DE2633005A1 - Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2633005A1 DE2633005A1 DE19762633005 DE2633005A DE2633005A1 DE 2633005 A1 DE2633005 A1 DE 2633005A1 DE 19762633005 DE19762633005 DE 19762633005 DE 2633005 A DE2633005 A DE 2633005A DE 2633005 A1 DE2633005 A1 DE 2633005A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- compounds
- group
- cephem
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title claims description 16
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 206
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 12
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 claims 4
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- HLCHESOMJVGDSJ-UHFFFAOYSA-N thiq Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(C(=O)N1CCC(CN2N=CN=C2)(CC1)C1CCCCC1)NC(=O)C1NCC2=CC=CC=C2C1 HLCHESOMJVGDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-LWOQYNTDSA-N (5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-LWOQYNTDSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIUMNXFSXCQDCF-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-nitrophenoxy)phosphoryl]oxy-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OP(Cl)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SIUMNXFSXCQDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJMOAJETHUYOG-UHFFFAOYSA-N 1-bromobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Br)N=NC2=C1 ATJMOAJETHUYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- AGCDINLKMDSMSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetyl chloride Chemical compound S1C=NC(=C1)CC(=O)Cl AGCDINLKMDSMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-O 3-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=C[NH+]=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IIYVNMXPYWIJBL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1 IIYVNMXPYWIJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-O 4-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=[NH+]C=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000187395 Streptomyces microflavus Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005370 alkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N anisole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(chloro)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CP(Cl)CC1=CC=CC=C1 GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEMTZZLJPELNU-UHFFFAOYSA-N lithium;methanol;methanolate Chemical compound [Li+].OC.[O-]C SNEMTZZLJPELNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N lithium;phenylmethoxymethylbenzene Chemical compound [Li].C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 URPRVBIULYUOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VYMCJSNANDEONB-UHFFFAOYSA-N methyl N-(pyridine-4-carbonyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC(=O)C1=CC=NC=C1 VYMCJSNANDEONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RXYWJVBHDBOSNT-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound OCNC(=O)C1=CC=NC=C1 RXYWJVBHDBOSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAGWQYHUNVQCD-UHFFFAOYSA-N n-cyanopyridine-4-carboxamide Chemical compound N#CNC(=O)C1=CC=NC=C1 BIAGWQYHUNVQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O pyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=[NH+]C=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IODUDVQDMKBOJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypobromite Chemical compound CC(C)(C)OBr IODUDVQDMKBOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
VON KREISLER SCHÜNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
2633Q0S
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing.von Kreisler f 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln :.
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 KöLNi, den 19. Juli I976
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF //
27, Doshomachi 2-ohome, Higashi-ku, Osaka, Japan
Cephem- und Penamverbindungen und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Cephem- und Penamverbindungen mit der durch die Formel (II) dargestellten Teilstruktur:
Rl O
'\ ■■
'\ ■■
2/Ρ-ΝΗ-η ( [II]
-N
0 ' x
0 ' x
1 2
Hierin bedeuten R und R jeweils einen Kohlenwasserstoff-
Hierin bedeuten R und R jeweils einen Kohlenwasserstoff-
rest, der entweder direkt oder über ein Sauerstoffatom an P gebunden und gegebenenfalls substituiert ist, und V?
einen Kohlenwasserstoffrest. Diese Verbindungen sind wertvolle
Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener synthetischer Penicilline und Cephalosporine mit antibiotischer
Aktivität. Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
609886/117 8
Telefon: (02 21) 234541-4 · Telex: 8382307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
ORIGINAL INSPSCTED
Die Erfindung ist außerdem auf ein neues, großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von Cephem-
und Penamverbindungen mit der Teilstruktur
0*3
E4-CHC0NHjf . .
E4-CHC0NHjf . .
4
gerichtet, worin R ein organischer Rest, Y ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder Sulfogruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sind, während R^ die obengenannte Bedeutung hat. Diese Verbindungen sind Cephalosporin- oder Penicillinverbindungen mit einer Kohlenwasserstoffoxygruppe in 7- oder 6-Stellung und nicht nur als Antibiotika, sondern auch als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener synthetischer Penicilline und Cephalosporine wertvoll.
gerichtet, worin R ein organischer Rest, Y ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder Sulfogruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sind, während R^ die obengenannte Bedeutung hat. Diese Verbindungen sind Cephalosporin- oder Penicillinverbindungen mit einer Kohlenwasserstoffoxygruppe in 7- oder 6-Stellung und nicht nur als Antibiotika, sondern auch als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener synthetischer Penicilline und Cephalosporine wertvoll.
Die Verbindungen (II) können durch Umsetzung von Cephem-
oder Penamverbindungen mit der Teilstruktur der Formel
>P-NH
- N O" x
(V)
1 2
worin R und R die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel und einer Verbindung der
Formel ,
R-^OH (VI) ,
worin ίΡ die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart
einer Base hergestellt werden. Die erhaltenen Cephem- bzw, Penamverbindungen (II) können mit einer Verbindung der
Formel
R^-CHCOOH (III) , Y
609886/1 178
Ii
worin R und Y die obengenannten Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, worauf die erhalte- _: ne Verbindung mit Wasser behandelt wird, wobei die Ver- ; bindung (I) erhalten wird. '■
worin R und Y die obengenannten Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, worauf die erhalte- _: ne Verbindung mit Wasser behandelt wird, wobei die Ver- ; bindung (I) erhalten wird. '■
Bekannt ist eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotikumverbindungen,
die jeweils einen Methoxyrest am Kohlen- : stoffatom in 7-Stellung des Cephalosporinmoleküls enthalten.
Beispielsweise werden 7«-Methoxycephalosporin C und 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-J-oephem-^-carbonsäure
duroh fermentative Kultivierung von Streptomyces lipmanii und Streptomyoes
clavuigerus hergestellt (R. Nagarajan und Mitarbeiter, J.Am.Chem.Soc. 93 (1971) 2308). Ferner werden zahlreiche
7ß-Acyl-7a-methoxycephalosporin-Antibiotika durch Einführung eines Methoxyrestes direkt an das C-Atom in 7-Stellung
der jeweiligen CephalosporinmolekUle hergestellt (Japanische Offenlegungsschriften 62 791/1973 und 85 595/1973).
Beim letztgenannten Verfahren wird eine 7-Acylaminocephalosporinverbindung
mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base und dann mit Methanol umgesetzt, wobei
eine 7ß-Acylamino-7a-methoxycephalosporinverbindung erhalten
wird. Es ist jedoch bei diesem Verfahren nicht immer möglich, den Methoxyrest in alle 7-Acylaminocephalosporinverbindungen
einzuführen. Beispielsweise ist das Verfahren nicht erfolgreich auf 7-Acylaminocephalosporine,
die einige halogenierbare Acylreste enthalten, anwendbar. Ferner ist ein Verfahren bekannt, bei dem der Acylrest
von einem 7ß-Acyl-7oc~methoxycephalosporin durch Behandlung
mit PClc/Pyridin/Methanol entfernt wird. Dieses Verfahren
ist auch zur Deacylierung von Cephalosporin C zu 7ß-Amino-7a-methoxycephalosporansäure anwendbar, aber
diese Verbindung ist bekanntlich so instabil, daß sie leicht zu 7ß-Methoxy-7a-aminocephalosporansäure isomerisiert
(W.H.W. Lun und Mitarbeiter, Tetrahedron Letters,
6098 86/1178
1307 (1974)).
In dem Bemühen, neue und vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinverbindungen (I) ,
zu entwickeln, wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen (II) in guter Ausbeute durch Umsetzung
von Verbindungen (V) mit einem Halogenierungsmittel und einer Verbindung (VI) in Gegenwart einer Base hergestellt
werden können, und daß direkte Umwandlung einer substituierten Phosphorgruppe der Verbindung (II) (z.B. Dimethylphosphoi?)
in einen Acylrest (z.B. Pheny!acetyl) ohne Isomerisierung
des 6a- oder 7a-Substituenten der Verbindung (II) (z.B. a-Methoxy) stattfindet, wenn diese Verbindung (II)
mit einer Verbindung (III) in Gegenwart einer Base umgesetzt und die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt
wird.
Der Erfindung liegen diese Peststellungen zugrunde.
In der erfindungsgemäß verwendeten ersten Ausgangsverbindung (V) stehen R und R jeweils für einen Kohlenwasser
st off rest, der direkt oder über ein Sauerstoffatom
an P gebunden und gegebenenfalls substitutert ist. Als
Beispiele für diesen Kohlenwasserst off rest sind Alkyl-,
reste mit 1 bis 8 C-Atomen, z.B. Methyl, Ä'thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl
und Octyl, Aralkylreste, z.B. Benzyl und Phenäthyl, und Arylreste, z.B. Phenyl und Naphthyl zu nennen. Diese Kohlenwasserstoffreste
könrien mit niederen Alkylresten mit 1 bis 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Ä'thyl, Propyl.und Isopropyl,
Nitrogruppen, niederen Alkoxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und tert-Butoxy,
und Halogenatomen, z.B. Chlor und Brom, substituiert sein.
