.
Hochvakuum ausgesetzt. Man fügt weiteres Anisol hinzu und saugt nochmals ab. Der Rückstand wird mit einigen ml Wasser, welches
15 mg Natriumbicarbonat enthält, versetzt und zweimal mit Äthylacetat
extrahiert. Der wäßrige Anteil wird anschließend mit Phosphorsäure
bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert. Der letztere Äthylacetat extrakt wird sodann mit Wasser,
welches 4 mg Natriumbicarbonat enthält, gewaschen. Die Lyophilisierung
des wäßrigen Extrakts ergibt 22 mg Natrium-3-( 4-thiazolyl) -7ß-
-(2-thienylaeetamido)-decephalosporanat; MS des Methylesters (erhalten
mit CH2N2): 421. ·
Kalium-dl-3-( 1 -hydroxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido )-3-cephem-4-
-carboxylat
Eine Losung 0,43 g Natrium-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido
)-3-cephem-4-carboxylat in 13 ml wäßriger Citrusacetylesterase wird in ein thermostatisiertes Bad (3O0C) gegeben und bei dieser
Temperatur gerührt. Der p„-Wert der Lösung wird auf 6,7 eingestellt
und durch Zugabe von 1 η Natronlauge bei 6,7 + 0,1 gehalten. Wenn
man die Basenzugabe verlangsamt, kommt die Reaktion zum Stillstand. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, mit 4,5. g gepulvertem
Natriumchlorid versetzt und gerührt. Die erhaltene dünne Suspension wird mit 20 ml Äthylacetat .überschichtet und mit 6 η Salzsäure bis
zu einem Pg-Wert von 2,3 angesäuert. Man trennt die Schichten voneinander
und extrahiert den wäßrigen Anteil mit weiterem (5 ml) Äthylacetat. Die vereinigte Äthylacetatlösung wird mit 50 ml Wasser
urrterschichtet und mit. Hilfe von 6 η Kalilauge unter raschem Rühren
auf einen p„-Wert von 5,4 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt,
einem Hochvakuum unterworfen und lyophilisiert. Man erhält
dabei Kalium-dl-3-( 1-hydroxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido )-
^-cephem^-carboxylat.
Beispiel 36
dl-3-( 1 -Carbamoyloxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido ) -3-ce-phem-4—
carbonsäure
Eine Lösung von 0,33 g dl-3-(1-Hydroxyäthyl)-7ß-(2-thienylacet-
-75 _
4098 2 1/1146
amido)-B-cephem^-carboxylat in 10 ml eines 0,05 m Phosphatpuffers
(Pjj 7) wird mit 10 ml Äthylacetat vermischt und mit Hilfe eines
Eisbades gekühlt. Der p^-Wert der wäßrigen Schicht wird mittels 2,5 η Salzsäure auf 2,2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt
und mit weiterem Äthylacetat (2 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats im Vakuum erhält man dl-3-(1-Hydroxyäthyl)
-7ß-( 2-thienylac et amido) -S-cephenM-carbonsäure.
Man löst die vorgenannte freie Säure in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
und kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -400C ab.
Dann fügt man 0,09 ml Chlor sulfonyl! so cyanat hinzu. Die dabei erhaltene
Lösung wird 4 Stunden "bei -4O0C gerührt und anschließend
bei dieser Temperatur mit 1,5 ml eines 0,1 m Phosphatpuffers (p^ 7)
versetzt. Das !Tetrahydrofuran wird dann im Vakuum abgedampft und der nasse Rückstand mit 10 ml eines 0,1 m Phosphatpuffers (pH 7)
und 10 ml Äthylacetat versetzt. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur und stellt sie dann mittels 2,5 η Natronlauge und
Trinatriumphosphat auf einen Pg-Wert von 8 ein. Der organische
Anteil wird abgetrennt und mit 10 ml eines 0,1 m Phosphatpuffers (Ptj T) extrahiert. Die vereinigte wäßrige lösung wird mit 2,5 η
Salzsäure bis zu einem pH~Wert von 2,3 angesäuert und zweimal mit
jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man dl-3-(1-Carbamoyloxyäthyl)— 7ß—(2—thienylacetamido)-3-cephem-4-earbonsäure.
Eine Teilmenge der vorgenannten Säure wird in Wasser, das 1,05 Äquivalente Natriumbicarbonat enthält, gelöst. Die erhaltene
Lösung wird einmal mit Äthylacetat gewaschen, zur Entfernung des gelösten Äthylacetats einem Vakuum unterworfen und lyophilisiert.
Dabei erhält man Natrium-dl-3-(1-carbamoyloxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat.
- 76 4098217 1146
dl- .W 1-Acetoxyäthyl) ^ß-amino^-cephenM-carbonsäure
lan löst 0,6 g p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-amino-3-
-cephem-4-earboxylat in 2 ml Anisol und kühlt die lösung auf O0C
all· Anschließend fügt man 10 ml eiskalte Trifluoressigsäure hinzu
und hält die entstehende Lösung 10 Minuten bei O0C. Dann wird die
Trifluoressigsäure im Vakuum bei O0C abgedampft; man erwärmt dann
unter Beibehaltung des Vakuums auf 300C, um das überschüssige
Anisol zu entfernen. Me erhaltene gummiartige Substanz wird einer
Verteilung zwischen Wasser und Äthylacetat unterworfen. Der wäßrige
Anteil wird abgetrennt und auf einen prr-Wert von 7 eingestellt, um
die*"dl-3-(1-Acetoxyäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure zur Ausfällung
zu bringen.
dl-7ß-AminQ-3-äthyl-3-ceT>hem-4-carbon3äure
Bine Lösung von 0,23 g dl-3-(1-Acetoxyäthyl)~7ß-amino-3-cephem-4-
-carbonsäure in 3,5 ml Wasser, welche 0,14 g Natriumbicarbonat
enthält, wird bei einem Druck von etwa 2,8 Atmosphären (40 psi) über 5jS Palladium auf Bariumsulfat (0,88 g) hydriert. Der Katalysator
wird unter Absaugen abfiltriert und mit 0,5 ml 5?&iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgewaschen. Das Filtrat wird mit
der Waschflüssigkeit vereinigt. Man verdünnt dann mit 2 ml 6 η Salzsäure, fügt 0,3 g Aktivkohle hinzu und filtriert. Das klare ·
Piltrat wird mit Hilfe eines Eisbades abgekühlt und mit 2 η Natronlauge
auf einen pH-Wert von 3»8 eingestellt, wobei die dl-7ß-Hlmina-3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure
ausfällt.
Beispiel 39
dl-7ß-(D-2-tert. -Butoxycarboxamido-2-phenylacetamido) -3-äthyl-3-
-cephem-4-carbonsäure
Bine Lösung von 126 mg D^-tert.-Butoxycarboxamido^-phenylessigsäure und 70/1,1 Triäthylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird bei -100C in einer. Stickstoff atmosphäre gerührt. Dann fügt
wen 65/CLChlorameisensäureisobutylester hinzu und rührt die Mischung
15 Minuten, bei -100C. Während dieser Zeitspanne wird eine Lösung
von TriäthylajimK)nium--dl-7ß-ainino-3-äthyl-3rcephem-4-carboxylat
- 77 -409821/1146
hergestellt, indem man 70 Al Triäthylamin unter Rühren in eine eiskalte
Suspension von 114 mg dl-7ß-Amino~3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 2 ml 50^igem wäßrigem Tetrahydrofuran einträgt. Die kalte
Salzlösung wird dann unter Rühren in.die lösung des gemischten Anhydrids
eingetragen. Man rührt die erhaltene Mischung 1 Stunde bei O0C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur. Der nach dem Abdampfen
des Tetrahydrofurans im Vakuum verbleibende Rückstand wird einer Verteilung zwischen 3 ml Wasser und 1 ml Äthylacetat unterworfen.
Der wäßrige Anteil wird abgetrennt, mit Hilfe eines Bisbades abgekühlt, mit 3 ml Äthylacetat überschichtet und mit 2,5 η
Salzsäure bis zu einem pH~Wert von 3 angesäuert. Man trennt die
Schichten voneinander und extrahiert den wäßrigen Anteil mit weiterem (2 ml) Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
werden mit Wasser und Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats im Vakuum erhält man dl-7ß-(D-2-tert.-Butoxycarboxamido-2-phenyiacetamido)-3-äthyl-3-c
ephem-4-carbonsäure.
dl-7ß-CD-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure 100 mg dl-Tß-CD^-tert.-Butoxycarboxamido-a-phenylacetamido)^-
-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 1 ml eiskalter Trifluoressigsäure
gelöst. Man rührt die Lösung bei 50C bis zum Aufhören der Gasentwicklung und gießt sie dann in wasserfreien Äther ein,
tun das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung auszufällen. Das
Salz wird in 0,5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit einer 25#igen
Lösung von Amberlite LA-1 (Acetatform) in 1 ml Methylisobutylketon
versetzt. Nach einstündigem Rühren und Kühlen wird die ausgefallene
dl-7ß-(D-2-Amino-2-phenylac et amido) -3-äthyl-3-c ephem-4-carbonsäure
isoliert, mit Wasser und Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum getrocknet.
