JPH06345774A - 反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法 - Google Patents
反応性有機酸誘導体からセファロスポリン化合物の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なセフェム誘導体の製造方法を提供す
る。 【構成】 式（II）で表示されるチア（ジア）ゾル酢酸
の反応性チオホスフェート誘導体を溶媒および塩基の存
在下で式（III）で表示される７-ＡＣＡ誘導体とアシル
化反応させることを特徴とする式（I）で表示されるセ
フェム誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】
る。 【構成】 式（II）で表示されるチア（ジア）ゾル酢酸
の反応性チオホスフェート誘導体を溶媒および塩基の存
在下で式（III）で表示される７-ＡＣＡ誘導体とアシル
化反応させることを特徴とする式（I）で表示されるセ
フェム誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用なセ
ファロスポリン化合物の新しい製造方法に関するものに
して、更に具体的には下記一般式(II)で表示されるチア
(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェート(以下、“反
応性有機酸誘導体"という)を７-ＡＣＡ(７-アミノセフ
ァロスポリン酸)誘導体とアシル化反応させることを特
徴とするセフェム核の７-位置に２-〔アミノチア(ジア)
ゾリル〕-２-メトキシイミノアセトアミドの側枝を有す
る下記一般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体を製造す
る方法に関するものである；
ファロスポリン化合物の新しい製造方法に関するものに
して、更に具体的には下記一般式(II)で表示されるチア
(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェート(以下、“反
応性有機酸誘導体"という)を７-ＡＣＡ(７-アミノセフ
ァロスポリン酸)誘導体とアシル化反応させることを特
徴とするセフェム核の７-位置に２-〔アミノチア(ジア)
ゾリル〕-２-メトキシイミノアセトアミドの側枝を有す
る下記一般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体を製造す
る方法に関するものである；
【化４】
【化５】 〔式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基にして、ナトリウム等のアルカリ金属イオン(Ｍ+)
によって-ＣＯＯ-Ｍ+の塩を形成するか、Ｒ2がピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはチアゾリウムのように陽電
荷を含む置換体を有する場合には、-ＣＯＯ-になること
ができ、Ｒ2は水素、アシルオキシメチル、複素環メチ
ルまたは複素環チオメチル基を示し、これらは各々適当
な置換基に置換することができ、Ｒ3は水素またはアミ
ノ保護基を示し、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル基またはフェ
ニル基を示すか、それらが結合されていて酸素または燐
原子とともに５または６員複素環式環を形成することが
でき、ＱはＮまたはＣＨを示す〕。
シ基にして、ナトリウム等のアルカリ金属イオン(Ｍ+)
によって-ＣＯＯ-Ｍ+の塩を形成するか、Ｒ2がピリジニ
ウム、ピリミジニウムまたはチアゾリウムのように陽電
荷を含む置換体を有する場合には、-ＣＯＯ-になること
ができ、Ｒ2は水素、アシルオキシメチル、複素環メチ
ルまたは複素環チオメチル基を示し、これらは各々適当
な置換基に置換することができ、Ｒ3は水素またはアミ
ノ保護基を示し、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル基またはフェ
ニル基を示すか、それらが結合されていて酸素または燐
原子とともに５または６員複素環式環を形成することが
でき、ＱはＮまたはＣＨを示す〕。
【０００２】
【従来の技術】一般に、β-ラクタム抗生物質を製造す
ることができる方法は従来文献や先行特許に数多く報告
されているが、例えば英国特許第１６０４９７１号、ヨ
ーロッパ特許第３４７６０号および米国特許第４３９０
５３４号公報に開示されているこれらの従来方法等は、
共通に下記一般式(Ａ)で表示される有機酸を出発物質に
して、これを反応性誘導体に転換させた後、β-ラクタ
ム核のアミノ基とアシル化反応させることによってβ-
ラクタム抗生物質を製造している；
ることができる方法は従来文献や先行特許に数多く報告
されているが、例えば英国特許第１６０４９７１号、ヨ
ーロッパ特許第３４７６０号および米国特許第４３９０
５３４号公報に開示されているこれらの従来方法等は、
共通に下記一般式(Ａ)で表示される有機酸を出発物質に
して、これを反応性誘導体に転換させた後、β-ラクタ
ム核のアミノ基とアシル化反応させることによってβ-
ラクタム抗生物質を製造している；
【化６】 〔式中、Ｒ3およびＱは前述した通りである〕。
【０００３】このような方法等によって現在まで知られ
ている上記一般式(Ａ)化合物の反応性誘導体としては、
酸塩化物、反応性エステル、反応性アミドまたは混合酸
無水物等がある。しかし、このような反応性誘導体等が
酸塩化物または混合酸無水物である場合にはややこしい
反応条件下で製造されるだけでなく、生成された反応性
誘導体等が不安定にして通常分離されていないまま、ア
シル化反応に利用されることによって副産物生成の主な
原因になる等の短所がある。なお、上記一般式(Ａ)化合
物の反応性エステルや反応性アミドは製造の際、収率が
低いばかりでなく、これらの反応性誘導体の反応性も甚
だ低いのでアシル化反応時、反応時間が長く、さらに反
応後、生成される１−ヒドロキシベンゾトリアゾルのよ
うなヒドロキシ誘導体や２−マーカプトベンゾチアゾル
のようなチオル誘導体等は容易に除去しにくい問題点が
ある。
ている上記一般式(Ａ)化合物の反応性誘導体としては、
酸塩化物、反応性エステル、反応性アミドまたは混合酸
無水物等がある。しかし、このような反応性誘導体等が
酸塩化物または混合酸無水物である場合にはややこしい
反応条件下で製造されるだけでなく、生成された反応性
誘導体等が不安定にして通常分離されていないまま、ア
シル化反応に利用されることによって副産物生成の主な
原因になる等の短所がある。なお、上記一般式(Ａ)化合
物の反応性エステルや反応性アミドは製造の際、収率が
低いばかりでなく、これらの反応性誘導体の反応性も甚
だ低いのでアシル化反応時、反応時間が長く、さらに反
応後、生成される１−ヒドロキシベンゾトリアゾルのよ
うなヒドロキシ誘導体や２−マーカプトベンゾチアゾル
のようなチオル誘導体等は容易に除去しにくい問題点が
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明者等は前
述した公知の反応性誘導体等が有する短所等を解決する
ために研究を続けていた中、驚くべし上記一般式(Ａ)の
有機酸とクロロチオホスフェート誘導体から適切な反応
性と安定性とを有する新しい反応性誘導体を非常に便利
な方法によって高収率および高純度で製造するに成功し
(１９９３年４月１０日付出願された(株)ラッキーの大
韓民国特許出願第９３−６００８号参照)、この反応性
有機酸を出発物質として使用することによって抗生物質
として有用な上記一般式(Ｉ)のセフェム誘導体をより経
済的に製造することができることを明らかにし、本発明
を完成するに至った。
述した公知の反応性誘導体等が有する短所等を解決する
ために研究を続けていた中、驚くべし上記一般式(Ａ)の
有機酸とクロロチオホスフェート誘導体から適切な反応
性と安定性とを有する新しい反応性誘導体を非常に便利
な方法によって高収率および高純度で製造するに成功し
(１９９３年４月１０日付出願された(株)ラッキーの大
韓民国特許出願第９３−６００８号参照)、この反応性
有機酸を出発物質として使用することによって抗生物質
として有用な上記一般式(Ｉ)のセフェム誘導体をより経
済的に製造することができることを明らかにし、本発明
を完成するに至った。
【０００５】従って、本発明の目的は前述したように一
般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体を製造する新規な
方法を提供する。本発明の他の目的は、前述した一般式
(II)で表示されるチア(ジア)ゾルアセト酸の反応性チオ
ホスフェート誘導体から前述した一般式(Ｉ)のセフェム
誘導体を製造する新規な方法を提供する。即ち、本発明
は下記反応図式によって、下記一般式(II)で表示される
チア(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を
溶媒および塩基の存在下に下記一般式(III)で表示され
る７−ＡＣＡ誘導体とアシル化反応させることを特徴と
する下記一般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体の製造
方法に関するものである。
般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体を製造する新規な
方法を提供する。本発明の他の目的は、前述した一般式
(II)で表示されるチア(ジア)ゾルアセト酸の反応性チオ
ホスフェート誘導体から前述した一般式(Ｉ)のセフェム
誘導体を製造する新規な方法を提供する。即ち、本発明
は下記反応図式によって、下記一般式(II)で表示される
チア(ジア)ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を
溶媒および塩基の存在下に下記一般式(III)で表示され
る７−ＡＣＡ誘導体とアシル化反応させることを特徴と
する下記一般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体の製造
方法に関するものである。
【０００６】反応図式
【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＱは前述した通りで
ある〕。
ある〕。
【０００７】本明細書で使用された“アシルオキシメチ
ル"の用語で“アシル"の意味はカルバモイル、脂肪族ア
シルグループおよび芳香族や複素環式環を含有するアシ
ルグループ等、β-ラクタム分野で通常的に知られてい
るアシルグループを全て含んでいるが、望ましい例とし
ては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
のようなＣ1−Ｃ4のアルカノイル、特に望ましくはＣ1
−Ｃ4のアルカノイルがある。
ル"の用語で“アシル"の意味はカルバモイル、脂肪族ア
シルグループおよび芳香族や複素環式環を含有するアシ
ルグループ等、β-ラクタム分野で通常的に知られてい
るアシルグループを全て含んでいるが、望ましい例とし
ては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
のようなＣ1−Ｃ4のアルカノイル、特に望ましくはＣ1
−Ｃ4のアルカノイルがある。
【０００８】“複素環メチル"および“複素環チオメチ
ル"の用語で“複素環"の意味は環内部に窒素、酸素およ
び硫黄原子中から選択された少なくとも一つのヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の３〜７員の単一環である
か、これら単一環が２以上融合された多重環であっても
よい。これら単一環の代表的な例としてはピロリジニ
ル、イミダゾリニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モル
ホリニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ-
１,２,４-トリアゾリル等）、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１,２,４-オキサ
ジアゾリル等）、チアゾリル、チアゾリニル、チアジア
ゾリル（例えば、１,２,４-チアジアゾリル等）、チエ
チル、インドーリル、イソインドーリル、インドーリニ
ル、インドールジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾ
ロピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル等として、これらは更にピリジ
ニウム、ピリミジニウム、チアゾリウム等のようにでき
る場合、環内部に陽電荷を持つこともでき、１〜４個の
適当な置換基に置換することができる。この際の適当な
置換基の望ましい例としては、Ｃ1−Ｃ4のアルキル（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−
ブチル等）、Ｃ2−Ｃ4のアルケニル（例えば、エテニ
ル、１-プロペニル、アリル、１,３-ブタジエニル
等）、Ｃ2−Ｃ4のアルキニル（例えば、エチニル、１-
または２-プロピニル等）、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル
（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル等）、ハロ
ゲン（例えば、塩素、フッ素、ヨード等）、置換または
非置換のアミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミ
ノ等）、ヒドロキシ置換または非置換のフェニル等であ
る。本発明による方法は反応性有機酸誘導体として適切
な反応性と安定性とを有する上記一般式(II)の化合物を
使用するに最も大きい特徴があるので、セフェム核の７
−位置に２-〔アミノ(チア(ジア)ゾリル〕-２-メトキシ
イミノアセトアミド基を有する現在まで知られているセ
ファロスポリン化合物の合成に広範囲に適用することが
できる。
ル"の用語で“複素環"の意味は環内部に窒素、酸素およ
び硫黄原子中から選択された少なくとも一つのヘテロ原
子を含む飽和または不飽和の３〜７員の単一環である
か、これら単一環が２以上融合された多重環であっても
よい。これら単一環の代表的な例としてはピロリジニ
ル、イミダゾリニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モル
ホリニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ-
１,２,４-トリアゾリル等）、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１,２,４-オキサ
ジアゾリル等）、チアゾリル、チアゾリニル、チアジア
ゾリル（例えば、１,２,４-チアジアゾリル等）、チエ
チル、インドーリル、イソインドーリル、インドーリニ
ル、インドールジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾ
ロピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル等として、これらは更にピリジ
ニウム、ピリミジニウム、チアゾリウム等のようにでき
る場合、環内部に陽電荷を持つこともでき、１〜４個の
適当な置換基に置換することができる。この際の適当な
置換基の望ましい例としては、Ｃ1−Ｃ4のアルキル（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−
ブチル等）、Ｃ2−Ｃ4のアルケニル（例えば、エテニ
ル、１-プロペニル、アリル、１,３-ブタジエニル
等）、Ｃ2−Ｃ4のアルキニル（例えば、エチニル、１-
または２-プロピニル等）、Ｃ3−Ｃ6のシクロアルキル
（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル等）、ハロ
ゲン（例えば、塩素、フッ素、ヨード等）、置換または
非置換のアミノ（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミ
ノ等）、ヒドロキシ置換または非置換のフェニル等であ
る。本発明による方法は反応性有機酸誘導体として適切
な反応性と安定性とを有する上記一般式(II)の化合物を
使用するに最も大きい特徴があるので、セフェム核の７
−位置に２-〔アミノ(チア(ジア)ゾリル〕-２-メトキシ
イミノアセトアミド基を有する現在まで知られているセ
ファロスポリン化合物の合成に広範囲に適用することが
できる。
【０００９】本発明の方法による反応において、一般式
(II)の反応性有機酸誘導体の使用量は一般式(III)の化
合物に対し、やや過量で使用することが反応の完結のた
めに有利であり、通常的には１.０〜１.５当量程度の範
囲で余裕があるように使用することができるが、望まし
くは１.０〜１.２当量範囲が反応完結に充分な量であ
り、且つ経済的である。
(II)の反応性有機酸誘導体の使用量は一般式(III)の化
合物に対し、やや過量で使用することが反応の完結のた
めに有利であり、通常的には１.０〜１.５当量程度の範
囲で余裕があるように使用することができるが、望まし
くは１.０〜１.２当量範囲が反応完結に充分な量であ
り、且つ経済的である。
【００１０】本発明の反応で使用できる塩基は無機塩基
および有機塩基が全て望ましく使用できる。無機塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のようなアルカ
リ金属の炭酸塩や重炭酸塩が使用できる。有機塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルアニリン等の３級アミンが使用できる。このよう
な塩基中でも炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
トリ-ｎ-ブチルアミン等が最も望ましく使用される。塩
基の使用量は置換基Ｒ2の種類によって変わるが、一般
式(III)の化合物を基準にして１.５〜３.５当量、望ま
しくは２.０〜３.０当量である。
および有機塩基が全て望ましく使用できる。無機塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のようなアルカ
リ金属の炭酸塩や重炭酸塩が使用できる。有機塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジ
メチルアニリン等の３級アミンが使用できる。このよう
な塩基中でも炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
トリ-ｎ-ブチルアミン等が最も望ましく使用される。塩
基の使用量は置換基Ｒ2の種類によって変わるが、一般
式(III)の化合物を基準にして１.５〜３.５当量、望ま
しくは２.０〜３.０当量である。
【００１１】本発明で使用される溶媒としては、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、キシレン、アセトニトリル、エチルアセ
テート、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトア
ミド、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール等のアルコール、水等の極性または非極
性溶媒を各々使用することができるが、反応性および生
成物分離の最適化のために２つ以上の混合溶媒、例えば
アルコール−水混合溶媒、テトラヒドロフラン−水混合
溶媒、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド−ジクロロメタン混
合溶媒等を使用することが効果的である。溶媒の使用量
は重要ではないが、普通は出発物質１０mmol当り８〜５
０ml、望ましくは１０〜３０mlである。
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トルエン、キシレン、アセトニトリル、エチルアセ
テート、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトア
ミド、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール等のアルコール、水等の極性または非極
性溶媒を各々使用することができるが、反応性および生
成物分離の最適化のために２つ以上の混合溶媒、例えば
アルコール−水混合溶媒、テトラヒドロフラン−水混合
溶媒、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド−ジクロロメタン混
合溶媒等を使用することが効果的である。溶媒の使用量
は重要ではないが、普通は出発物質１０mmol当り８〜５
０ml、望ましくは１０〜３０mlである。
【００１２】本発明による反応の温度は反応に副影響を
与えない限り、特別に制限する必要はないが、大部分の
場合、０〜３０℃の範囲の温度、特に２０〜２５℃の室
温範囲においても２〜６時間内に反応が完結され、目的
化合物を容易に得ることができる。一方、上記反応図式
でＲ3がアミノ保護基を示す場合には、反応後生成され
たアシル化合物から脱保護反応を経て保護基を除去さ
せ、Ｒ3が水素である目的化合物(Ｉ)を得る。
与えない限り、特別に制限する必要はないが、大部分の
場合、０〜３０℃の範囲の温度、特に２０〜２５℃の室
温範囲においても２〜６時間内に反応が完結され、目的
化合物を容易に得ることができる。一方、上記反応図式
でＲ3がアミノ保護基を示す場合には、反応後生成され
たアシル化合物から脱保護反応を経て保護基を除去さ
せ、Ｒ3が水素である目的化合物(Ｉ)を得る。
【００１３】本発明で出発物質として使用される上記一
般式(II)の反応性有機酸誘導体は前述した大韓民国特許
出願第９３−６００８号に記載された方法によって容易
に合成することができる。この化合物(II)は物理的、化
学的性質が独特であるので極性または非極性有機溶媒に
対する溶解度が非常によく、このような溶媒に溶解され
た状態で酸性、塩基性または中性の水で水洗しても有機
酸に分解されない優れた安定性を示す一方、β-ラクタ
ム核のアミノ基とアシル化反応では温和な条件下におい
ても反応が容易に進行するばかりでなく、反応後生成さ
れるチオ燐酸誘導体は水層に溶解された状態に残って容
易に除去される。
般式(II)の反応性有機酸誘導体は前述した大韓民国特許
出願第９３−６００８号に記載された方法によって容易
に合成することができる。この化合物(II)は物理的、化
学的性質が独特であるので極性または非極性有機溶媒に
対する溶解度が非常によく、このような溶媒に溶解され
た状態で酸性、塩基性または中性の水で水洗しても有機
酸に分解されない優れた安定性を示す一方、β-ラクタ
ム核のアミノ基とアシル化反応では温和な条件下におい
ても反応が容易に進行するばかりでなく、反応後生成さ
れるチオ燐酸誘導体は水層に溶解された状態に残って容
易に除去される。
【００１４】なお、本発明の方法による反応に必要であ
れば、一般式(II)化合物のＲ3にアミノ保護基を導入し
た後アシル化反応を進行させることもできるが、保護基
がなくともなんら制約なしにアシル化反応を行うことが
できるので、上記一般式(Ｉ)化合物を産業的な規模で生
産するための工程に本発明の方法を適用する場合、高純
度および高収率の最終β-ラクタム抗生物質を容易に合
成することができるという大きい利点を提供する。