609886/1178
Von den Kohlenwasserstoffresten werden niedere Alkylreste
mit 1 bis 4 C-Atomen, mit Halogenatomen substituierte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl,
Äthyl, Propyl, β,β,β-Trichloräthyl, Butyl, Isopropyl,
β,β,β-Tribromäthyl, Benzyl, Phenyl und mit Nitrogruppen,
Methylresten, Methoxyresten und Halogenatomen (z.B. Chlor) einfach substituierte Phenylreste, z.B. p-Nitrophenyl,
p-Methylphenyl, p-Methoxyphenyl und m-Chlorphenyl, als
12
Reste E und R bevorzugt. Wenn der Kohlenwasserstoffrest über ein Sauerstoffatom an P gebunden ist, ist dieser an P gebundene Kohlenwasserstoffrest ein Kohlenwasserstoffoxyrest der Formel
Reste E und R bevorzugt. Wenn der Kohlenwasserstoffrest über ein Sauerstoffatom an P gebunden ist, ist dieser an P gebundene Kohlenwasserstoffrest ein Kohlenwasserstoffoxyrest der Formel
RX-O- oder R2-0-
1 2
worin R und R die obengenannten Bedeutungen haben.
worin R und R die obengenannten Bedeutungen haben.
Bevorzugt als Kohlenwasserstoffoxyreste werden niedere Alkyioxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, mit Halogenatomen
substituierte niedere Alkyioxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, ß,ß,ß-Triohloräthoxy,
Butoxy, Isoprppoxy, ß,ß,ß-Tribromäthoxy, Benzyloxy, Phenyloxy
und mit einer Nitrogruppe, einem Methylrest, einem Methoxyrest oder einem Halogenatom (z.B. Chlor) einfach
substituierte Phenyloxyreste, z.B. p-Nitrophenyloxy,
p-Methylphenyloxy, p-Methoxyphenyloxy und m-Chlorphenyloxy.
Als Kohlenwasserstoffreste, für die Br steht, kommen beispielsweise niedere Alkylreste mit 1 bis j5 C-Atomen,
z.B. Methyl, Äthyl und Propyl, in Frage. Hiervon wird der Methylrest bevorzugt.
Wenn die Ausgangsverbindung (V) eine Penamverbindung ist, handelt es sich um eine 2,2-Dimethylpenam-3-carbonsäure,
die eine Gruppe der Formel
609886/1 178
R1 O
P-NH-
in β-Stellung enthält und die Formel
^P-HH-i S \£
B'
—TÜÜ3 (V)a
Q COOK
1 2
hat, in der R und R die obengenannten Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist,
oder ein Salz dieser Verbindung.
Wenn das Ausgangsmaterial (V) eine Cepheraverbindung ist,
handelt es sich um eine J5-substituierte 2- oder 3-Cephem-4-carbonsäure,
die eine Gruppe der Formel
R1 θ'
P-NH-
in 7-Stellung enthält und die Formel
(V)-b
COOK
1 2
hat , worin R und R die obengenannten Bedeutungen haben, R ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest und Z ein Substituent
in 3-Stellung ist, oder um ein Salz dieser Verbindung. Als Cephemverbindungeη (V)-b werden J-Cephemverbindungen
bevorzugt.
609886/1178
Natürlich fallen bei allen für die Zwecke der Erfindung
verwendeten, hier durch die TeilstrukturformeIn dargestellten
Verbindungen die nicht durch diese Teilformeln dargestellten Komponenten unter die vorstehende
Beschreibung der Verbindungen (V), so daß unter den Verbindungen mit der durch die Formeln (I) und (II) dargestellten
Teilstruktur Verbindungen mit den folgenden Formeln (I)-a, (I)-b, (II)-a und (II)-b zu verstehen sind:
OK
R4-CHC0NH
Y .
CR
CH, 5
COOR
(D-a
OR-R^-CHCONH -η f
COOR
(D-b
(Il)-b
COÖR
In diesen Formeln haben alle Glieder die oben genannten Bedeutungen. Als Cephemverbindungen (l)-b und (II)-b
werden ^"Cephemverbindungen bevorzugt.
609886/1 178
Der Substituent Z In 3-Stellung der Cephemverbindung kann
ein beliebiger Rest sein, der als 3-Substituent bekannter Cephalosporinverbindungen bekannt ist. Im allgemeinen wird
ein solcher Rest, der von einer leicht durch einen Permentationsprozeß erhältlichen Cephalosporinverbindung
abgeleitet ist, oder eine Gruppe, die sich leicht von der erstgenannten Gruppe ableiten läßt, z.B. eine Gruppe
der Formel -CHgX, verwendet. X ist beispielsweise Wasserstoff, Hydroxyl, ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis
3 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy und Propoxy), Mercapto, ein niederer Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B.
Methylthio, Ä'thylthio und Propylthio), eine Cyangruppe, Azidogruppe, Amidogruppe, ein Carbamoyloxyrest, eine Carbamoylthiogruppe,
Thiocarbamoylthiogruppe o.dgl. oder eine dieser Gruppen, die mit einem niederen Alkylrest mit
1 bis 3 C-Atomen substituiert ist (z.B. Methyl, Äthyl
und Propyl), ein niederer aliphatischer Acyloxyrest mit
2 bis 4 C-Atomen (z.B. Acetyloxy, Propionyloxy oder Butyryloxy), ein aromatischer Acyloxyrest (z.B. Benzoyloxy
oder p-Chlorbenzoyloxy), quaternäre Ammoniumgruppe/;,
Hydroxyphenyl, Sulfamoyloxy, ein niederer Alkylsulfonyloxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methylsulfonyloxy),
eine (cis-l,2-Epoxypropyl)phosphongruppe usw. X kann auch ein über ein Schwefelatom gebundener Heterocyclus sein.
Unter dem hier gebrauchten Ausdruck "Heterocyclus" ist ein 5- bis 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der
aus O, S und N bestehenden Gruppe zu verstehen. -^
Zu den gebräuchlichen Heterocyclen dieser Art gehören beispielsweise Pyridyl, N-Oxyd-pyridyl, Pyrimidyl,
Pyridazinyl, N-Oxyd-pyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl,
Thiazolyl, 1,2,3-Thiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
609886/1 178
1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl,
IH-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl.
Diese heterocyolisohen Ringe können Substituenten enthalten,
z.B. niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl und Propyl), niedere Alkoxyreste
mit 1 bis 3 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy und Propoxy),
Halogenatome (z.B. Chlor und Brom), Trihalogenalkylreste
(z.B. Trifluormethyl und Trichloräthyl), Hydroxylgruppen,
Mercaptogruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen und Carbamoylgruppen. Als Beispiele geeigneter quarternärer
Ammoniumgruppen seien genannte Pyridinium, 3-Methylpyridinium,
4-Methylpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium,
3-Jodpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium,
4-(N-Hydroxymethylcarbamoyl)pyridinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)pyridinium,
4-(N-Cyancarbamoyl)-pyridinium, 4-(Carboxymethyl)pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium,
4-(Trifluormethyl)pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Lutidinium.
In Fällen, int denen der Substituent Z an der Reaktion
zur Bildung der Verbindung (II) oder (I) teilnimmt, wird eine solche Gruppe Z mit einer der nachstehend genannten
Schutzgruppen nach einem an sich bekannten Verfahren geschützt. Bei der Reaktion zur Herstellung der Verbindungen
(II) oder (I) wird somit die Verbindung (V) oder (II) verwendet, nachdem der Substituent Z dieser Verbindungen in
eine Gruppe, die nicht durch die Reaktion beeinflußt wird, oder in eine Gruppe, die an der Reaktion nicht teilnimmt,
umgewandelt worden ist.
Das Schwefelatom des Cephem- oder Penamringes kann in
Oxydform vorliegen. Als Beispiele für die Esterreste, für die R stehen kann, sind leicht entfernbare Esterreste,
z. B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halogenbenzyl,
(z. B.pBrombenzyl), Alkanoyloxymethyl (z.B. Pivaloyl oxyme thyl)
609886/1178
Di.- oder Trialkylsilyl (z.B. Dimethylsilyl, Trimethylsilyl),
Alkoxysilyl (z.B. Methoxysily}/, Benzhydryl,
Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl), Triohloräthyl, Methylsulf
ony läthyl, Benzoy!methyl, tert-Butyl, Methoxybenzyl,
Trityl und Methylthiomethyl, biologisch aktive Esterreste,
z.B. Acyloxymethyl (z.B. Pivaloyloxymethyl), a-Acetoxybutyl und a-Acyloxy-a-substituiertes Methyl
(z.B/i-Pivaloyloxyäthan-1-yl),zu nennen.
Als Esterreste werden leicht entfernbare Esterreste, s.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, Benzhydryl,
Methylsulfonyläthyl, Methoxymethyl, TrimethylSilyl und
tert-Butyl, vom praktischen Standpunkt bevorzugt.
Als Beispiele von Salzen der Verbindungen (I), (II) und (V) sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Triäthylammonium-
und Tributy!ammoniumsalze zu nennen.
Bei den vorstehend genannten Reaktionen gemäß der Erfindung
können die Verbindungen (II) bzw. (V) vorteilhaft in ihrer Esterform verwendet werden.
Die Verbindungen (II) können durch Umsetzung von Verbindungen (V) oder ihren Salzen mit einem Halogenierungsmittel
und einer Verbindung (VI) in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Als Basen eignen sich für die Reaktion
beispielsweise Metallsalze von Alkoholen der Formel
(VIII)
worin M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall, z.B. Lithium, Natrium, Kalium und Magnesium, ist und R die
obengenannte Bedeutung hat, z.B. Lithiummethoxyd, Lithiumäthoxyd,
Lithiumbenzyloxyd, Natriumphenoxyd und Natriummethoxyd,
niedere Lithiumalkyle, z.B. Methyllithium,
n-Butyllithium und Phenyllithium, und Alkalihydride, z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kalium-tert-butoxyd.