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7ß-( p-nitrobenzvlidenamino) -^HBethylthio^-cephem^-carboxylat
Bine Lösung von 1,08 g p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-aceto3cy*thyl)-7i3(-
-(p-nltrobenzylidenamino)-3-cephem-4-carboxylat in 30 si wmeeer-
-78 -
4 0-98-21 /1146
freiem Tetrahydrofuran wird gerührt und auf -780C abgekühlt, wobei
man in einer Stickstoff atmosphäre arbeitet. Dann fügt man 0,87 ml
einer 2,3 m Lösung von Phenyllithium in Benzol/Ä'ther (7:3) hinzu,
wobei sich das tiefblaue Anion bildet. Man rührt eine weitere Minute und setzt dann tropfenweise innerhalb von 4 Minuten 35 ml
wasserfreies Dimethylformamid zu. Anschließend werden 0,17 g frisch
zubereitetes Methylsulfenylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran innerhalb
von einer Minute zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 2 Minuten bei -780C und läßt es dann sich innerhalb von
15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Dann werden 500 ml Benzol
zugesetzt. Man wäscht die sich bildende orangefarbene Lösung sechsmal mit jeweils 300 ml Wasser und anschließend mit gesättigter
Natriumchloridlösung. Die zweite Waschflüssigkeit wird mit einem 1 m Phosphatpuffer (pH 3) angesäuert, während man die fünfte Waschflüssigkeit
mit 1 m Dikaliumhydrogenphosphat alkalisch macht. Die
Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein öl* Dieses
liefert durch Chromatographie an 35 g Kieselgel unter Verwendung
von 5$ Äthylacetat in Chloroform als Slutionsmittel p-Methoxybenzyl-dl-3-(
1 -acetoxyäthyl) -7ß-(p-nitrobenzylidenamino) -7-methylthio—3-cephem-4-carboxylat.
p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7ß-amino-7-methylthio-3-
-c ephem-4-carboxylat .
Eine Mischung von 0,23 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 0,22 g
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 5 ml Tetrahydrofuran wird
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 0j67 g p-Methoxybenzyl-dl-3-(-1 -acetoxyäthyl)-7ß-(p-nitrobenzylidenaaino)-7-methylthiö-3-cephem-4-carboxylat
in 5 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die, erhaltene Mischung 60 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man verdünnt den Rückstand mit 2,5 ml 1 m
D ikal ium hydro genpho sphatlÖ sung und 17,5 ml Wasser. Danach extrahiert
man dreimal mit jeweils 20 ml Äther. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösüng gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen im
- 79 -
409821/1 U8
15 303 T
Yakotim erhält man.
■-7-aetnylthio -3-eephem-
3-(1-acetoxyäthyl)-7B-amino-
In Form eines orangefarbenen 43
p^ethoxybenzyl-dl-3-°( 1 -aeetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) -7»
-methylthio -3-c gpliem-4-carboxylat
0,45 ml Pyridin und 0,18 g 2-TM,enyla,eetylchlorid werden unter
Rühren in eine eiskalte Lösung von Oj 51 g p-Methoxybenzyl-dl--3-
-C i-aeetoxyäthyXl^i-amino^-methylthio^-cephem^-carboxylat in
15 ml wasserfreiem Hetnylendiclilorid eingetragen. Die erhaltene
Lösung wird 15 Mimten in der Kälte gerührt und anschließend mit
100 ml Benzol verdünnt. Man wäscht die Benzallösung mit 2 Anteilen
eines Phosphat puffers (ρ** 2), Wasser 9 einem weiteren Phosphatpuffer
(Pg 9) * nochmals Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. '
Anschließend trocknet man über Magnesiumsulfat und filtriert. Beim
Eindampfen des FiItrats im Vakuum erhält man ein Öl. Dieses Rohprodukt
wird durch Säulenehromatographie an 20 g Kieselgel gereinigt. Die Elution mit 20 $ Xthylacetat in Benzol liefert p-Methoxy-"benzyl-dl-3-C
1 -acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacet amido) -7-methylthio-
-3-cepB.eIa-4-earboxylat.
3-( 1-aceto3cyäthyl)-7ß-( 2-thienylacetamido)-7-—c ephem-4-°carboxylat
0,52 g p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-7-methyltM©»'3-eepliem-4~carl3Oxylat
werden in 10 ml Methanol gelost. Man rührt die Losung bei Raumtemperatur, versetzt sie mit
0,4 g Thallium!III)-nitrat-trih,ydrät in 5 ml Methanol und rührt
die erhaltene Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend
werden 0,23 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Man fährt mit dem Rühren
weitere 2 Minuten fort und filtriert die Mischung anschließend. Das PiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
in Hethylendichlorid aufgenommen. Man filtriert die Salze ab. Das
Filtrat wird mit Wasser, verdünnter wäßriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung, nochmals Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des
- 80 -
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15 303 Y
Filtrats erhält man sin öliges Eiprodukt, dag man aar 15 g Kiesel-•
gel unter Verwendung von 20 f Ithylaeetat in Benzol als Elutionsmittel
chromate graphiert£ dabei erhält man p-fflethQxybenzyl-dl-3-
-(1 -acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac@tamido) -7-methQ3ey-3=-e@ph@Hi-4-
-carboxylat ·
• Beispiel 45
fll-3-( 1 -Acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) -T-methoxr-l-ce-pJiem-
-■»4-carbonsäure .
6,5 ml eiskalte Trifluoressigsäure werden in eine kalt® Mischung v©n
292- mg p-Methoxybenzyl-dl~3-( 1 -aeetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac.etamido)-7-metho3cy-3-e@phem-4-carboxylat
und 1,3 ml Anisol eingetragen. Man macht das Gemisch durch Aufwirbeln homogen und hält es dann
5 Minuten bei O0C, Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum bei O0O
abgedampft} dann läßt man den Rückstand unter Beibehaltung des" Vakuums sich auf Haumtemperatur erwärmen· Die entstehende gummiartige
Substanz wird in 40 ml -Wasser, das 0,44 g Natriumbicarbonat
enthält, aufgenommen» Bann extrahiert man zweimal mit jeweils 20 ml
Methylendichiorid. Die wäßrige Phase wird mit einem 1 m Phosphatpuffer
(ρ™ 2) bis zu einem pg-Wert von 2f6 angesäuert und dreimal
mit jeweils 20 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Ithylacetatextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man dl-3-
-Ci-Acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido5-7-metho3cy-3-c@phem-4-
-carbonsäure.
Die vorgenannte freie Säure wird 10 Minuten mit 48 mg Natriumbicarbonat
in 15 ml Wasser gerührt. Dann wäscht man zweimal mit jeweils 5 ml Äthylacetat und lybphilisiert die wäßrige Lösung.
Dabei erhält man Natrium-dl-3~(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
in Form eines grauweißen Pulvers.