れば、一般式(II)化合物のＲ3にアミノ保護基を導入し
た後アシル化反応を進行させることもできるが、保護基
がなくともなんら制約なしにアシル化反応を行うことが
できるので、上記一般式(Ｉ)化合物を産業的な規模で生
産するための工程に本発明の方法を適用する場合、高純
度および高収率の最終β-ラクタム抗生物質を容易に合
成することができるという大きい利点を提供する。
【００１５】本発明の方法によって製造することができ
る代表的な化合物を列挙すれば、次の通りである。３-
アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)
-２-メトキシイミノ〕アセトアミド-３-セフェム-４-カ
ルボキシル酸(セフォタキシム); ７-〔〔２-(２-アミノ
-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-３-〔(２,５-ジヒドロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-
５-オキソ-１,２,４-トリアジン-３-イル)チオメチル〕
-３-セフェム-４-カルボキシル酸(セフトリアキソン);
７-〔〔α-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メチル-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イル)チオメチル〕セフェム-４-カルボキシ
ル酸(セフメノキシム); ７-〔２-メトキシイミノ-２-
(２-アミノ-１,３-チアゾル-４-イル)アセトアミド〕-
３-セフェム-４-カルボキシル酸(セフチゾキシム); ７-
〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(２,３-ジシクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト(セフピロム); ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１-メチ
ルピロリジウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレ
ート(セフエピム); ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(４,６-ジアミノ-１-メチルピリミジニウム-２-イル)チ
オメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-１,２,４-チアゾル-３-イル)-
２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(４,６-ジアミ
ノ-１-メチルピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-
セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-
アミノ-１,２,４-チアゾル-３-イル)-２-メトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕-３-(４,６-ジアミノ-１-エチルピ
リミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カ
ルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チア
ゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１,
４,６-トリアミノピリミジニウム-２-イル)チオメチル-
３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-
(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセ
トアミド〕-３-(４,６-ジアミノ-１,５-ジメチルピリミ
ジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カルボ
キシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(２,６-ジ
アミノ-１-メチルピリミジニウム-４-イル)チオメチル-
３-セフェム-４-カルボキシレート;７-〔〔(Ｚ)-２-(２
-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕-３-(２,６-ジアミノ-１-エチルピリミジニウム-
４-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(２,６-ジアミノ-３
-エチルピリミジニウム-４-イル)チオメチル-３-セフェ
ム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-
４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
３-(２,６-ジアミノ-３-メチルピリミジニウム-４-イ
ル)チオメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(４,５,６-トリアミノ-１-
メチルピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェ
ム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-
４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
３-(４-アミノ-１-メチルピリミジニウム-２-イル)チオ
メチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(４-アミノ-１-メチルピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾ
リル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(４-ア
ミノ-１-カルボキシメチルピリミジニウム-２-イル)チ
オメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(４-アミノ-１-アミノピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾ
リル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１,４,
５-トリアミノピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-
セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-
アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕-３-(４-アミノ-１-メチル-６-(Ｎ,Ｎ-ジメチル)
アミノピリジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-
４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-
チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(１,４,５,６-テトラアミノピリミジニウム-２-イル)チ
オメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(１,４-ジアミノ-５-メチ
ルピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-カ
ルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チア
ゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１,
４-ジアミノ-５-エチルピリミジニウム-２-イル)チオメ
チル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-
２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕-３-(１,４-ジアミノ-６-(Ｎ-メチル)アミ
ノピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４
-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(１,４-ジアミノ-５-メチル-６-(Ｎ-メチル)アミノピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾ
リル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(３,４-
ジアミノ-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-2-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(２-アミ
ノ-１-メチル-１,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタ
ピリミジニウム-４-イル)チオメチル-３-セフェム-４-
カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(１,２-ジアミノ-１,５,６,７-テトラヒドロシクロペン
タピリミジニウム-４-イル)チオメチル-３-セフェム−
４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-
チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(７-アミノ-１-メチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５-
ｃ〕ピリミジニウム-５-イル)チオメチル-３-セフェム-
４-カルボキシレート; または７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミ
ノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-３-(１-メチル〔１,３〕イミダゾ〔１,２-ｃ〕ピ
リミジニウム-５-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カ
ルボキシレート。
る代表的な化合物を列挙すれば、次の通りである。３-
アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)
-２-メトキシイミノ〕アセトアミド-３-セフェム-４-カ
ルボキシル酸(セフォタキシム); ７-〔〔２-(２-アミノ
-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-３-〔(２,５-ジヒドロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-
５-オキソ-１,２,４-トリアジン-３-イル)チオメチル〕
-３-セフェム-４-カルボキシル酸(セフトリアキソン);
７-〔〔α-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メチル-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イル)チオメチル〕セフェム-４-カルボキシ
ル酸(セフメノキシム); ７-〔２-メトキシイミノ-２-