609886/1178
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid,
beispielsweise bei einer Temperatur zwischen -8o° und 0° C durchgeführt. Hierbei wird die
Verbindung (V) mit der Verbindung (Vl) und einem HaIogenierungsmittel
umgesetzt, dessen Anteil wenigstens einem molaren Äquivalent entsprechen sollte. Als HaIogenierungsmittel
eignen sich beispielsweise Halogene, wie Chlor und Brom, N-Halogenamide und N-Halogenimide,
z.B. N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und N-Chloracetamid,
N-Halogensulfonamide, z.B. N-Chlorbenzolsul-'
fonamid und N-Chlor-p-toluolsulfonamid, N-Halogenbenzotriazole,
z.B. 1-Brombenzotriazol, und organische Hypochlorite,
z.B. tert-Butylhypochlorit und tert-Butylhypobromit.
Als Beispiele für die in dieser Weise hergestellten Verbindungen der Formel (II), d.h. der Formeln (II)-a und
(II)-b, seien genannt:
1. p-Nitrobenzyl—7ot-methoxy-7ß-dimethylphosphoramido-3- ;
carbamoyloxymethyl^-cephem-^-car'boxylat '
2. tert-Butyl-Ta-methoxy-Tß-diäthylphosphoiiamido-^-azido-·
methyl-3-cephem-4-carboxylat j
3., Benzhydryl-7°i-niethoxy-7ß-dibenzylphosphoramido-3-
methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat -i
4. Benzhydryl- 7a-methoxy-7ß-(di-p-nitrophenylr· ;
phosphoramido)-3,-(5-methyl-l", 3»4-tMadiazol-2-yl)-
i thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
609886/1178
-Λ-
5. Benzhydryl-7cx -methoxy^ß-dimethylphosphoramido-^-
(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-35-cephem-ifcarboxylat
6. p-Brombenzyl-7« -methoxy-Tß-Cdi-p-methylphenylphosphoramido)3-carbamoyloxymethyl-5-cephem-4-carboxylat
7. t er t-Butyl-7<x -methoxy-7i3-(di-n-butylphosphoramido) -3-(5-methyl-l,3»2*'-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
8. Methoxymethyl-6a-methoxy-öß-diphenylphosphoramidopenioillanat
9· Benzhydryl-7tt -methoxy-7ß-(di-n-propylphosphoramido)-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-caΓboxylat
10. tert-Butyl-7a -methoxy-7ß-(di-p-methoxyphenylphosphoramido)-3-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-3-cephem·
4-carboxylat
11. tert-Butyl-7a-methoxy-7ß-(di-p-methylphenylphosphoramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
12. tert-Butyl-7<x -πlethoxy7ß-dimethylphosphoΓamido-5-thiocarbamoylthiomethyl-^-cephem-^-carboxylat
13· Methansulfonyläthyl-61-methoxy-öß-dimethylphqsphoramidopenicillanat
14. Benzhydryl-7ot -methoxy-7ß-dimethylphosphoΓamido-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carboxylat
15. Methoxymethyl-7a -methoxy-7ß-dimethylphosphoranlido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
carboxyIat
609886/1178
16. Methylsulf onyläthyl-7<x-methoxy~7ß-dimethylphosphoramido-5-(l-methyl-lH-tetra2ol-5°yl)thiomethyl-5-cephera"
4-carboxylat
17. tert-Butyl-7<x -methoxy-7ß°dimethylphosphoramido-3-(5-methyl-l,3,4,thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
18. tert-Butyl-7a -methoxy^ß-dimethylphosphoramido-;}-(IH-l,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-Garboxylat
19. tert-Butyl-7a-methoxy-7ß-(di-m-chlorphenylphosphoramido)-3-carbamoyloxymethyl-5-cephem-4-carboxylat
Die Verbindungen (I) können durch Umsetzung der in dieser
Weise hergestellten Verbindungen (II) mit einerVerbindung (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat an ihrer Carboxylgruppe
in Gegenwart einer Base und Behandlung der er- ! haltenen Verbindungen mit Wasser hergestellt werden.
Als Basen eignen sich für diese Reaktionen beispielsweise Komplexe von Lithiumalkylen mit tertiären
Aminen, z.B. n-Butyllithium-triäthylamin, n-Butylamin-1,4-diazabicyclo-Zsi^^octanj,
und die gleichen niederen , Lithiumalkyle und Alkalihydride s wie sie für die Reaktion
zwischen der Verbindung (V) und (VI) verwendet werden.
Für diese Reaktion kann eine Carbonsäure der Formel (III) als freie SaUTe1, ihr Salz oder ihr reaktionsfähiges Derivat
verwendet werden. Als Salze eignen sich beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-,
Kalium- und Caiciumsalze,, und Salze von organischen
tertiären Aminen, z.Bo das Trimethylaminsalz und Pyridinsalz.
Als Beispiele geeigneter reaWb ionsfähiger Derivate
609886/1178
der Verbindungen (III) sind die Säurehalogenide (z.B. Chloride und Bromide), die Säureanhydride, die gemischten
Säureanhydride, aktive Amide und aktive Ester zu nennen. Beispiele der aktiven Ester sind der p-Nitrophenylester,
2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, n-Hydroxysuccinimidester
und N-Hydroxyphthalimidester. Als Beispiele gemischter Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride
mit Kohlensäuremonoestern, z.B. Kohlensäuremonomethylester und Kohlensauremonoisobutylester, und gemischte
Säureanhydride mit niederen Alkansäuren, die gegebenenfalls mit Halogenatomen u. dgl. substituiert sein können,
z.B. Pivalinsäure und !Erichloressigsäure, zu nennen. Wenn die Carbonsäure als freie Säure oder ihr Salz verwendet
wird, wird ein geeignetes Kondensationsmittel, z.B. N-N'-disubstituierte
Carbodiimide, beispielsweise Ν,Ν1-Dicyelohexylcarbodiimid,
Azolide, z.B. Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol
und Ν,Ν'-Thionyldiimidazol, und Dehydratisierungsmitte 1,
z.B. N-A'thoxycarbonyl^-athoxy-l^-dihydrochinolin,
Phosphoroxychlorid und Alkoxyacetylene, verwendet. Es
ist wahrscheinlich, daß bei Verwendung eines solchen Kondensationsmittels die Reaktion über die Bildung eines
reaktionsfähigen Derivats der Carbonsäure verläuft.
Als Beispiele geeigneter Acylreste der Carbonsäuren (IJI),
d.h. der Acylreste der Formel
R^-CH-CO- (A)
Ii
worin R und Y die obengenannten Bedeutungen haben, seien genannt: Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Butanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Cyclopentanon!, Acylreste von monosubstituierten aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Thieny!acetyl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolyl-
worin R und Y die obengenannten Bedeutungen haben, seien genannt: Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Butanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und Cyclopentanon!, Acylreste von monosubstituierten aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-Thieny!acetyl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolyl-
609886/1 178
acetyl, Cyanacetyl, Phenoxyacetyl, Acetoacetyl,ω -Halogenacetoacetyl,
^-Methylthio^-oxobutyryl, 4-Carbamoylmethylthio-3-oxobutyryl,
a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxybutyroyl,
p-Nitropheny!acetyl, ot-(2-Pyridyloxy)acetyl, a-(3-Pyridyloxy)-acetyl,
oc-(4—Pyridyloxy)acetyl, 2-(2-Hydr-oxythiazol-4-yl)-acetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-(3-Sydnon)acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furylacetyl
und 6-(2'-Oxo-51-methylpyridazinyl)thioacetyl, disubstituierte
Acylreste von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. α-Carboxy-phenylacetyl, α-Aminophenylacetyl, Mandelyl,
α-Sulfophenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)acetyl,
Phenylglycyl, 1-Cyclohexenylglycyl, Thienylglycyl, Furylglycyl,
Cyclohexandienylglycyl, α-(ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl)-aminophenylacetyl
und S-Amino-S-carboxybutyryl,
aromatische Acylreste, z.B. Benzoyl und p-Nitrobenzoyl und heterocyclische Acylreste, z.B. 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl
und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-raethyl-4-isoxazolylcarbonyl.
Die Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Sulfogruppe und Carboxylgruppe,
für die Y im Acylrest (A) steht, sowie die im organischen Rest R enthaltenen funktionellen Gruppen und
der Substiuent Z werden zweckmäßig geschützt« Als Schutzgruppen
für die Aminogruppe kommen alle üblichen SchutS-gruppen
für Aminogruppen in Frage, beispielsweise aromatische Acylreste, z.B. Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl,
Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl,
Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl,
Toluolsulfonyl und Chlorbenzoyl, aliphatische Acylreste, z.B. Acetyl, Valeryl, Capryryl, n-Decanoyl,
Acryloyl, Pivaloyl, Camphersulfonyl, Methansulfonyl
und Chloracetyl, veresterte Carboxylgruppen, z.B. Äthoxy-^
carbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl, Carbamoylgruppen,
z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl
und die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen.
609886/1178
Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe kommen alle üblichen Schutzgruppen für Carboxylgruppen in Frage,
beispielsweise niedere Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, tert-Butyl und tert-Amyl, Aralkylreste und substituierte
AraIkyIreste, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl
und Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Arylreste
und substituierte Arylreste, z.B. Phenyl und p-Nitrophenyl, mit niederen Alkoxyresten substituierte niedere
Alkylreste, z.B. Methoxymethyl und A" th oxy methyl, mit
Acyloxyresten substituierte niedere Alkylreste, z.B. Benzyl oxy methyl, Acjet oxy methyl und Pivaloyloxymethyl,
ß-Methylsulfonyläthyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl
und Silylgruppen, z.B. Trimethylsilyl und Dimethylsilyl. Als Schutzgruppen für die Hydroxyl- und
Sulfogruppe kommen alle üblichen Schutzgruppen für diese Gruppen in Frage. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe
eignen sich beispielsweise Acylreste, wie Formyl, Dichloracetyl und Trichloracetyl, Tetrahydropyranyl,
β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl und Benzyl. Als Schutzgruppen
für die Sulfogruppe eignen sich beispielsweise Methyl,
Äthyl, Isopropyl, tert-Butyl, Benzyl und ß,ß,ß-Trichloräthy1.
