JPS5941999B2 - セフエムまたはベナム化合物の製造法 - Google Patents
セフエムまたはベナム化合物の製造法Info
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- JPS5941999B2 JPS5941999B2 JP50090743A JP9074375A JPS5941999B2 JP S5941999 B2 JPS5941999 B2 JP S5941999B2 JP 50090743 A JP50090743 A JP 50090743A JP 9074375 A JP9074375 A JP 9074375A JP S5941999 B2 JPS5941999 B2 JP S5941999B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
と結合している置換されていてもよい炭化水素基、R3
は炭化水素基、Qは3一置換−2または3一セフエム一
4−カルボン酸または2・2−ジメチルペナム一3−カ
ルボン酸を構成する基、nはOまたは1を示す]で表わ
される新規なセフエムまたはペナム化合物またはその塩
、エステルの製造法に関する。
は炭化水素基、Qは3一置換−2または3一セフエム一
4−カルボン酸または2・2−ジメチルペナム一3−カ
ルボン酸を構成する基、nはOまたは1を示す]で表わ
される新規なセフエムまたはペナム化合物またはその塩
、エステルの製造法に関する。
上記化合物またはその塩、エステルは、式〔式中、R3
は炭化水素基、R4は有機残基、Yは水素、それぞれ保
護されていてもよいアミノ基、水酸基、カルボキシル基
、スルホ基、Qは3一置換−2または3−セフエム一4
−カルボン酸または2・2−ジメチルペナム一3−カル
ボン酸を構成する基、nはOまたは1を示す〕で表わさ
れるセフエムまたはペナム化合物α〕またはその塩、エ
ステル、すなわち7位または6位に炭化水素オキシ基を
有するセフアロスポリン類またはペニシリン類の製造原
料として有用である。
は炭化水素基、R4は有機残基、Yは水素、それぞれ保
護されていてもよいアミノ基、水酸基、カルボキシル基
、スルホ基、Qは3一置換−2または3−セフエム一4
−カルボン酸または2・2−ジメチルペナム一3−カル
ボン酸を構成する基、nはOまたは1を示す〕で表わさ
れるセフエムまたはペナム化合物α〕またはその塩、エ
ステル、すなわち7位または6位に炭化水素オキシ基を
有するセフアロスポリン類またはペニシリン類の製造原
料として有用である。
従来、セフアロスポリン分子中の7位の炭素原子にメト
キシ基を有するセフアロスポリン抗生物質は知られてい
る。
キシ基を有するセフアロスポリン抗生物質は知られてい
る。
たとえば、7α−メトキシセフアロスポリンCおよび7
β一(5−アミノ−5カルボキシバレルアミド)−7α
−メトキシ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム4−カルボン酸はストレプトミセス・リプマニイ(
Streptmyceslipmanii)およびスト
レプトミセス・クラブリゲルス(Streptmyce
sclavuligerus)の醗酵処理によつて得ら
れる〔R.Nagarajanetal.、J.Am.
Chem.SOc.、 93、2308(1971)〕
oまた、従来、7β−アシルアミノー7α−メトキシセ
J■■分子中7位の炭素原子に直接メトキシ基を結合さ
せることによつて製造されている〔公開特許公報48−
62791.公開特許公報48−85595]。後者の
方法によれば、7ーアシルアミノセフアロスポリンを塩
基の存在下・・ロゲン化剤ついでメタノールと反応させ
ると7β−アシルアミノ7α−メトキシセフアロスポリ
ンが製造される。しかしながらこの方法でかならずしも
7ーアシルアミノセフアロスポリンのすべてをメトキシ
化することはできない。たとえば、アシル部分にハロゲ
ン化を受けやすい部位を有する7ーアシルアミノセフア
ロスポリンには適用されない。また、従来セフアロスポ
リンCのアシル切断にもちいられるPCl5/ピリジン
/メタノールの処理方法で7β−アシルアミノー7α−
メトキシセフアロスポリンをアシル切断して、7β−ア
ミノー7αメトキシセフアロスポラン酸を得る方法が知
られているが、このものは不安定で容易に7β−メトキ
シー7α−アミノセフアロスポラン酸に異性化すること
が知られている〔W.H.W.Lunetal.Tet
ralledrOnLettersll3O7(197
4)]本発明は、このような現状に鑑み種々検討の結果
完成されたものであつて、(1)式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフエムま
たはペナム化合物vまたはその塩、エステルを、塩基の
存在下に・・ロゲン化剤および式〔式中の記号は前記と
同意義〕で表わされる化合物と反応させることを特徴と
するセフエムまたはペナム化合物川またはその塩、エス
テルの製造法、(2)式 〔式中の記号は前記と同意義〕 で示されるセフエムまたはペナム化合物を式〔式中、X
は・・ロゲン、他の記号は前記と同意義をそれぞれ示す
]で表わされる化合物と反応させ、得られる化合物vま
たはその塩、エステルを、塩基の存在下にハロゲン化剤
及び化合物〔と反応させることを特徴とするセフエムま
たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法、で
ある。
β一(5−アミノ−5カルボキシバレルアミド)−7α
−メトキシ−3−カルバモイルオキシメチル−3−セフ
エム4−カルボン酸はストレプトミセス・リプマニイ(
Streptmyceslipmanii)およびスト
レプトミセス・クラブリゲルス(Streptmyce
sclavuligerus)の醗酵処理によつて得ら
れる〔R.Nagarajanetal.、J.Am.
Chem.SOc.、 93、2308(1971)〕
oまた、従来、7β−アシルアミノー7α−メトキシセ
J■■分子中7位の炭素原子に直接メトキシ基を結合さ
せることによつて製造されている〔公開特許公報48−
62791.公開特許公報48−85595]。後者の
方法によれば、7ーアシルアミノセフアロスポリンを塩
基の存在下・・ロゲン化剤ついでメタノールと反応させ
ると7β−アシルアミノ7α−メトキシセフアロスポリ
ンが製造される。しかしながらこの方法でかならずしも
7ーアシルアミノセフアロスポリンのすべてをメトキシ
化することはできない。たとえば、アシル部分にハロゲ
ン化を受けやすい部位を有する7ーアシルアミノセフア
ロスポリンには適用されない。また、従来セフアロスポ
リンCのアシル切断にもちいられるPCl5/ピリジン
/メタノールの処理方法で7β−アシルアミノー7α−
メトキシセフアロスポリンをアシル切断して、7β−ア
ミノー7αメトキシセフアロスポラン酸を得る方法が知
られているが、このものは不安定で容易に7β−メトキ
シー7α−アミノセフアロスポラン酸に異性化すること
が知られている〔W.H.W.Lunetal.Tet
ralledrOnLettersll3O7(197
4)]本発明は、このような現状に鑑み種々検討の結果
完成されたものであつて、(1)式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフエムま
たはペナム化合物vまたはその塩、エステルを、塩基の
存在下に・・ロゲン化剤および式〔式中の記号は前記と
同意義〕で表わされる化合物と反応させることを特徴と
するセフエムまたはペナム化合物川またはその塩、エス
テルの製造法、(2)式 〔式中の記号は前記と同意義〕 で示されるセフエムまたはペナム化合物を式〔式中、X
は・・ロゲン、他の記号は前記と同意義をそれぞれ示す
]で表わされる化合物と反応させ、得られる化合物vま
たはその塩、エステルを、塩基の存在下にハロゲン化剤
及び化合物〔と反応させることを特徴とするセフエムま
たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法、で
ある。
上記化合物vまたはその塩、エステルにおいて、R1、
R2は酸素を介しまたは介さずにPと結合して(・る置
換されていてもよい炭化水素基を示し、炭化水素基とし
ては、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
、t−ブチル、ヘプチル、オクチル等のアルキル基、ベ
ンジル、フエネチル等のアラルキル基、フエニル、ナフ
チル等のアリール基を示す。
R2は酸素を介しまたは介さずにPと結合して(・る置
換されていてもよい炭化水素基を示し、炭化水素基とし
ては、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
、t−ブチル、ヘプチル、オクチル等のアルキル基、ベ
ンジル、フエネチル等のアラルキル基、フエニル、ナフ
チル等のアリール基を示す。
このような炭化水素基には、メチル エチル、イソプロ
ピル等の低級アルキル基、ニトロ、メトキシ、エトキシ
、t−ブトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、プロム
等のハロゲン等で置換されていてもよい。また、化合物
yまたはその塩、エステルがペナム化合物である場合に
八\ は、6位に P−NH士基を有する2・2−ジ/メ
チルペナム一3−カルボン酸またはその塩、エステルを
意味する。
ピル等の低級アルキル基、ニトロ、メトキシ、エトキシ
、t−ブトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、プロム
等のハロゲン等で置換されていてもよい。また、化合物
yまたはその塩、エステルがペナム化合物である場合に
八\ は、6位に P−NH士基を有する2・2−ジ/メ
チルペナム一3−カルボン酸またはその塩、エステルを
意味する。
また、化合物yまたはその塩、エステルがセフエム化合
物である場合には、7位\に P−NH一基を有する
3一置換−2または/3−セフエム一4−カルボン酸ま
たはその塩、エステルを意味する。
物である場合には、7位\に P−NH一基を有する
3一置換−2または/3−セフエム一4−カルボン酸ま
たはその塩、エステルを意味する。
セフエム化合物の3位の置換基は、本発明の反応を阻害
しない限りどのようなものでもよいが、一般に発酵によ
つて得られるものもしくはこれから容易に導びかれるも
のが用いられ、たとえば−CH2Xで表わされる基など
が用いられる。ここに、Xは、水素原子、水酸基、アル
キルオキシ(メトキシ、エトキシなど)、メルカプト基
、アルキルチオ基(メチルチオ、エチルチオなど)、カ
ルバモイル基、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイル
オキシ、カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、
あるいはこれらにアルキル(メチル、エチル、プロピル
など)、アシルオキシ(アセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ、p−クロ
ロベンゾイルオキシ、p−メチルベンゾイルオキシなど
)で置換されていてもよく、あるいは第4級アンモニウ
ム基であつてもよく、さらにはヒドロキシフエニル、ス
ルフアモイルオキシ、アルキルスルフオニルオキシ、(
シス一1・2−エポキシプロピル)フオスフオノなどで
あつてもよい。また、XはSを介して結合したヘテロ環
をも表わす。ここにヘテロ環とは、0,.SまたはNか
ら選ばれた1〜4個の異種原子を含有する5〜6員環で
あつて、たとえばピリジル、N−オキシドピリジル、ピ
リミジル、ピリダジニル、N−オキシドピリダジニル、
ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、1・2・3−チ
アゾリル、1・2・4−チアジアゾリル、1・3・4−
チアジアゾリル、1・2・5−チアジアゾリル、1・2
・3−オキサジアゾリル、1・2・4−オキサジアゾリ
ル、1・3・4−オキサジアゾリル、1・2・5−オキ
サジアゾリル、1・2・3−トリアゾリル、1・2・4
−トリアゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾ
リル等が繁用される。また、これらヘテロ環上には、た
とえばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、ブ
ロム等のハロゲン、トリフロロメチル、トリクロロエチ
ルなどのハロゲノ置換アルキル、水酸基、メルカプト基
、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基等の置換
基を有していてもよい。第4級アンモニウム基としては
、例えばピリジニウム、3−メチルピリジニウへ 4−
メチルピリジニウム、3−クロロピリジニウム、3−ブ
ロモピリジニウム 3〜ヨードピリジニウム、4−カル
バモイルピリジニウム、4−(N−ヒドロキシメチルカ
ルバモイル)ピリジニウム、4−(N−カルボメトキシ
カルバモイル)ピリジニウム、4−(N−シアノカルバ
モイル)ピリジニウム 4−(カルボキシメチル)ピリ
ジニウム、4−(ヒドロキシメチル)ピリジニウム、4
−(トリフルオルメチル)ピリジニウム、キノリニウム
、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが繁用される。
また、これらのセフエムまたはペナム環の硫黄原子はオ
キシド化されていてもよい。
しない限りどのようなものでもよいが、一般に発酵によ
つて得られるものもしくはこれから容易に導びかれるも
のが用いられ、たとえば−CH2Xで表わされる基など
が用いられる。ここに、Xは、水素原子、水酸基、アル
キルオキシ(メトキシ、エトキシなど)、メルカプト基
、アルキルチオ基(メチルチオ、エチルチオなど)、カ
ルバモイル基、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイル
オキシ、カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、
あるいはこれらにアルキル(メチル、エチル、プロピル
など)、アシルオキシ(アセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ、p−クロ
ロベンゾイルオキシ、p−メチルベンゾイルオキシなど
)で置換されていてもよく、あるいは第4級アンモニウ
ム基であつてもよく、さらにはヒドロキシフエニル、ス
ルフアモイルオキシ、アルキルスルフオニルオキシ、(
シス一1・2−エポキシプロピル)フオスフオノなどで
あつてもよい。また、XはSを介して結合したヘテロ環
をも表わす。ここにヘテロ環とは、0,.SまたはNか
ら選ばれた1〜4個の異種原子を含有する5〜6員環で
あつて、たとえばピリジル、N−オキシドピリジル、ピ
リミジル、ピリダジニル、N−オキシドピリダジニル、
ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、1・2・3−チ
アゾリル、1・2・4−チアジアゾリル、1・3・4−
チアジアゾリル、1・2・5−チアジアゾリル、1・2
・3−オキサジアゾリル、1・2・4−オキサジアゾリ
ル、1・3・4−オキサジアゾリル、1・2・5−オキ
サジアゾリル、1・2・3−トリアゾリル、1・2・4
−トリアゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾ
リル等が繁用される。また、これらヘテロ環上には、た
とえばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基、クロル、ブ
ロム等のハロゲン、トリフロロメチル、トリクロロエチ
ルなどのハロゲノ置換アルキル、水酸基、メルカプト基
、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基等の置換
基を有していてもよい。第4級アンモニウム基としては
、例えばピリジニウム、3−メチルピリジニウへ 4−
メチルピリジニウム、3−クロロピリジニウム、3−ブ
ロモピリジニウム 3〜ヨードピリジニウム、4−カル
バモイルピリジニウム、4−(N−ヒドロキシメチルカ
ルバモイル)ピリジニウム、4−(N−カルボメトキシ
カルバモイル)ピリジニウム、4−(N−シアノカルバ
モイル)ピリジニウム 4−(カルボキシメチル)ピリ
ジニウム、4−(ヒドロキシメチル)ピリジニウム、4
−(トリフルオルメチル)ピリジニウム、キノリニウム
、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが繁用される。
また、これらのセフエムまたはペナム環の硫黄原子はオ
キシド化されていてもよい。
さらに、これらセフエムまたはペナム化合物の4位また
は3位カルボキシル基のエステルとしては、たとえばベ
ンジル、p−ニトロベンジル、アルカノイロキシメチル
、ジまたはトリアルキルシリル、アルコキシシリル、ベ
ンズヒドリル、・アルコキシアルキル、アルケニル、ト
リクロロエチル、メチルスルフオニルエチル、ベンゾイ
ルメチル、t−ブチル、メトキシベンジル、トリチル、
メチルチオメチル、ビバロイルオキシメチル α−アセ
トキシブチル等のアシルオキシメチル、α−アシルオキ
シ−α置換メチル−エステルなどが用いられる。なお、
本明細書において用いられる構造式で示した化合物にお
いて、各工程の前後において脱塩、塩交換、エステル化
、脱エステル、オキシド化、脱オキシド化、セフエム化
合物の3位変換反応、官能基の保護、脱保護等適宜の処
理をしてもよいことはいうまでもない。
は3位カルボキシル基のエステルとしては、たとえばベ
ンジル、p−ニトロベンジル、アルカノイロキシメチル
、ジまたはトリアルキルシリル、アルコキシシリル、ベ
ンズヒドリル、・アルコキシアルキル、アルケニル、ト
リクロロエチル、メチルスルフオニルエチル、ベンゾイ
ルメチル、t−ブチル、メトキシベンジル、トリチル、
メチルチオメチル、ビバロイルオキシメチル α−アセ
トキシブチル等のアシルオキシメチル、α−アシルオキ
シ−α置換メチル−エステルなどが用いられる。なお、
本明細書において用いられる構造式で示した化合物にお
いて、各工程の前後において脱塩、塩交換、エステル化
、脱エステル、オキシド化、脱オキシド化、セフエム化
合物の3位変換反応、官能基の保護、脱保護等適宜の処
理をしてもよいことはいうまでもない。
つぎに、本発明の方法を化合物vまたはその塩、エステ
ルの製造から順を追つて詳述する。
ルの製造から順を追つて詳述する。
すなわち、化合物vまたはその塩、エステルは、たとえ
ば式〔式中の記号は前記と同意義〕 で示されるセフエムまたはペナム化合物〔またはその塩
、エステルを式〔式中、R1およびR2は前記と同意義
、Xはハロゲンを示す〕で表わされる化合物、たとえば
ジメチルホスフイニルクロリド、ジエチルホスフィニル
ククロリド、ジフエニルホスフイニルクロリド、ジ(β
・β・β−トリクロルエチル)ホスフイニルクロリド、
ジベンジルホスフイニルクロリド、ジメチルホスホロク
ロリデート、ジエチルホスホロクロリデート、ジフエニ
ルホスホロクロリデート、ジベンジルホスホロクロリデ
ート、ジ(β・β・β−トリクロルエチノ(ハ)ホスホ
ロクロリデート、ジ(β−シアノエチル)ホスホロクロ
リデート、ジ(p−ニトロフエニル)ホスホロクロリデ
ートと反応させ、セフエムまたはペナム化合物vまたは
その塩、エステルを製造することができる。
ば式〔式中の記号は前記と同意義〕 で示されるセフエムまたはペナム化合物〔またはその塩
、エステルを式〔式中、R1およびR2は前記と同意義
、Xはハロゲンを示す〕で表わされる化合物、たとえば
ジメチルホスフイニルクロリド、ジエチルホスフィニル
ククロリド、ジフエニルホスフイニルクロリド、ジ(β
・β・β−トリクロルエチル)ホスフイニルクロリド、
ジベンジルホスフイニルクロリド、ジメチルホスホロク
ロリデート、ジエチルホスホロクロリデート、ジフエニ
ルホスホロクロリデート、ジベンジルホスホロクロリデ
ート、ジ(β・β・β−トリクロルエチノ(ハ)ホスホ
ロクロリデート、ジ(β−シアノエチル)ホスホロクロ
リデート、ジ(p−ニトロフエニル)ホスホロクロリデ
ートと反応させ、セフエムまたはペナム化合物vまたは
その塩、エステルを製造することができる。
上記反応は、塩基存在下たとえばトリエチルアミン、ピ
リジン、ジエチルアニリンなどの3級アミン、炭酸水素
ナトリウム、リン酸2水素カリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基の存在下に行なうのがよい。本反応には
、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど反応を阻害
しない溶媒を用いることができる。上記のようにして得
られた化合物Mまたはその塩、エステルを塩基の存在下
にハロゲン化剤およびアルコール〔と反応させてセフエ
ムまたはペナム化合物川またはその塩、エステルを得る
。
リジン、ジエチルアニリンなどの3級アミン、炭酸水素
ナトリウム、リン酸2水素カリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基の存在下に行なうのがよい。本反応には
、水、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど反応を阻害
しない溶媒を用いることができる。上記のようにして得
られた化合物Mまたはその塩、エステルを塩基の存在下
にハロゲン化剤およびアルコール〔と反応させてセフエ
ムまたはペナム化合物川またはその塩、エステルを得る
。
本反応でもちいられる塩基としては、たとえば式〔式中
、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアル
カリ金属、アルカリ土類金属などを示し、R3は前記と
同意義]で表わされるアルコールの金属塩、メチルリチ
ウム、n−ブチルリチウム、フエニルリチウム、ナトリ
ウムヒドリド、カリウムヒドリド、カリウム一t−ブト
キシドが便宜にもちいられる。
、Mはリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアル
カリ金属、アルカリ土類金属などを示し、R3は前記と
同意義]で表わされるアルコールの金属塩、メチルリチ
ウム、n−ブチルリチウム、フエニルリチウム、ナトリ
ウムヒドリド、カリウムヒドリド、カリウム一t−ブト
キシドが便宜にもちいられる。
本反応は、不活性溶媒中、たとえばテトラハイドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドの如き溶
媒中、たとえば−80℃〜0℃の間の温度で行なうのが
よい。
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドの如き溶
媒中、たとえば−80℃〜0℃の間の温度で行なうのが
よい。
この際、少くとも1モル当量以上の・・ロゲン化剤たと
えば、塩素、臭素、N−ハロアミド類およびN−ハロイ
ミド類、たとえばN−クロルサクシンイミド、N−プロ
ムサクシンイミド、N−クロルアセトアミド、Nハロス
ルホンアミド類、N−クロルーベンゼンスルホンアミド
、N−クロル−p−トルエンスルホンアミド、N−ハロ
ベンゾトリアゾール類、たとえば1−ブロムベンゾトリ
アゾール、またハロトリアジン類、有機ハイポクロライ
ト類、たとえばt−ブチルハイポクロライト、t−ブチ
ルハイポヨウダイトなど、および化合物〔と反応させる
。かくして得られる化合物またはその塩、エステルは、
塩基の存在下、式〔式中の記号は前記と同意義]で表わ
される化合物の反応性誘導体と反応させて、式〔式中の
記号は前記と同意義〕で表わされる構造を有するセフエ
ムまたはペナム化合物(5)またはその塩、エステルに
導びくことができる。
えば、塩素、臭素、N−ハロアミド類およびN−ハロイ
ミド類、たとえばN−クロルサクシンイミド、N−プロ
ムサクシンイミド、N−クロルアセトアミド、Nハロス
ルホンアミド類、N−クロルーベンゼンスルホンアミド
、N−クロル−p−トルエンスルホンアミド、N−ハロ
ベンゾトリアゾール類、たとえば1−ブロムベンゾトリ
アゾール、またハロトリアジン類、有機ハイポクロライ
ト類、たとえばt−ブチルハイポクロライト、t−ブチ
ルハイポヨウダイトなど、および化合物〔と反応させる
。かくして得られる化合物またはその塩、エステルは、
塩基の存在下、式〔式中の記号は前記と同意義]で表わ
される化合物の反応性誘導体と反応させて、式〔式中の
記号は前記と同意義〕で表わされる構造を有するセフエ
ムまたはペナム化合物(5)またはその塩、エステルに
導びくことができる。
本反応に用いられる塩基としては、たとえばアルキルリ
チウム−3級アミンーコンプレツクスたとえばn−ブチ
ルリチウム−トリエチルアミン、n−ブチルアミン−1
・4−ジアザビシクロ〔2・2・2]オクタン、ナトリ
ウムヒドリド、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、
フエニルリチウムなどがもちいられる。
チウム−3級アミンーコンプレツクスたとえばn−ブチ
ルリチウム−トリエチルアミン、n−ブチルアミン−1
・4−ジアザビシクロ〔2・2・2]オクタン、ナトリ
ウムヒドリド、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、
フエニルリチウムなどがもちいられる。
反応は一般に反応に関与しない不活性溶媒中で行なわれ
、このような不活性溶媒としては、たとえばテトラハイ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホルアミドなどが繁用される。反応
は一般にO℃から−80℃の間で行なわれる。化合物〔
仙で表わされるカルボン酸によるアシル化には、後述す
るようなアシル基を有するカルボン酸が、遊離のままあ
るいはその反応性誘導体として用(・られる。すなわち
、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、
トリメチルアミン、ピリジン等との塩として、ある(・
はその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、エステル等の反応性誘導体としてアシル化反応に供
される。活性化エステルとしては、たとえばpニトロフ
エニルエステル、2・4−ジニトロフエニルエステル、
ペンタクロルフエニルエステル、N−ヒドロキシサクシ
ノイミドエステルまたはNヒドロキシフタルイミドエス
テルなどが用いられる。混合酸無水物としては炭酸モノ
メチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭
酸モノエステルとの混合無水物やピバリン酸やトリクロ
ル酢酸などのハロゲン置換されていてもよい低級アルカ
ン酸との混合無水物が用いられる。カルボン酸を遊離酸
または塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
、縮合剤としてはたとえばN・N7−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなN・N′−ジ置換カルボジイミ
ド類、N−N/−カルボニルイミダゾール、N−N′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾラード化合物、N
−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1・2−ジヒド
ロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレンなど
の脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場
合反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。カルボン酸〔仙中のアシル基の具体例として
は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオノィル、ヘ
キサノイル、ブタノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、シクロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、
フエニルアセチル、フエノキシアセチル、2−チエニル
アセチル、テトラゾリルチオアセチル、テトラゾリルア
セチル、シアノアセチル、フエノキシアセチル、アセト
アセチル、ωハロゲノアセトアセチル、4−メチルチオ
−3オキソブチリル、4−カルバモイルメチルチオ3−
オキソブチリル、α−フエノキシプロピオニル、α−フ
エノキシブチロイル、p−ニトロフエニルアセチル、α
−(2−ピリジルオキシ)アセチル、α−(3−ピリジ
ルオキシ)アセチル、α一(4−ピリジルオキシ)アセ
チル、2−(2ヒドロキシ−チアゾール−4−イノ(ハ
)アセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
アセチル、4−ピリジルチオアセチル、2−(3−シド
ノン)アセチル、1−ピラゾリルアセチル、2フリルア
セチル、6−(2′−オキソ一3′−メチルピリダジニ
ル)チオアセチル等のモノ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、α一カルボキシフエニルアセチル、α−アミノフエ
ニルアセチル、マンデリル、α−スルホフエニルアセチ
ル、α−スルホ(p−アミノフエニル)アセチル、フエ
ニルグリシル、1−シクロヘキセニルグリシル、チエニ
ルグリシル、フリルグリシル、シクロヘキサジエニルグ
リシル、α−(β−メチルスルホニルエトキシカルボニ
ル)−アミノフエニルアセチル、5アミノ−5−カノレ
ボキシブチリノレなどのジ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル等の芳香族アシ
ル基、5−メチル3−フエニル一4−イソキサゾリルカ
ルボニル、3−(2・6−ジクロロフエニル)−5−メ
チル4−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル基
などであつてもよい。
、このような不活性溶媒としては、たとえばテトラハイ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホルアミドなどが繁用される。反応
は一般にO℃から−80℃の間で行なわれる。化合物〔
仙で表わされるカルボン酸によるアシル化には、後述す
るようなアシル基を有するカルボン酸が、遊離のままあ
るいはその反応性誘導体として用(・られる。すなわち
、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、
トリメチルアミン、ピリジン等との塩として、ある(・
はその酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、エステル等の反応性誘導体としてアシル化反応に供
される。活性化エステルとしては、たとえばpニトロフ
エニルエステル、2・4−ジニトロフエニルエステル、
ペンタクロルフエニルエステル、N−ヒドロキシサクシ
ノイミドエステルまたはNヒドロキシフタルイミドエス
テルなどが用いられる。混合酸無水物としては炭酸モノ
メチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭
酸モノエステルとの混合無水物やピバリン酸やトリクロ
ル酢酸などのハロゲン置換されていてもよい低級アルカ
ン酸との混合無水物が用いられる。カルボン酸を遊離酸
または塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
、縮合剤としてはたとえばN・N7−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなN・N′−ジ置換カルボジイミ
ド類、N−N/−カルボニルイミダゾール、N−N′−
チオニルジイミダゾールのようなアゾラード化合物、N
−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1・2−ジヒド
ロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセチレンなど
の脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場
合反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考
えられる。カルボン酸〔仙中のアシル基の具体例として
は、たとえばホルミル、アセチル、プロピオノィル、ヘ
キサノイル、ブタノイル、ヘプタノイル、オクタノイル
、シクロペンタノイル等の脂肪族カルボン酸アシル基、
フエニルアセチル、フエノキシアセチル、2−チエニル
アセチル、テトラゾリルチオアセチル、テトラゾリルア
セチル、シアノアセチル、フエノキシアセチル、アセト
アセチル、ωハロゲノアセトアセチル、4−メチルチオ
−3オキソブチリル、4−カルバモイルメチルチオ3−
オキソブチリル、α−フエノキシプロピオニル、α−フ
エノキシブチロイル、p−ニトロフエニルアセチル、α
−(2−ピリジルオキシ)アセチル、α−(3−ピリジ
ルオキシ)アセチル、α一(4−ピリジルオキシ)アセ
チル、2−(2ヒドロキシ−チアゾール−4−イノ(ハ
)アセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
アセチル、4−ピリジルチオアセチル、2−(3−シド
ノン)アセチル、1−ピラゾリルアセチル、2フリルア
セチル、6−(2′−オキソ一3′−メチルピリダジニ
ル)チオアセチル等のモノ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、α一カルボキシフエニルアセチル、α−アミノフエ
ニルアセチル、マンデリル、α−スルホフエニルアセチ
ル、α−スルホ(p−アミノフエニル)アセチル、フエ
ニルグリシル、1−シクロヘキセニルグリシル、チエニ
ルグリシル、フリルグリシル、シクロヘキサジエニルグ
リシル、α−(β−メチルスルホニルエトキシカルボニ
ル)−アミノフエニルアセチル、5アミノ−5−カノレ
ボキシブチリノレなどのジ置換脂肪族カルボン酸アシル
基、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル等の芳香族アシ
ル基、5−メチル3−フエニル一4−イソキサゾリルカ
ルボニル、3−(2・6−ジクロロフエニル)−5−メ
チル4−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル基
などであつてもよい。
また、これらのアシル基中のアミノ基、水酸基、スルホ
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されてい
るものも含まれる。たとえばアミノ基の保護基としてぱ
、たとえばプタロール、ベンゾイル、p−ニトロベンゾ
イル、トルオイル、ナフトール、p−Tertブチルベ
ンゾイル、p−Tert−ブチルベンゼンスルホニル、
フエニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキシア
セチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾイル等の芳
香族アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、n−
デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ガンファスル
ホニル、メタンスルホニル、クロロアセチル等の脂肪族
アシル基、エトキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のエステ
ル化されたカルボキシ基、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイル
基もしくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる。
また、カルボキシル基の保護基としては、たとえばメチ
ル、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、
pニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ベンツヒト
リール、1−インダニル、フエナシル、フエニル、p−
ニトロフエニル、メトキ・イメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、β−メチルスルホニルエチル、メチルチ
オメチル、トリチル、β・β・β一トリクロロエチル、
トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシリル基などが
用いられる。また、水酸基の保護基としては、たとえば
ホルミル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチルなど
のアシル基、テトラハイドロピラニル、β・β・β−ト
リクロルエトキシカルボニル、ベンジルなどが繁用され
る。スルホ基の保護基としてはメチル、エチル、イソプ
ロピル、t−ブチル、ベンジル、β・β・β−トリクロ
ルエチルが用いられる。カルボン酸〔中のR4としては
、このようなアシル基から−CH−CO−を除いた部分
を意味する。
基、カルボキシル基等の官能基は、適宜に保護されてい
るものも含まれる。たとえばアミノ基の保護基としてぱ
、たとえばプタロール、ベンゾイル、p−ニトロベンゾ
イル、トルオイル、ナフトール、p−Tertブチルベ
ンゾイル、p−Tert−ブチルベンゼンスルホニル、
フエニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキシア
セチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾイル等の芳
香族アシル基、アセチル、バレリル、カプリリル、n−
デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ガンファスル
ホニル、メタンスルホニル、クロロアセチル等の脂肪族
アシル基、エトキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル、フエニルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のエステ
ル化されたカルボキシ基、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等カルバモイル
基もしくは同様なチオカルバモイル基等が用いられる。
また、カルボキシル基の保護基としては、たとえばメチ
ル、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、
pニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ベンツヒト
リール、1−インダニル、フエナシル、フエニル、p−
ニトロフエニル、メトキ・イメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイル
オキシメチル、β−メチルスルホニルエチル、メチルチ
オメチル、トリチル、β・β・β一トリクロロエチル、
トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシリル基などが
用いられる。また、水酸基の保護基としては、たとえば
ホルミル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチルなど
のアシル基、テトラハイドロピラニル、β・β・β−ト
リクロルエトキシカルボニル、ベンジルなどが繁用され
る。スルホ基の保護基としてはメチル、エチル、イソプ
ロピル、t−ブチル、ベンジル、β・β・β−トリクロ
ルエチルが用いられる。カルボン酸〔中のR4としては
、このようなアシル基から−CH−CO−を除いた部分
を意味する。
特に望ましいR4は、フエニルまたは硫黄、酸素または
窒素から選択された1〜4個の異種原子を有する5〜6
員環ヘテロ環、またはこれらが酸素または硫黄を介して
β位の炭素に置換した基などである。かくして得られる
ケテンイミノ体〔Mまたはその塩、エステルは、きわめ
て反応性に富む化合物であつて、たとえば水和反応によ
つて容易に化合物〔1〕またはその塩、エステルに導び
くことができる。
窒素から選択された1〜4個の異種原子を有する5〜6
員環ヘテロ環、またはこれらが酸素または硫黄を介して
β位の炭素に置換した基などである。かくして得られる
ケテンイミノ体〔Mまたはその塩、エステルは、きわめ
て反応性に富む化合物であつて、たとえば水和反応によ
つて容易に化合物〔1〕またはその塩、エステルに導び
くことができる。
本反応は、たとえばアセトン、酢酸エチル、テトラ・・
イドロフランなど反応を阻害しない溶媒中、水の存在下
、好ましくは酸の存在下行なわれる。
イドロフランなど反応を阻害しない溶媒中、水の存在下
、好ましくは酸の存在下行なわれる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、シヨウ酸、p−
トルエンスルホン酸などが便宜にもちいられる。また、
上記で述べたケテンイミノ体〔]またはその塩、エステ
ルを生成した反応液をそのまま放置またはたとえばシリ
カゲルクロマト処理、酸処理することなどにより化合物
(1)またはその塩、エステルに導びくことができる。
かくして得られる目的化合物〔0またはその塩、エステ
ルは、必要に応じ常法により保護基を除去する。
トルエンスルホン酸などが便宜にもちいられる。また、
上記で述べたケテンイミノ体〔]またはその塩、エステ
ルを生成した反応液をそのまま放置またはたとえばシリ
カゲルクロマト処理、酸処理することなどにより化合物
(1)またはその塩、エステルに導びくことができる。
かくして得られる目的化合物〔0またはその塩、エステ
ルは、必要に応じ常法により保護基を除去する。
たとえば目的化合物印またはその塩、エステルの3位ま
たは4位がエステルである場合には、公知の加水分解ま
たは水素分解方法などによつてエステル基を除去して遊
離酸形の生成物が提供される。たとえばベンジル、ジフ
ヱニルメチル、pニトロベンジルおよび3・5−ジメト
キシベンジルエステルは、水素分解たとえば、エステル
を不活性溶媒中10%パラジウム炭素触媒の存在下にお
いて水素と反応させることにより除去できる。2・2・
2−トリクロロエチル基はエステルを亜鉛とギ酸または
氷酢酸と反応させることによつて除去できる。
たは4位がエステルである場合には、公知の加水分解ま
たは水素分解方法などによつてエステル基を除去して遊
離酸形の生成物が提供される。たとえばベンジル、ジフ
ヱニルメチル、pニトロベンジルおよび3・5−ジメト
キシベンジルエステルは、水素分解たとえば、エステル
を不活性溶媒中10%パラジウム炭素触媒の存在下にお
いて水素と反応させることにより除去できる。2・2・
2−トリクロロエチル基はエステルを亜鉛とギ酸または
氷酢酸と反応させることによつて除去できる。
t−ブチル基はトリフロロ酢酸一アニソールで除去され
る。使用しうる他の公知のカルボン酸保護基は公知の方
法によつて除去される。必要ならば遊離酸形の生成物は
、処理してナトリウム又はカリウム塩にすることができ
る。また,、アミノ基がアシル基で保護されでいる場合
には、そのアシル基に適した公知の脱アシル化処理、例
えばホルミル、アミルオキシカルボニル、t−フトキシ
カルボニル基には酸処理、2・2・2−トリクロルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラニト
ロベンジルオキシカルボニル基には還元処理、2−メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル基にはアルカリ処理を
それぞれ実施すれば(1)またはその塩、エステルにお
ける遊離のアミノ体が得られる。また、目的化合物〔0
またはその塩、エステルのセフエム環またはペナム環の
硫黄がオキシド化されている場合にぱ、常法により脱オ
キシド化できるし、また2−セフエム体である場合にも
常法により3−セフエム体に変換することができる。ま
た、目的化合物(1)またはその塩、エステルが3位に
アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル基を有す
るセフアロスポリン化合物である場合には、常法により
チオール類、第3級アミン類と反応させて、対応する3
位置換体に導びくこともできる。
る。使用しうる他の公知のカルボン酸保護基は公知の方
法によつて除去される。必要ならば遊離酸形の生成物は
、処理してナトリウム又はカリウム塩にすることができ
る。また,、アミノ基がアシル基で保護されでいる場合
には、そのアシル基に適した公知の脱アシル化処理、例
えばホルミル、アミルオキシカルボニル、t−フトキシ
カルボニル基には酸処理、2・2・2−トリクロルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラニト
ロベンジルオキシカルボニル基には還元処理、2−メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル基にはアルカリ処理を
それぞれ実施すれば(1)またはその塩、エステルにお
ける遊離のアミノ体が得られる。また、目的化合物〔0
またはその塩、エステルのセフエム環またはペナム環の
硫黄がオキシド化されている場合にぱ、常法により脱オ
キシド化できるし、また2−セフエム体である場合にも
常法により3−セフエム体に変換することができる。ま
た、目的化合物(1)またはその塩、エステルが3位に
アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル基を有す
るセフアロスポリン化合物である場合には、常法により
チオール類、第3級アミン類と反応させて、対応する3
位置換体に導びくこともできる。
かくして得られる目的化合物(1)またはその塩、エス
テルは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対し
活性でかつβ−ラクタメースに抵抗性の抗菌剤あるいは
その中間体として有用である。
テルは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対し
活性でかつβ−ラクタメースに抵抗性の抗菌剤あるいは
その中間体として有用である。
以上に詳述したごとく化合物〔0またはその塩、エステ
ルは本発明方法により得られる化合物またはその塩、エ
ステルから収率良く製造することができる。実施例 1 7β−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸t−ブチルエステル7β−アミノデスアセト
キシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(8.10
7)をジクロルメタン(40m0に溶解する。
ルは本発明方法により得られる化合物またはその塩、エ
ステルから収率良く製造することができる。実施例 1 7β−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸t−ブチルエステル7β−アミノデスアセト
キシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(8.10
7)をジクロルメタン(40m0に溶解する。
これにピリジン(2.847)とジメチルホスホロクロ
リデート(5.18y)を加えて室温で2時間攪拌する
。反応液を1規定塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物が得
られる。この油状物をエーテルで結晶化し、沢取して乾
燥すると8.207(収率93%)の7β−ジメチルホ
スホロアミドデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブ
チルエステルが得られる。本品の融点は77〜78℃を
示し、元素分析値は実施例 2 実施例1と同様にして以下のものを製造し、その物理定
数を示す。
リデート(5.18y)を加えて室温で2時間攪拌する
。反応液を1規定塩酸、水、飽和重曹水、水で洗い硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物が得
られる。この油状物をエーテルで結晶化し、沢取して乾
燥すると8.207(収率93%)の7β−ジメチルホ
スホロアミドデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブ
チルエステルが得られる。本品の融点は77〜78℃を
示し、元素分析値は実施例 2 実施例1と同様にして以下のものを製造し、その物理定
数を示す。
7β−ジフエニルホスフイニルアミノデスアセトキシセ
フアロスポラン酸t−ブチルエステル(収率75%)7
β−ジフエニルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸t−ブチルエステル(収率84%)7β−ジ
(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロアミドデス
アセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(収
率93%)7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)
ホスホロアミドセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエス
テル(収率75%)スホロアミドペニシラン酸ベンジル
エステル(収率76%)実施例 3 7β−ジメチルホスホロアミドー7α−メトキ・シデス
アセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル7β
−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸t−ブチルエステル(5.00t)をテトラハイ
ドロフラン(100m0に溶解し、窒素気流下、−78
℃に冷却し攪拌する。
フアロスポラン酸t−ブチルエステル(収率75%)7
β−ジフエニルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸t−ブチルエステル(収率84%)7β−ジ
(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロアミドデス
アセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(収
率93%)7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)
ホスホロアミドセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエス
テル(収率75%)スホロアミドペニシラン酸ベンジル
エステル(収率76%)実施例 3 7β−ジメチルホスホロアミドー7α−メトキ・シデス
アセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル7β
−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸t−ブチルエステル(5.00t)をテトラハイ
ドロフラン(100m0に溶解し、窒素気流下、−78
℃に冷却し攪拌する。
これにメタノール(30m0と金属リチウム(320η
)から調製されたリチウムメトキシドーメタノール溶液
を−78℃に冷却した後、一度に加える。反応液を5分
間攪拌した後これにt−ブチルハイポクロライト(1.
480?)を一度に加える。−78℃で30分間反応し
、これに酢酸(3m1)を加え、反応液を飽和重曹水に
注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり水で洗い
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物
が得られる。この油状物をエーテルで結晶化し、これを
▲取すると7β−ジメチルホスホロアミドー7α−メト
キシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエス
テル4.15f(収率77%)を得る。本品の融点は1
25〜126℃を示し、元素分析値は実施例 4 実施例2で示した化合物をそれぞれ実施例3と同様にし
て、7α−メトキシ体に導びきそれらの物理定数を以下
まとめて示す。
)から調製されたリチウムメトキシドーメタノール溶液
を−78℃に冷却した後、一度に加える。反応液を5分
間攪拌した後これにt−ブチルハイポクロライト(1.
480?)を一度に加える。−78℃で30分間反応し
、これに酢酸(3m1)を加え、反応液を飽和重曹水に
注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり水で洗い
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状物
が得られる。この油状物をエーテルで結晶化し、これを
▲取すると7β−ジメチルホスホロアミドー7α−メト
キシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエス
テル4.15f(収率77%)を得る。本品の融点は1
25〜126℃を示し、元素分析値は実施例 4 実施例2で示した化合物をそれぞれ実施例3と同様にし
て、7α−メトキシ体に導びきそれらの物理定数を以下
まとめて示す。
7β−ジフエニルホスフイニルアミノー7α−メトキシ
デスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル
(収率75%)7β−ジフエニルホスホロアミドー7α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチ
ルエステル(収率84%)7β−ジ(β・β・β一トリ
クロルエチル)ホスホロアミドー7α−メトキシデスア
セトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(収率
93%)7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホ
スホロアミドー7α−メトキシセフアロスポラン酸ベン
ズヒドリルエステル(収率75%)リ一0−′ 6β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミド一6α−メトキシペニシラン酸ベンジルエステル(
収率76%)参考例 1 7β−フエニルケテンイミノー7α−メトキシデスアセ
トキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル方法(自
) 7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミドー7α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸t−ブチルエステル(305mf7)をジメチルホル
ムアミド(10111)に溶解し、窒素気流下、攪拌し
−20℃に冷却する。
デスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル
(収率75%)7β−ジフエニルホスホロアミドー7α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチ
ルエステル(収率84%)7β−ジ(β・β・β一トリ
クロルエチル)ホスホロアミドー7α−メトキシデスア
セトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(収率
93%)7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホ
スホロアミドー7α−メトキシセフアロスポラン酸ベン
ズヒドリルエステル(収率75%)リ一0−′ 6β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミド一6α−メトキシペニシラン酸ベンジルエステル(
収率76%)参考例 1 7β−フエニルケテンイミノー7α−メトキシデスアセ
トキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル方法(自
) 7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミドー7α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸t−ブチルエステル(305mf7)をジメチルホル
ムアミド(10111)に溶解し、窒素気流下、攪拌し
−20℃に冷却する。
これにナトリウムヒドリド(13ワ)を加え、30分間
反応する。これにフエニルアセチルクロリド(80ヮ)
を加えさらに30分間反応する。反応液を水に注加し酢
酸エチルで抽出する。有機層をとり硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去すると油状物が得られる。これをシリ
カゲルクロマトですばやく分離すると7β−フエニルケ
テンイミノー7α一メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸tブチルエステルの結晶30m9(収率15%
)を得る。本品の融点は121−123℃を示し、元素
分析値はC2lH24N2O4SとしてU−V\υ)
Vら秦) VV卜轟0ノ 方渕B) 7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミドー7α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸t−ブチルエステル(305m9)をテトラハイドロ
フラン(10m1)に溶解し、窒素気流下、攪拌し、−
78℃に冷却する。
反応する。これにフエニルアセチルクロリド(80ヮ)
を加えさらに30分間反応する。反応液を水に注加し酢
酸エチルで抽出する。有機層をとり硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を留去すると油状物が得られる。これをシリ
カゲルクロマトですばやく分離すると7β−フエニルケ
テンイミノー7α一メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸tブチルエステルの結晶30m9(収率15%
)を得る。本品の融点は121−123℃を示し、元素
分析値はC2lH24N2O4SとしてU−V\υ)
Vら秦) VV卜轟0ノ 方渕B) 7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミドー7α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン
酸t−ブチルエステル(305m9)をテトラハイドロ
フラン(10m1)に溶解し、窒素気流下、攪拌し、−
78℃に冷却する。
これにn−ブチルリチウム(9%のn−ヘキサン溶液の
0.45m1)を加えて5分間反応し、ついでこれにフ
エニルアセチルクロリド(80〜)を加え30分間反応
する。反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有
機層をとり水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトですば
やく分離精製すると7β−フエニルケテンイミノー7α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチ
ルエステル20η(収率10%)が得られる。方法(6
) 7β−ジフエニルホスホロアミドー7α−メトキシデス
アセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(2
66mク)をテトラハイドロフラン(5m1)に溶解し
、窒素気流下−78℃に冷却し攪拌する。
0.45m1)を加えて5分間反応し、ついでこれにフ
エニルアセチルクロリド(80〜)を加え30分間反応
する。反応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有
機層をとり水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトですば
やく分離精製すると7β−フエニルケテンイミノー7α
−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチ
ルエステル20η(収率10%)が得られる。方法(6
) 7β−ジフエニルホスホロアミドー7α−メトキシデス
アセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステル(2
66mク)をテトラハイドロフラン(5m1)に溶解し
、窒素気流下−78℃に冷却し攪拌する。
これにトリエチルアミン(50m9)とn−ブチルリチ
ウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.25m0を加えて
15分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルクロ
リド(77〜)を加えて−78℃で30分間反応する。
反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をと
り水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると油状物が得られる。この油状物をすばやくシリカゲ
ルクロマトで分離精製すると7β−フエニルケテンイミ
ノー7α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸
t−ブチルエステル(77η)および7β−フエニルア
セトアミドー7α−メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸t−ブチルエステル47即(収率22%)が得
られる。参考例 27β−フエニルアセトアミドー7α
−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル
7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミドセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル(81
1ワ)をテトラハイドロフラン(10m0に溶解し窒素
気流下−78℃に冷却し撹拌する。
ウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.25m0を加えて
15分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルクロ
リド(77〜)を加えて−78℃で30分間反応する。
反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をと
り水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると油状物が得られる。この油状物をすばやくシリカゲ
ルクロマトで分離精製すると7β−フエニルケテンイミ
ノー7α−メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸
t−ブチルエステル(77η)および7β−フエニルア
セトアミドー7α−メトキシデスアセトキシセフアロス
ポラン酸t−ブチルエステル47即(収率22%)が得
られる。参考例 27β−フエニルアセトアミドー7α
−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル
7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロア
ミドセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル(81
1ワ)をテトラハイドロフラン(10m0に溶解し窒素
気流下−78℃に冷却し撹拌する。
これにトリエチルアミン(100〜)とn−ブチルリチ
ウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5m0を加えて1
5分間反応する。ついでフエニルアセチルクロリド(1
547n9)を加え、78℃で30分間反応する。反応
液を水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると油状物が
得られる。この油状物をすばやくシリカゲルクロマトで
分離精製すると20〜(収率3.6%)の7β−フエニ
ルケテンイミノー7α−メトキシセフアロスポラン酸ベ
ンズヒドリルエステルを粉末として得る。本品はIR(
KBr):2000?−11785?−1、1740C
TIL−1を示す。さらに粉末として270ワ(収率4
8%)の7β−フエニルアセトアミドー7α−メトキシ
セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステルを得る。参
考例 37β−フエニルアセトアミドー7α−メトキシ
デスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステノ
レ方法(A) 7β−フエニルケテンイミノデスアセトキシセZZフア
ロスポラン酸t−ブチルエステル(10η)をアセトン
(1m0に溶解し、1規定塩酸(0.1m0を加え室温
で2時間攪拌する。
ウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5m0を加えて1
5分間反応する。ついでフエニルアセチルクロリド(1
547n9)を加え、78℃で30分間反応する。反応
液を水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有機層をとり
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると油状物が
得られる。この油状物をすばやくシリカゲルクロマトで
分離精製すると20〜(収率3.6%)の7β−フエニ
ルケテンイミノー7α−メトキシセフアロスポラン酸ベ
ンズヒドリルエステルを粉末として得る。本品はIR(
KBr):2000?−11785?−1、1740C
TIL−1を示す。さらに粉末として270ワ(収率4
8%)の7β−フエニルアセトアミドー7α−メトキシ
セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステルを得る。参
考例 37β−フエニルアセトアミドー7α−メトキシ
デスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチルエステノ
レ方法(A) 7β−フエニルケテンイミノデスアセトキシセZZフア
ロスポラン酸t−ブチルエステル(10η)をアセトン
(1m0に溶解し、1規定塩酸(0.1m0を加え室温
で2時間攪拌する。
反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をと
り飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると7β−フエニルアセトアミドー7α−
メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチル
エステルを結晶として8η(収率76.8%)得る。方
法(8) 7β−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸t−ブチルエステル(408η)をテトラハ
イドロフラン(10m0に溶解し窒素気流下−78℃に
冷却し撹拌する。
り飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると7β−フエニルアセトアミドー7α−
メトキシデスアセトキシセフアロスポラン酸t−ブチル
エステルを結晶として8η(収率76.8%)得る。方
法(8) 7β−ジメチルホスホロアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸t−ブチルエステル(408η)をテトラハ
イドロフラン(10m0に溶解し窒素気流下−78℃に
冷却し撹拌する。
これにトリエチルアミン(100W9)とn−ブチルリ
チウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5m0を加え、
15分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルクロ
リド(154W9)を加え−78℃で30分間反応する
。反応液に酢酸(0.2m1)を加え5分間反応し、水
に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をとり飽和重曹
水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると油状物が得られる。これをシリカゲルクロマトで
分離精製すると184ワ(収率44%)の7β−フエニ
ルアセトアミドー7α−メトキシデスアセトキシセフア
ロスポラン酸t−ブチルエステルが結晶として得られる
。参考例 4 6β−フエニルアセトアミド一6α−メトキシペニシラ
ン酸ベンジルエステル6β−ジ(β・β・β一トリクロ
ルエチル)ホスホロアミド一6α−メトキシペニシラン
酸ベンジルエステル(679W1f!!)をテトラハイ
ドロフラン(10m0に溶解し窒素気流下−78℃に冷
却し攪拌する。
チウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5m0を加え、
15分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルクロ
リド(154W9)を加え−78℃で30分間反応する
。反応液に酢酸(0.2m1)を加え5分間反応し、水
に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層をとり飽和重曹
水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
すると油状物が得られる。これをシリカゲルクロマトで
分離精製すると184ワ(収率44%)の7β−フエニ
ルアセトアミドー7α−メトキシデスアセトキシセフア
ロスポラン酸t−ブチルエステルが結晶として得られる
。参考例 4 6β−フエニルアセトアミド一6α−メトキシペニシラ
ン酸ベンジルエステル6β−ジ(β・β・β一トリクロ
ルエチル)ホスホロアミド一6α−メトキシペニシラン
酸ベンジルエステル(679W1f!!)をテトラハイ
ドロフラン(10m0に溶解し窒素気流下−78℃に冷
却し攪拌する。
これにトリエチルアミン(100W9)とn−ブチルリ
チウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5me)を加え
て15分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルク
ロリド(154mf)を加え、−78℃で30分間反応
する。ついで酢酸(0.5m0を加え5分間反応した後
、反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層を
とり飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマト
で精製すると184即(収率45%)の6βーフエニル
アセトアミド一6α−メトキシペニシラン酸ベンジルエ
ステルを粉末として得る。参考例 5 7β−〔2−(β・β・β一トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ)チアゾール−4−イルアセトアミド〕−7
α−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステ
ル7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロ
アミドー7α−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒド
リルエステル(388ワ)をテトラハイドロフラン(5
m1)に溶解し窒素気流下、ー78℃に冷却し攪拌する
。
チウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5me)を加え
て15分間反応する。ついでこれにフエニルアセチルク
ロリド(154mf)を加え、−78℃で30分間反応
する。ついで酢酸(0.5m0を加え5分間反応した後
、反応液を水に注加し酢酸エチルで抽出する。有機層を
とり飽和重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマト
で精製すると184即(収率45%)の6βーフエニル
アセトアミド一6α−メトキシペニシラン酸ベンジルエ
ステルを粉末として得る。参考例 5 7β−〔2−(β・β・β一トリクロルエトキシカルボ
ニルアミノ)チアゾール−4−イルアセトアミド〕−7
α−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステ
ル7β−ジ(β・β・β一トリクロルエチル)ホスホロ
アミドー7α−メトキシセフアロスポラン酸ベンズヒド
リルエステル(388ワ)をテトラハイドロフラン(5
m1)に溶解し窒素気流下、ー78℃に冷却し攪拌する
。
これにトリエチルアミン(100W9)とn−ブチルリ
チウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5m0を加えて
15分間反応する。ついでこれに2−(β・β・β一ト
リクカルエトキシカルボニルアミノ)チアゾール−4ー
イルアセチルクロリド(352W9)を加えて30分間
反応する。ついでこれに酢酸(0.5m1)を加えて5
分間反応し、飽和重曹水に注加する。酢酸エチルでこれ
を抽出し、有機層をとり水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。
チウム(9%のn−ヘキサン溶液の0.5m0を加えて
15分間反応する。ついでこれに2−(β・β・β一ト
リクカルエトキシカルボニルアミノ)チアゾール−4ー
イルアセチルクロリド(352W9)を加えて30分間
反応する。ついでこれに酢酸(0.5m1)を加えて5
分間反応し、飽和重曹水に注加する。酢酸エチルでこれ
を抽出し、有機層をとり水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1、R^2は酸素を介しまたは介さずにP
と結合している置換されていてもよい炭化水素基、Qは
3−置換−2または3−セフェム−4−カルボン酸また
は2・2−ジメチルペナム−3−カルボン酸を構成する
基、nは0または1を示す〕で表わされるセフェムまた
はペナム化合物またはその塩、エステルを、塩基の存在
下にハロゲン化剤および式〔式中、R^3は炭化水素基
を示す〕で表わされる化合物と反応させることを特徴と
する式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフェムま
たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法。 2 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Qは3−置換−2または3−セフェム−4−カ
ルボン酸または2・2−ジメチルペナム−3−カルボン
酸を構成する基、nは0または1を示す〕で表わされる
セフェムまたはペナム化合物またはその塩、エステルと
式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1、R^2は酸素を介しまたは介さずにP
と結合している置換されていてもよい炭化水素基、Xは
ハロゲンを示す〕で表わされる化合物とを反応させ、得
られる式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフェムま
たはペナム化合物またはその塩、エステルを、塩基の存
在下にハロゲン化剤および式R^3OH 〔式中、R^3は炭化水素基を示す〕で表わされる化合
物と反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表
等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされるセフェムま
たはペナム化合物またはその塩、エステルの製造法。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50090743A JPS5941999B2 (ja) | 1975-07-24 | 1975-07-24 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
DE19762633005 DE2633005A1 (de) | 1975-07-24 | 1976-07-22 | Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
GB30586/76A GB1560532A (en) | 1975-07-24 | 1976-07-22 | Cepham and penam compounds |
NL7608164A NL7608164A (nl) | 1975-07-24 | 1976-07-22 | Werkwijze voor het bereiden van cefem- en penamverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten. |
FR7622663A FR2318875A1 (fr) | 1975-07-24 | 1976-07-23 | Composes cephem et penam |
US05/708,755 US4145540A (en) | 1975-07-24 | 1976-07-26 | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50090743A JPS5941999B2 (ja) | 1975-07-24 | 1975-07-24 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5214790A JPS5214790A (en) | 1977-02-03 |
JPS5941999B2 true JPS5941999B2 (ja) | 1984-10-11 |
Family
ID=14007052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50090743A Expired JPS5941999B2 (ja) | 1975-07-24 | 1975-07-24 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4145540A (ja) |
JP (1) | JPS5941999B2 (ja) |
DE (1) | DE2633005A1 (ja) |
FR (1) | FR2318875A1 (ja) |
GB (1) | GB1560532A (ja) |
NL (1) | NL7608164A (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA80905B (en) * | 1979-03-01 | 1981-02-25 | Beecham Group Ltd | Penicillin derivatives |
DK145579A (da) * | 1979-04-09 | 1980-10-10 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4851518A (en) * | 1985-12-23 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Di and tri-O-acetyl-"O-iso-valeryl-23-O-demycinosyl tylosins, hydrazone derivatives thereof and processes for their preparation |
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