(２-アミノ-１,３-チアゾル-４-イル)アセトアミド〕-
３-セフェム-４-カルボキシル酸(セフチゾキシム); ７-
〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(２,３-ジシクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト(セフピロム); ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１-メチ
ルピロリジウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレ
ート(セフエピム); ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(４,６-ジアミノ-１-メチルピリミジニウム-２-イル)チ
オメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-１,２,４-チアゾル-３-イル)-
２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(４,６-ジアミ
ノ-１-メチルピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-
セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-
アミノ-１,２,４-チアゾル-３-イル)-２-メトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕-３-(４,６-ジアミノ-１-エチルピ
リミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カ
ルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チア
ゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１,
４,６-トリアミノピリミジニウム-２-イル)チオメチル-
３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-
(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセ
トアミド〕-３-(４,６-ジアミノ-１,５-ジメチルピリミ
ジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カルボ
キシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(２,６-ジ
アミノ-１-メチルピリミジニウム-４-イル)チオメチル-
３-セフェム-４-カルボキシレート;７-〔〔(Ｚ)-２-(２
-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕-３-(２,６-ジアミノ-１-エチルピリミジニウム-
４-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(２,６-ジアミノ-３
-エチルピリミジニウム-４-イル)チオメチル-３-セフェ
ム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-
４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
３-(２,６-ジアミノ-３-メチルピリミジニウム-４-イ
ル)チオメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(４,５,６-トリアミノ-１-
メチルピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェ
ム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-
４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
３-(４-アミノ-１-メチルピリミジニウム-２-イル)チオ
メチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(４-アミノ-１-メチルピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾ
リル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(４-ア
ミノ-１-カルボキシメチルピリミジニウム-２-イル)チ
オメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(４-アミノ-１-アミノピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾ
リル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１,４,
５-トリアミノピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-
セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-
アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトア
ミド〕-３-(４-アミノ-１-メチル-６-(Ｎ,Ｎ-ジメチル)
アミノピリジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-
４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-
チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(１,４,５,６-テトラアミノピリミジニウム-２-イル)チ
オメチル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-
〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシ
イミノ〕アセトアミド〕-３-(１,４-ジアミノ-５-メチ
ルピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-カ
ルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チア
ゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(１,
４-ジアミノ-５-エチルピリミジニウム-２-イル)チオメ
チル-３-セフェム-４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-
２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕-３-(１,４-ジアミノ-６-(Ｎ-メチル)アミ
ノピリミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４
-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(１,４-ジアミノ-５-メチル-６-(Ｎ-メチル)アミノピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾ
リル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(３,４-
ジアミノ-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリ
ミジニウム-２-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カル
ボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-2-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-(２-アミ
ノ-１-メチル-１,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタ
ピリミジニウム-４-イル)チオメチル-３-セフェム-４-
カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(１,２-ジアミノ-１,５,６,７-テトラヒドロシクロペン
タピリミジニウム-４-イル)チオメチル-３-セフェム−
４-カルボキシレート; ７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-
チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-
(７-アミノ-１-メチル〔１,２,４〕トリアゾロ〔１,５-
ｃ〕ピリミジニウム-５-イル)チオメチル-３-セフェム-
４-カルボキシレート; または７-〔〔(Ｚ)-２-(２-アミ
ノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-３-(１-メチル〔１,３〕イミダゾ〔１,２-ｃ〕ピ
リミジニウム-５-イル)チオメチル-３-セフェム-４-カ
ルボキシレート。
【００１６】以下、本発明の製造方法を実施例によって
より具体的に説明するが、前述した通り、本発明の最も
大きい特徴は目的化合物を製造するに構造式(II)の反応
性有機酸誘導体を使用するものであるので、このような
核心構成が変わらない限り、下記実施例によって本発明
の技術的範囲が制限されるものではない。
より具体的に説明するが、前述した通り、本発明の最も
大きい特徴は目的化合物を製造するに構造式(II)の反応
性有機酸誘導体を使用するものであるので、このような
核心構成が変わらない限り、下記実施例によって本発明
の技術的範囲が制限されるものではない。
【００１７】製造例：ジエチルチオホスホリル(Ｚ)-(２
-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセテートの
合成 (Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセ
ト酸(２０.１g)、トリ-n-ブチルアミン(２４.１０g)お
よび１,４-ジアザビサイクロ〔２,２,２〕オクタン(０.
１１g)を無水ジクロロメタン(２００ml)に懸濁させた
後、窒素雰囲気下で溶液を０℃〜５℃で冷却維持しなが
ら、ジエチルクロロチオホスフェート(２４.５２g)を２
０分間滴下し、２時間さらに撹拌させる。反応完了後、
反応溶液に蒸留水(３００ml)を加えて５分間撹拌させて
有機層を分離した後、５％重炭酸ナトリウム水溶液(３
００ml)および飽和食塩水(３００ml)で順に洗浄し、マ
グネシウムスルフェートで乾燥および濾過した後、減圧
下で濃縮させる。濃縮された溶液にn-ヘキサン(４００m
l)を加えて固体化させて濾過し、n-ヘキサン(１００ml)
で洗浄した後、乾燥させ、淡黄色固体である標題化合物
３３.２g(収率９４.０％)を得た。 融点: ８７〜８８℃。 ＮＭＲ(δＣＤＣl3): １.３８(ｔ,６Ｈ)、４.０５(ｓ,
３Ｈ)、４.３１(ｍ,４Ｈ)、５.４９(ｂｓ,２Ｈ)、６.８
７(ｓ,１Ｈ)。
-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセテートの
合成 (Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセ
ト酸(２０.１g)、トリ-n-ブチルアミン(２４.１０g)お
よび１,４-ジアザビサイクロ〔２,２,２〕オクタン(０.