4
Der organische Rest R ist ein organischer Rest, der vom Acylrest (A) durch Eliminieren von -CH-CO-
Der organische Rest R ist ein organischer Rest, der vom Acylrest (A) durch Eliminieren von -CH-CO-
4 erhalten worden ist. Besonders zweckmäßig als Reste R
sind Phenyl, 5- und 6-gliedrige heterocyclische Ringe
mit 1 bis k Heteroatomen aus der aus Schwefel-, Sauerstoff
und Stickstoffatomen bestehenden Gruppe und die gleichen Phenylreste und 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ringe, die über Sauerstoff- oder Schwefelatome an die Gruppe -CH-CO gebunden sind.
γ " I
Als Beispiele von 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen sind Thiazol und 2-substituiertes Thiazol, z.B. 2-Hydroxy-
609886/1 178
thiazol-4-yl und 2-Aminothiazol-4-yl, Pyrazolyl, z.B.
1-Pyrazolyl, Puryl, z.B. 2-Puryl und Pyridyloxy und Pyridylthio, z.B. 2-, 3- und 4-Pyridyloxy und 4-Pyridylthio
zu nennen.
Zur Herstellung der Verbindungen (I) werden zuerst die Verbindungen (II) mit einer Verbindung (III) oder einem
reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung in Gegenwart einer Base umgesetzt. Diese Reaktion wird im allgemeinen
in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das in dieser Reaktion indifferent ist. Geeignet sind alle gebräuchlichen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan,
Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen
O0 und -80° C durchgeführt.
In der ersten Stufe des Verfahrens werden tert-Butyl 7ß-Phenylketenimino
^a-methoxydesacetoxycephalosporanat
und Benzhydryl-7ß-phenylketenimino N-7a-methoxycephalos~
poranat isoliert. Dies ist der Nachweis, daß die Verbindung mit der Teilstruktur
OB5
E4-C=C=N —ι (
Y J—N (IV) , ■
o V
"5 4
worin Έτ, R und Y die obengenannten Bedeutungen haben, als Zwischenprodukt des Verfahrens gebildet wird. Das in der ersten Stufe erhaltene Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser behandelt, wobei die Verbindung (I) gebildet wird. Diese Behandlung mit Wasser wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Säuren können vorteilhaft beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
worin Έτ, R und Y die obengenannten Bedeutungen haben, als Zwischenprodukt des Verfahrens gebildet wird. Das in der ersten Stufe erhaltene Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser behandelt, wobei die Verbindung (I) gebildet wird. Diese Behandlung mit Wasser wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Säuren können vorteilhaft beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
609886/1178
Das erhaltene Reaktionsprodukt ist eine sehr reaktionsfähige
Verbindung. Die Verbindung (I) kann auch erhalten werden, indem man die isolierte Keteniminoverbindung
(IV) stehen läßt oder sie beispielsweise der Chromatography an Kieselgel unterwirft oder mit einer Säure behandelt.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann jede Verbindung vor oder nach jeder vorstehend beschriebenen Stufe geeigneten
Behandlungen, z.B. Entsalzen, Zwischenumwandlung
in ein Salz, Veresterung, Esterauflösung, Oxydation,
Desoxydation, Umwandlungsreaktion an der 3-Stellung der
Cephemverbindung, Schutz einer etwaigen funktionellen
Gruppe und Entfernung von Schutzgruppen, falls vorhanden, unterworfen werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel (V) kann beispielsweise
durch Umsetzung einer Cephem- oder Penamverbindung mit
der Teilstruktur der Formel
NH2
O x
mit einer Verbindung der Formel
P>P-X
IT (VIII) ,
IT (VIII) ,
1 2
worin R und R die obengenannten Bedeutungen haben und X' ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) ist, hergestellt
werden. Als Verbindungen der Formel (VIII) eignen sich beispielsweise Dimethylphosphinylchlorid, Diäthylphosphinylchlorid,
Diphenylphosphinylchlorid, Di-(ß,ß,ßtrichloräthyl)-phosphinylchlorid,
Dibenzylphosphiny!chlorid,
609886/1178
Dimethylphosphorchloridat, Diäthylphosphorchloridat,
Diphenylphos phor chlor idat, Dibenzylphosphorohloridat,
Di-(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphorchloridat , Di-(ß,oyanäthyl)phosphorchloridat
und Di-(p-nitrophenyl)phosphorchloridat.
Die vorstehend beschriebene Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins,
wie Triäthylamin, Pyridin und Diäthylanilin,oder einer
anorganischen Base, 25.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumdihydrogenphosphat
und Natriumhydroxyd, durchgeführt. Sie
kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, z.B. Wasser, Aceton, Äthylacetat, Acetonitril,
Dimethylformamid oder Dirne thy lace tamid, durohgeführt
werden.
Die Verbindung (III) kann beispielsweise nach dem Verfahren, das in der DT-PS (Patentanmeldung
P 25 y\ 85O.9) der Anmelderin beschrieben wird, oder
nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung (III) können
nach üblichen, Verfahren aus freien Carbonsäuren (III) hergestellt werden.
Die in dieser Weise hergestellte Verbindung (I) wird, falls erforderlich, einer weiteren Behandlung zur Entfernung
von Sohutzgruppen in üblicher Weise unterworfen. Wenn beispielsweise in j5- oder 4-Stellung der Verbindung
(I) ein Ester vorhanden ist, kann die Verbindung in Form der freien Säure durch Entfernung des Esters, z.B.
durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in an sich bekannter Weise, erhalten werden. Beispielsweise können die Benzyl-,
Diphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl- und 3,5-Dimethoxybenzylester
durch Hydrogenolyse, z.B. durch Umsetzung der Ester mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel
und in Gegenwart von Io $iger Palladiumkohle als
Katalysator, entfernt werden. Ein 2,2,2-Trichloräthyl-
609 8 86/1178
rest kann durch Umsetzung des Esters mit Zink und Ameisensäure oder Eisessig entfernt werden. Eine tert-Butylgruppe
kann mit Hilfe von Trifluoressigsäure-Anisol entfernt werden. Andere bekannte Schutzgruppen für die
Carboxylgruppe können nach an sich bekannten Verfahren entfernt werden. Falls erforderlich, kann die als
Produkt erhaltene freie Säure in ihr Natrium- oder Kaliumsalz umgewandelt werden. Wenn die Aminogruppe
durch einen Acylrest geschützt ist, kann die freie Aminoverbindung (I) durch ein an sich bekanntes Deacylierungsverfahren,
das auf den jeweiligen Acylrest abgestellt ist, beispielsweise im Falle von Formyl, Amyloxycarbonyl
und tert-Butoxycarbonyl durch Behandlung
mit einer Säure (z.B. Trifluoressigsaure und Chlorwasserstoff)
im Falle von 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl durch
Reduktion und im Falle von 2-Methylsulfonyläthoxycarbonyl
durch Behandlung mit einem Alkali (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) erhalten werden. Wenn das
Schwefelatom am Cephem- oder Penamring der Verbindung (I) in der Oxydform vorliegt, kann es in üblicher Weise desoxydiert
werden. Die 2-Cephemverbindung kann in an sich
bekannter Weise in die 3-Cephemverbindung umgewandelt
werden.
Wenn die Verbindung (I) eine Cephalosporinverbindung
mit einem Acetoxymethylrest, Aceto:acetoxymethvlrp.st
oder Carbamoyloxymethylrest in 3-Stellung ist, kann die
mit Thiol oder tertiären Amin, beispielsweise mit einem
dem vorstehend genannten Rest X entsprechenden Thiol oder tertiären Amin in an sich bekannter Weise umgesetzt
werden, wobei die entsprechende J-substituierte Verbindung erhalten wird.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herstellbaren Verbindungen (I) sind wertvoll als Antibiotika,
609886/1178
die sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien aktiv und gleichzeitig gegen ß-Lactamasen resistent
sind, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung der obengenannten Antibiotika, z.B. 7a-Methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)--j5-cephem-4-carbonsäure,
eine bekannte Cephalosporinverbindung.
Die Verbindungen (I) haben antibiotische Aktivität gegen gramnegative und grampositive Bakterien, z.B.
Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa. Diese Verbindungen sind daher
wertvoll für die Behandlung von Infektionen durch die genannten Bakterien bei Mensch und Tier und haben hierbei
gute therapeutische Wirkungen. Wie die bekannten Arzneimittel, äie Cephalosporin oder Penicillin als
Wirkstoffe enthalten, können die Verbindungen (I) in Arzneiformen, wie Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten
und Granulat und, falls erforderlich, zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff,
als Lösungen, Suspensionen, feste Zubereitungen usw. verabreicht werden.
Beispielsweise wird das Natrium~7a-niethoxy-7ß-(2-aminQ-thiazol-^-ylacetamidoJ^-il-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
intramuskulär in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg in drei bis fünf Teildosen verabreicht. Diese Therapie ist besonders wirksam
bei der Behandlung von Infektionen des Respirationstraktes und Harntraktes.