Kalium-dl-3-( 1 -hydro xyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido ) -7-methoxy-
-3-cephem-4-carboxylat
In einem 3,Tml-Fläschchen, das mit einem Magnetrührer ausgerüstet
- 81 -
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ist, werden 95 mg Natritun-dl-3-(1-ae®tQxyäthyl)~7B-(2-thienylacetamido)-7-metho3cy-3~cephem-4-carTDoxylat
und 2,6 ml Citrusaeetylesterase vorgelegt. Man gibt die erhaltene lösung in ein thermoatatisiertes
Bad von 3O0C und rührt sie bei dieser Temperatur. Der
Pg-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von 1 η Natronlauge
bei 6,7 + 0,1 gehalten. Nach 15 Stunden wird die Basenzugabe stark verlangsamt, und die Reaktion kommt zum Stillstand, Man
bringt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur, fügt 900 mg gepulvertes Natriumchlorid hinzu und rührt das Gemische Di® erhaltene
Suspension wird mit 4 ml Äthylaeetat tiberschichtete Man stellt den
Pg-Wert dann unter kräftigem Rühren mit β η Salzsäure auf 2,1 ein»
Man trennt die Schichten voneinander und extrahiert den wäßrigen Anteil mit weiterem Äthylacetat (2x1 ml). Die vereinigte Äthylasetatlusung
wird mit Wasser (2x2 ml) rückgewaschen, anschließend
nit 12,5 ml Wasser unterschichtet und kräftig gerührt, wobei man den pg-Wert mit 6 η Kalilauge auf 5,4 einstellt« Die wäßrige Phase
wird abgetrennt, im Vakuum vom gelösten Äthylacetat befreit und lyopMlisiert. Dabei erhält man Kalium-dl-3-(1-hydroxyäthyl)-7ß-
-C 2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-c epkiem-4-carboxylat ·
dl-ff-f 1-Carbamoyloxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido ) -7-methoxy-^-
-cephem-4-carbonsäure
61 mg Kalium-dl-3-( 1 -hydroxyäthyl)-7Q-(2-thienylacetamido)-7-
-methoxy-3-cephem-4-carboxylat werden in 2 ml eines 0,05 m Phosphatpuffers
(pjj 7) gelost« Die Lösung wird mit 2 ml Äthylacetat
überschichtet· Man rührt die Mischung am Eisbad und stellt den Pg-Wert mit 2,5 η Salzsäure auf 2,2 ein. Die organische Schicht
wird abgetrennt und mit Äthylacetat (2 χ 2 ml) extrahiert. Die
vereinigte Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats im Vakuum erhält man dl-3-(1-Hydroxyäthyl)
-7ß-( 2-thienylacetamido) ^-methoxy^-cephenM-carbonsäure.
Die vorgenannte freie Säure wird in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
gelöst. Man kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -400C ab.
Dann fügt man 15ytil Chlorsulfonylisocyanat hinzu und rührt die
'
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sowie 2 ml Athylaeetat versetzte Bi® SSisehung wird 1 Straäe
wird abgetrennt und mit 'it 7) gewa,seSiep.e Die Tertini
ls5 si Salsssämre Ms su <sin<sm
0,1 m Phosphat!© Schichten werden j 2 angesäuert und
wsMQkens über Natriumsulfat getrocknet land filtrierte Beim Ein&arap-
des FiItrats im. Vakuum
=( 2-tM.enyiae et amido) -7-methoxy·
«t >S oäa
lime iostmg τ©η 0,2 | dl=7ß-(2-
Pyridin in O95 sal"Wasser wird mit 8Seiger Phosphorsäure Ms im.
eisern pj,-Wert vom βρ5 angesäuert und 4 Stunden in einem thermosta·
tisiertea Bad (6Q0Q) gerührt<= lach dem Abkühlen auf Raumtemperat^:
®3Etrahiert man die Iiösung mit 25 % Äm"b®rlit@ LA-1 (Äcetatfo'ns) in
Methylisobiityllceton (6x1 ml) (MTberlite - ·lonenaustaüseherhari
Danach wäscht man mit 1 ml Methylisobutylketon. Die wäßrige lösussg
wird-über Nacht-bei 50G gehalten; dabei fällt das dl-7ß-(2- .
«■Thi©nylacetamido ) -3~( 1 -pyridiniiünäthyl) -3-c ephem-4-carboxylat aus.
409821/1 1:46 '·
ff
Beispiel 49
dl-7ß-Amino-3- El -(1 -methyl-1,2.3,4-tetrazol-5-yl) -thioäthyLJ -3-
-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch -von 286 mg dl-7ß-Amino-3-(1-acetoxyätiiyl)-3-cephem-4-
-carbonsäure in 2 ml Wasser und 1ml Aceton wird unter Rühren mit gesättigter
Natriumbiearbonatlösung auf einen p^-Wert von 7»9 eingestellt. Man
gibt die erhaltene Lösung in ein thermo statisiertes Bad (600C) und
versetzt sie mit einer Lösung von 174 mg 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-
-5-thiol in 1 ml Aceton· Bas Gemisch wird 3 Stunden mit Hilfe
des Bades auf 60 C erwärmt und anschließend mit Hilfe eines Eisbades
gekühlt. Danach stellt man den p-g-Wert mit 6 η Salzsäure auf
4 ein. Die kalte Mischung wird 30 Minuten gerührt. Dann trennt man
den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Aceton und trocknet ihn in Vakuum. Dabei erhält man dl-7ß-Amino-3-D-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioäthylJ-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 50
dl-7ß-(D-2-gormyloxy-2-phenylacetamido) -3- B -(1 -methyl-1«2,314-
-tetrazol-5-yl)-thioäthyj -3-cephem-4-carbonsäure
Eine Losung von 199 mg D^-Pormyloxy^-phenylacetylchlorid in 2 ml
Aceton wird in eine eiskalte Lösung von 171 mg dl-7ß-Amino-3-[i- -(1-methyl-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thioäthylj -3-eephem-4-carbonsäure
und 250 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 5 ml Aceton eingetragen.
Die erhaltene Mischung wird 1 Stunde in der Kälte und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sann dampft man das
Aceton im Vakuum ab. Der wäßrige Rückstand wird mit 5 ml Wasser verdünnt, mit 10 ml Xthylacetat überschichtet, mit Hilfe eines Eisbades
gekühlt und unter Rühren mit 6 η Salzsäure bis zu einem pH~
Wert von 2 angesäuert. Der Äthylacetatanteil wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Beim Eindampfen des Piltrats im Vakuum erhält man rohe dl-7ß-(D-2-
-Pormyloxy-2-phenylacetamido) -3-D -(1 -methyl-1,2,3,4-t etrazol-5-
-yl) -thioäthylj -S-cephesM^-carbonsäur e.
-84 -40982 1/1 146
dl~7ß-(D-2-Hydroxy^2-phenylaeetamiao ) ~3-Ci-( 1-methyl-i B 2,3.4-tetrazol-5-yl)-thioäthyl3-3°-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 246 mg dl-7ß-(D-2-Formyloxy-2-plienylacetamido)-3-
* [i-( 1-methyl-1 ,2,3,4-tQtrazal-5-yl) -thioäthyl] -3-cepheio-4-carbonsäure
in 3 ml Wasser, das 250 mg Natriumbicarbonat enthält, wird
3 Stunden bei Baumtemperatur gerührt« Die Lösung wird dann mit 5 ml
Wasser verdünnt, mit 5 ml Äthylacetat überschichtet, mit Hilfe
eines Eisbades gekühlt, gerührt und mit 6 η Salzsäure bis zu einem
Pg-Wert von 2 angesäuert· Die Xthylacetatphase wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man dl-7ß^(D-2-Hydroxy-2-phenylacet
amido ) -3- Jj -C 1 -methyl-1,2 , 3,4-tetrazol-5-yl) -thioäthylj
^-cephem^-carbonsäure·
Eine Probe der freien Säure in Äthanol wird mit 1 Äquivalent 1 η .
methanolischer Natriumacetat lösung versetzt. Durch Rühren und Kühlen bildet sich eine Fällung von Natrium-dl-7ß-(D-2-hydroxy-2-
-phenylacetamido)-3-|j-( f-methyl-i ,2,3s4^tetrazol-5-yl)-thioäthyiI -^-cephem^-earboxylat.
. ■
dl-7ß~[i-( ^H)-!PetΓazolyl·acetamidcJ -3-( 1 -acetoxyäthyl) -3-CePhCm^-
—c arbonsäure
' r
Eine eiskalte Lösung von 0,29 g dl-7ß-Amino-3-(1-acetoxyäthyl)-3-
-cephem-4-carbonsäure und 0,27 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser
und 3,5 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,22 g 1-(1H)-!Detrazolylacetylchlorid in 1,8 ml Aceton versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 50C und 2 weitere
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Jüan hält den pH-Wert durch Zugabe
von gesättigter Natriumbicarbonatlösung bei 7,5 + 0,5. Das
Aceton wird dann im Vakuum abgedampft. Man säuert den wäßrigen
Rückstand mit 6 η Salzsäure bis zu einem pfl-Wert von 1 an und extrahiert
dann mit Äthylacetat. Der Äthylacetat extrakt wird im Vakuum eingedampft? als Rückstand verbleibt dl-7ß-[j-(1H)-Tetra- ,
zolylacetamido] -3-( 1-acetoxyäthyl) ^-cephenM-carbonsäure.