１１g)を無水ジクロロメタン(２００ml)に懸濁させた
後、窒素雰囲気下で溶液を０℃〜５℃で冷却維持しなが
ら、ジエチルクロロチオホスフェート(２４.５２g)を２
０分間滴下し、２時間さらに撹拌させる。反応完了後、
反応溶液に蒸留水(３００ml)を加えて５分間撹拌させて
有機層を分離した後、５％重炭酸ナトリウム水溶液(３
００ml)および飽和食塩水(３００ml)で順に洗浄し、マ
グネシウムスルフェートで乾燥および濾過した後、減圧
下で濃縮させる。濃縮された溶液にn-ヘキサン(４００m
l)を加えて固体化させて濾過し、n-ヘキサン(１００ml)
で洗浄した後、乾燥させ、淡黄色固体である標題化合物
３３.２g(収率９４.０％)を得た。 融点: ８７〜８８℃。 ＮＭＲ(δＣＤＣl3): １.３８(ｔ,６Ｈ)、４.０５(ｓ,
３Ｈ)、４.３１(ｍ,４Ｈ)、５.４９(ｂｓ,２Ｈ)、６.８
７(ｓ,１Ｈ)。
【００１８】実施例１ ３-アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸（セフォタキシム）の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(２００ml)、テトラヒドロフ
ラン(２００ml)を入れて撹拌させて７-アミノセファロ
スポリン酸(５４.４６g)、ジエチルチオホスホリル-
(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセ
テート(７７.７４g)を順次に加える。この反応物にトリ
-n-ブチルアミン(７４.１５g)を加えて２０〜２５℃を
維持しながら３時間撹拌させた後、１２％炭酸ナトリウ
ム水溶液(４５３g)とエチルアセテート(１００ml)とを
加えて有機層を抽出する。分離された水溶層にエチルア
セテート(１００ml)を加えて有機層を再度抽出した後、
２０％硫酸水溶液を加えてpＨ＝６まで中和させる。中
和された水溶液に活性炭(１０g)を加えて３０分間撹拌
し、濾過した後、その濾液に塩化ナトリウムを加えて溶
液を飽和させる。この飽和水溶液に２０％硫酸水溶液を
加えてpＨ＝４まで調節した後、少量の標題化合物を加
えてpＨ＝２.５まで２０％硫酸水溶液を追加する。結晶
が充分に析出された後、濾過、水洗、乾燥工程を経て淡
黄色固体である標題化合物８３.８g(収率:９２％)を得
た。 ＨＰＬＣ 純度: ９８.５％。
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸（セフォタキシム）の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(２００ml)、テトラヒドロフ
ラン(２００ml)を入れて撹拌させて７-アミノセファロ
スポリン酸(５４.４６g)、ジエチルチオホスホリル-
(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセ
テート(７７.７４g)を順次に加える。この反応物にトリ
-n-ブチルアミン(７４.１５g)を加えて２０〜２５℃を
維持しながら３時間撹拌させた後、１２％炭酸ナトリウ
ム水溶液(４５３g)とエチルアセテート(１００ml)とを
加えて有機層を抽出する。分離された水溶層にエチルア
セテート(１００ml)を加えて有機層を再度抽出した後、
２０％硫酸水溶液を加えてpＨ＝６まで中和させる。中
和された水溶液に活性炭(１０g)を加えて３０分間撹拌
し、濾過した後、その濾液に塩化ナトリウムを加えて溶
液を飽和させる。この飽和水溶液に２０％硫酸水溶液を
加えてpＨ＝４まで調節した後、少量の標題化合物を加
えてpＨ＝２.５まで２０％硫酸水溶液を追加する。結晶
が充分に析出された後、濾過、水洗、乾燥工程を経て淡
黄色固体である標題化合物８３.８g(収率:９２％)を得
た。 ＨＰＬＣ 純度: ９８.５％。
【００１９】実施例２ ３-アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸の(セフォタキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(２００ml)、７-アミノセファ
ロスポリン酸(５４.４６g)、炭酸水素ナトリウム(３
３．６g)を入れて、室温で撹拌し、完全に溶解させた
後、テトラヒドロフラン(２００ml)、ジエチルチオホス
ホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイ
ミノアセテート(７７.７４g)を加えて２０〜２５℃温度
で５時間撹拌させる。この反応液にエチルアセテート
(１００ml)を加えて有機層を抽出し、分離させた水溶層
をエチルアセテート(１００ml)でもう一度抽出した後、
２０％硫酸水溶液を加えてpＨ＝６まで中和させる。中
和された水溶液に活性炭(１０g)を加えて３０分間撹拌
し、濾過した後、その濾液に塩化ナトリウムを加えて溶
液を飽和させる。この飽和水溶液に２０％硫酸水溶液を
加えてpＨ＝４まで調節した後、少量の標題化合物を加
えてpＨ＝２.５まで２０％硫酸水溶液を追加する。結晶
が充分に析出された後、濾過、水洗、乾燥工程を経て淡
黄色固体である標題化合物８１.０７g(収率:８９％)を
得た。 ＨＰＬＣ 純度: ９８.６％。
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸の(セフォタキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(２００ml)、７-アミノセファ
ロスポリン酸(５４.４６g)、炭酸水素ナトリウム(３
３．６g)を入れて、室温で撹拌し、完全に溶解させた
後、テトラヒドロフラン(２００ml)、ジエチルチオホス
ホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイ
ミノアセテート(７７.７４g)を加えて２０〜２５℃温度
で５時間撹拌させる。この反応液にエチルアセテート
(１００ml)を加えて有機層を抽出し、分離させた水溶層
をエチルアセテート(１００ml)でもう一度抽出した後、
２０％硫酸水溶液を加えてpＨ＝６まで中和させる。中
和された水溶液に活性炭(１０g)を加えて３０分間撹拌
し、濾過した後、その濾液に塩化ナトリウムを加えて溶
液を飽和させる。この飽和水溶液に２０％硫酸水溶液を
加えてpＨ＝４まで調節した後、少量の標題化合物を加
えてpＨ＝２.５まで２０％硫酸水溶液を追加する。結晶
が充分に析出された後、濾過、水洗、乾燥工程を経て淡
黄色固体である標題化合物８１.０７g(収率:８９％)を
得た。 ＨＰＬＣ 純度: ９８.６％。
【００２０】実施例３ ３-アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例２で炭酸水素ナトリウムの代わりにトリエチルア
ミン(４０.４８g)を使用し、類似の方法によって工程を
進めて標記化合物７７.４３g(収率:８５％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.４％
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例２で炭酸水素ナトリウムの代わりにトリエチルア
ミン(４０.４８g)を使用し、類似の方法によって工程を
進めて標記化合物７７.４３g(収率:８５％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.４％
【００２１】実施例４ ３-アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例１で蒸留水およびテトラヒドロフランの代わりに
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(１００ml)およびジクロロ
メタン(４００ml)を使用し反応させ、抽出溶媒でエチル
アセテートの代わりにジクロロメタン(１００ml)を使用
し、類似の方法で工程を進めて標記化合物８２.０g(収
率:９０％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.６％
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例１で蒸留水およびテトラヒドロフランの代わりに
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド(１００ml)およびジクロロ
メタン(４００ml)を使用し反応させ、抽出溶媒でエチル
アセテートの代わりにジクロロメタン(１００ml)を使用
し、類似の方法で工程を進めて標記化合物８２.０g(収
率:９０％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.６％
【００２２】実施例５ ３-アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌し、７-アミノセファロスポリン酸(５４.
４６g)、ジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-(２-アミノチア
ゾル-４-イル)メトキシイミノアセテート(７７.７４g)
を順次に加える。この反応物にトリエチルアミン(４０.