Die Verbindungen (II) gemäß der Erfindung sind wertvoll als Zwischenprodukte für synthetische Penicilline und
Cephalosporine mit antibiotischer Aktivität, z.B. Verbindungen
(I) einschließlich der vorstehend genannten bekannten Verbindungen. Unter Verwendung der Verbindungen
(II) als Ausgangsverbindungen können die Verbindungen (I)
609886/1178
in guter Ausbeute ohne Isomerisierung des 6a- oder 7a-Substituenten der Verbindungen (II) hergestellt
werden.
tert-Butyl^ß-dimethylphosphoramidodesacetoxycephalosporanat
In 40 ml Dichlormethan werden 8,10 g tert-Butyl-7ß-aminodesacetoxyoephalosporanat
gelöst. Zur Lösung werden 2,84 g Pyridin und 5*18 g DimethyIphosphorchloridat gegeben. Das
Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N-Salzsäure, Wasser, gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wird, die aus Äther kristallisiert, abfiltriert und
getrocknet wird. Hierbei werden 8,20 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 77 bis 780C erhalten.
Elementaranalyse für C14H23NgOg
Berechnet: C 44.44; H 6.12; N 7.40
Gefunden: C 44.33; H 5.90; N 7.18
IE (KBr): 1770 cm"1, I705 cm"1
KFlE (CDC^3, 6): 1.50(s,9^t-C4H9) , 2.09(s,3H^-CH3) , 3.38
(q.2H,2-GH2), 3.79(s,3H5CH3O), 3
1H,6-CH), 5.17(dd,lH,7-CH)
1H,6-CH), 5.17(dd,lH,7-CH)
609886/1178
Auf die in Bezugsbeispiel 1 beschriebene Weise v/erden
die nachstehend genannten Verbindungen hergestellt. Die physikalischen Konstanten der Verbindungen sind ebenfalls
genannt.
tert-Butyl ^ß-diphenylphosphinylaminodesacetoxycephalosporanati
Schmelzpunkt: 185-188°C
Elementaranalyse für C 24-^27^2^4"^
Berechnet: C 61.26; H 5.78; N 5.95
Gefunden: C 61.54; H 6.04; N 5.94 IE(KBr): 1750 cm"1, 1695 cm"1
NME(CDCf5, δ): 1.53(s,9H,t-C4H9), 2.07(s,3H^-CH3) , 3.40
(q,2H,2-CH2), 4.90(d,IH,6-CH), 5.14(dd,IH,7-CH),
7.30-8.4O(m,10H,C6H5x2)
tert-Butyl—7ß-diphenylphosphoramidodesacetoxycephalosporanat
Schmelzpunkt: ,187-1880C
Elementaranalyse für C^H^N^
Elementaranalyse für C^H^N^
Berechnet: C 57.36; H 5.42; N 5.57 Gefunden: C 57.13; H 5.33; N 5.57
IR(KBr): 1760 cm"1, I705 cm"1
NMR(CDCi3, δ): 1.55(s,9H,t-C4H9), 2.09(s,3H,3-CH3), 3.28(d,
2H,2-CH2), 4.18(d,lH,NH), 4.85(d,IH,6-CH), 5.38(q,
1H,7-CH), 7.30(s,10H,C6H5x2)
tert-Butyl-7ß-di(ß, β,β-trichloräthyDphosphoramidode
s ac e t oxyc ephalo sp oranat
Schmelzpunkt: 162-163°C
Schmelzpunkt: 162-163°C
6 09.886/1 178
E lernentaranalyse für CgH^Cy^OgPS
berechnet: C 31.34; H 3.45; N 4.56
gefunden: C 31.58; H 3.33; N 4.63
IR(KBr): 1770 cm"1, 1715 cm"1
, δ): 1.52(s,9H,t-C4H9), 2.08(s, 3H^-CH5), 3.38
(q,2H,2-CH2), 4.60(s,2H,CC^3CH2) , 4.72(s,2H,CC^CH2)
4.88(d,lH,6-CH), 5.25(dd,IH,7-CH)
Benzliydryl-7ß-di(ß , β , β-trichlor äthyl) phosphor ami do- ·
cephalosporanat
Schmelzpunkt: amorph
IR(KBr): 1780cm"1, 1710cm"1
MR(CDC^3, 6): 1.98(s,3H,OCOCH3), 3.41(Broad s, 2H,2-CH2), 4-.64(d,2H,CC*3CH2), 4.73(d,2H,CCf3CH2) , 4.80-5.30 (m,4H,3-CH2 and 6-CH and 7-CH), 6.92(s,lH,C00CH), 7.33(s,10H, C6H5x2)
Schmelzpunkt: amorph
IR(KBr): 1780cm"1, 1710cm"1
MR(CDC^3, 6): 1.98(s,3H,OCOCH3), 3.41(Broad s, 2H,2-CH2), 4-.64(d,2H,CC*3CH2), 4.73(d,2H,CCf3CH2) , 4.80-5.30 (m,4H,3-CH2 and 6-CH and 7-CH), 6.92(s,lH,C00CH), 7.33(s,10H, C6H5x2)
Benzyl-6ß-di(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramidopenicillanat
Schmelzpunkt: amorph
30 cm
3, δ): 1.40(s,3H,2-CH3), 1.60(s,3H,2-CH3), 4.47(s,
IH,3-CH), 4.60(d,2H,CC^CH2), 4.7l(d, 2H5CC^3CH2) ,
4.95(dd,IH,6-CH), 5.17(s,2H,COOCH2), 5.55(d,IH,5-7.33(s,5H,C6H
IR(KBr) 1770 cm"1, 1730 cm"1
5'
60 98 Ö 6/1178
tert-Butyl-7ß-dimethy!phosphoramido-7a-methoxy- j
desacetoxycephalosporanat J
In 100 ml Tetrahydrofuran werden 5,00 g tert-Butyl-7ß- ;
dimethyIphosphoramidodesacetoxycephalosporanat gelöst.
Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff gerührt, während sie auf -78°C gekühlt wird.
Eine aus 30 ml Methanol und 320 mg Lithiummetall herge- ,
stellte Lithiummethoxyd-Methanol-Lösung wird auf -78°C gekühlt und dann auf einmal zur oben genannten Lösung ;
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt, ■· worauf 1,480 g tert-Butylhypochlorit auf einmal zugesetzt
werden. Die Reaktion wird 30 Minuten bei -78°C durchgeführt. Dem erhaltenen Gemisch werden 3 ml Essig-■
säure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und ;
mit Äthylacetat extrahiert. .Die organische Schicht wird
abgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert,
wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Diese ölige Substanz wird aus Äther kristallisiert und abfiltriert.
In dieser Weise wird die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 125° bis 126°C erhalten. r
Elementaranalyse für C1 ,-H0nN0OnPS
Berechnet: C 44.11; H 6.16; N 6.85 Gefunden: c 44.52; H 6.15; N 6.81
IR(KBr): 1750cm"1, 1700cm"1
NMR(CDCZ31 6): 1.54(s,9H, U-C4H9) , 2.14(s, 3H^-CH3) , 3.15 '
(Broad s, 2H,2-CH2), 3.56(8,3H^-OCH3)-, 3.71(d,3H, ;
CH5O)5 3.87(d,3H,CH5O), 4.59(d,lH,HH), 4.86(s,lH, !
6-CH)
609886/1178
·- 26 - · I
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die in Bezugsbeispiel 2 genannten Verbindungen in die entspre- j
chenden 7a-Methoxyverbindungen umgewandelt. Die physikalischen
Eigenschaften sind nachstehend ebenfalls genannt.
tert-Butyl-7ß-diphenylphosphinylamino-7a-meth.oxy -
desacetoxycephalosporanat
Schmelzpunkt: 132-133°C
Elementaranalyse für C2CHPqNpOc-PS
Berechnet: C 59.98; H 5.83; N 5.59
Gefunden: C 60.47; H 5.86; N 5.61
IR(KBr): 1750cm'1, 1705cm"1
NME(CDCi3, 6): 1.^9(st9H,t-C^H9), 2.10(8,3^3-01^), 3.31 "!
(s,2H,2-CH2), 3.32(s,3H,7-0CH3), 4.50(d,lH,NH), 4.88
(s,IH,6-CH), 7.30~8.40(m,10H,C6H5x2)
tert-Butyl—7ß-diphenylphosphoramido-7a-methoxydesacetoxycephalosporanat
Schmelzpunkt: 120-1210C
.Elementaranalyse für C21-H2QNpOr7PS
Schmelzpunkt: 120-1210C
.Elementaranalyse für C21-H2QNpOr7PS
Berechnet: C 56.38; H 5.49; N 5.26 Gefunden: C 56.65; H 5.56; N 5.30
IE(KBr): 1750cm"1, 1700cm"1
, δ): 1.50(s,9H,t-C4Hq), 2.14(3,3H^-CH5), 3.03 :
(broad s, 2H,2-CH2), 3.52(s,3H^-OCH3) , 4.83(s,lH,
6-CH), 5.21(d, ΙΗ,ΝΗ), 7.23 (s, 1OH, 0^x2)
609886/1 178
tert-Buty l-7ß-d (ß, ß, ß- trichloräthyl)phosphoramido-7amethoxydesacetoxycephalosporanat
Schmelzpunkt:" 137-138°C
Elementaranalyse für C^nH23C ^gN2Or7PS
Schmelzpunkt:" 137-138°C
Elementaranalyse für C^nH23C ^gN2Or7PS
Berechnet": C 31.74; H 3.60; N 4.35
Gefunden: C 31.88; H 3,53; N 4.44 IR(KBr): 1750cm"1, 1710cm"1
3, 6): 1.53(s,9H^-G4H9) , 2.16(8,3H^-GH5), 3.26
(s,2H,2-CH2), 3.65(s,3H,7-OCH?), 4,68(d,2H,CCe3CH2),
4.76(d,2H5CC^3CH2), 4.94(s,lH,7-GH), 5.00(d,lH,NH)
Benzhydryl-7ß-d.i(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramido-7a-meth.oxyceph.alosporanat
'·
Schmelzpunkt: 104-1060C
Elementaranalyse für C^H^C-C-N-OqPS Berechnet: C 41.45; H 3.35; N 3.45. Gefunden: C 41.65; H 3.41; N 3.67 .]