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41-7ß-Ei-( 1H) -Tetrazo lylacetamido] -3- D -( 5-methyl-113.4-tMadiazol-
-2-yl)-thioäthyll-3-cephem-4-carbonsäure
Bine Lösung von 100 mg dl-Tfi-O-OHj-TetrazolylacetamidoJ^-Ci-
-aoetoxyäthyl^-cephem-A-carbonsäure, 20 mg Natriuräbicarbonat und
38 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazol in 2 ml eines Phosphatpuffers
(pg 6f4) wird 3 Stunden bei 600C gerührt und anschließend
auf Raumtemperatur abgekühlt. Sann säuert man das ReektionsgemiscJt
ait 6 η Salzsäure bis zu einem pH~Wert. von 2 an und extrahiert
hierauf mit Äthylacetat. Sie organische Schicht wird abgetrennt, nit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats im Vakuum erhält man di_7ß_ fi-( 1H) -Tetrazolylacetamidq] -3- C1 -( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-
-2-yl)-thioäthyl] -3-cephem-4-carbonsäure.
Eine Probe (45 mg) der vorgenannten Säure in 0,1 ml Wasser, das 9 mg Natriumbicarbonat enthält, wird mit 0,5 ml Äthanol verdüi: -,t.
Man läßt die lösung über Nacht im Kühlschrank stehen; dabei fällt Natrium-dl-7ß- \\ -(1H) -tetrazo lylacetamidoj -3- 0 -C 5-methyl-1 ,3*4-
-thiadiazol-2-yl)-thioäthyl]-3-cephem-4-carboxylat aus, das man isoliert und im Vakuum trocknet.
Nach den Methoden der vorangehenden Beispiele, wobei man jedoch an Stelle des Phenacylchlorids heterocyclisch substituierte Verbindungen
der nachstehenden allgemeinen Formel verwendet
ZCOCH2X
in der I ein Halogen-, wie Brom- oder Chloratom, bedeutet und Z einen heterocyclischen Rest, beispielsweise eine Puryl-, Thienyl-,
Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl- oder Tetrazolylgruppe,
oder einen substituierten heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyan-, Carboalkoxy- oder
anderen Substituenten darstellt, erhält man in analoger Weise die entsprechende 3-heterocyclische Cephemverbindung.
Die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten neuen dl-Cephemverbindungen
können nach herkömmlichen Antipodenaufspaltungsmethoden in die Enantiomeren getrennt werden. Beispielsweise kann
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a?
■an sas den Estern durch Aufspaltung die freien Säuren erzeugen,
welcMe alt optisch aktiven Basen -umgesetzt werden können. Die dabei
erhaltenen diastereomeren Salze können durch fraktionierende Kristallisation
aufgetrennt werden· Die optisch aktiven Salze können
in andere Salze, wie Amin- und Metallsalze, welche sich für therapeutische
Zwecke eignen, umgewandelt werden.
Die dl-Cephemverbindungen und die aktiven Enantiomere sind wert-Tolle
antimikrobi eile Substanzen, welche gegenüber verschiedenen
gram-positiven und gram-negativen Krankheitserregern, wie Bacillus subtilis, Salmonella sehottmuelleri und Proteus vulgaris, wirksam
sind. Die freie Säure und insbesondere deren Salze, wie die Amin-
waä. Metallsalze, speziell die Alkali- und Erdalkali salze, sind
wertvolle Bakterizide, welche zur Entfernung von empfänglichen Krankheitserregern von medizinischen und zahnärztlichen Geräten,
zur Äbtrenmaig von Mikroorganismen sowie für therapeutische Zwecke
in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Pur den letzteren Zweck eignen sich pliarmakologisch verträgliche Salze
mit anorganischen und organischen Basen, beispielsweise jene, die üblicherweise zur Verabfolgung von Penicillinen und Cephalosporinen
eingesetzt werden<> Als Salze eignen sich zeB. Alkali- und
Erdalkalisalze sowie Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine» Diese Salze können mit pharmakologisch verträglichen flüssigen
und festen Grundstoffen zu geeigneten Einheitsdosen, wie
Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppositoryen, Sirups oder Elixiere,
welche nach herkömmlichen Methoden herstellbar sind, kombiniert werden.
Bei den vorangehenden, Beispielen wird die Carboxylgruppe dadurch
blockiert oder geschützt, daß man einenp-Methoxybenzylester herstellt.
Die p-Methoxybenzylgruppe wird später entfernt, wobei man die freie
Säure erhält. An Stelle des p-Methoxybenzylesters können auch
andere Ester, z.B. Nieder-alkylester, wie der Methyl-, Äthyl- oder
tert.-Butylester, substituierte Alkylester, wie der Phthalimide-.
methyl- oder Succinimidoäthylester, Alkoxyalkylester, wie der
' Methoxymethylester, der Phenacylester, substituierte Phenacylester,
wie.der p-Bromphenacylester, Aryloxyalkylester, wie der p-Methoxy-
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phenoxymethyleater, Aralkyloxyalkylester, wie der Benzyloxymethylester,
substituierte Benzylester, wie der p-Nitrobenzyl-, 3,5-Mnitrobenzyl-,
2,4,6-Trimethylbenzyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzylester,
der Benzhydrylester, substituierte Benzhydrylester,
wie der p-iietlioxybenzhydrylester, oder ß-substituierte Äthylester,
wie der2,2^-Tiichlorätliyl- oder 2-Methylthioäthylester, verwendet
werden. Spezielle Beispiele für andere geeignete Ausgangsverbindungen sind somit der Trichloräthyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl-,
Methyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Methoxymethyl- und p-Methoxyphenoxyäthylester
der Q^-Thiofοrmami dodiäthylphosphonoessigsäure.
Des in den vorangehenden Beispielen als Ausgangsverbindung verwendete
p-Methoxybenzyl-oi-thioformamidodiäthylphosphonoacetat kann
wie folgt hergestellt werden. Eine Lösung von Benzylamin in wasserfreiem
Äthanol wird mit 37$iger wäßriger Formaldehydlösung (1 MoVMoI)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das bei der Umsetzung entstehende 1 ,3,5—Tribenzyl—sym—
-hexahydrotriazin wird durch Extraktion mit Petroläther isoliert.
lach dem Eindampfen des Extrakts erhält man ein Produkt vom Fp.
48-5O°C · Dieses Produkt wird mit etwa 3 Mo3/Mol Diäthylphosphit 6 Stunden
auf 10O0C erhitzt. Das dabei erhaltene Umsetzungsprodukt wird
an Kieselgel unter Verwendung von 3 # Methanol in Methylendichlorid
als Elutionsmittel chromatographiert. Nach der Abdampfung des
Lösungsmittels erhält man Diäthyl-N-benzylaminomethylphosphonat in
Form einer hellgelben, beweglichen Flüssigkeit. Die Hydrierung dieses Produkts in wasserfreiem Äthanol, welches eine geringe Menge
BCl enthält, in Gegenwart eines Palladium-Aktivkohle-Katalysators ergibt Diäthylaminomethylphosphonat-hydrochlorid, welches durch
Eindampfen der filtrierten Hydriermischung gewonnen wird. Das Hydro Chlorid wird in Chloroform mit Ammoniak umgesetzt. Die dabei
erhaltene Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man Diäthylaninomethylphosphonat
erhält. Diese Verbindung wird am Eisbad mit Benzaldehyd versetzt; dabei bildet sich Diäthyl-N-benzylidenamino-■ethylphosphonat,
das man durch Verdünnen des Reaktionsgemisches ■it wasserfreiem Äthanol und Eindampfen der filtrierten Lösung
gewinnt. Das Produkt wird dann weiter gereinigt, indem man es in wasserfreiem Benzol löst und das Lösungsmittel abdampft. Das
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Produkt fällt in Form eines hellgelben Öls an. Eine Lösung des Diäthyl-N-benzylidenaminomethylphosphonats in wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird dann mit einer Phenyllithiumlösung und hierauf langsam
mit Chlorameisensäure-p-methoxybenzylester versetzt. Nach etwa
20 Minuten wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand zwischen Äthyläther und einem Phosphatpuffer
(pH 3) aufgeteilt. Nach dem Abdampfen des Äthyläthers
erhält man p-Methoxybenzyl-N-benzyliden-ci-aminodiäthylphosphonoacetat,
welches man durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat/Äthyläther (1:3) als Elutionsmittel
reinigt. Das dabei erhaltene Produkt wird in Äthylätherlösung mit p-Toluolsulfonsäure zur Umsetzung gebracht. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit Cyclohexan. Man dekantiert die Lösungsmittelschicht
und wäscht die erhaltene Ölschicht neuerlich mit Äthyläther/Cyclohexan (2:1). Der ölige Rückstand wird in einer·
wäßrigen Dikaliumphosphatlösung gelöst (pg-Wert etwa 7)· Durch Extraktion der Lösung mit Methylendichlorid erhält man eine Lösung
des Produkts in diesem Lösungsmittel, welche beim Eindampfen p- -Methoxybenzyl-d-aminodiäthylphosphonoacetat ergibt. Durch Umsetzung
dieser Verbindung mit Äthylthioformiat in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei niedrigen Temperaturen erhält
man rohes p-Methoxybenzyl-oJ.-thioformamidodiäthylphosphonoacetat.
Diese Verbindung wird über Kieselgel gereinigt, wobei man das Produkt mit Äthylacetat eluiert. . · ■
Man erkennt, daß man andere Ester der Ausgangsverbindung in derselben
Weise herstellen kann, wenn man in der vorstehend beschriebenen
Synthese den passenden Chlorameisensäureester einsetzt.
Zu den pharmakoiogisch verträglichen Salzen, welche nach herkömmlichen
Methoden aus den erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbar sind, gehören (a) Salze anorganischer Basen, wie Alkalisalze, z.B.
Natrium- und Kaliumsalze, sowie Erdalkalisalze, z.B. Calciumsalze, und Salze organischer Basen, wie die Salze von Procain und J)ibenzyläthylendiamin,
sowie (b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorr,
Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure. Außer als Salze können die
■"- - 89 - ■
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neuen erfindungsgemäßen Cephalosporine auch in Form von Estern (beispielsweise der vorstehend beschriebenen Ester) verabfolgt
werden. Beispiele für geeignete Ester sind jene von Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen mit der allgemeinen Formel
-COXH^, wobei R^ den Rest eines Alkohols oder Thiols darstellt,
beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder tert.-Butylgruppe, einen substituierten Alkylrest, wie eine Phthalimidomethyl- oder Succinimidomethylgruppe,
eine Phenacyl- oder substituierte Phenacylgruppe, z.B. eine p-Bromphenaoylgruppe, eine ß-substituierte Äthylgruppe,
z.B. eine 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-(p-Methylphenyl)-äthyl-,
2-(p-Methylphenyl)-sulfonyläthyl-=, 2-Methylaminoäthyl-, 2-Chloräthyl-
oder 2-Bromäthylgruppe, eine Benzyl- oder substituierte
Benzylgrup'pe, p-Nitrobenzyl-9 p-Methoxybenzyl-, 3,5-Dintrobenzyl-,
2,4,6-Trimethylbenzyl- oder 3»5-Bichl©:p-4-hydroxybenzylgruppe, die
Benzhydryl- oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, z.B. die '
p-Methoxybenzhydrylgruppe, einen Acylosyalkylrest, z.B. die Acet—
oxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe, einen Alkoxyrest·, z.B.
die Methoxymethylgruppe, oder einen monoeyelischen Arylrest, z.B.
die Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, z.B. die p-Nitrophenyl- oder 3$5-Dinitrop^enylgruppe. Geeignet sind auch die
Alkenylester, z.B» der 3-Butan-i-ylester. Die vorgenannten Ester
können leicht nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Cephalosporine sind wertvolle Antibiotika, welche gegenüber
verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien aktiv sind und demgemäß in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt
werden können. Sie Verbindungen der Erfindung eignen sich somit als antibakterielle Arzneistoffe für die Behandlung von durch
gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionen;
man kann sie beispielsweise gegen Staphylococcus aureus (penicillinresistent),
Escherichia coli, Elebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus einsetzen. Die erfindungsgemäßen
antibakteriellen Cephalosporine können ferner als Zusätze für Tiernahrungsmittel, zur Konservierung von Nahrungsmitteln
und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann sie beispielsweise in Form wäßriger Präparate, die Konzentrationen von
0,00001 bis 0,01 $ Antibiotikum (bezogen auf die Lösung) (0,1-100 ppm)
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aufweisen, zur Zerstörung und Inhibierung äes . Wachstums von schädliehen
Bakterien auf medizinischen und sgahnär^tliehen Geräten anwenieri.
Ferner kann man die erfindungsgemäßen Cephalosporine als Bakterizide für industrielle Zwecke einsetzen^ z.B. zur Inhibierung des Wachstums
von Schadbakterien in Anstrichmitteln auf Wassergrundlage
sowie im Abwasser von Papierfabriken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination als Wirkstoff in den verschiedensten Arzneimitteln eingesetzt
werden. Man kann die Antibiotika und deren entsprechende Salze in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder flüssigen Präparaten,
wie Lösungen, Suspensionen oder Elixiere, anwenden. Sie Verabfolgung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Arzneimittel werden vorzugsweise in einer Form dargeboten, die
sich für die Aufnahme durch den Magen-Darm-Trakt eignet. Oral zu verabreichende Tabletten und Kapseln können als Einheitsdosen vorliegen
und herkömmliche Grundstoffe enthalten, z.B. Bindemittel,
wie Sirup, Gummiarabikum, Gelatine,Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon,
Füllstoffe, wie Milchzucker, andere Zuckerarten, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel,
wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie
Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach herkömmlichen Methoden
mit einem Überzug versehen werden. Die oral verabfolgbaren flüssigen Präparate können z.B. als wäßrige oder ölige Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere vorliegen oder als
trockene Produkte dargeboten werden, aus welchen das jeweilige Präparat vor der Verwendung mit Hilfe von Wasser oder einem anderen
geeigneten Medium zubereitet wird. Solche flüssigen Präparate kön-,nen
herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, z.B„ Suspendiermittel,
wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine,
Hydroxyäthyicellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel
oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabikum, nicht-wäßrige Medien, z.B. Speiseöle,
wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol
oder Äthanol, und Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoe-
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aäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure. Die Suppositorien
enthalten herkömmliche Suppositoriengrundmassai, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Sie Injektionspräparate können als Einheitsdosen in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel
dargeboten werden. Die Präparate können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Medien
vorliegen und Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel,enthalten. Andererseits kann der Wirkstoff
auch in Pulverform vorliegen, aus welchem das jeweilige Präparat vor der Verwendung mit Hilfe eines geeigneten Mediums, wie
sterilem, pyrogenfreiem Wasser, hergestellt wird.
Die Arzneipräparate können auch in einer dafür geeigneten Form ' erzeugt werden, daß sie durch die Schleimhäute der Nase und des
Rachens oder die Bronchialgewebe aufgenommen werden. Sie weisen dann zweckmäßig die Form von Pulvern oder flüssigen Sprüh- oder
Inhalationsmitteln, Lutschtabletten (Pastillen), Halstinkturen u.a. auf. Für die medizinische Behandlung der Augen oder Ohren können
die Präparate in Form von einzelnen Kapseln, in flüssiger oder halbfester Form oder als Tropfen angewendet werden. Lokal anzuwendende
Präparate können mit Hilfe von hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen als Salben, Cremen, Lotionen, !Tinkturen, Pulver u.a.
zubereitet werden.
Außer einem Träger können die erfindungsgemäßen Arzneimittel weitere
Bestandteile enthalten, z.B. Stabilisatoren, Bindemittel, Oxidationsinhibitoren, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel,
Viskositätsverbesserer oder Geschmackskorrigentien. Man kann den Präparaten ferner andere Wirkstoffe einverleiben, um für
ein breiteres Spektrum an antibiotischer Aktivität zu sorgen.
Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z.B. als intramammäre
Präparate zubereitet werden, wobei man entweder Grundstoffe mit Langzeitwirkung oder solche, die eine rasche Freigabe bewirken,
verwendet.
- 92 -
'409821/1U6
Die zu verabfolgende Dosis hängt in hohem Maße vom Zustand des zu behandelnden Patienten, von dessen Körpergewicht und dem Weg und
der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Die parenterale Verabfolgungsmethode
wird für allgemeine Infektionen, die orale Methode für Darminfektionen bevorzugt· Eine tägliche orale Dosis besteht im
"allgemeinen aus etwa 15 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht für eine oder mehrere Anwendungen pro Tag. Die bevorzugte tägliche
Dosis liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht j und zwar allgemein wie auch gesondert für den Erwachsenen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form verschiedenartiger
Einheitsdosen, beispielsweise in fester oder flüssiger oral verträglicher Form, verabfolgt werden. Die Präparate können pro
Einheitsdosis (flüssig oder fest) 0,1 bis 99 $ Wirkstoff enthalten.
Der bevorzugte Wirkstoffanteil liegt im Bereich von etwa 10 bisj
60 j5. Das Präparat enthält im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa
1500 mg Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates; die bevorzugte Dosis liegt jedoch im Bereich iron etwa 250 bis 1000 mg.
Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einheitsdosis gewöhnlich
in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser, oder sie liegt als lösliches Pulver vor,
aus dem später eine Lösung erzeugt werden kann. Nachstehend sind typische Rezepturen für bestimmte Produkte wiedergegeben.
Eine derartige Einheitsdosis erhält man dadurch, daß man 120 mg Natrium-3-(1-acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-
-carboxylat mit 20 mg Milchzucker und 5 mg Magnesiumstearat vermischt und die Mischung (145 mg) in eine Gelatinekapsel Nr. 3 einfüllt.
Dementsprechend kann man andere Dosen in Gelatinekapseln
Nr. 3 eingeben, indem man eine größere Menge des Wirkstoffs und einen geringeren Anteil Milchzucker verwendet. Wenn es erforderlich
sein sollte, mehr als 145 mg der Bestandteile zusammenzumischen, kann man auch größere Kapseln sowie gepreßte Tabletten und Pillen
herstellen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die. Herstellung
von pharmazeutischen Präparaten:
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125 | mg |
6 | mg |
192 | mg |
190 | mg |
Tabletten 3 ^ Anteil pro Tablette
Natrium-dl-3-phenyl~7ß-(2-tkienylscetamido)-
-3-cephem-4-carboxylat
Maisstärke, U.S.P.*) Dicalciumphosphat Milchzucker, U.S.P.*)
*) U.S.P. = Pharmakopöe der V.St.A.
Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, dem Milchzucker und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Man granuliert die Mischung
mit 15^iger Maisstärkepaste (6 mg) und nimmt eine Rohsiebung
vor. Dann trocknet man das Präparat bei 450C und siebt es neuerlich
durch Siebe Nr. 16. Hierauf fügt man die restliche Maisstärke sowie das Magnesiumstearat hinzu und preßt die Mischung zu Tabletten mit
einem Durchmesser von etwa 1,3 cm (etwa 0,5 Zoll) und einem Gewicht
von jeweils 800 mg.
Parenteral verabfolgbare lösung Ampulle;
Natrium-3-(4-pyridyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-
-decephalosporanat 500 mg
Verdünnungsmittel: steriles Wasser für Injektionszwecke 2 ml
Wenn man an Stelle der 500 mg des im. vorstehend en Beispiel verwendeten
Decephalosporanats die äquivalente Menge Natrium-3-( 4-thiazolyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-decephalpsporanat
einsetzt, erhält man ebenfalls ein für die parenterale Verabfolgung geeignetes Präparat·
3_( i-Carbamoyloxyäthyl-7ß-(2-thienylacetamido)-
-3-cephem-4-carbonsäure . 100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
steriles Wasser Rest auf 1 ml
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7ß-(D-2-Andno-2-phenylacetanddo)-3-äthyl-3--ceph.em-
-4-carbonsäure 100 mg
Benzalkoniumehlorid 0,1 ig
steriles Wasser Rest auf 1 ml
Salbe für lokale Anwendungszwecke
3-( 1 -Carbamoyloxyäthyl) -7ß-( 2-th.ienylac et amido) -7-methoxy~3-cepheni-4-carbonsäure 100 mg
3-( 1 -Carbamoyloxyäthyl) -7ß-( 2-th.ienylac et amido) -7-methoxy~3-cepheni-4-carbonsäure 100 mg
Polyäthylenglykol 4000, U.S.P. 400 mg
Polyäthylenglykol 400, U.S.P. 1,0g
Der Wirkstoff in den obigen Präparaten kann allein oder in Kombination
mit anderen biologisch aktiven Bestandteilen, beispielsweise anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem Penicillin,
Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin und Kanamycin, oder mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Probeneeid,
verabfolgt werden.
-95-409821/1 U6
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Cephalosporinverbindungen der nachstehenden allgemeinen FormeloOHin der R. ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Me thoxy gruppe oder einen Rest -SR (wobei R ein Aryl- oder Nieder-alkylrest ist) darstelltund Υ ein Rest -CH-Rc oder ein Rest R* ist, wobei R,- einen gerad- oder verzweigtkettigen Cj_,-Alkylrest bedeutet, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino-, Acyloxy-, Carbamoyloxy-, substituierte 'Carbamoyloxy- oder quaternäre Ammoniumgruppe darstellt und Rf eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest darstellt,
sowie die Salze und Ester dieser Verbindungen.2. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 mit der nachstehenden allgemeinen FormelCOOHin der R. ein Wasserstoff atom oder einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet, B ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, R,- ein gerad- oder verzweigtkettiger Cj_,-Alkylrest ist und A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Mercapto-, Hydroxyl-, quaternäre Ammonium-, Acyloxy-, he-- 96 -40982 1/1U6terocyciiscb. substituierte Thio-, Carbamoyloxy- oder substituierte Carbamoyloxygruppe bedeutet,
sowie die Salze und Ester dieser Verbindungen.3. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen R* ein Wasserstoff atom
ist.4· Verbindungen nach Anspruch 2, in denen E* ein von einer Carbonsäure abgeleiteter Acylrest ist.5» dl-Form der Verbindungen nach Anspruch 2.6«. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen B ein Wasserstoff atom
ist.7· Verbindungen nach Anspruch 2, in denen B eine Methoxygruppe ist.8. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen A eine Acetoxygruppe ist«9. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen A eine Carbamoyloxygrupist.10. Natrium-dl-3-( 1-acetoxyäthyl)-7ß-( 2-thienylacetamido)-3-cephem- -4-carboxylat gemäß Anspruch 8.11. 3_( 1 -pyridiniumäthyl)-7ß-( 2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4.12. 3-( 1-Carbamoyloxyäthyl)-7-( 2-thienylacetamido)^-cephem^-
-carbonsäure gemäß Anspruch 9.13. 3_/i _(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thioäthyl7-7ß-( 1 -tetrazolylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4·14. p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-acetoxyäthyl>-7ß-amino-3-cephem-4-
-carboxylat gemäß Anspruch 3· .--.97 _
40982 1/1H69*15. p-Methoxybenzyl-dl-3-( 1-aceto:xymethyl)-7ci-amino-3-cephem- -4-carboxylat gemäß Anspruch 3·16. Kalium-dl-3-( 1 -hydroxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac et amido) -3- -cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 4.17. dl-7ß-Amino-3-äthyl-3-cephein-4-carbonsäure gemäß Anspruch18. dl~7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-äthyl-3-cephem-4- -carbonsäure gemäß Anspruch 4.19. dl-3-(1-Acetoxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3- -cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 7«20. Kalium-dl-3-(1-hydroxyäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-7- -methoxy^-cephem^-earboxylat gemäß Anspruch 7.21. dl-3-( 1 -Carbamoyloxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) -7-methoxy- -3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 7·22. dl-7ß-/l-(1H)-Tetrazolylacetamido/-3-(1-acetoxyäthyl)-3-cephem- -4-carbonsäure gemäß Anspruch 8·23. dl-7ß-Zi-(tH)-Tetrazolylacetamido7-3-/i-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioäthyl/-3-cephem-4-carl)onsäure gemäß Anspruch24. 7ß-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3-/i-( 1-methyl-1,2,3,4- -tetrazol-5-yl)-thioäthyl7-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4.25. dl-7ß-Amino-3-Zl -(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thioathyl/- -3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 3.26. dl-7ß-(D-2-Hydroxy-2-phenylac et amido) -3-/^-( 1-methyl-1,2,3,4 -tetrazol-5-yl)-thioäthyl7-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4.- 98 409821 /1U627« Cephalosporinverbindungen nach. Anspruch. 1 mit der nachstehenden allgemeinen Formelin der R, ein Wasserstoff atom oder einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet, B ein Wasserstoffatom oder eine methoxygruppe darstellt und R1 eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der heterocyclische Rest ein 5- oder ögliedriger Ring ist, welcher ein oder mehrere Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatome e) enthält,
sowie die Salze und Ester dieser Verbindungen.28; Verbindungen nach Anspruch 27, in denen R. ein Wasserstoffatom ist.29· Verbindungen nach Anspruch 27irdenen R. ein von einer Carbonsäure abgeleiteter Acylrest ist.30· dl-Porm der Verbindungen nach Anspruch 27.31. Verbindungen nach Anspruch 27, in denen R· eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist.32. Verbindungen nach Anspruch 27, in denen R* ein heteroeyclischer oder substituierter heterocyclischer Rest ist.° Natrium-dl—3-phenyl—7ß-( 2-thienylac et amido) -^-cephemH·— -carboxylat gemäß Anspruch 31·34. Natrium-dl-3-p-chlorphenyl-7ß-( 2-thienylacetamido)-3-cephem- -4-carboxylat gemäß Anspruch 31 ·- 99 4.0982 1/135· ρ-Methoxybenzyl-dl—3-phenyl-7<z-amino—3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 31·36· p-Methoxybenzyl-dl^-phenyl^ß-amino^-eephem^-carboxylat gemäß Anspruch 31 ·· Natrium-dl - 3 - P -cyanphenyl-7ß-( 2-thienylacetamido) -3-c ephem- -4-carboxylat gemäß Anspruch 31 ·38. Natrium-dl-3-carbomethoxyphenyl-7ß-(2-thi enylac etamido) -3- -cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 31·· Natrium-dl-3-( 4-pyridyl) -7ß-( 2-thi enylac etamido) -3-c ephem-—4—carboxylat gemäß Anspruch 32.40· p-Methoxybenzyl-3-( 4-thiazolyl) -Tfc^-aminodecephalosporanat gemäß Anspruch 32·41. p-Methoxybenzyl—3-(4-thiazolyl)-7ß-aminodecephalosporanat gemäß Anspruch 32.42. Natrium-3-(4-thiazolyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat gemäß Anspruch 32·43· Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidoverbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelH BY COOR1in der B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder einen Rest -SR (wobei R ein Aryl- oder Nieder-alkylrest ist) bedeutet, R1 eine blockierende Gruppe darstellt, RA ein1 A 4' IAcylrest ist und Y einen Rest -CH-R5 oder R» bedeutet, wobei R5 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1_,-Alkylrest ist und A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl—, sub-- 100 40982 1/1146stituierte Hydroxyl-* Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino-, Acyloxy-, Carbamoyloxy-, substituierte Carbamoyloxy- oder quateraäre Ammoniumgruppe bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Cepheraverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel-YCOOR1mit einem Acylierungsmittel, wobei dessen Acylrest dem Rest E. entspricht, zur Umsetzung bringt1.Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß die' 3-0ephemverbindung die nachstehende allgemeine Formel aufweist(fin der B ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R» einen Nieder-alkanoylrest darstellt, R1 eine blockierende Gruppe ist und R^ einen gerad- oder verzweigtkettigen C1 ,- -Alkylrest bedeutet.45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Cephemverbindung eine dl-Mischung darstellt.46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine Acetylgruppe ist.47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Wasserstoffatom ist.48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß das- 101 -409821/1U6Acylierungsmittel das Säurechlorid, gemischte Anhydrid oder Halogenid einer Carbonsäure mit der nachstehenden allgemeinen Formel istR3-CH-COOH
2in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geschützte Hydroxyl-, geschützte Amino-, Azido-, Guanidino-, Phosphono-f Formyloxy-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder Sulfaminogruppe bedeutet und R, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder ögliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatomee) innerhalb des Rings enthält, oder einen substituierten heterocyclischen Rest darstellt.49· Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Methoxybenzyl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -TB-amino^-cephem^-carboxylat mit 2—Thienylacetylchlorid in Gegenwart von Pyridin zur entsprechenden 7ß-(2-Thienylacetamido) -verbindung umsetzt.50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Cephemverbindung ein dl-Gemisch ist.51. Verfahren nach. Anspruch. 43, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Cepheraverbindung die nachstehende allgemeine Formel aufweistin der Rf eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, B ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe darstellt und R« eine blockierende Gruppe ist.52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß die- 102 -A09821/1U63-Cephemverbindung ein dl-Gemisch ist. ·53* Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß R* eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist.54. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein heterocyclische^ oder substituierter hetero cyclischer Rest ist. .55. Verfahren nach Anspruch 51 j dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel das Säurechlorid, gemischte Anhydrid oder Halogenid der Carbonsäure der nachstehenden allgemeinen Formel istR3-CH-COOH
Xin der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine geschützte Amino-, Guanidirio-, Azido-, Phosphono-, geschützte Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, SuIfο- oder Sülfaminogruppe bedeutet, R^ eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen 5- oder 6gliedrigen mono cyclischen heterocyclischen Ring, welcher ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome e) innerhalb des Rings enthält, oder einen substituierten heterocyclischen Rest darstellt.56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Methoxybenzyl-3-phenyl-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat mit 2-Thienylacetylchlorid in Gegenwart von Pyridin zur entsprechenden 7ß-(2-Thienylacetamido)-verbindung umsetzt.57· Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Cephemverbindung ein dl-Gemisch ist.58. Verfahren zur Abspaltung der blockierenden Gruppe einer 3-Cephemverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel- 103 40982T/1146in der R. ein Wasserstoffatom oder einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet, B ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder einen Rest -SR (wobei H ein Aryl- oder Nieder-alkylrest ist) darstellt, R1 eineblockierende Gruppe ist undY einen Rest -GH-Rc oder R* bedeutet, wobei Rc einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest darstellt, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino-, Acyloxy-, Carbamoyloxy-, substituierte Carbamoyloxy- oder quaternäre Ammoniumgruppe darstellt und R* eine Phenyl- oder substituierte Ph.enylgru.ppe oder ein heterocyclischer oder substituierter heterocyclischer Rest ist, wobei man die entsprechende Säure oder ein Salz dieser Säure erhält.59· Verfahren nach Anspruch 58 zur Abspaltung der blockierenden Gruppe eines 3-Cephemesters der nachstehenden allgemeinen Formelin der R, ein Wasserstoff atom oder einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet, R* einen Nieder-alka— noylrest darstellt, B ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe ist, Rc einen gerad- oder verzweigtkettigen Cι ,-Alkylrest bedeutet und R1 eine blockierende Gruppe darstellt, wobei man die entsprechende Säure oder ein Salz dieser Säure erhält.- 104 -409821/1146Vor60. Verfahren nach. Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Cephemverbindung ein dl-Gemiseh ist.61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Methoxybenzyl-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) ^-cephem^-carboxylat mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol zur freien Säure umsetzt.62. Verfahren nach Anspruch 58 zur Abspaltung der blockierenden Gruppe einer 3-Cephemverbindung der nachstehenden all-r' gemeinen Formelin der R- ein Wasser stoff atom oder einen von einer Carbon-4säure abgeleiteten Acylrest bedeutet,. R* eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest darstellt, B ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe ist und R1 eine blockierende Gruppe darstellt, wobei man die entsprechende Säure oder ein Salz dieser Säure erhält.63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Cephemverbindung ein dl-Gemisch ist.64. Verfahren nach.Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Methoxybenzyl-3-phenyl-7ß-( 2-thienylacetamido) -3-cephem-4- -carboxylat mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol zur freien Säure umsetzt.. Verfahren zur Herstellung von dl^-Amino-3-cephem-verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einC^rThioformamidophosphonoacetat der nachstehenden allgemeinen Formel- 105 ■' 409821/1 146HC-N-CHin der R einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet und R1 eine blockierende Gruppe darstellt, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen FormelY-COCH2X
in der X ein Halogenatom oder eine SuIf onat estergruppe be-deutet und Y einen Rest -CH-Rc oder R* darstellt, wobei Rc ein gerad- pder verzweigtkettiger C1 _.,-Alkylrest ist, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine substituierte Hydroxyl··, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, N-substituierte Amiho- oder quatemäre Ammoniumgruppe darstellt und Rf eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet, zu Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel umsetztdiese Verbindungen in Gegenwart eines Säureakzeptors mit einem Azido ac etylchlo rid der nachstehenden allgemeinen FormelCH-COX* Bin der X* ein Halogenatom oder eine Gruppe -OSO2CF-, oder -OSOgCH-i bedeutet und B ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder Hethoxygruppe oder einen Rest -SR (wobei R ein Nieder-alkyl- oder ein Arylrest ist) darstellt, zu einer dX-Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel umsetzt. - 106 409821/T U6-YCOOR1
und diese Verbindung zur entsprechenden dl-7-Aminoverbindung reduziert.66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel istOR·ι ■ -in der R* einen Nieder-alkanöylrest bedeutet und R- ein gerad- oder verzweigtkettiger C,,-Alkylrest ist.67· Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Rest R* ist, wobei R* eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest darstellt.68. Verbindungen mit der nachstehenden allgemeinen FormelCOOR1in der R1 eine blockierende Gruppe darstellt und Y einen Rest A 1-CH-Rc oder R* darstellt, wobei Rc ein gerad- oder verzweigtkettiger C-jo-Alkylrest ist, A ein, Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino-, quaternäre Ammonium-, Carbamoyloxy- oder substituierte Carbamoyloxygruppe bedeutet und R* eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder ein heterocyclischer oder substituierter heterocyclischer Rest ist.- 107 -409 8 2 1 /1 U 6 ' '.69. Verbindungen nach Anspruch 68 mit der nachstehenden allge meinen FormelH20Bfin der R* ein Nieder-alkanoylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, Rc einen gerad— oder verzweigtkettigen C1--J-Alkylrest bedeutet und H1 eine blockierende Gruppe darstellt.70. p-Methoxybenzyl-5-( 1 -acetoxyäthyl) -6 (H) -113-thiazin-4-carboxylat gemäß Anspruch 69,71. Verbindungen nach Anspruch 68 mit der nachstehenden allgemeinen FormelCOOR1in der Rf eine Phenyl— oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet und R^ eine blockierende Gruppe darstellt.72. p-Methoxybenzyl-5-phenyl-6(H)-1,3-thiazin-4-carboxylat gemäß Anspruch 71.· p-Methoxybenzyl-5-( 4-pyridyl) -6 (H)-1,3-thiazin-4-carboxylat gemäß Anspruch 71.74. Verbindungen mit der nachstehenden allgemeinen FormelCOOR1in der R1 eine blockierende Gruppe bedeutet, B ein Wasser- 108 -409821 /1146303 Y ^stoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder einen Rest -SR (wobei R ein Nieder-alkyl- oder Arylrest ist) darstelltund Y einen Rest -CH-R^ oder R* bedeutet, wobei R5 einen gerad- oder verzweigtkettigen C1 ,-Alkylrest darstellt, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-sübstituierte Amino-, quäternäre Ammonium-, Carbamoyloxy- oder substituierte Carbamoyloxygruppe ist und R* eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet.75. Verbindungen nach Anspruch 74 mit der nachstehenden allgemeinen Formelin der R* einen Nieder-alkanoylrest bedeutet, Rc einen gerad- oder verzweigtkettigen C1 n-Alkylrest darstellt, R1 eine blockierende Gruppe ist und B ein Wasserstoffatom bedeutet. ·76. p-Methoxybenzyl-dl-3-(1-aeetoxyäthyl)-TöL-azido-3-cephem-4- -carboxylat gemäß Anspruch 75.77. Verbindungen nach Anspruch 74 mit der nachstehenden allgemeinen Formel ,N, HCOOR1in der R* eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen- 109 -V0 9821/1U6Best bedeutet, R1 eine blockierende Gruppe darstellt und B H-78. p-Metlioxybenzyl-dl-3-plienyl-'Jü(i-azido-3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 77. '79. p-Methoxybenzyl-dl-3-(4~pyridyl)-7ot-azido-3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch. 77.80. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin der H1 eine blockierende Gruppe bedeutet, B ein Wasserstoff 1 Aatom darstellt und Y ein Rest -CH-Rc oder R» ist, wobei R^ einen gerad- oder verzweigtkettigen C1 ,-Alkylrest bedeutet, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino-, Acyloxy-, Carba-.moyloxy-, substituierte Carbamoyloxy- oder quaternäre Ammoniumgruppe ist und R1 eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet.81. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin der B eine Methyl- oder Methoxygruppe oder einen Rest -SR (wobei R ein Nieder-alkyl- oder ein Arylrest ist) bedeutet,R^ eine blockierende Gruppe darstellt und Y ein Rest -CH-Rc oder R1 ist, wobei Rc einen gerad- oder verzweigtkettigen- 110 -409821/1 U6(^,,-Alkylrest bedeutet, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto^, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino*-, Acyloxy-, Carbamoyloxy-, substituierte Carbamoyloxyöder quaternäre Ammoniumgruppe ist und R' eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet.82. Natrium-3-( 1 -acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac et amido) -3-cephem- -4-carboxylat gemäß Anspruch 8»83· dl-3-( 1 ^Carbamoyloxyäthyl) -7-( 2-thienylacetamido)-3-cephem- -4-^carbonsäure gemäß Anspruch 9·84. dl-3-Zi-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioäthyl7-7ß-(1- ' -tetrazolylacetamido)-3-cephem--4-carbonsäure gemäß Anspruch85. p-Meth.oxybenzyl-3-( 1 -acetoxyäthyl)-Tß-amino-^-cephenM-carboxylat gemäß Anspruch. 3·86. p-Methoxyl3enzyi-3-(1-acetoxymethyl)-7o/-amino-3-cephem-4- -carboxylat gemäß Anspruch 3*87. Kalium-3-( 1 -hydroxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) -3-cephem- -4-carboxylat gemäß Anspruch. 4.88. 7ß-Amino-3-äthyl-3-cepliem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 3·89. 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido) -3-äthyl-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4.90. 3-( 1-Acetoxyäthyl-7ß-(2-thienylacetamido) -7-methόxy-3-cephem- -4-carbonsäure gemäß Anspruch 7.91. Kalium-3-( 1 r-hydroxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac et amido) -7-methoxy- -3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 7.- 111 A09821 /114692. 3-( l-Carbamoyloxyäthyl) -7ß-( 2-thienylac et amido) -7-mettioxy-—3-cephem— 4-carbonsäure gemäß Anspruch 7·93. 7ß-/i -(1H) -tetrazolylac etamidq/-3-( 1 -ac etoxyäthyl) -3-c ephem- -4-carbonsäure gemäß Anspruch 8.94. 7ß-/i-(1H)-tetrazolylacetamido7-3-/"i-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioäthyl/-3-cephem-4-earbonsäure gemäß Anspruch 4·95- 7ß-Amino-3-/i-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thioäthy:/- -3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 3·96. Natrium-3—phenyl-7ß-( 2-thienylacetamido ) -3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 31·97. Natrium-3-p-chlorphenyl-7ß-( 2-thienylacetamido) -3-cephem-4- -carboxylat gemäß Anspruch 31·98. p-Methoxybenzyl-3-phenyl-i/Ci-amino-3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 31·99· p-Methoxybenzyl-3-phenyl-7ß-amino-3-cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 31 ·1CX). Natrium- 3-p-cyanphenyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4- -earboxylat gemäß Anspruch 31·101. Natrium-3-carbomethoxyphenyl-7ß-( 2-thienylacetamido) -3- -cephem-4-carboxylat gemäß Anspruch 31·102. Natrium-3-( 4-pyridyl) -7ß-( 2-thienylac etamido) -3-c ephem-4- -carboxylat gemäß Anspruch 32.103. Natrium-3-( 4-thiazolyl)-7ß-( 2-thienylacetamido)-decephalosporanat gemäß Anspruch 32.- 112 -409821/1U6te303 Y104· Verbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelBHin der H1 eine blockierende Gruppe bedeutet, B eine Methyloder Methoxygruppe oder einen Rest -SR (wobei R ein Niederalkyl- oder ein. Arylrest ist) darstellt und Y ein Rest-OH-1-R5 oder Rf ist, wobei R- einen gerad- oder verzweigtkettigen C, ,-Alkylrest bedeutet, A ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, substituierte Hydroxyl-, Mercapto-, substituierte Mercapto-, Azido-, Cyan-, Amino-, N-substituierte Amino-, Acyloxy-, CarbamoylDxy-, substituierte Carbamoyloxy-oier quaternäre Ammoniumgruppe ist und R· eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen oder substituierten heterocyclischen Rest bedeutet.105· dl-3-(1-Pyridiniumäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem- -4-carbonsäure gemäß Anspruch 4·106. 7ß-(D-2-Hydroxy-2-phenylac et amido ) -3-/1 -(1 -methyl-1,2,3 y 4- -tetrazol-5-yl)-thioäthyl/-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4·107. dl-7ß-(2-Carboxy-3-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(1-carbamoyloxyäthyl)-r3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 7.tO8, 7ß-(2-Carboxy-3-thienylacetamido)-7-methoxy-3-(1-carbamoyloxyäthyl)-3-cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 7·· dl-3-( 1 -Acetoxyäthyl) -7-( 2-thienylac et amido ) -7-methyl-3- -cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4.110. 3-( 1 -Acetoxyäthyl) -7-( 2-thienylacetamido ) ^-methyl^-cephem -4-carbonsäure gemäß Anspruch 4.- 113 -■409821/1 ΊΑ615 303 Y111. dl-3-( 1 -Acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido) -7-methylthio- -3—cephem-4-carbonsäure gemäß Anspruch 4·112. 3-( 1 -Acetoxyäthyl) -7ß-( 2-thienylacetamido)^- -cepliem-4-carbonsäure gemäß Anspruch. 4.- 114 -409821/1U6
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