４８g)を加えて２０〜２５℃を維持しながら３時間撹拌
させた後、濃塩酸(３１.２５g)を９５％エチルアルコー
ル(２００ml)に希釈させて加える。約１時間強く撹拌さ
せて結晶を充分に析出させた後、濾過、水洗、乾燥工程
を経て白色固体の標記化合物８３.８g(収率:９２％)を
得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.６％
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌し、７-アミノセファロスポリン酸(５４.
４６g)、ジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-(２-アミノチア
ゾル-４-イル)メトキシイミノアセテート(７７.７４g)
を順次に加える。この反応物にトリエチルアミン(４０.
４８g)を加えて２０〜２５℃を維持しながら３時間撹拌
させた後、濃塩酸(３１.２５g)を９５％エチルアルコー
ル(２００ml)に希釈させて加える。約１時間強く撹拌さ
せて結晶を充分に析出させた後、濾過、水洗、乾燥工程
を経て白色固体の標記化合物８３.８g(収率:９２％)を
得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.６％
【００２３】実施例６ ３-アセトキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリ
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例５でエチルアルコールの代わりに蒸留水(１００m
l)とイソプロピルアルコール(４００ml)を使用し、類似
の方法で工程を進行して標記化合物８２.０g(収率:９０
％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.４％
ル)-２-メトキシイミノ〕-アセトアミド-３-セフェム-
４-カルボキシル酸(セフォタキシム)の合成 実施例５でエチルアルコールの代わりに蒸留水(１００m
l)とイソプロピルアルコール(４００ml)を使用し、類似
の方法で工程を進行して標記化合物８２.０g(収率:９０
％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.４％
【００２４】実施例７ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔１,２,５-ジヒドロ-６
-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-トリアジ
ン−３−イル)チオメチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシル酸(セフトリアキソン)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(２００ml)、テトラヒドロフ
ラン(２００ml)を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-
〔(２,５-ジヒドロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキ
ソ-１,２,４-トリアジン-３-イル)チオメチル〕-３-セ
フェム-４-カルボキシル酸(３７.１g)、ジエチルチオホ
スホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾリル-４-イル)メトキシ
イミノアセテート(３８.８g)およびトリ-ｎ-ブチルアミ
ン(５５.７g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２
５℃で維持させながら３時間撹拌させた後、トルエン
(２００ml)を加えて有機層を分離した水層を２０％硫酸
水溶液でpＨ＝３まで調節させる。沈澱物が生成された
溶液を氷冷水で１時間充分に撹拌させた後、濾過、水洗
および乾燥工程を経て標記化合物５０.７g(収率:９１.
５％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.３％
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔１,２,５-ジヒドロ-６
-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-トリアジ
ン−３−イル)チオメチル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシル酸(セフトリアキソン)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(２００ml)、テトラヒドロフ
ラン(２００ml)を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-
〔(２,５-ジヒドロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキ
ソ-１,２,４-トリアジン-３-イル)チオメチル〕-３-セ
フェム-４-カルボキシル酸(３７.１g)、ジエチルチオホ
スホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾリル-４-イル)メトキシ
イミノアセテート(３８.８g)およびトリ-ｎ-ブチルアミ
ン(５５.７g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２
５℃で維持させながら３時間撹拌させた後、トルエン
(２００ml)を加えて有機層を分離した水層を２０％硫酸
水溶液でpＨ＝３まで調節させる。沈澱物が生成された
溶液を氷冷水で１時間充分に撹拌させた後、濾過、水洗
および乾燥工程を経て標記化合物５０.７g(収率:９１.
５％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.３％
【００２５】実施例８ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔２,５-ジヒドロ-６-ヒ
ドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-トリアジン-
３-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カルボキシル酸
(セフトリアキソン)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-〔(２,５-ジヒド
ロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-トリ
アジン-３-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カルボ
キシル酸(３７.１g)、ジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-
(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセテー
ト(３８.８g)およびトリエチルアミン(３０.３６g)を順
次に加える。この反応溶液を２０〜２５℃で維持しなが
ら３時間撹拌させた後、濃塩酸(２６.０４g)を９５％エ
チルアルコール(２００ml)に希釈させて加える。沈澱物
が生成された溶液を氷冷水で１時間充分に撹拌させた
後、濾過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物５０.
７g(収率:９１.５％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.３％
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔２,５-ジヒドロ-６-ヒ
ドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-トリアジン-
３-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カルボキシル酸
(セフトリアキソン)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-〔(２,５-ジヒド
ロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-トリ
アジン-３-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カルボ
キシル酸(３７.１g)、ジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-
(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセテー
ト(３８.８g)およびトリエチルアミン(３０.３６g)を順
次に加える。この反応溶液を２０〜２５℃で維持しなが
ら３時間撹拌させた後、濃塩酸(２６.０４g)を９５％エ
チルアルコール(２００ml)に希釈させて加える。沈澱物
が生成された溶液を氷冷水で１時間充分に撹拌させた
後、濾過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物５０.
７g(収率:９１.５％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.３％
【００２６】実施例９ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メチル-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カルボ
キシル酸(セフメノキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)、７-アミノ-３-
〔(１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル)チオメチル〕-
３-セフェム-４-カルボキシル酸(３２.８g)および炭酸
水素ナトリウム(１６.８g)を加えて室温で撹拌させて完
全に溶解させた後、テトラヒドロフラン(１００ml)に溶
かしてジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾ
ル-４-イル)メトキシイミノアセテート(３８.８g)を加
えて２０〜２５℃で５時間撹拌させた。この反応溶液に
エチルアセテート(２×１００ml)を加えて有機層を分離
した水層を２Ｎ-塩酸水溶液でpＨ＝３.１で調節した
後、氷冷水中で１時間撹拌させ生成された沈澱物を濾
過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物４６.３g(収
率:９０.６％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.４％
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メチル-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カルボ
キシル酸(セフメノキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)、７-アミノ-３-
〔(１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル)チオメチル〕-
３-セフェム-４-カルボキシル酸(３２.８g)および炭酸
水素ナトリウム(１６.８g)を加えて室温で撹拌させて完
全に溶解させた後、テトラヒドロフラン(１００ml)に溶
かしてジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾ
ル-４-イル)メトキシイミノアセテート(３８.８g)を加
えて２０〜２５℃で５時間撹拌させた。この反応溶液に
エチルアセテート(２×１００ml)を加えて有機層を分離
した水層を２Ｎ-塩酸水溶液でpＨ＝３.１で調節した
後、氷冷水中で１時間撹拌させ生成された沈澱物を濾
過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物４６.３g(収
率:９０.６％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.４％
【００２７】実施例１０ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メチル-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４−カルボ
キシル酸(セフメノキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-〔(１-メチル-１
Ｈ-テトラゾル-５-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-
カルボキシル酸(３２.８g)、ジエチルチオホスホリル-
(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセ
テート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２０.２４g)
を順次に加えて２０〜２５℃で５時間撹拌させた。この
反応溶液に濃い塩酸(１５.６３g)を９５％エチルアルコ
ール(２００ml)に希釈させて加え、氷冷水中で１時間撹
拌させ生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を
経て標記化合物４６.３g(収率:９０.６％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.４％
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メチル-１Ｈ-テト
ラゾル-５-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４−カルボ
キシル酸(セフメノキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-〔(１-メチル-１
Ｈ-テトラゾル-５-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-
カルボキシル酸(３２.８g)、ジエチルチオホスホリル-
(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセ
テート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２０.２４g)
を順次に加えて２０〜２５℃で５時間撹拌させた。この
反応溶液に濃い塩酸(１５.６３g)を９５％エチルアルコ
ール(２００ml)に希釈させて加え、氷冷水中で１時間撹
拌させ生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を
経て標記化合物４６.３g(収率:９０.６％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９９.４％
【００２８】実施例１１ ７-〔〔２-メトキシイミノ-２-(２-アミノ-１,３-チア
ゾル-４-イル)〕アセトアミド〕-３-セフェム-４-カル
ボキシ酸(セフチゾキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)、７-アミノ-３-セ
フェム-４-カルボキシル酸(２０g)および炭酸水素ナト
リウム(１６.８g)を加えて室温で撹拌させ完全に溶解さ
せた後、テトラヒドロフラン(１００ml)に溶かしたジエ
チルチオホスホリル-(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾル-４-
イル)メトキシイミノアセテート(３８.８g)を加えて２
０〜２５℃で５時間撹拌させた。この反応溶液にエチル
アセテート(２×１００ml)を加えて有機層を分離した水
層を２Ｎ-塩酸水溶液でpＨ＝３で調節した後、氷冷水中
で１時間撹拌させ生成された沈澱物を濾過、水洗および
乾燥工程を経て標記化合物３５.８g(収率:９３.４％)を
得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.４％
ゾル-４-イル)〕アセトアミド〕-３-セフェム-４-カル
ボキシ酸(セフチゾキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)、７-アミノ-３-セ
フェム-４-カルボキシル酸(２０g)および炭酸水素ナト
リウム(１６.８g)を加えて室温で撹拌させ完全に溶解さ
せた後、テトラヒドロフラン(１００ml)に溶かしたジエ
チルチオホスホリル-(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾル-４-
イル)メトキシイミノアセテート(３８.８g)を加えて２
０〜２５℃で５時間撹拌させた。この反応溶液にエチル
アセテート(２×１００ml)を加えて有機層を分離した水
層を２Ｎ-塩酸水溶液でpＨ＝３で調節した後、氷冷水中
で１時間撹拌させ生成された沈澱物を濾過、水洗および
乾燥工程を経て標記化合物３５.８g(収率:９３.４％)を
得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.４％
【００２９】実施例１２ ７-〔〔２-メトキシイミノ-２-(２-アミノ-１,３-チア
ゾル-４-イル)〕アセトアミド〕-３-セフェム-４-カル
ボキシ酸(セフチゾキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-セフェム-４-カ
ルボキシル酸(２０g)、ジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-
２-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセテ
ート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２０.２４g)を
順次に加えて２０〜２５℃で５時間撹拌させた。この反
応溶液に濃塩酸(１５.６３g)を９５％エチルアルコール
(２００ml)に希釈させて加え、氷冷水中で１時間撹拌さ
せ生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経て
標記化合物３５.８g(収率:９３.４％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度９８.４％
ゾル-４-イル)〕アセトアミド〕-３-セフェム-４-カル
ボキシ酸(セフチゾキシム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-セフェム-４-カ
ルボキシル酸(２０g)、ジエチルチオホスホリル-(Ｚ)-
２-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノアセテ
ート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２０.２４g)を
順次に加えて２０〜２５℃で５時間撹拌させた。この反
応溶液に濃塩酸(１５.６３g)を９５％エチルアルコール
(２００ml)に希釈させて加え、氷冷水中で１時間撹拌さ
せ生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経て
標記化合物３５.８g(収率:９３.４％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度９８.４％
【００３０】実施例１３ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-(２,３-シクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト硫酸塩(セフピロム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-(２,３-シクロペ
ンテノピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキ
シレートヒドロヨード塩(４５.９g)、ジエチルチオホス
ホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイ
ミノアセテート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２
０.２g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２５℃
で維持させながら３時間撹拌させた後、濃硫酸(１２.２
５g)を９５％エチルアルコール(３００ml)に希釈させ加
えて０〜５℃で冷却維持させながら１時間撹拌させた。
生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経て標
記化合物４７.１g(収率:７６.９％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.１％
シイミノ〕アセトアミド〕-３-(２,３-シクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト硫酸塩(セフピロム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-(２,３-シクロペ
ンテノピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキ
シレートヒドロヨード塩(４５.９g)、ジエチルチオホス
ホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイ
ミノアセテート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２
０.２g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２５℃
で維持させながら３時間撹拌させた後、濃硫酸(１２.２
５g)を９５％エチルアルコール(３００ml)に希釈させ加
えて０〜５℃で冷却維持させながら１時間撹拌させた。
生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経て標
記化合物４７.１g(収率:７６.９％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.１％
【００３１】実施例１４ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-(Ｚ)-メトキ
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔２,３-シクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト硫酸塩(セフピロム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)、テトラヒドロフ
ラン(１００ml)を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-
(２,３-シクロペンテノピリジニウムメチル)-３-セフェ
ム-４-カルボキシレートヒドロヨード塩(４５.９g)、ジ
エチルチオホスホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イ
ル)メトキシイミノアセテート(３８.８g)およびトリ-ｎ
-ブチルアミン(３７.２g)を順次に加える。この反応溶
液を２０〜２５℃で維持させながら３時間撹拌させた
後、エチルアセテート(２×１００ml)を加えて有機層を
分離した水層を２０％硫酸水溶液でpＨ＝１.２まで調節
させた。この溶液を０〜５℃で冷却維持させながらエチ
ルアルコール(３００ml)を緩やかに加えた後、１時間撹
拌させた。生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工
程を経て標記化合物４７.１g(収率:７６.９％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.１％
シイミノ〕アセトアミド〕-３-〔２,３-シクロペンテノ
ピリジニウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレー
ト硫酸塩(セフピロム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)、テトラヒドロフ
ラン(１００ml)を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-
(２,３-シクロペンテノピリジニウムメチル)-３-セフェ
ム-４-カルボキシレートヒドロヨード塩(４５.９g)、ジ
エチルチオホスホリル-(Ｚ)-(２-アミノチアゾル-４-イ
ル)メトキシイミノアセテート(３８.８g)およびトリ-ｎ