Elementaranalyse für C^H^C-C-N-OqPS Berechnet: C 41.45; H 3.35; N 3.45. Gefunden: C 41.65; H 3.41; N 3.67 .]
IE(KBr): 1790cm"1, 1730cm"1
NMR(CDC^, 6): 2.01 (3,3H5OCOCH3) , 3 .43(s,2H,2-CH2), 3,77(s,
NMR(CDC^, 6): 2.01 (3,3H5OCOCH3) , 3 .43(s,2H,2-CH2), 3,77(s,
3H,7-OCH3), 4.66(d,2H5CC^3CH2), 4.80(d,2H5CCe3CH2),
• 4.98(s,lH,6-CH), 4.98(q,2H,3-CH2), 6.98(s,-lH,C00CH), '
7.35(s,10H, C6H5x2) I
Benzyl-6ß-di(ß,β ,ß-trichloroäthyl)phosphoramido-6oCrmethoxypenicillanat
Schmelzpunkt: 123-125°C !
Elementaranalyse für C20H23C^6N2OnPS ;
Berechnet: C -35.37; H .3.41; N 4.12
Gefunden: C 35.58; H 3.10; N 4.31 jcm"1, 1740cm"1
609 8 86/1178
609 8 86/1178
IR(KBr): 1775cm λ, 1740cm"1
tert-Butyl-7ß—phenylketenimino-Voc-methoxydesacetoxycephalosporanat
In 10 ml Dimethylformamid werden 305 mg tert-Butyl-7ßdi(ß,ß,ß-trichloräthy1)phosphoramido-Va-methoxydesacetoxycephalosporanat
gelöst. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff gerührt und auf -200C gekühlt. Der
Lösung werden 13 mg Natriumhydrid zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten der Reaktion überlassen wird.
Dem Reaktionsgemisch werden 30 mg Phenyiacetylchlorid zugesetzt, worauf die Reaktion weitere 30 Minuten durchgeführt
wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wird abgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.
Die erhaltene ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel schnell abgetrennt, wobei die gewünschte
Verbindung in Form von Kristallen erhalten wird.
Schmelzpunkt:: 121-12J0C.
Elementaranalyse: for Ορ-,Η^^ΝρΟ^,β
Berechnet: . C 62.97; H 6.04; N 6.99 Gefunden: C 62.77; H 5.79; N 6.85
IE(KBr): 2000cm"1, 1760cm"1, 1720cm"1
MMR(CDCe3, δ): 1.55 (s, 9^t-C4H9) ,2. 14(s, 3H^-CH3) , 3.18
(s,2H,2-CH2), 3.69Cs,3H,7-OCH3), 4.99(s,lH,6-CH),
5.22(s,lH,CH=C-), 7.25(s,5H,C6H5)
In 10 ml Tetrahydrofuran werden 305 mg tert-Butyl-7ß-di-(ßjßjß-trichloräthyDphosphoramido-Va-methoxydesacetoxycephalosporanat
gelöst. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff gerührt und auf -78°C gekühlt. Der
609886/1178
Lösung werden 0,45 ml einer 9%igen Lösung von n-Butyllithium
in η-Hexan zugesetzt, worauf die Reaktion | 5 Minuten durchgeführt wird. Nach Zugabe von 80 mg ;
Phenylacetylchlorid wird die Reaktion weitere 30 Minu- ; ten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser J
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische ! Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel ward abdestilliert ! . und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie
an Kieselgel schnell abgetrennt und gereinigt. In dieser Weise wird tert-Butyl-7ß-phenylketenimino-7a~methoxy- j
desacetoxycephalosporanat erhalten.
Verfahren C '
in 5 ml Tetrahydrofuran werden 266 mg tert-Butyl-7ßdiphenylphosphoramido-7a-methoxydesacetoxycephalosporanat
gelöst. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff ; gerührt, während sie auf -78°C gekühlt wird. Der Lösung
werden 50 mg Triethylamin zusammen mit 0,25 ml einer
9%igen Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan zugesetzt,
worauf die Reaktion 15 Minuten durchgeführt wird. Nach
Zugabe von 77 mg Phenylacetylchlorid zum Geroisch wird
die Reaktion 30 Minuten bei -78°C durchgeführt. Das ; Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ätnylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- · trocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Diese ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel schnell
getrennt und gereinigt, wobei 77 mg tert-Butyl-7ß-phenylketenimino-7a-methoxydesacetoxycephalosporanat und 47mg tert-Butyl-7ß-phenylacetamido-7a-methoxydesacetoxy- ι cephalosporanaf erhalten werden.
9%igen Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan zugesetzt,
worauf die Reaktion 15 Minuten durchgeführt wird. Nach
Zugabe von 77 mg Phenylacetylchlorid zum Geroisch wird
die Reaktion 30 Minuten bei -78°C durchgeführt. Das ; Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ätnylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- · trocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Diese ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel schnell
getrennt und gereinigt, wobei 77 mg tert-Butyl-7ß-phenylketenimino-7a-methoxydesacetoxycephalosporanat und 47mg tert-Butyl-7ß-phenylacetamido-7a-methoxydesacetoxy- ι cephalosporanaf erhalten werden.
609886/1178
Beispiel 4 ·;
I In 10 ml Tetrahydrofuran werden 811 mg Benzhydryl-7ß- '
di(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramidocephalosporanat '
gelöst. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff bei ι -78°C'gerührt,. Dieser Lösung werden 100 mg Triäthylamin
zusammen mit 0,5 ml einer 9%igen Lösung von η-Butyl- ι
lithium in η-Hexan zugesetzt, worauf die Reaktion 15 Minuten durchgeführt wird. Nach Zugabe von 154 mg !
Phenylacetylchlorid wird die Reaktion weitere 30 Minuten bei -78°C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in
Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgenommen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. .Diese '
ölige Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel schnell getrennt und gereinigt. Hierbei werden 20 mg
Benzhydryl-7ß-phenylketenimino-7a-methoxycephalosporanat
in Form eines Pulvers erhalten.
IR(KBr):2000 cm"1, 1785 cm"1, 1740 cm"1
auch
Hierbei werden/ 270 mg Benzhydryl-7ß~phenylacetamido-7ot- ,
Hierbei werden/ 270 mg Benzhydryl-7ß~phenylacetamido-7ot- ,
methoxycephalosporanat in Form eines Pulvers erhalten.
tert-Butyl-7ß-phenylacetamido-7a-methoxydesacetoxycephlosporanat
In 1 ml Aceton werden 10 mg tert—Butyl-7ß-phenylketeniminodesacetoxycephalosporanat
gelöst. Zur Lösung werden' 0,1 ml In-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die ;
organische Schicht wird abgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen
und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs-
609886/1178
1^ ίΡ* "*% 1^i Γ\ Pi ϊ*
Ί
2©330υ5 j i
mittel wird abdestilliert, wobei 8 mg der gewünschten
Verbindung erhalten werden.
Verbindung erhalten werden.
Verfahren B j
In 10 ml Tetrahydrofuran werden 408 mg tert-Butyl-7ß- !
dimethylphosphoramidodesacetoxycephalosporanat gelöst. |. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff gerührt,
während sie auf -78°C gekühlt wird. Der Lösung werden j 100 mg Triäthylamin zusammen mit 0,5 ml einer 9%igen
Lösung von n-Buty!lithium in η-Hexan zugesetzt, worauf '
die Reaktion 15 Minuten durchgeführt wird. Nach Zugabe |
von 154 mg Phenylacetylchlorid wird die Reaktion weitere
30 Minuten bei -780C durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch '
werden 0,2 ml Essigsäure zugesetzt, worauf die Reaktion ι
5 Minuten durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird
in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die I
organische Schicht wird abgenommen, mit gesättigter ;
wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen j
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel '
wird dann abdestilliert, wobei eine ölige Substanz er- ι
halten wird. Diese ölige Substanz wird durch Chromato- ;
graphie an Kieselgel getrennt und gereinigt. Hierbei j
werden 184 mg der gewünschten Verbindung in Form von >
Kristallen erhalten. . ι
Beispiel 6. j
In 10 ml Tetrahydrofuran werden 679 mg Benzyl-6ß-di-(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramido-ea-methoxypenicil-la-I
nat gelöst. Die Lösung wird unter strömendem Stickstoff j gerührt, während sie auf -78°C gekühlt wird. Dieser :
Lösung werden 10O-mg Triäthylamin zusammen mit 0,5 ml J
einer 9%igen Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan zu- j
gesetzt, worauf die Reaktion 15 Minuten durchgeführt ; wird. Nach Zugabe von 154 mg Phenylacetylchlorid wird '
die Reaktion weitere 30 Minuten bei -780C durchgeführt. :
Dann werden zum erhaltenen Gemisch 0,5 ml Essigsäure
60 9 886/1178
gegeben. Nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird abgenommen, mit ι gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und -,
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die erhaltene
ölige Substanz durch Chromatographie an Kieselgel ge- i reinigt. Hierbei werden 184 mg der gewünschten Verbindung
in Form eines Pulvers erhalten.
