KR810000760B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린 화합물의 제조법

본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)로 포시되는 세팔로스포린 화합물의 제조법에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 반응시키고 필요에 따라 탈아실화하여 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 이 일반식(Ⅱ) 화합물을 구핵성 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 유도할 수 있다.

(식중, R¹은 수소 또는 아실기를 나타내고, X는 일단에 카르보닐기 또는 술포닐기를 갖는, 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 또는 3의 2가기를, Z는 유기산 잔기를 다른 것은 상기와 동일한 의미를 나타냄)

(식중, R³는 수소 또는 아실기를 나타냄)

(식중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)

(식중, R¹는 수소 또는 이실기를 나타내고, 다른 것은 상기와 동일한 의미를 나타냄)

(식중, R¹은 수소 또는 아실기, R²는 구핵성 화합물의 잔기를 나타낸다)

상기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 3-하이드록시메틸체는, 일반적으로 3-아세톡시메틸기를 갖는 세팔로스포린의 3-아세틸기를 효소적으로 제거하던가, 세팔로스포린 C의 배양에 있어서 부생물에 의해 분리함으로써 얻어지는데 지나지 않았지만, 최근 7-(D-5-아미노아디핀아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산(세팔로스포라데신산, 데아세틸세팔로스포린 C,DCPC)이 발효배양에 의해 고단위로 생산하는 것이 가능해지고(Nature New Biology246, 154(1973), 일본국 특허 공개 제491호/1974), 세팔로스포린C 및 보다 항균성이 높은 세팔로스포린 화합물로 유도하는 원료로서 주목되기에 이르렀다.

그러나, 지금까지 세팔로스포라데신산과 같은 3-하이드록시메틸체의 3-하이드록시메틸기를 아실화하는 것은 용이하지 않은 것으로 취급되어 있다. 예를 들면 헤이닝겐(E. Van Heyningen J.Med.Chem.,8, 22(1965), Advan Drug. Res 4, 28(1968))은 세팔로스포라데신산의 0-아실화반응은 대과잉의 아로일클로라이드의 사용에 의해서만 가능하지만(수율 32%∼57%), 케텐, 지방산족클로라이드, 무수초산에서는 0-아실화는 되지 않던가 또는 락톤환 형성이 일어나는 것으로 보고되어 있다.또쿠콜야(Kukolja) (J. Med.Chem. 13.1114(1970))은 0-아실옥시메틸세팔로스포린을 합성하기 위해 특별히 3-하이드록시메틸-2-세펨체를 0-아실화하고, 이어서 3-세펨체로 이성화시키는 방법을 보고하고 있으며, 미국 특허 제3,532,694호, 벨기에 특허 제719,711호에는, 락톤화를 방지하기 위해 세팔로스포라데신산의 4-카르복실기를 에스테르 등에 의해 보로한 후에 0-아실화하는 방법을 보고하고 있으며, 일본국 특허 공개 제42792호 1972에는 세팔로스포라데신산을 아졸라이드에 의해 0-아실화하는 바업이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 방법은 수율이 낮기도 하고, 조작의 수고가 걸리기도 하고, 또 값비싼 시약을 사용하는 등 공업적으로 유리한 방법이라고는 말할 수 없다. 즉 예를 들면, 세팔로스포라데신산의 에스테르화 반응은 통상의 에스테르화 수단으로서는 이중 결합의 전위 혹은 락톤화가 우선하여 달성될 수 없다. 겨우 디아조화합물, 예를 들면 디아조메탄, 디아조에탄, 디페닐다아조메탄, 페닐디아조메탄과 같은 것으로 메틸, 에틸, 디페닐메틸, 벤질 등을 도입하는 것은 가능하지만, 3위 아실화 후 β-락탐환의 개환, 이중 결합의 전이 등의 부반응을 일으키지 않고 탈에르테르화하는 것은 곤란하다.

한편, 세팔로스포린 화합물의 3-아세톡시메틸기를 구핵시약으로 치환하는 반응은 반응 중에 원료, 중간체, 생성물의 분해도 병행하여 일으키기 때문에, 반응시간이 길고 이러한 것은 수율 저하를 일으키기(A.B Taylor J.chem.Soc. 7020(1965)) 때문에, 아세톡시기 보다도 치환반응이 용이하게 일어나기 쉬운 유도체가 바람직했다.

본 발명자 등은 상기와 같은 문제점을 극복하기 위해 여러 가지로 연구를 거듭한 결과, 아실화제로서 화합물(Ⅳ)을 사용하면 고수율로서 화합물(Ⅱ)로 유도할 수 있고, 이 화합물(Ⅱ)는 극히 용이하게 구핵성 화합물에 의해 치환 반응이 일어나는 사실을 알고, 본 발명을 완성했다.

본 발명에 의하면, 지금가지 곤란했던 세팔로스포라데신산의 0-아실화기(Ⅳ)에 의해 수율 좋게 달성되고, 또 이와 같이하여 합성된 화합물(Ⅱ)는, 3-아세톡시메틸세팔로스포린류와 비교하여, 구핵성 화합물과의 치환 반응이 빠르게 또한 수율좋게 진행한다.

본 발명의 방법에 있어서의 최선의 원료 화합물(Ⅲ)은 일반적으로 발효 생산에 의해서 용이하게 얻어지는 것, 혹은 이들 화학적 혹은 효소적 처리에 의해 용이하게 유도되는 것이 특히 유리하게 이용된다. 따라서 R³로서 수소 혹은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 5-아미노-5-카르복시펜틸 및 그의 아미노기 또는 카르복실기를 보호한 것이 포함되지만, 기타 페니실린 및 세팔로스포린 유도체의 6위 또는 7위에 치환하는 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오노일, 헥사오닐, 부타노일, 헵타노일, 옥타오닐, 사이클로펜타노일 등의 지방족 카아본산아실기, 페닐아세틸, 2-티에닐아세틸, 테트라졸릴티오아세틸, 테트라졸릴아세틸, 시아노아세틸, 펜옥시아세틸, 아세토아세틸, 4-메틸티오-3-옥소부티릴, 4-카르바모일메틸티오-3-옥소부티릴, α-펜옥시프로피오닐, α-펜옥시부티로일, P-니트로페닐아세틸, α-(2-피리딜옥실)아세틸, α-(3-피리딜옥시)아세틸, α-(4-피리딜옥시)아세틸, 2-(2-옥소-4-티아졸린-4-일)아세틸, 2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-(3-시드논)아세틸, 1-하이드라졸릴아세틸, 2-푸릴아세틸, 6-(2′-옥소-3′-메틸피리다지닐)티오아세틸 등의 모노치환지방족 카아본산아실기, α-카르복실페닐아세틸, α-아미노페닐아세틸, 만델릴, α-술포페닐아세틸, α-술포-(P-아미노페닐)아세틸, 페닐글리실, 1-사이클로헥세닐글리실, 티에닐글리실, 푸릴글리실, 사이클로헥세디에니글리실, α-(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)아미노페닐아세틸등의 이치환 지방족 카르본산아실기, 벤조일, P-니트로벤조일 등의 방향족 아실기, 5-메틸-3-페닐-4-아속사졸릴카르보닐, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸릴카르보닐 등의 복소환식 아실기 등도 좋다. 또, 이들의 아실기 중의 아미노기 또는 카르복실기 등의 관능기는 적당히 보호되어 있는 것도 포함된다. 예를 들면 아미노기의 보호기로는 예를 들면 프탈로일, 벤조일, P-니트로벤조일, 톨루오일, 나프토일, P-3급-부틸벤조일, P-3급-부닐벤젠술포닐, 페닐아세틸, 벤젠술포닐, 펜옥시아세틸, 톨루엔술포닐, 클로로벤조일 등의 방향족 아실기, 아세틸, 발레릴, 카프릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 캄파술포닐, 메탄술포닐, 클로로아세틸 등의 지방족 아실기, 에톡시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 에스테르화된 카르복시기, 메탈카르바보일, 페닐카르바모일, 나프틸카르보모일 등 카르바모일기 혹은 동일한 티오카르바모일기 등이 사용된다. 또 R³로서 표시되는 유기잔기 중의 카르복실기 및 세펨환의 4위 카르복실기를 보호한 형으로 본 반응에 이용할 수 도 있다. 이와 같은 보호기로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, 제3급 부틸, 제3급 아밀, 벤질, P-니트로벤젠, P-메톡시벤젠, 벤즈하이드릴, 1-인다닐, 펜아실, 페닐, P-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피말로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, 트라메틸실릴, 디메틸실릴 등의 실릴기 등이 이용한다. 또, 이들의 카르복실기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 알카리금속, 칼슘 등의 알카리토류금속, 예를 들면 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 피리딘, 트리부틸아민 등의 여러 가지의 아민류와의 무기, 유기염이 되어 있어도 이용할 수가 있다.

또, 화합물(Ⅳ)중, X로 표시되는 2가기는, 일단에 카르보닐기 또는 술포닐기를 갖으며, 통상

와 5∼6원환을 형성할 수 있는탄소쇄이며, 이 탄소쇄는 이중 결합 등의 불포화 결합 혹은 산소원자, 유황원자를 말단 혹은 도중에 갖고 있어도 좋으며, 또 이 탄소상에 적당한 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와 같은 탄소쇄상의 치환기로서는 할로겐, 카르복시, 니트로기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 등의 알킬기, 벤질, 펜에틸 등의 아랄킬기, 페닐, 톨릴 등의 이릴기 등이 사용된다. 이들의 치환기가 2이상인 경우는 탄소쇄와 함께 환을 형성하고 있어도 좋다. Z는 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등의 아실기, 벤젠술포닐, 토실, 메실 등의 술포닐 유도체 등의 유기산잔기, 카르바모일기를 나타낸다.

그리하여, 화합물(Ⅳ)의 구체적인 예로서는, 예를 들면 N-카르보에톡시프탈이미드, N-카르보메톡시프탈이미드, N-카르보에톡시숙신이미드, N-카르보메톡시숙신이미드, N-토실프탈이미드, N-메틸술포닐프탈이미드, N-벤젠술포닐프탈이미드, N-아세틸프탈이미드, N-프로피오닐프탈이미드, N-아세틸숙신이미드, N-카르보에톡신삭카린, N-아세틸사카린, N-벤조일삭카린, N-카르보에톡시말레이미드, N-카르보에톡시글루타아르이미드, N-카르보에톡시-(P-클로로페닐)숙신이미드, 이사틴, N-카르보에톡시이사틴, N-카르보메톡시이사틴, N-아세틸이사틴, N-(메틸카르바모일)이사틴, (페르카르바모일)이사틴, N -(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)이사틴 등을 들 수가 있다.

화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)의 반응은 일반적으로 적당한 불활성 용매의 존재하에서 행하는 것이 편리하다. 빈번히 사용되고 있는 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 초산에틸, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 에테르 또는 이들의 혼합물 등이다. 이 반응은 등몰적이며, (Ⅲ)에 대해서 (Ⅳ)를 등몰량 사용하는 것으로 충분하지만 반응시간의 단축, (Ⅳ)의 분해 등을 고려하여 (Ⅳ)를 과잉으로 사용해도 좋다. 반응은 일반적으로 실온으로 부터 빙점하(예를 들면 -10°∼40℃)바람직하기로는 0∼30℃에서 행할 수 있고, 통상 단시간(2시간 이내)으로 진행하지만, 반응온도에 어느 정도 의존하면 반응을 완전히 완료하기 위해 통상, 0.5∼15시간 반응을 행한다. 또, 필요하다면 트리에틸아민 등의 아민을 반응계 중에 첨가해도 좋으며, 또 원료물질(Ⅲ)로서 알칼리 금속염을 사용한 경우 트리에틸아민의 염산염 등을 등몰 가하고, 염교환하면서 반응시킬 수도 있다. 또, 원료물질(Ⅲ)이 보호되어 있지 않은 아미노기를 갖는 경우에는 본 반응 조건에서 3위의 하이드록실기의 아실화와 동시에 같은 아실기에 의해 아실화 된다. 그리하여 아실기 중의 아미노기의 보호기로서는 전술한 것 이외에도(Ⅳ)와 반응하여 생성하는 것을 포함한다.

또 R¹이 아실기 또는 화합물(Ⅱ)은 그자체 공지의 방법(예를 들면 일본국 특허 공보 제13862/1966, 동 제40899/1970, 일본국 특허 공개공보 제34387/1972, 동 제952921/1975, 동 제96591/1975, 일본국 특허 공보 제35079/1975, 미국 특허 제3632578호 등에 기재된 방법) 등에 의해 제7위치 아실기를 절단하여 R¹이 수소인 화합물을 유도할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물(Ⅱ)은 그 자체 항균성을 가질 뿐만 아니라, 필요하면 그 자체 혹은 상법에 의해 탈아실화한 후 필요한 아실기를 도입한 후, 구핵성 화합물과 용이하게 반응하여 화합물(Ⅰ)로 유도할 수가 있다. 이 반응에 사용되는 구핵성 화합물로서는, 세팔로스포린의 3-아세톡시기와 치환하는 화합물은 모두 사용할 수가 있고, 또한 3-아세톡시체에 비해 훨씬 빠르게 반응은 진행한다. 따라서, 구핵성 화합물로서는 예를 들면 옥시도화 되어 있어도 좋은 질소 원자 1개 이상을 함유하지만, 질소 이외의 예를 들면 산소, 유황 등의 원자를 함유하고 있어도 좋은 함질소 복소환티올이며, 그 핵상에 치환기를 갖는 것도 포함된다. 이와 같은 티올의 함질소 복소환기로서는 예를 들면 피리딜, N-옥시도피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥시도피리다지닐, 피라졸릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등이 빈번히 사용된다. 또, 이들의 함질소복소환기상의 치환분으로서는 예를 들면 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 저급알킬리(예를 들면 메틸, 에틸, 트리클로로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등), 저급 알콕시기(예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 부톡시 등), 할로겐 원자(예를 들면 염소, 취소 등) 등의 1가기, 혹은저급 알킬렌기, -S-,

기 등의 다가기를 개합하여 여러 가지의 치환기를 갖는 것이 사용된다. 다가기가 저급 알킬렌기인 경우에는 이 치환분은 수산기, 메르캅토기, 이미노기, 모르폴리노기, 카르복실기, 술포기, 카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 저급알킬카르바모일기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 아실옥시기, 모르폴리노카르보닐기 등도 좋다 다가기가 -S-,

기인 경우에는, 치환분은 저급 알키기 및 상기 치환분을 갖는 저급 알킬렌기 등도 좋다. 다가기가

인 경우에는, 또 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아실기, 카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기 등의 치환분이 직접 결합되어 있어도 좋다. 구체적으로는, 예를 들면 카르복시메틸, 카르바모일메틸, N-저급 알킬카르바모일메틸(예를 들면, N,N-디메틸카르바모일메틸), 하이드록시저급알킬(예를 들면 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸), 아실옥시 저급 알킬(예를 들면 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸), 알콕시카르보닐메틸(예를 들면 메톡시카르보닐메틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 옥틸옥시카르보닐메틸), 메틸티오메틸, 메틸술포닐메틸, N-저급알킬아미노저급알킬(예를 들면 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸, N,N,N-트리메틸암모늄에틸), 모르폴리노메틸 등의 치환알킬기, 저급알킬아미노(예를 들면 2-메틸아미노), 술포 저급알킬아미노(예를 들면 2-술포에틸아미노), 하이드록시 저급알킬이미노(예를 들면 하이드록시에틸아미노), 저급알킬아미노 저급알킬아미노(예를 들면 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-트리메틸암모늄에틸아미노), 아실아미노(예를 들면 아세틸아미노), 2-디메틸아미노아세틸아미노, 2-트리메틸아모늄아세틸아미노, 저급알콕시카르보닐아미노(예를 들면 메톡시카르보닐아미노) 등의 치환아미노기, 메틸티오, 2-하이드록시에틸티오, 2-아실옥시에틸티오(예를 들면 2-아세톡시에틸티오, 2-페닐아세톡시에틸티오, 2-카프로일옥시에틸티오), 카르복시메틸티오, 알콕시카르보닐케틸티오(예를 들면 메톡시카르보닐메틸티오, 헥실옥시카르보닐메틸티오), 카르바모일메틸티오, N-저급알킬카르바모일케틸티오(예를 들면 N,N-티메틸카르바모일메틸티오), 아세틸메틸티오, N-저급알킬아미노 저급알킬티오(예를 들면 2-N,N-디메틸아미노에틸티오, 2-N,N,N-트리메틸암모늄에틸티오), 모르폴리노카르보닐메틸티오, 2-술포에틸티오 등의 치환티오기를 들 수가 있다. 구체적으로는, 예를 들면 테트라졸티올, 메틸테트라졸티올, 페닐테트라졸티올, 메틸티아디아졸티올, 하이드록시에틸티오티아디아졸티올, 메틸티오티아디아졸티올, 티아디아졸티올, 카르바모일아미노티아디아졸 4-올, 카르바모일메틸티오티아디아졸 4-올, 티아졸티올, 메틸티아졸티올, 카르복시메틸티아졸티올, 트리아졸티올, 디메틸트리아졸티올, 피라졸티올, 에톡시카르보닐메틸트리아졸티올, 이기다졸티올, 메틸옥사디아졸티올, 피리딘티올, 피리미딘티올, 메틸피리다진티올, 트리아진티올 등의 복소환티올에 있다. 그 외에, 메탄티올, 에탄티올, 티오페놀 등의 지방족, 방향족티올, 티오요소, N-메틸티오요소, N-메틸-N′-피리딜티오요소 등 티오요소유도체, 티오세미카르바지드, 티오아세토아미드, 티오벤즈아미드 등의 티오아미드유도체, 티오황산나트륨, 아지도화나트륨 등 또한 예를 들면 피리딘, 퀴놀린, 피콜린, 니코틴산, 니코틴산아미드, 이소니코틴산아미드, 이소니코틴산하이드라지드, m-브로모피라딘, 피리딘술폰산, 피리딘-m-카르비늘(3-하이드록시메틸피리딘), 피리딘알데히드, 퀴놀린, 이퀴놀린 등의 피리딘 유도체, 피라진, 피라진산아미드(2-카르바모일피라진), 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 1-메틸이미다졸 등의 함질소복소환 화합물, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등의 3급 아민, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 인화합물, 시안화나트륨, N-사이클로헥실-1-에닐)-피롤리딘, 시아노초산메틸의 테트라-n -부틸암모늄, 아세틸아세톤 등의 탄소구핵시약 등이 사용된다. 이들의 구핵성 화합물과 화합물(Ⅱ)와의 치환 반응은 통상 용매 중에서 행해진다. 용매로서는 물이 빈번히 사용되지만, 반응에 관여하지 않는 친수성 용매, 예를 들면 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭사이드 등과 물과의 혼합용매 혹은 비수계에서도 행할 수가 있다. 화합물(Ⅱ)은, 유리되어도 좋지만, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등의 유기아민염으로서 반응에 제공하는 것이 적당하다. 구핵성 화합물도 유리또는 알칼리금속염, 유기아민염 등으로서 제공된다. 반응에 사용되는 구핵성 화합물의 양은 화합물(Ⅱ)에 대해서, 1당량 이상이 적당하다. 반응은 구핵성 화합물 및 화합물(Ⅱ)의 종류에 의해서 다르지만, 수개 용매의 경우 일반적으로 약산성 내지 약알칼리성에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 화합물(Ⅱ)의 성질에 크게 의존하기 때문에 특히 한정되지 않지만, 10℃∼70℃가 바람직하다. 또, (Ⅲ)과 (Ⅳ)를 반응할 때에, 구핵시약을 반응계에 공존시켜 놓음으로써 (Ⅰ)을 직접 합성하는 것도 가능하다.

이와 같이 저온에서 비수제 용매에서도 구핵 치환 반응이 가능한 것은, 화합물(I)의 분해를 방지할 뿐만 아니라, 수계용매에서는 합성 불가능한 것도 합성할 수가 있다. 또, 반응액 중에 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄 등의 염화물, 취화물, 옥화물, 티오시안화물, 질산염 등의 무기염을 첨가하여 반응을 행해도 좋다. 이와같이 수득된 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)은 공지의 수단, 예를 들면 용매 추출, 액성변환, 전용, 증류, 결정석출, 재결정, 크로마토그라피 등에 의해서 단리 정제할 수 있으며, 유리 그대로 또는 그의 염, 혹은 여러 가지의 에스테르화로서 그 자체 항균성 물질로서 사용되는 것이 있지만, 보다 강력한 항균성 물질을 제조하기 위해 원료 화합물로서도 유용하다.

예를 들면, 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)을 그 자체 공지의 방법(예를 들면, 일본국 특허공고 제 13862호/1966, 동 40899호/1970, 일본국 특허 공개 제34387호/1972, 미국 특허 제3,632,578호 등에 기재의 방법) 등에 의해 7위 아실기를 절단하고, 4-할로게노-3-옥소부티릴할로게니드를 반응시켜서 4-할로게노-3-옥소부티릴아미드체로 하고 이어서 티오요소를 반응시킴으로써 7-〔2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미드〕체로 유도할 수가 있고, 이 화합물은 3위 치환기의 종류에 의해서도 다소 다르지만, 어느것도 우수한 항균성을 나타내며, 예를 들면 3위가 1-메틸테트라졸-5-일-티오메틸기인 것 등은 특히 유용하며, 세팔졸린의 약1/5양으로 거의 동등의 효과를 기대할 수 있다.

[실시예 1]

데아세틸세팔로스포린C나트륨 1수염(순도 90%, 20g)을 N,N-디메틸포름아미드(80ml)에 현탁하고, 빙냉하에 농염산(8ml)을 가해 15분간 교반했다. 이 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(80ml), N-카르보에톡시프탈이미드(40g) 및 트리에틸아민(40ml)을 순차적으로 가하고, 3시간 실온에서 교반했다. 이 반응액을 빙냉하에 교반하면서 0.42% 염산(2.0ℓ) 중에 주입하고, 이어서 식염(380g)을 가해서 30분간 교반했다.

생긴 침전을 여취하여, 포화 식염수로 세척하고 오산화인 상에서 감압 건조했다. 생성물을 초산에틸(1.2ℓ)에 현탁하고 실온에서 30분간 교반하고, 불용물을 여거하고, 교반하면서 톨루엔(500ml)을 천천히 가하고, 감압 농축(500ml)하였다. 석출물을 여취하고 톨루엔으로 세척하고, 감압 건조하여, 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-｛2-(카르보에톡시카르바모일)벤조일｝옥시메틸-3-세펨-4-카아본산(31g)을 얻었다.

IR(KBr 정, cm^-1): 1771, 1715

NMR(d₆-DMSO): δ117(3H, t, J=7, OCH₂CH₃), 1.2∼2.4(6H, m, -(CH₂)₃-), 3.56(2H, ABq, J=18, 2-CH₂), 4.05(2H, q, J=7, -OCH₂CH₃), 4.74(1H, t, J=7,

), 5.07(1H, d, J=5.6-H),

5.08(2H, ABq, J=13.3-CH₂O-), 5.65(1H, q, J=5 8.7-H), 8.36∼8.94(8H, m,

), 9.80(1H, d, J=8, 7-CONH-), 11.08(1H-CONH-CO-)

「참고예 1」

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-｛2-(카르보에톡시카르바모일)벤조일｝옥시메틸-3-세펨-4-카아본산(16.5g)을 빙수(100ml)에 현탁하고, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(4.2g)을 가하고, 빙냉하에 교반하면서 중탄산나트륨(6.0g)을 소량씩 가해 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에 또 소량의 중탄산나트륨을 가하고, pH 를 5.0으로 조절하고, 식염(30g)은 가해서, 60℃에서 1.5시간 가열하였다. 이 반응액에 물(100ml)을 가하고 교반하면서 묽은 염산을 가해 pH 를 1.5로 조절하여 생기는 침전을 여취하고, 포화식염수로 세정하고 오산화인상에서 감압 건조하며, 7β-(D-5-프랄이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아본산(13.0g)을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545

NMR(d₆-DMSO): δ1.40∼1.76(m, 2H), 2.0∼2.4(m,4H), 3.64 패턴, 2H, J=19cps), 3.93(s, 3H), 4.30(패턴, 2H, J=15cps), 4.73(t, 1H, J=8cps), 5.01(d, 1H, J=5cps), 5cps), 5.62(q, 1H, J=5.9cps), 7.85(s, 4H), 8.80(d, J-9cps)ppm

「실시예 2」

데아세틸세팔로스포린C 나트륨 1수염(순도 90%, 100g)을 N,N-디메틸포름아미드(0.4ℓ)에 현탁하고, 빙냉하에 농염산(0.04ℓ)을 가해 30분간 교반했다. 이 반응액에 N,N-디메틸로포름아미드(0.3ℓ), 카르보에톡시프탈이미드(200g) 및 트리에틸아민(0.2ℓ)을 순차적으로 가해 3시간 실온에서 교반했다. 이 반응액을 빙냉하 초산에틸(1.5ℓ), 농염산(120ml) 및 14% 식염수(2.0ℓ)의 혼합 중에 주입하고 20분간 교반했다. 초산에틸층을 취해 물층을 초산에틸(0.3ℓ)로 추출하고, 초산에틸층을 합하고, 14% 식염수로 세척했다. 이 초산에틸 용액에 교반하면서 4.75% 중탄산나트륨 용액(1.0ℓ)을 천천히 가하고 15분간 교반했다. 물층을 취하고, 식염(300g)을 가하고, 교반하면서 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(32g), 중탄산나트륨(17g) 및 물(0.12ℓ)의 혼합물을 가하고, 또 소량의 중탄산나트륨을 가해 pH 를 4.7로 조정했다. 다음에 60℃에서 1.5시간 교반하고 반응액중의 초산에틸을 감압하에 유거하고, 물(2.5ℓ)을 가해 교반하면서 묽은 염산을 가해 pH 를 1.5로 조절하여 생기는 침전을 여취하고 포화식염수로 세정하고 오산화인상에서 감압 건조하여, 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아본산(139g)을 얻었다. 생성물의 IR 및 NMR스펙트라는 실시예 2에서 얻은 것과 일치했다.

[실시예 3]

7β-(-2-티에닐아세트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염(3.8g)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해하고, N-카르보에톡시삭카린(4.0g), 트리에틸아민(2ml)을 가해서 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 물(100ml)에 주입하여 초산에틸(40ml)로 세척했다. 수층을 묽은 인산으로 pH 2.0으로하고, 초산에틸(60ml)로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수 후, 농축하여 에테르를 가하면, 7β-(2-티에보아세트아미도)-3-{2-(카르보에톡시술파모일)벤조일} 옥시메틸-3-세펨-4-카아본산 에테르 1분자로 결정화 했다. 수량 3.8g.

IR(KBr, cm^-1): 1790, 1748, 1698, 1652

NMR(d₆-DMSO): δ1.0∼1.2(9H, m, -COOCH₂CH₃＆ (CH₃CH₂)₂O), 3.35(4H, q,

3.63(2H, broad, 2-CH₂), 3.75(2H, s, -CH₂CONH-), 4.01(2H, q, -OOCH₂CH₃), 5.07(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.13(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.70(1H, dd, J=5 8Hz, 7H), 6.89 ＆ 7.28(3H,

), 7.6∼8.1(4H, m,

[실시예 4]

실시예 4에 있어서 7β-(-2-티에닐아세트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염 대신에 7β-페닐초산아미도-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염(3.7g)을 사용해서 동일하게 반응을 행하여 7β-페닐초산아미도-3-｛2-(카르보에톡시 술파모일)벤조일｝옥시메틸-3-세펨-4-카아본산의 1분자 에테르 부가체를 결정으로서 얻었다. 수율 4.0g.

IR(KBr, cm^-1): 1794, 1750, 1701, 1650

NMR(d₆-DMSO): δ1.0∼1.2(9H, m, -COOCH₂CH₃＆ (CH₃CH₂)₂O), 3.35(4H, q, (CH₃CH₂)₂O), 3.52(2H, -CH₂CO-), 3.62(2H, broad, 2-CH₂), 4.01(2H, q, -COOCH₂CH₃), 5.05(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.17(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.69(1H, dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.22(5H,

), 7.6∼8.1(4H, m,

), 9.05(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

분석치: C₃₀H₃₅N₃O₁₁S₂

이론치(%): C ; 53.17, H ; 5.21, N ; 6.20, S ; 9.46

측정치(%): C ; 53.20, H ; 5.34, N ; 6.28, S ; 9.65

참고예 2

7β-페닐초산아미도-3-｛2-(카르보에톡시 술파모일)벤조일｝옥시메틸-3-세펨-4-카아본산(3.0g), 5-메르캅토-1-메메-1H -테트라졸(1.0g)을 물(50ml)에 현탁하고 중탄산나트륨을 가해서 pH 를 5.5로 하여 용해하고 60℃에서 50분간 가온했다. 묽은 인산을 가해서 pH 를 2.0으로 하고 초산에틸(100ml)로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 탈수 후 농축하여, 에테르를 가해서 석출물을 여취하여, 7β-페닐초산아미도-3-(1-메틸-1H -테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산(1.8g)을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542

NMR(d₆-DMSO): δ 3.55(2H, s, CH₂-)3.60(2H, broad, 2-CH₂), 3.92(3H, s, -N-CH₃), 4.26(2H, broad, 3-CH₂-), 5.00(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.60(1H, q, J=5 8Hz, 7-H), 7.23(5H,s), 8.98(1H, d, J=8Hz, -CONH)

[실시예 5]

7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염(3.8g)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해하고, N-토실프탈이미드(4.0g)을 가하고 또 트리에틸아민(2.0ml)을 가해서 실온에서 4시간 교반했다. 반응용을 물(100ml)에 주입하고, 초산에틸로 세척하고 물 층을 몫은 인산으로 pH 2.0으로 하여 초산에틸로 추출하고 탈수 후, 2-메틸헥산나트륨의 이소프로판을 용액을 가하면, 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-{2-(토산카르바모일)벤조일} 옥시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염(4.0g)이 수득되었다.

IR(KBr, cm^-1): 1769, 1695, 1620

NMR(d₆-DMSO): δ 2.27(3H, s,

CH₃)3.48(2H, broad, 2-CH₂), 3.74(2H, s, CH₂CONH), 4.97(1H, d, 6-H), 5.00(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.58(1H, q, J=5 8Hz, 7-H), 6.8∼7.9(11H, m), 902(1H, d, J=8Hz, -CONH)

[실시예 6]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염(1.3g)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해하고 N-카르보에톡시삭카린(0.8g) 및 트리에틸아민(0.4ml)을 가해서 실온에서 4시간 교반했다. 물(50ml)에 주입하여 초산에틸로 세척하고, 물층을 묽은 인산으로 pH 2.0으로 하여 초산에틸로 추출하여 탈수 후 농축하고, 에테르를 가하면 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시 발레르 아미도)-3-｛2-(카르보에톡시 술파모일)벤조일｝옥시메틸-3-세펨-4-카아본산(1.4g)을 분말로서 수득했다.

IR(KBr정)

NMR(d₆-DMSO): δ 1.10(3H, t, CH₂CH₃), 1.3∼2.4(6H, m, -(CH₂)₃-), 3.60(2H, broad, 2-CH₂), 4.01(2H, q, CH₂CH₃), 4.73(1H, t, J=7Hz

), 5.03(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.15(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.65(1H, q, J=5 8Hz, 7-H), 7.4∼8.1(8H, m), 8.75(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

참고예 3

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발래르아미도)-3-{(2-카르보에톡시술파모일)벤조일} 옥시메틸-3-세펨-4-카아본산(0.8g)을 물(8ml)에 가하고, 탄산수소나트륨을 가해서 용해하고 이어서 5-메르캅토-1-메틸-H-테트라졸(0.15g)을 가하고 탄산수소나트륨을 또 가해서 pH 를 5.3으로 조정했다. 이어서, 60℃의 수욕상에서 50분간 가온한 후, 묽은 인산으로 pH 를 2.0으로 하여 초산에틸(20ml)로 추출하고, 탈수 후 농축하여 잔류물에 에테르를 가하면 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산(0.6g)을 얻었다. 본 생성물은 실시예2에서 얻은 것과 NMR스펙트라가 일치했다.

[실시예 7]

7β-(D-5-벤즈아미도-5-카르복시발레르아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산디나트륨염(2.6g)을 N,N-디메틸포름아미드(16ml), 물(4ml)의 혼액에 용해하고 N-토실프탈이미드(2.3g) 및 트리에틸아민(0.7g)은 가해서 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물에 주입하여 초산에틸로 세척하고 이어서 묽은 인산으로 pH 를 2.0으로 하여 초산에틸로 추출하고 탈수 후 용매를 유거하여 수득된 잔류물을 에테르로 세정하여 분말화하여 얻었다.

IR(KBr', cm^-1): 1780, 1725

NMR(d₆-DMSO): δ 1.5∼2.5(6H, m, -(CH₂)₃-), 2.34(3H,s, -CH₃), 3.48(2H, ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.36(1H. broab,

), 4.93(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.01(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.64(1H, q, J=5 8Hz, 7-H), 7.2∼8.0(13H, m), 8.51(1H, d, J=8Hz, -CONH-), 8.79(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

참고예 4

7β-(D-5-벤즈아미도-5-카르복시발레르아미도)-3-{2-(토시카르바모일)벤조일}옥시메틸-3-세펨-4-카아본산(1.6g)을 물(20ml)에 탄산수소나트륨을 가해서 용해하고 이어서 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(0.3g)을 가하고, 또 탄산수소나트륨을 가해서 pH 를 5.2로 조정 후 60℃에서 50분 가온하고, 냉각 후 포화식염수(40ml)를 가해서 묽은 염산으로 pH 를 1.5로 하여 석출한 고형물을 여취, 포화 식염수로 세정 후 초산에틸-테트라하이드로푸란(2:1)40ml, 물(10ml)에 용해하여 분액하고 유기층을 건조후 용매를 유거하고, 잔류물을 에테르로 세척하여 분말화해서, 7β-(D-5-벤즈아미도-5-카르복시발레르아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산(1.1g)을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1): 3340, 1788, 1730, 1645, 1535

NMR(d₆-DMSO): δ 1.50∼2.0(4H, m), 2.05∼2.45(2H, m), 3.70(2H, broad), 3.93(3H, s), 4.15∼4.55(3H, m), 5.10(1H, d, J=5Hz), 5.66(1H, q, J=5 9Hz), 7.32∼7.97(5H, m), 8.43(1H, d, J=8Hz), 8.73(1H, d, J=9Hz)

[실시예 8]

7β-(-2-티에닐아세트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨염(3.8g)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해하고, N-카르보에톡시숙신이미드(2.5g), 트리에틸아민(1.5ml)을 가해서 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 빙수에 주입하고, 초산에틸(50ml)로 세척했다. 물층을 묽은 인산으로 pH 2.0으로 하여 초산에틸로 추출하고 탈수 후 2-에훔헥산나트륨의 이소프로판올 용액을 가해, 석출한 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(3-에톡시카르바모일프로피오닐)옥시메틸-3-세펨-4-카아본산나트륨(32g)을 얻었다.

NMR(D₂O): δ 1.33(3H, t, CH₃-), 2.80(4H, broad, -(CH₂)₂-), 3.44(2H, ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.81(2H, s, -CH₂CO-), 4.25(2H, q, -CH₂-), 5.07(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.70(1H, d, J=5Hz, 7-H), 7.0∼7.4(3H,

)

[실시예 9]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복실발레트아미도)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산디트리에틸아민염(705mg)을 아세토니트릴(10ml)에 용해하고 트리에틸아민(202mg), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(232mg), N-카르보에톡시이사틴(438mg)을 순차적으로 가해서 실온에서 3시간 반응하고, 반응후 용매를 감압 유거하고 잔유물을 물, 초산에틸에 용해하여 pH 2.0으로 하고, 초산에틸로 추출하고 초산에틸 용액을 수세 후, 이 용액에 물을 가해 중조수로 pH 5.0으로 하고, 분리 후 수용약을 농축하고 잔류물을 XAD-컬럼크로마토그라피이 시키고, 물-메탄올 혼합용매로 분리, 용출하고 동결건조하면 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시 발레트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산모노나트륨염(512mg)이 얻어졌다.

IR(KBr, cm^-1): 1768, 1710, 1665, 1610, 1535 등

NMR(D₂O): δ 1.30∼2.60(6H, m), 3.34(ABq, 2H, J=20cps), 3.99(s, 3H), 4.10(ABq, 2H, J=14cps) 4.50(br, 1H), 4.97(d, 1H, J=5cps), 5.53(d, 1H, J=5cps), 7.86(s, 4H)ppm

[실시예 10]

7β-페닐아세트아미도-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산트리에틸아민염(900mg)을 DMF(10ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.4ml), N-카르보에톡시이사틴(875mg)을 가해 실온에서 2시간 반응 후 DMF를 감압 유거하고 수득된 잔류물에 물, 초산에틸에 가해 pH 2.0으로 한 후 물 층을 분리해서 취하고, 중조수로 pH 4.0으로 조정 후 이 수용액을 Dowex 1×2(Aco)의 칼럼을 통과시키고, 수득된 수용약을 동결 건조하면 N-(7β-페닐아세트아미도-3-세펨-3-일메틸)트리에틸암모늄-4-카르복실레이트(620mg)가 얻어졌다.

IR(KBr, cm^-1): 1775, 1665, 1615, 1545

NMR(D₂O): δ 1.29(t, 9H, J=6cps), 2.65∼4.25(m, 12H), 4.55(br, 1H), 5.08(d, 1H, J=5cps), 5.62(d, 1H, J=5cps), 7.25(s, 5H)ppm

[실시예 11]

데아세틸세팔로스포린 C 나트륨 1수염(순도 90%, 826mg)을 DMF(4.0ml)에 현탁하고 빙냉하에 농염산(0.33ml)을가하면, 맑은 용액이 된다. 이 반응액에 DMF(8.0mml), 트리에틸아민(2.1ml), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(464mg)을 가한 후, 실온에서 N-카르보에톡시이사틴(1.725g)을 조금 첨가하고 그 후 실온에서 4시간 반응하고 반응 종료 후, DMF를 감압 유거하고, 잔류물에 물, 초산에틸을 가하여 pH 2.0으로 한 후, 초산에틸층을 분취하고 이 용액에 물을 가하고 중조수로 pH 7.0으로 하여 물층을 분리하여 취한 후, 이 수용액을 농축 후, XAD-컬럼크로마토그라이피이시켜서, 물-메탄올 혼합용매로 분리, 용출하고 동결건조하면 7β-[D-5-(0-에톡시카르보닐아미노)페닐글리옥시아미도]-5-카르복시발레르아미드-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산디나트륨염(1.051g)이 얻어졌다.

IR(KBr): cm_-11765, 1745, 1665, 1645, 1607, 1590, 1530 등

NMR(D₂O): δ 1.20(t, 3H, J=8cps), 1.40~2.15(m, 4H), 2.20~2.60(m, 2H), 3.43(ABq, 2H, 18cps), 3.88(s,3H). 3.75~4.50(m, 5H), 5.04(d, 1H, j=5cps), 5.56(d, 1H, J=5cps), 7.05~8.05(m, 4H)ppm

[참고예 5]

(1) 디클로로메탄300ml, 트리에틸아민 27ml, 디메틸아닐린 100ml의 혼약을 미리 10℃에 냉각하고 7-[D-5-(프탈이미도)아디핀아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아본산 50g을 가해서 용해하고, 이어서 디클로로디메틸실란 36ml를 가했다. 이때 내부 온도는 27℃까지 상승했다. 이 온도에서 30분간 교반한 후, 내부 온도를 -35℃로 냉각하고 오염화인 32.4g을 가했다. -25℃에서 40분 교반하고 또 -35℃에서 냉각하여 티오아세트아미도 20g을 가했다. -20∼-25℃에서 40분 교반 후, -30℃로 냉각하고 메탄올 200ml를 천천히 적가했다. 또 동 온도에서 일염화유황 17ml를 천천히 적하했다. 20분 교반후, 물 200ml를 가하고 이어서 40% 탄산칼리 수용액으로 pH 를 3.2로 하고 60분 교반 후, 석출한 결정을 여취하고 물, 아세톤으로 세척했다. 이와같이 하여 수득된 조결정을 10%염산 30ml에 현탁하고, 30℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 5∼10℃에서 냉각하여 탄산칼리로 pH 3.3으로 하여 1시간 교반하고, 석출한 결정을 여취하고, 물, 아세톤으로 세척하고 또 오염화인상에서 건조하여 7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-카아본산 17.0g을 얻었다.

IR(KBr, cm^-1): 1795

NMR(D₂O+NaHCO₃중): δ 3.61 및 3.98(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.21(s, 테트라졸 -CH₃), 5.21(d, J=4.5Hz, 6-H), 5.60(d, J=4.5Hz, 7-H)

(2) 디케텐 3.3g의 염화메틸렌 16ml용액에 내부 온도를 -25∼-35℃로 유지하면서 냉각 교반하면서 염소가스 2.8g을 100분간에 걸쳐서 도입하고 이어서 이 혼액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 별도로 7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산 10.0g과 디부틸아민 7.9g을 염화메틸렌 60ml에 용해하고, -10℃에 냉각하여 놓고 여기에 상기의 반응 용액을 액온이 -10∼20℃가 되도록 냉각 교반하면서 30분간에 걸쳐서 적하하고 이어서 이 혼액을 같은 온도에서 40분간 교반했다. 이 반응액을 박층 크로마토그라피이에 의해서 관찰하면 7β-(4-클로로-3-옥소부티릴아미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-인)티오메틸-3-세펨-4-카아본산의 존재가 확인되었다. 이 반응액이 티오요소 4.64g을 가해서 용해시키고, 내부 온도를 서서히 17∼19℃까지 상승시켜서 이 혼액을 이 온도에서 교반시키면 결정이 석출했다. 이 결정을 흡인 여취하고, 염화메틸렌 30ml로 세정 후 건조하면 2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미드 화합물 12.8g이 얻어졌다.

mp 176∼180℃(분해)

IR(KBr, cm^-1): 1762, 1662

NMR(d₆DMSO 중 δ치): δ 3.39(s, CH₂CO), 3.55 및 3.77(ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 3.90(s, 테트라졸 1-CH₃), 4.21 및 4.36(ABq, J=14Hz, 3-H), 5.03(d, J=5Hz, 6-H), 5.66(dd, J=9 및 5Hz, 7-H), 6.23(s, 티아졸 5-H), 6.2 7.1(m, NHX₂), 8.85(d, J=9Hz, CONH)

[실시예 12]

7β-페닐아세트아미도-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산트리에틸아민염(900mg)을 아세토니트릴(14ml)에 용해하고 트리에틸아민(200mg), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(464mg), N-(메틸카르바모일)이사틴(916mg)을 가해서, 30℃에서 일야 교반했다. 용매를 유거하고 잔류물에 물과 초산에틸을 가해서 용해하고 분액하여 물층을 취하고 또 1의 초산에틸로 세척한후 염산으로 산성으로 하고 초산에틸을 가해서 30분간 교반 후, 분액하여 유기층을 취하고 식염수로 세척한 후 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 추출하고, 물층을 세파덱스 LH-20컬럼 크로마토그라피이에 의해 정제하여 목적물의 분류물을 모아서 농축하고, 인산으로 산성으로 하여 초산에틸로 추출하고, 탈수 후 농축하여 잔류물에 에테르를 가하면 7β-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아본산이 수득되었다. 본 생성물은 실시예 5에서 수득된 것과 NMR스펙트라가 일치했다.

[실시예 13]

7β-페닐아세트아미도-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산트리에틸아민염(4.5g)을 디클로로메탄(100ml)에 용해하고, 트리에틸아민(1.4ml), N-카르보에톡시 삭카린(3.0g)을 가해서 일야 실온에서 교반했다. 감압하에 용매를 유거하고, 잔류물에 물과 초산에틸을 가해서 교반하고 분액하여 물층을 취해 인산으로 산성으로 하여 초산에틸로 추출하고, 탈수후 용매를 유거하고 잔류물에 에테르를 가하면 결정(6.0g)이 수득되었다. 본 생성물은 실시예 5에서 수득한 것과 IR스펙트라가 일치했다.

[실시예 14]

7β-[D-5-(P-t-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레르아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아본산디나트륨염(5.2g)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해하고, N-카르보에톡시삭카린(3.2g) 및 트리에틸아민(1.6ml) 빙냉하에 가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 빙수에 주입하고, 초산에틸로 2회 세척했다. 이어서 물층을 인산으로 pH 2.0으로 하고, 초산에틸로 추출하고 유기층을 물로 2회 세척했다. 무수 황산나트륨으로 탈수하고 농축 후 에테르를 가해서 빙냉하고 석출한 분말을 여취하여 7β-[D-5-(P-t-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레르아미도]-3-[2-(카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-카아본산(5.3g) 얻었다.

NMR(d₆-DMSO): δ 1.09(3H, t, -CH₂CH₃), 1.5-2.5(6H,m) 3.61(2H, broad, 2-CH₂), 3.99(2H, q, -CH₂CH₃), 4.35(1H, broad, -CH-), 4.99 5.32(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.05(1H,d,J=5Hz, 6-H), 5.66(1H,dd, J=5 8.7-H), 7.3-8.1(8H,m), 8.42(1H,d,-CONH-), 8.18(1H,d,-CONH-)

[실시예 15]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-[2-(카르보에톡시카르바모일) 벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아본산(14.5g)을 디클로로메탄(120ml)에 현탁하고, 10℃이하에서 트리에틸아민(12ml)을 가해서 용해하고 다음에 N,N-디메틸아닐린(20ml), 디메틸디클로로실란(8.9ml)을 가해 20-25℃에서 30분간 교반했다. 다음에 -30℃로 냉각하여 오염화인(9.85g)을 가해 -25℃에서 30분 반응후, -20℃이하에서 메탄올(50ml)을 적하하고, -15--10℃에서 20분간 반응한 후, 빙수 (100ml)를 가한후 5분간 격렬하게 교반했다. 다음에 반응액을 분액하고 물층을 취해, 이 수용액을 디클로로메탄으로 세정후, 40% 탄산칼리 수용액으로 pH 3.5로 하고, 석출물을 여취하고 물 50% 물-메탄올, 아세톤으로 세정 후 건조하면, 7β-아미노-3-[2-(카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아본산이 얻어졌다.

IR(KBr): cm^-11780,1723

NMR(D₂0+NaOD) : δ 1.30(3H,t, CH₂CH₃), 3.54(2H, ABq,J=18Hz,2-CH₂), 4.25(2H,q,-CH₂CH₃), 7.4∼8.2(4H,m,

)

[실시예 16]

(1) 나트륨 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(3.20g)을 디메틸포름아미도(20ml)에 용해하고, 이어서 N-카르보에톡시삭카린(3.20g)과 트리에틸아민(2.0ml)을 첨가했다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후에 트리에틸아민(2.0ml)을 첨가하고, 1시간 더 교반한다. 이 용액을 톨루엔(1L)에 주입하고 생성되는 침전물을 여과하여 모으고, 톨루엔으로 세척한 뒤 건조시켰다. 수득된 분물을 물(30ml)에 용해시켰다. 초산에틸(200ml)을 첨가한후에, 용액을 묽은 인산으로 pH 4.0으로 조절했다. 분리한 후에 초산에틸 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤 농축시켰다. 농축물(30㎖)에 에테르(200㎖)를 교반하에 첨가하고 생성되는 침전물을 여거했다. 감압하에서 농축하고, 농축물(30ml)에 사염화탄소(100ml)를 첨가했다. 생성되는 침전물을 여과하여 모으고 사염화탄소로 세척한 다음 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(2.50g)을 얻었다.

NMR(d₆-DMSO): δ 1.12(3H,t,J=7Hz, -CH₂CH₃), 1.42(6H,s, -C(CH₃)₃), 3.62(2H, broad, 2-CH₂), 4.03(2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 5.05(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.18(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.48(1H, q, J=5 8Hz, 7-H), 7.57~8.11(4H, m, arom-H)

(2) 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4 카아복실산(2.2g)을 트리플루오로처산의 빙냉 요액(20㎖)에 용해시키고, 혼합물을 20분동안 교반했다. 그 다음에 트리플루오로초산은 감압하에 분액하여 점성 잔류물을 얻었다. 이 잔류물은 에테르(50㎖)를 첨가한 후에 고상으로 되었다. 이 고상물을 분쇄하고, 여과하여 모은 다음 에테르로 세척하고 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(1.55g)을 얻었다.

NMR(d₆-DMSO): δ 1.11(3H,t,J=7Hz, -CH₂CH₃), 3.66(2H, broad, 2-CH₂), 4.00(2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 4.94(2H, ABq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.02(1H, q, J=5Hz, 6-H), 5.26(1H, b, J=5Hz, 7-H), 7.55~8.13(4H, m, arom-H)

[참고예 6]

7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(450mg)을 5-메르캅토-1H-1,2,3-트리아졸의 나트륨염(120mg)과 수산화나트륨 (40mg)을 함유하는 물(2ml)에 빙냉하에 용해시키고 이혼합물에 묽은 염산을 교반하에 첨가하여 pH 를 5.5로 조정한 다음 60℃에서 1시간 더 교반했다. 이 용액에 메탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 교반하에 묽은 염산을 첨가하여 pH 3.9로 조정하고 생성되는 혼합물을 빙냉하에 1시간 더 교반했다. 침전물을 여과하여 모아서 물 및 메탄올의 순서로 세척하고 이어서 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-아미노-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아복실산(193mg)을 얻었다.

IR(KBr): cm^-11800, 1525

[참고예 7]

디클로로메탄(1ml)중의 디케텐(0.10ml)의 용액을 -50℃∼-40℃에서 교반하고 디클로메탄(1.40ml)중의 1.0M 최소용액을 5분동안 적가하고 20분동안 교반했다. 별도로 7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(475mg)을 디클로로메탄(3ml)중에 현탁하고 -40℃로 냉각한 다음에 디클로로메탄(3ml)중의 트리에틸아민(0.42ml)를 첨가했다. 이 용액을 -40∼-30℃에서 상기의 반응 혼합물에 첨가했다. 10분 동안 교반시킨 후에, 이 혼합물을 빙냉하에 또 30분 동안 교반했다. 그 다음에 디클로로메탄올 감압하에 유거했다. 잔류물에 10% 인산(5ml), 물(10ml), 테트라하이드로푸란(2ml) 및 초산에틸(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 맹렬히 교반했다. 유기층을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 유거하고 에테르(20ml)를 첨가했다. 이 방법으로 7β-(4-브로모-3-옥소부틸아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(0.5g)을 얻었다.

NMR(d₆-DMSO): δ 1.1(3H,t, -CH₂CH₃), 3.63(4H, broad, -CH₂CO, 2-CH₂), 4.02(2H,q, -CH₂CH₃), 4.39(2H,s, BrCH₂-), 5.05(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.17(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.70(1H, dd, J=5 ＆ 8Hz, 7-H), 7.6∼8.1(4H, m,

), 9.06(1H,d,J-8Hz, -CONG-)

[참고예 8]

7β-(티에닐아세트아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)-벤조일옥시] 메틸-3-세펨-4-카아복실산-에테르에이트(619mg), 나트륨아지드(100mg) 및 중탄산나트륨(84mg)을 인산염 완충용액(pH 6.4)(10m)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 인산으로 산성화하고 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄했다. 이 방법으로 7β-(티에닐아세트아미도)-3-아지도메틸-3-세펨-4-카아복실산을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-12110

[실시예 17]

7β-페닐아세트아미도-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아복실산트리에틸아민염(450mg)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고 이어서 여기에 N-카르보에톡시-4-니트로프탈이미드(330mg)와 트리에틸아민(0.14ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 용매를 유거하고, 잔류물에 초산에틸(20ml) 및 물(20ml)을 첨가했다. 분리 후에 수층을 초산에틸로 세척하고 pH 2.0으로 산성화한 다음에 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 건조시킨 뒤 농축시켰다. 에테르를 잔류물에 첨가하고 생성되는 분말을 여과하여 모았다. 이 방법으로 7β-페닐아세트아미도-3-[2-(N-에톡시카르바모일)-4(또는 5)-니트로벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(420mg)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11776,1735

NMR(d₆-DMSO) : δ1.17(3H,t,CH₂CH₃), 3.57(2H,s,-CH₂CO-), 3.65(2H,broad,2-CH₂), 4.06(2H,q,-CH₂CH₃), 5.01 5.35(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.13(1H,d,J=5Hz,6-H), 5.73(1H,dd,J=5 8Hz,7-H), 7.30(5H,s,

PAGE), 8.1~8.7(3H,m,

), 9.09(1H,d,-CONH-)

[실시예 18]

7β-[D-5-(P-톨루엔술폰아미도)-5-카아복시 발레르아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아복실산디트리에틸아민염(729mg)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(202mg), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 (232mg) 및 N-카르보에톡시이사틴(138mg)순서로 첨가했다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 반응시킨 다음에 용매를 감압하에서 유거했다. 잔류물을 물-초산에틸에 용해시키고, pH 2.0으로 조절한 다음에 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 이어서 물을 첨가한 다음에 탄산수소나트륨으로 pH 5.0으로 조절했다. 수용액을 농축하고, 잔류물을 암벌라이트 XAD-2의 컬럼크로마토그라피를 행하였다. 물-메탄올 혼합물로 용출시키고 용출물을 모아서 농축했다. 농축물을 산성화하고, 초산에틸로 추출했다. 추출물을 건조시키고 농축시켰다.

이 방법으로 7β-{D-5-(P-톨루엔술폰아미도)-5-카르복시발레르아미도} -3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아복실산을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-13275,1780,1727,1635,1535

NMR(d₆-DMSO) : δ1.45-1.78(4H,m), 2.0~2.3(2H,m), 2.41(3H,s, -CH₃) 3.71(1H, broad, 2-CH₂), 3.95(3H,s, -NCH₃), 4.28(2H, broad), 5.06(1H,d, J=5Hz,6-H), 5.62(1H,dd,J=5.0 9.0Hz,7-H), 7.47(H,

), 7.91(1H,d,J=9.0Hz), 8.68(1H,d,J=90Hz)

[참고예 9]

물(50ml) 및 테트라하이드로푸란(30ml)의 혼합물에 7β-(D-5-프탈이미도 -5-카르복시발레르아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시카르보모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(7.23g)과 함께 2-카르바모일메틸티오-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸(2.28g) 및 중탄산나트륨(2.20g)을 용해시켰다. 용액을 pH 5.0로 조절하고 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각 후에 이 용액을 pH 5.0으로 조절하고, 초산 에틸로 2회 세척한 다음 묽은 염산으로 pH 2.0으로 했다. 그 다음에 이것을 초산에틸 및 테트라하이드로푸란(2 : 1)의 용매 혼합물로 3회 추출하고, 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 유거하고, 잔류물을 초산에틸로 처리했다. 생성되는 분말을 여과하여 모으로 초산에틸로 세척하고 건조시켰다. 이 방법으로 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-(2-카르바모일메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카아복실산(5.70g)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-13430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535

NMR(d₆-DMSO) : δ1.30~2.40(6H,m), 3.57(2H,br), 4.40(2H,s), 4.32(2H, ABq, J=12Hz), 4.70(1H,t,J=8Hz), 5.0(1H,d,J=5Hz), 5.55(1H, dd,J=5 8Hz), 7.20(1H,broad), 7.60(1H,droad), 7.86(4H,s), 8.74(1H,d,J=8Hz)

참고예 10

물(100ml)에 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(3.62g)과 함께 2-(2-하이드록시에틸티오)-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸(1.45g) 및 중탄산나트륨(1.1g)을 첨가했다. 이 용액을 pH 5.5로 조절하고 60℃에서 50분 동안 반응시켰다. 수용액을 초산에틸로 2회 세척하고 묽은 염산으로 pH 2.0으로 한 다음에 초산에틸 및 테트라하이드로푸란(4 : 1)의 혼합물로 3회 추출했다. 유기층을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음에 용매를 유거했다. 이 방법으로 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-2-(2-하이드록시에틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일-티오메틸-3-세펨-4-카아복실산(3.15g)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-13325, 1780, 1715, 1645, 1530

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.30~2.40(6H,m), 3.20~3.80(6H,m), 4.27(2H,ABq,J=12Hz), 4.615(1H,t,J=9Hz), 4.96(1H,d,J=5Hz), 5.55(1H,dd,J=5 8Hz), 7.87(4H,s), 8.70(1H,d,J=8Hz)

[참고예 11]

물(5ml)에 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(619mg)과 함께 탄산수소나트륨(170mg), 옥화칼륨(400mg) 및 피리딘(210mg)을 용해시켰다. 이 용액을 pH 6.5로 조정한 다음 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각한 후에 반응 혼합물을 알벌라이트 XAD-2의 컬럼 크로마토그라피이를 행하였다. 물로 그 다음에 물-메탄올의 혼합물로 용출시켰다. 목적물을 함유하는 분류물을 경사하고, 농축하고, 다음에 동결 건조했다. 이 방법으로 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(피리디늄메틸)-3-세펨-4-카아복실레이트(220mg)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11763, 1698, 1617

NMR(D₂O) : δ3.17 3.67(2H,ABq, J=17Hz, 2-CH₂), 3.38(2H,s, -CH₂CO-), 5.19(1H, d, J=5Hz, 6-H),5.41 5.67(2H, ABq, J=14Hz,3-CH₂), 5.75(1H,d, J=5Hz, 7-H), 7.01 7.28(3H,

), 8.15 8.62 9.04(5H,

)

[참고예 12]

7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일벤조일옥시]-메틸-3-세펨-4-카아복실산(450mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 현탁시키고, 이어서 0-카르복시만델산무수물(267mg)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물(20ml) 및 초산에틸(20ml)와의 혼합용액에 주입하였다. 분리 후, 초산 에틸층을 물로 세척하고 그 다음에 중탄산나트륨 수용액으로 추출했다. 수용액층을 세파덱스 LH-20의 컬럼크로마토그라피이를 정제했다. 주 분류물을 모아서 동결 건조했다. 이 방법으로 나트륨 7β-만델아미도-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실레이트(180mg)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11770, 1505

NMR(d₆-DMSO) : δ1.17(3H,t,-CH₂CH₃), 3.47(2H,2-CH₂), 4.08(2H,q,-CH₂CH₃), 4.9~5.4(4H,m), 5.59(1H,dD,7-H), 7.2~8.0(9H,m)

[참고예 13]

7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]-메틸-3-세펨-4-카아복실산(970mg)을 디클로로메탄(20ml)에 현탁시키고, 이어서 빙냉하에 트리에틸아민(0.84ml) 및 D(-)-

-술포페닐아세틸클로라이드(560ml)를 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 트리에틸아민(0.2ml)을 더 첨가한 후에 30분 동안 교반하고 트리에틸아민(0.2ml)을 더 첨가한 후에 30분 더 교반했다. 용매를 유거하여 건조시키고 잔류물을 에테르(60ml)로 분쇄했다. 수득된 분말을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고, 오산화인으로 건조시켰다. 분말을 물(8ml)에 용해시키고, 빙냉하에 1N-염산을 첨가하여 pH 1.0으로 조절하고, 그 다음에 염화나트륨 포화 수용액(12ml)을 첨가했다. 생성되는 침전물을 분쇄하고, 여과하여 수집하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음에 건조시켰다. 그리하여 수득된 분체를 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시키고 불용물을 여거했다. 여액을 농축시켜 슬러리를 얻었다. 이 슬러리를 에테르(40ml)로 분쇄하고,생성되는 침전물을 여과하여 수집하고 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7

-(D-

-술포페닐아세트아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(822mg)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11780(sh), 1745, 1680

NMR(d₆-DMSO) : δ1.11(3H,t, J=8Hz, -CH₃), 3.60(2H,droad, 2-CH₂), 4.03(2H,q, J=8Hz, -CH₂CH₃), 5.07(1H,s,

), 5.09(1H,d,J=4.5Hz, 6-H), 5.18(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.78(1H,q,J=4.5 8Hz, 7-H), 7.6~8.15(9H,m, arom-H)

[참고예 14]

7β-(4-브로모-3-옥소부틸아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일) 벤조일옥시]-메틸-3-세펨-4-카아복실산(319mg)을 빙냉하에 아세톤(1ml)에 용해시키고, 여기에 물(1ml) 및 티오우레아(42mlg)를 첨가했다. 그 다음에, 탄산수소나트륨(42mg) 및 물(1ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후에 얼음으로 냉각시켰다. 생성되는 결정을 여과하여 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이 방법으로 7β-(2-이미도-4-티아졸린-4-일)아세트아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산을 얻었다.

NMR(d₆-DMSO) : δ1.10(3H,t,CH₂CH₃),3.38(2H,s, -CH₂CONH), 3.58(2H, droad, 2-CH₂), 4.01(2H,q,CH₂CH₃), 5.07(1H,d,J=5Hz,6-H), 5.17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH₂), 5.70(1H,dd,J=5 8Hz, 7-H), 6.23(1H,s, 티아졸린 -H)

[참고예 15]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일) 벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(723mg)을 50% 아세톤수용액(12ml)에 용해시키고, 이어서 인돌(0.35g)과 탄산수소나트륨(0.17g)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각한 후에 대부분의 아세톤을 감압하에 유거했다. 그 다음에 5% 인산수용액 (15ml) 및 초산에틸(30ml)을 첨가했다. 초산에틸층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물에 에테르를 첨가하고 생성되는 분말을 여과하여 수집했다. 이 분말을 물에 현탁시키고, 탄산수소나트륨(0.17g)을 첨가하여 용해했다. 용액을 세파덱스 LH-20의 컬럼크로마토그라피이를 행하여 물로 용출을 행했다. 목적물을 함유하는 분류물을 경사하고 동결 건조했다. 이 방법으로 7-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레트아미도)-3-(3-인돌릴)메틸-3-세펨-4-카아복실산 디나트륨염(0.24g)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11758, 1702, 1600

NMR(D₂O) : δ1.6 2.26(6H, -(CH₂)₃-), 2.45 2.82(2H, ABq, J=18Hz, 2-CHz, 2-CH₂), 3.61 3.86(2H, ABq, J=15Hz, 3-CH₂), 4.6~4.9(2H, -CH- 6-H), 5.46(1H, d, J=5Hz, 7-H), 7.0~7.8(10H,

)

[참고예 16]

50% 아세톤 수용액(8ml)에 7β-티에닐아세트아미도-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]-메틸-3-세펨-4-카아복실산-에테르에이트(619mg)과 함께 아세틸아세톤(0.5g) 및 탄산수소나트륨(0.17g)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각후에, 대부분의 아세톤을 감압하에서 유거했다. 잔류물에 초산에틸(20ml) 및 묽은 인산을 첨가했다. 초산에틸층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축시켰다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 생성되는 분말을 여과하여 수집했다. 이 분말을 물에 현탁시키고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 용해했다. 이 용액을 세파덱스 LH-20의 컬럼크로마토그라피 이를 행하여 물로 용출시켰다. 소기의 분류물을 경사하여 동결 건조했다.

이 생성물은 물에 용해시키고 묽은 인산으로 산성화하고 초산에틸(20ml)로 추출했다. 초산에틸층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축했다. 잔류물에 에테르를 첨가하고 분쇄했다. 생성되는 분말을 여과하여 수집하고 에테르로 세척한 뒤 건조시켰다. 이 방법으로 7β-티에닐아세트아미도-3-(2-아세틸-3-옥소)부틸-3-세펨-4-카아복실산을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11765, 1718

NMR(d₆-DMSO) : δ 2.13 B2.18(6H, s, (COCH₃)₂), 2.6~3.1(2H, m, 3-CH₂), 3.31 3.56(2H, ABq, 2-CH₂), 3.75(2H, s, -CH₂CO-), 4.14(1H,

), 5.01(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.58(1H, dd,J=5 8Hz, 7-H), 6.92 7.30(3H,

), 9.04(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

실시예 19

(1) 나트륨 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트(1.60g)을 교반 및 빙냉하에 N,N-디메틸포름아미드(8ml)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(2ml) 및 N-카르보에톡시프탈이미드(1.65g)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이 용액을 톨루엔(300ml) 및 n-헥산(200ml)에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척한 다음에 건조시켰다. 이와같이 수득된 분체를 빙냉하에 물(50ml)에 용해시키고, 초산에틸(50ml)을 첨가했다. 묽은 인산을 첨가하여 pH 4.0으로 조절했다. 분리 후 초산에틸층을 물로 세척한 뒤 물(10ml)을 첨가했다. 혼합물에, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 를 6.8로 조절했다.

수층을 초산에틸로 세척하고 다음에 초산에틸(50ml)를 첨가했다. 혼합물을 바로 위에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 pH 4.0에서 처리했다.

분리 후, 초산에틸층을 물로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 이어서 농축시켰다. 잔류물에 에테르(70ml)를 교반하에 첨가하고, 생성되는 분류문을 여거했다. 여액을 감압하여 3ml까지 농축하고 여기에 사염화탄소(50ml)을 첨가했다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고, 사염화탄소로 세척하고, 이어서 오산화인으로 건조시켰다.

이 방법으로 7β-(t-부톡시카르보닐)-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(1.40g)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11775, 1716

NMR(d₆-DMSO) : δ1.18(3H,t,J=8Hz,-CH₂CH₃), 1.44(9H,s,C(CH₃)₃), 3.61(2H, ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.07(2H,q, J=8Hz,-CH₂CH₃), 5.08(1H,d,J=4.5Hz, 6-H), 5.10(2H, ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.44(1H,q, J=4.5 8Hz, 7-H), 7.30~7.96(4H,m,arom-H)

(2) 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일)-벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(275mg)을 빙냉하에 트리플루오로초산(2ml)에 용해시키고 혼합물을 20분 동안 교반했다. 용액을 농축하고, 잔류물에 에테르(20ml)를 첨가했다. 생성되는 침전물ㅇㄹ 분쇄하고, 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(195mg)을 NMR 얻었다. 스펙트럼에서 이 생성물은 실시예 20에서 수득된 생성물과 잘 일치했다.

실시예 20

(1) 나트륨 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-하이드로시메틸-3-세펨-4-카아복실레이트(1.60g)를 N,N-디케닐포름아미드(8ml)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(3ml) 및 N-토실프탈이미드(1.80g)를 빙냉하에 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 그 다음에 톨루엔(300ml)에 주입했다. n-헥산(200ml)을 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고 톨루엔으로 세척한 다음 건조시켰다. 수득된 분말을 물(50ml)에 용해시켰다. 용액을 초산으로 pH 3.7로 조정하고, 염화나트륨의 포화 수용액(50ml)을 첨가했다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척했다. 수득된 케이크를 초산에틸(30ml) 및 물(10ml)의 혼합 용액에 첨가했다. 분리 후 초산에틸층을 물로 세척하고, 이어서 물(10ml)을 첨가했다. 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 6.8로 조절했다. 분리 후,수용액층을 초산에틸로 세척하고 초산에틸(20ml)을 첨가했다. 혼합물에 묽은 인산을 첨가하여 pH 4.0으로 조절했다. 분리 후 초산에틸층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물에 에테르를 교반하에 첨가하고, 생성되는 불용물을 여거했다. 여액을 감압하에서 농축하고, 여기에 사염화탄소를 첨가했다. 생성되는 침전물을 여과하여 모으고 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-[2-(N-토실카르바모일벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(1.21g)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11788, 1715

NMR(d₆-DMSO) : δ1.44(9H,s,-C(CH₃)₃), 2.42(3H,s,-CH₃), 3.48(2H,ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.93(2H,ABq, J=13Hz, 3-CH₂), 5.04(1H,d, J=5Hz,6-H), 5.48(1H, q, J=5 8Hz, 7-H), 7.40-7.93(8H,m,arom-H)

(2)7β-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-2-(N-토실카르바모일)벤조일옥시-메틸-3-세펨-4-카아복실산(631mg)을 빙냉하에 트리플루오로초산(2ml)에 용해시켰다. 용액을 20분 동안 교반하고 감압하에서 농축했다. 잔류물에 에테르(20ml)를 첨가하고 생성되는 고상물을 분쇄했다. 수득된 분말을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-아미노-3-[2-(N-토실카르바모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(480mg)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11782, 1715, 1680

NMR(D₂O+NaHCO₃) : δ2.54(3H,s,-CH₃) 3.81(2H,ABq, J=18Hz, 2-CH₂), 4.56(2H,ABq, J=12Hz,3CH₂) 4.86(1H,d, J=5Hz, 6=H), 5.16(1H,d J=5Hz,7-H), 7.41~8.02(8H,m,arom-H)

[참고예 17]

7β-아미노-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]-메틸-3-세펨-4-카아복실산(457mg)을 디클로로메탄(5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml)의 혼합용액에 현탁시키고, 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(2ml)중의 (1H-테트라졸-1-일)아세틸클로라이드(161mg)의 용액을 20분 이상 첨가하고 2시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 유거하고, 생성되는 점성 잔류물에 초산에틸(50ml) 및 물(20ml)을 첨가하고 교반했다. 분리 후, 초산에틸 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 무수물로 건조시키고 농축시켰다. 농축물(5ml)에 클로로포름(50ml)을 첨가하고 생성된 침전물을 여거했다 여액을 농축하고,농축물에 에테르(50ml)를 첨가했다. 생성되는 침전물을 여과하여 수집하고 오산화인으로 건조시켰다. 이 방법으로 7β-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(216mg)을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11782,1745

NMR(d₆-DMSO) : δ1.13(3H,t,J=7Hz, -CH₂CH₃), 3.70 (8H,broad, 2-CH₂), 4.05(2H,q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 5.15(1H,d, J=45Hz, 6-H), 5.22(2H,ABq, J-13.5Hz, 3-CH₂), 5.40(2H,s,-N-CH₂),5.78(1H,q, J=4.58Hz, 7-H), 7.64~8.14(4H,m,arom-H), 9.35(1H,s, 테트라졸-H), 9.49(1H, d, J=8Hz, 7-CONH-)

[참고예 18]

물(5ml)에 7β-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미도-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(313mg), 5-메르캅토-1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸(113mg) 및 탄산수소나트륨 (42mg)을 용해시키고, 생성된 용액을 60분 동안 55℃에서 가열했다. 반응 용액을 pH 5.8로 조절하고 암벌라이트 XAD -2 컬럼크로마토그라피이로 정제한 다음 목적물이 풍부한 분류물을 경사하여 동결 건조했다.이 방법으로 7β-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미도-3-{1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일}티오메틸-3-세펨-4-카아복실산을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11765

NMR(D₂O) : δ3.06(6H,s, -N(CH₃)₂), 3.5~4.8(10H,m), 5.12(1H,d,J=5Hz, 6-H), 5.65(1H,d,J=5Hz,7-H), 6.62(1H,s, 티아졸린-H)

[참고예 19]

7β-(D-

-술포페닐아세트아미도)-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(341mg)을 탄산수소나트륨(84mg)을 첨가하여 물(0.3ml)에 용해시키고, 그 다음에 이소니코틴아미드(90mg) 및 KSCN(1.2g)을 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열하고, 그 다음에 암벌라이트 XAD-2의 컬럼크로마토그라피이를 행하여 물로 용출시켰다. 목적물이 풍부한 분류물을 경사하고, 동결 건조하고, 에탄올-물로 재결정했다. 이 방법으로 7β-(D-

-술포페닐아세트아미도)-3-(4-카르바모일피리디늄)메틸-3-세펨-4-카아복실레이트나트륨염을 얻었다.

IR(KBr) : cm^-11765, 1692, 1645, 1615, 1029

NMR(D₂O) : δ2.99 3.56(2H, ABq, J=18Hz, J=18Hz,2-CH₂), 5.40 5.51(2H, 3-CH₂), 5.13(1H,d,J =4.8Hz, 6-H), 5.73(1H,d,J = 4.8Hz, 7- H), 5.10(1H,s,

), 7.40(5H,m), 8.31 9.07(4H)

[참고예 20]

인산염 완충용액 pH 6.4(3ml)에 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 (79mg), 탄산수소나트륨(92mg) 및 7β-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도-3-[2-(N-카르보에톡시술파모일)벤조일옥시]메틸-3-세펨-4-카아복실산(298mg)을 용해시키고, 생성되는 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열했다. 그 다음에, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 세파덱스 LH-20의 컬럼크로마토그라피이를 행하여 물로 용출시켰다. 목적물을 함유하는 분류물을 경사하고 동결 건조했다. 이 방법으로 나트륨 7β-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미도-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카아복실레이트를 얻었다. 이 생성물은 정격의 시료와 NMR 스펙트럼에 있어서 잘 일치했다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 하기 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 반응시키거나 또는 반응 생성물을 탈아실화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 제조방법.

   

   상기 식에서, R¹는 수소 또는 아실기를 나타내며, R³는 수소 또는 아실기를 나타내고, X는 일단에 카르보닐기 또는 술포닐기를 갖는, 치환되어도 좋은 탄소수 2 또는 3의 2가기를 나타내고, Z는 유기산 잔기를 나타낸다.