-ブチルアミン(３７.２g)を順次に加える。この反応溶
液を２０〜２５℃で維持させながら３時間撹拌させた
後、エチルアセテート(２×１００ml)を加えて有機層を
分離した水層を２０％硫酸水溶液でpＨ＝１.２まで調節
させた。この溶液を０〜５℃で冷却維持させながらエチ
ルアルコール(３００ml)を緩やかに加えた後、１時間撹
拌させた。生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工
程を経て標記化合物４７.１g(収率:７６.９％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９８.１％
【００３２】実施例１５ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイ
ミノ〕アセトアミド 〕-３-(１-メチルピロリジウムメチ
ル)-３-セフェム-カルボキシレート(セフェピム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)およびテトラヒド
ロフラン(１００ml)を入れて撹拌させながら７-アミノ-
３-(メチルピロリジウムメチル)-３-セフェム-４-カル
ボキシレートヒドロヨード塩(４３.４g)、ジエチルチオ
ホスホリル-(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾル-４-イル)メト
キシイミノアセテート(３８.８g)およびトリエチルアミ
ン(２０.２g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２
５℃で維持させながら４時間撹拌させた後、エチルアセ
テート(２×１００ml)を加えて有機層を分離した水層に
活性炭(５g)を加えて３０分撹拌させて濾過する。この
濾液を２０％硫酸水溶液でpＨ＝１.２まで調節させた
後、０〜５℃で冷却維持させながらアセトン(４００ml)
を緩やかに加えて１時間撹拌させる。生成された沈澱物
を濾過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物４５.１g
(収率:７８％)得た。 ＨＰＬＣ 純度:９７.１％
ミノ〕アセトアミド 〕-３-(１-メチルピロリジウムメチ
ル)-３-セフェム-カルボキシレート(セフェピム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに蒸留水(１００ml)およびテトラヒド
ロフラン(１００ml)を入れて撹拌させながら７-アミノ-
３-(メチルピロリジウムメチル)-３-セフェム-４-カル
ボキシレートヒドロヨード塩(４３.４g)、ジエチルチオ
ホスホリル-(Ｚ)-２-(２-アミノチアゾル-４-イル)メト
キシイミノアセテート(３８.８g)およびトリエチルアミ
ン(２０.２g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２
５℃で維持させながら４時間撹拌させた後、エチルアセ
テート(２×１００ml)を加えて有機層を分離した水層に
活性炭(５g)を加えて３０分撹拌させて濾過する。この
濾液を２０％硫酸水溶液でpＨ＝１.２まで調節させた
後、０〜５℃で冷却維持させながらアセトン(４００ml)
を緩やかに加えて１時間撹拌させる。生成された沈澱物
を濾過、水洗および乾燥工程を経て標記化合物４５.１g
(収率:７８％)得た。 ＨＰＬＣ 純度:９７.１％
【００３３】実施例１６ ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイ
ミノ〕アセトアミド〕-３-(１-メチルピロリジウムメチ
ル)-３-セフェム-カルボキシレート(セフェピム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-(１-メチルピロ
リジウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレートヒ
ドロヨード塩(４３.４g)、ジエチルチオホスホリル-
(Ｚ)-２-（２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノ
アセテート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２０.２
g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２５℃で維持
させながら４時間撹拌させた後、活性炭(５g)を加えて
３０分撹拌させて濾過する。この濾液を濃硫酸(１２.２
５g)を９５％エチルアルコール(４００ml)に希釈させて
加え、０〜５℃で冷却維持させながら１時間撹拌させ
る。生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経
て標記化合物４５.１g(収率:７８％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９７.１％
ミノ〕アセトアミド〕-３-(１-メチルピロリジウムメチ
ル)-３-セフェム-カルボキシレート(セフェピム)の合成 １Ｌ-丸フラスコに９５％エチルアルコール(４００ml)
を入れて撹拌させながら７-アミノ-３-(１-メチルピロ
リジウムメチル)-３-セフェム-４-カルボキシレートヒ
ドロヨード塩(４３.４g)、ジエチルチオホスホリル-
(Ｚ)-２-（２-アミノチアゾル-４-イル)メトキシイミノ
アセテート(３８.８g)およびトリエチルアミン(２０.２
g)を順次に加える。この反応溶液を２０〜２５℃で維持
させながら４時間撹拌させた後、活性炭(５g)を加えて
３０分撹拌させて濾過する。この濾液を濃硫酸(１２.２
５g)を９５％エチルアルコール(４００ml)に希釈させて
加え、０〜５℃で冷却維持させながら１時間撹拌させ
る。生成された沈澱物を濾過、水洗および乾燥工程を経
て標記化合物４５.１g(収率:７８％)を得た。 ＨＰＬＣ 純度:９７.１％
フロントページの続き (72)発明者 キム・ソングニョン 大韓民国デジョン、ユソング、ドリョンド ン381−42番 ラッキー・アパートメント ７−106 (72)発明者 オ・ヒミョング 大韓民国デジョン、ソグ、ウォルピョンド ン288番 ブロック、ジュゴン・アパート メント209−905 (72)発明者 キム・ウヒョン 大韓民国デジョン、ソグ、ウォルピョンド ン284番 ブロック、ファングシルタウ ン・アパートメント105−1408
Claims (12)
- 【請求項１】 下記一般式(II)で表示されるチア(ジア)
ゾル酢酸の反応性チオホスフェート誘導体を溶媒および
塩基の存在下で下記一般式(III)で表示される７−ＡＣ
Ａ誘導体とアシル化反応させることを特徴とする下記一
般式(Ｉ)で表示されるセフェム誘導体の製造方法； 【化１】 【化２】 【化３】 式中、 Ｒ1はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基にし
て、ナトリウム等のアルカリ金属イオン(Ｍ+)によって-
ＣＯＯ-Ｍ+の塩を形成するか、Ｒ2がピリジニウム、ピ
リミジニウムまたはチアゾリウムのように陽電荷を含む
置換体を有する場合には、-ＣＯＯ-になることができ、 Ｒ2は水素、アシルオキシメチル、複素環メチルまたは
複素環チオメチル基を示し、これらは各々適当な置換基
に置換することができ、 Ｒ3は水素またはアミノ保護基を示し、 Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル基またはフェニル基を示すか、
それらが結合されていて酸素または燐原子とともに５ま
たは６員複素環式環を形成することができ、 ＱはＮまたはＣＨを示す。 - 【請求項２】 一般式(Ｉ)のセフェム誘導体が３-アセ
トキシメチル-７-〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-
メトキシイミノ〕アセトアミド-３-セフェム-４-カルボ
キシル酸; ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-
(Ｚ)-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(２,５-ジ
ヒドロ-６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-１,２,４-
トリアジン-３-イル)チオメチル〕-３-セフェム-４-カ
ルボキシル酸; ７-〔〔α-(２-アミノ-４-チアゾリル)-
２-(Ｚ)-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-３-〔(１-メ
チル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル)チオメチル〕セフェム-
４-カルボキシル酸;７-〔２-メトキシイミノ-２-(２-ア
ミノ-１,３-チアゾル-４-イル)アセトアミド〕-３-セフ
ェム-４-カルボキシル酸; ７-〔〔２-(２-アミノ-４-チ
アゾリル)-２-(Ｚ)-メトキシイミノ〕アセトアミド〕-
３-(２,３-ジシクロペンテノピリジニウムメチル)-３-
セフェム-４-カルボキシレートまたは７-〔〔２-(２-ア
ミノ-４-チアゾリル)-２-メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕-３-(１-メチルピロリジウムメチル)-３-セフェム-
４-カルボキシレートであることを特徴とする請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、キシレン、
アセトニトリル、エチルアセテート、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドアルコールおよび水を
単独または２以上を混合して使用することを特徴とする
請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 溶媒がアルコール溶媒またはアルコール
−水混合溶媒であることを特徴とする請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】 アルコールがメチルアルコール、エチル
アルコールまたはイソプロピルアルコールであることを
特徴とする請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 塩基がアルカリ土類金属の炭酸塩や重炭
酸塩および３級アミン類中から選択されたことを特徴と
する請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 塩基が炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミンまたはトリ−n−ブチルアミンであることを特徴
とする請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 塩基の使用量が一般式(III)の化合物を
基準にして１.５〜３.５当量であることを特徴とする請
求項６記載の方法。 - 【請求項９】 塩基の使用量が一般式(III)の化合物を
基準にして２.０〜３.０当量であることを特徴とする請
求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 反応温度が０〜３０℃であることを特
徴とする請求項１〜７項中いずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 反応温度が２０〜２５℃であることを
特徴とする請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 一般式(II)の反応性誘導体の使用量が
一般式(III)の化合物を基準にして、１.０〜１.２当量
であることを特徴とする請求項１〜９項中いずれかに記
載の方法。
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| KR100377556B1 (ko) * | 1999-01-27 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 세픽심 제조에 유용한 중간체의 제조방법 |
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| GB8618006D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Ae Plc | Centrifugal oil filter |
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