Benzhydryl-7ß-/^2-(ß, ßj_ß- tr ich 1 or äthoxy carbonyl ami no)- :
thiazol-4-ylacetamido_/-7a-methoxycephalosporanat
In 5 ml Tetrahydrofuran werden 388 mg Benzhydryl-7ßdi- (ß, ß, ß-tr ichloräthyl) phosphor amido- 7oc-methoxycephalosporanat
gelöst. Die Lösung wird unter strömendem i Stickstoff gerührt, während sie auf -78°C gekühlt wird.
Der Lösung werden 100 mg Triäthylamin zusammen mit 0,5 ml einer 9%igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan
zugesetzt, worauf die Reaktion 15 Minuten durchgeführt wird. Dem Gemisch werden 352 mg 2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacetylchlorid
zugesetzt, worauf die Reaktion weitere 30 Minuten durchgeführt wird. Nach Zugabe von 0,5 ml Essigsäure wird die Reaktion
5 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen
und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgenommen, mit Wasser gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann
abdestilliert und die erhaltene ölige Substanz durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. In dieser Weise
wird die gewünschte Verbindung in Form eines Pulvers erhalten.
609886/1 178
Vergleichsversuch
Natrium-7a-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)- j 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- ! carboxylat ■
Natrium-7a-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)- j 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- ! carboxylat ■
1) In 25 ml 90%iger Ameisensäure werden 990 mg ;
Benzhydryl-7a-methcK$-7ß/2~-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)
thiazol-4-ylacetamidjo/cephalosporanat gelöst. ;
Nach Zugabe von 860 mg Zinkstaub unter Kühlung mit Eis
wird das Gemisch eine Stunde gerührt. Das Reaktionsge- i misch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchlorid- ; lösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die ' Äthylacetatschicht wird mit Wasser, 5%iger wässriger ; Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger · Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen ' und dann über Magnesiumsulat getrocknet. Anschließend j wird das Äthylacetat abdestilliert, wobei 472 mg ' Benzhydryl-7ot-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-yl acetamido)-cephalosporanat erhalten werden. Das Infrarotspektrum
wird das Gemisch eine Stunde gerührt. Das Reaktionsge- i misch wird in eine gesättigte wässrige Natriumchlorid- ; lösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die ' Äthylacetatschicht wird mit Wasser, 5%iger wässriger ; Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger · Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen ' und dann über Magnesiumsulat getrocknet. Anschließend j wird das Äthylacetat abdestilliert, wobei 472 mg ' Benzhydryl-7ot-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-yl acetamido)-cephalosporanat erhalten werden. Das Infrarotspektrum
dieses Produkts zeigt eine auf ß-Lactam zurückzuführende
— 1
Absorption bei 1770 cm .
Absorption bei 1770 cm .
, δ): 2.00(s, 5H5COCH3) , 3.36(q,2H,2-CH2), 3Λ5(β,
3H,7-OCH3), 3.56(s,2H,Thiazolyl-CH2C0), 4.90(q,2H,
3-CH2OCCH3), 5.08(s, IH,6-H), 6.28(s,lH,1hiiazol 5-H), 6.93(s?lH,-CH( C6Iy2),
3-CH2OCCH3), 5.08(s, IH,6-H), 6.28(s,lH,1hiiazol 5-H), 6.93(s?lH,-CH( C6Iy2),
2) Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden
335 mg Benzhydryl-7a-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-yl- j acetamidojcephalosporanat zu einem Gemisch von 1,5 ml 1 Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml wasserfreien Äther gegossen. Die hierbei gebildete weiße Fällung wird abgetrennt und mit Äther I gespült. Hierbei wird rohes 7oc-Methoxy-7ß-(2-amino- 1 thiazol-4-ylacetamido)cephalosporansäuretrifluoracetat
335 mg Benzhydryl-7a-methoxy-7ß-(2-aminothiazol-4-yl- j acetamidojcephalosporanat zu einem Gemisch von 1,5 ml 1 Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml wasserfreien Äther gegossen. Die hierbei gebildete weiße Fällung wird abgetrennt und mit Äther I gespült. Hierbei wird rohes 7oc-Methoxy-7ß-(2-amino- 1 thiazol-4-ylacetamido)cephalosporansäuretrifluoracetat
erhalten. Dieses Produkt wird in 5%iger wässriger
609886/1178
609886/1178
Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird
auf eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite
XAD-2" aufgegeben und mit Wasser eluiert. Durch diese Reinigung werden 131 mg Natrium-7oc-methoxy-7ß-(2-aminothiazol_4-ylacetamido)-cephalosporanattrihydrat
erhalten.
Eleinentaranalyse für C16H17O7
Eleinentaranalyse für C16H17O7
Berechnet:· c 37.06; H 4.47; N 10.80
Gefunden: c 37.36; H 4.14; N IO.5O
0, δ): 2.26(s,3H53-COCH5), 3.52(q,2H,2-CH2), 3.70
(s,3H,7-OCH3), 3.80(s,2H,thiazelyl-CH2C0), 4.95(q,
, 5.32(s,lH,6-H), 6.70(s,lH,thiazol 5-H)
3) In 4 ml Wasser, das 208 mg Natriumhydrogencarbonat
enthält, werden 431 mg 7oc-Methoxy-7ß-(2-aminothiazol)-4-ylacetamido)cephalosporansäure-trifluoracetat,
108 mg l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol und 24,6 mg Triäthylbenzylammoniumbromid
gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden
bei 6O0C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach
der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch durch eine Säule des Ionenaustauscherharzes "Amberlite XAD-2" geleitet
und mit Wasser eluiert. Durch diese Reinigung werden 158 mg der gewünschten Verbindung erhalten.
Elementaranalyse für. cigHi0O1-NgSNa·HpO
Berechnet: C 35.68; -H 3.55; N 20,86 Gefunden: c 35.56; H 3.36; N 19.83
Das Infrarotspektrum (KBr) dieses Produkts zeigt eine auf ß-Lactam zurückzuführende Absorption bei 1750 cm
609886/1178
MIR(D2O, δ): 3.60(q,2H,2-CH2), 3.65(8,3H^-OCH3), 3.77(s
2H,thiazolyl-CH2CO), 4.17(s,3H,N-GH5), 4.3O(q,2H,
), 5;24(s,lH,6-H), 6.67(s,lH,thiazol 5-H).
Die antibiotische Aktivität dieser gemäß dem Vergleichsversuch hergestellten Verbindung ist in der folgenden
Tabelle genannt.
| MicroOrganismus | MIC(Y/m<0 |
| S. aureus 209p. | 1.56 |
| S. aureus 1840 | 3.13 |
| S. aureus Fs 4024 | 3O13 |
| E. coIi NJHJ | 1.56 · |
| E. coli 0-111 | 0.78 |
| E. coli T-7 | 6.25 |
| K. pneumoniae DT | 0.78 |
| K. pneumoniae GN 3835 | 1.56 |
| Fs. aeruginosae PM3 | 6.25 |
| Serr. marcescens IFO 12648 | 6.25 |
| Serratia TN0024 | 6.25 |
| P. vulgaris GN 4413 | 6.25 " |
609886/1178
Claims (26)
1. Cephem- und Penemverbindungen mit einer Teilstruktur
der Formel
„1 0 OR5
θ' Ν
1 2
worin R und R jeweils für einen Kohlenwasserstoffrest,
der entweder direkt oder über ein Sauerstoffatom an P gebunden und gegebenenfalls substituiert
ist, stehen und R ein Kohlenwasserstoffrest ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen
2- und 3-Cephemverbindungen der Formel
Dl 0 OE5 ο
E ^-N
0 I
0 I
COOE
12 3
12 3
sind, worin R , R und R die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben, R Wasserstoff oder ein Esterrest und Z eine als 3-Substituent bekannter Cephalosporinverbindungen
bekannte Gruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei die Verbindungen 3-Cephemverbindungen sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R ein niederer
Alkylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin der niedere Alkylrest ein Methylrest ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, worin Z eine Gruppe der Formel -CH2X- ist, worin X Wasserstoff, ein niederer
Alkoxyrest, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Azidogruppe, ein Carbamoyloxyrest, Thiocarbamoylthiorest,
ein mit einem niederen Alkylrest substituierter
609886/1178
Carbamoyloxyrest, ein niederer aliphatischer Acyloxy- ;
rest oder eine 5- bis 6-gliedrige Heterocyclylthio- '
gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der aus O, S und N '■
bestehenden Gruppe ist. :
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin die Heterocyclylthiogruppe
eine Thiadiazolylthiogruppe, Oxadiazolylthiogruppe, Triazolylthiogruppe oder Tetrazolylthio- i
gruppe ist. ,
1 2
8. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R und R niedere ;
Alkyloxyreste, mit Halogenatomen substituierte niedere
Alkyloxyreste,Benzyloxyreste, Phenylreste, Phenyloxyreste oder mit einer Nitrogruppe, einem Methylrest,
einem Methoxyrest oder Halogenatom substituierte
Phenyloxyreste sind.
Alkyloxyreste,Benzyloxyreste, Phenylreste, Phenyloxyreste oder mit einer Nitrogruppe, einem Methylrest,
einem Methoxyrest oder Halogenatom substituierte
Phenyloxyreste sind.
1 2
9. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R und R für
Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, ßfß,ß-Trichlor- ι
äthoxy, Phenyl, Phenoxy, p-Nitrophenoxy, p-Methylphenoxy,
Benzyloxy, p-Methoxyphenoxy oder
m-Chlorphenoxy stehen.
m-Chlorphenoxy stehen.
10. Verbindungen nach Anspruch 6, worin X für Wasserstoff, ;
Acetyloxy, Azido, Carbamoyloxy, Methoxy, Methylthio, ; Thiocarbamoylthio, Methylcarbamoyloxy, (5-Methyl-1,3,4-thiodiazol-2-yl)thiq,
(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio,
(iH-1,2,3-Triazol-5-yl)thio oder (5-Methyl-1,3,4-
(iH-1,2,3-Triazol-5-yl)thio oder (5-Methyl-1,3,4-
oxydiazol-2-yl)thio steht.
11. Verbindungen nach Anspruch 2, worin der Esterrest
tert-Butylbenzyl, Benzhydryl, Methylsulfonyläthyl,
Methoxymethyl, Trimethylsilyl, p-Nitrobenzyl oder , p-Brombenzyl ist.
tert-Butylbenzyl, Benzhydryl, Methylsulfonyläthyl,
Methoxymethyl, Trimethylsilyl, p-Nitrobenzyl oder , p-Brombenzyl ist.
12. tert-Butyl-7ß-dimethylphosphoramido-7a -methoxydesacetoxy
cephalosporanat.
609886/1 178
13.tert-Butyl-7ß-diphenylphosphinylamino-7a-methoxydesacetoxycephalosporanat.
14. tert-Butyl-7ß-diphenylphosphoramido-7a -methoxydesacetoxycephalosporanat.
15. tert-Butyl-7ß-di(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramido-7a-methoxydesacetoxycephalosporanat.
16. Benzhydryl-7ß-di(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramido-7a-methoxycephalosporanat.
17. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen
Penamverbindungen der Formel
9R S CH,
'Υ OH
τα- L 0
IM -. C00E
1 0 3
sind, worin R , R^ und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder ein Esterrest ist.
sind, worin R , R^ und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder ein Esterrest ist.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R ein niederer Alkylrest ist. <
19. Verbindungen nach Anspruch 18, worin der niedere .-Alkylrest
ein Methylrest ist.
20.Verbindungen nach Anspruch 17, worin R und R "jeweils
für niedere Alkyloxyreste, niedere Alkyloxyreste, die mit Halogenatomen substituiert sind, oder für Benzyloxy
raste, Phenylreste, Phenyloxyreste odermit einer Nitrotruppe, einem Methylrest, Methoxyrest oder Halogenatom
substituierter Phenyloxyrest stehen.
21. Verbindungen nach Anspruch 20, worin R und R für
β,β,β-Trichloräthoxy, Methoxy oder Phenoxy stehen.
22. Verbindungen nach Anspruch 21, worin der Esterrest ein
609886/1178
Benzylrest, Methoxymethylrest oder Methy!sulfonyläthylrest
ist.
23. Benzyl-6ß-di(ß,ß,ß-trichloräthyl)phosphoramido-6cx methoxypenieillanat.
24. Verfahren zur Herstellung von Cephem- und Penamverbindungen
nach Anspruch 1 bis 23,dadurch gekennzeichnet, daß man Cephem- und Penemverbindungen mit einer Teilstruktur
der Formel
deren Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel und einer Verbindung
der Formel R^OH, in der R·^ die oben genannte Bedeutung
hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.
25. Verfahren zur Herstellung von Cephem- und Penamverbindungen
mit einer Teilstruktur der Formel
OR5
E4-CHC0NH
E4-CHC0NH
ι ·
-N
worin R-* ein Kohlenwasserstoff rest, R^ ein organischer
Rest und Y Wasserstoff oder eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe,
Carboxylgruppe oder Sulfogruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sind, dadurch gekennzeichnet g
daß man Cephem- oder Penamverbindungen mit einer Teilstruktur
der Formel
α ο or5
Il
0 x
1 2
worin R1 und R jeweils für einen Kohlenwasserstoff-
609886/1178
rest stehen, der entweder direkt oder über ein Sauerstoffatom an P gebunden und gegebenenfalls substituiert
ist, und R die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
R4-CHCOOH ,
4
worin R und Y die oben genannten Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt.
worin R und Y die oben genannten Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt.
26. Verfahren zur Herstellung von Cephem- und Penemverbindungen
mit einer Teilstruktur der Formel
OR5
R^-CHCONH
worin R ein Kohlenwasserstoffrest, R^ ein organischer
Rest und Y Wasserstoff oder eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder Sulfogruppe ist,
die gegebenenfalls geschützt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephem- oder Penemverbindungen mit einer
Teilstruktur der Formel
IT
1 2
worin R und R jeweils für einen Kohlenwasserstoffrest stehen, der entweder direkt oder über ein Sauerstoffatom an P gebunden und gegebenenfalls substituiert ist, mit einem Halogenierungsmittel und einer Verbindung der Formel R3OH, worin R die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt, die erhaltene Cephem- bzw. Penamverbindung mit einer Teilstruktur der Formel
worin R und R jeweils für einen Kohlenwasserstoffrest stehen, der entweder direkt oder über ein Sauerstoffatom an P gebunden und gegebenenfalls substituiert ist, mit einem Halogenierungsmittel und einer Verbindung der Formel R3OH, worin R die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt, die erhaltene Cephem- bzw. Penamverbindung mit einer Teilstruktur der Formel
609886/1178
1 O
OE-
>P-NH-
12 3
worin R , R und R die oben genannten Bedeutungen...
haben, mit einer Verbindung der Formel
R4-CHCOOH ,
■
■
worin R und Y die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Wasser behandelt.
609886/1178
ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50090743A JPS5941999B2 (ja) | 1975-07-24 | 1975-07-24 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2633005A1 true DE2633005A1 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=14007052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762633005 Withdrawn DE2633005A1 (de) | 1975-07-24 | 1976-07-22 | Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4145540A (de) |
| JP (1) | JPS5941999B2 (de) |
| DE (1) | DE2633005A1 (de) |
| FR (1) | FR2318875A1 (de) |
| GB (1) | GB1560532A (de) |
| NL (1) | NL7608164A (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA80905B (en) * | 1979-03-01 | 1981-02-25 | Beecham Group Ltd | Penicillin derivatives |
| DK145579A (da) * | 1979-04-09 | 1980-10-10 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
| FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
| US4851518A (en) * | 1985-12-23 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Di and tri-O-acetyl-"O-iso-valeryl-23-O-demycinosyl tylosins, hydrazone derivatives thereof and processes for their preparation |
| MY129257A (en) * | 1995-03-21 | 2007-03-30 | Betz Laboratories | Methods of inhibiting corrosion using halo-benzotriazoles |
| US5773627A (en) * | 1995-03-21 | 1998-06-30 | Betzdearborn Inc. | Methods of inhibiting corrosion using halo-benzotriazoles |
| TW473479B (en) * | 1997-12-19 | 2002-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Phosphonocephem derivatives, their production and use |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA718666B (en) * | 1971-01-11 | 1973-08-29 | Lilly Co Eli | Pentavalent phosphorus amides of cephalosporins and penicillins |
| US3987040A (en) * | 1971-11-22 | 1976-10-19 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted methyl-7-acylamino-7-methoxy-2-cephem-4-carboxylic acid and its esters |
| BE794554A (fr) | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| JPS4970989A (de) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
| US3980644A (en) * | 1973-04-23 | 1976-09-14 | Eli Lilly And Company | Pentavalent phosphorus amides of cephalosporins and separation process using same |
| JPS5093989A (de) * | 1973-10-25 | 1975-07-26 | ||
| JPS5084591A (de) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| US3960845A (en) | 1974-03-22 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins |
| GB1519997A (en) * | 1974-09-20 | 1978-08-02 | Sumitomo Chemical Co | Preparation o peptides and cephalosporis |
-
1975
- 1975-07-24 JP JP50090743A patent/JPS5941999B2/ja not_active Expired
-
1976
- 1976-07-22 DE DE19762633005 patent/DE2633005A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-22 NL NL7608164A patent/NL7608164A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-22 GB GB30586/76A patent/GB1560532A/en not_active Expired
- 1976-07-23 FR FR7622663A patent/FR2318875A1/fr active Granted
- 1976-07-26 US US05/708,755 patent/US4145540A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5214790A (en) | 1977-02-03 |
| US4145540A (en) | 1979-03-20 |
| JPS5941999B2 (ja) | 1984-10-11 |
| FR2318875A1 (fr) | 1977-02-18 |
| NL7608164A (nl) | 1977-01-26 |
| GB1560532A (en) | 1980-02-06 |
| FR2318875B1 (de) | 1979-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH628058A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. | |
| DD154542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6 beta-hydroxyalkylpenicillansaeuren | |
| DE2347533A1 (de) | Neue derivate der penam-3-carbonsaeure und cephem-4-carbonsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2512670C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinverbindungen | |
| DE2539664C2 (de) | ||
| DE2736471C2 (de) | ||
| DE2356388A1 (de) | Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH653035A5 (de) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1-alkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem-sulfoxide und sie enthaltende arzneimittel. | |
| EP0009008A2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3512225A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE3005888C2 (de) | ||
| DE2151567A1 (de) | 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-Verbindungen | |
| CH662120A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen. | |
| CH644129A5 (de) | 3-unsubstituierte-3-cephemverbindungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2633005A1 (de) | Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2754743A1 (de) | Thiooximcephalosporin- und -penicillin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe | |
| DE2223667C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen | |
| DE3610581A1 (de) | Alkenamidocephalosporinester | |
| DE2636962C2 (de) | ||
| DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
| CH618703A5 (de) | ||
| DE2451492A1 (de) | 2-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate | |
| EP0008343B1 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH626624A5 (de) | ||
| CH620444A5 (en) | Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |