KR970005893B1

KR970005893B1 - 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR970005893B1
Application number: KR1019930010542A
Authority: KR
Inventors: 김성겸; 임종찬; 김성년; 오희명; 김우현
Original assignee: 주식회사 엘지화학; 최근선
Priority date: 1993-06-10
Filing date: 1993-06-10
Publication date: 1997-04-21
Also published as: KR950000706A

Abstract

내용 없음.

Description

반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법

본 발명의 항생제로 유용한 세팔로스포린 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트(이하 반응성유기산 유도체라 한다)를 7-ACA(7-아미노세팔로스포린산) 유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로 하여 세펨핵의 7-위치에 2-[아미노티아(디아)졸릴]-2-메톡시이미노아세트아미도 곁가지를 갖는 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R¹은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 나트륨 등이 알칼리금속 이온(M⁺)에 의하여-COM^-M⁺의 염을 형성하거나, R²가 피리디니움, 피리미디니움 또는 티아졸리움과 같이 양전하를 띠는 치환체를 갖는 경우에는 -COO^-가 될 수 있으며, R²는 수소, 아실옥시메틸, 헤테로사이클릭메틸 또는 헤테로사이클릭티오메틸기를 나타내고, 이들은 각각 적당한 치환기로 치환될 수 있으며, R³은 수소 또는 아미노보호기이고, R⁴는 C₁-C₄알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 그들이 결합되어 있어 산소 또는 인원자와 함께 5-6원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며, Q는 N또는 CH이다.

본 발명에서 사용된 아실옥시메틸의 용어에서 아실의 의미는 카바모닐, 지방족아실 그릅 및 방향족이나 복소환을 함유하는 아실 그룹 등, β-락탐 분야에서 통상적으로 알려져 있는 아실 그룹을 모두 포함하지만, 바람직한 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 C₁-C₄의 알카노일, 특히 바람직하기로는 C₁-C₂의 알코노일이다.

헤테로사이클릭메틸 및 헤테로사이클릭티오메틸의 용어에서 헤테로사이클리의 의미는 환내부에 질소, 산소 또는 황원자와 같은 헤테로 원자를 적어도 하나이상 포함하는 포화 또는 불포화된 3-7원의 단일환이거나 이들 단일환이 2이상 융합된 다중환일 수 있는데, 이들의 대표적인 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피페리디노, 피레라지닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 피롤일, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸일(예컨대, 4H-1, 2, 4-트리아졸일 등), 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예컨대, 1, 2, 4-옥사디아졸일 등), 티아졸일,티아졸리닐, 티아디아졸일(예컨데 1, 2, 4-티아디아졸일), 티에틸, 인돌일, 이소인돌일, 인돌지닐, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리딜, 퀴놀일, 아소퀴놀릴, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일 등으로서, 이들은 또한 피리디니움, 피리미디니움, 티아졸리움 등과 같이 가능한 경우 환내부에 양전하를 가질 수도 있으며, 1내지 4개의 적당한 치환기로 치환될 수 있다. 이때의 적당한 치환기의 바람직한 예로는 C₁-C₄의 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이스포로필, t-부틸 등), C₂-C₄의 알켄일(예컨대, 에텐일, 1-프로펜일, 알릴, 1, 3-부타디엔일 등), C₂-C₄의 알킨일(예컨데, 에틴일, 1-또는 2-프로핀일 등), C₃-C₆의 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 등), 할로겐(예컨대, 염소, 불소, 요오드 등), 치환 또는 비치환된 아미노(예컨대, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N, N-디메틸아미노등), 하이드록시 치환 또는 비치환된 페닐 등이다

일반적으로, β-락탐 항생제를 제조할 수 있는 방법들은 선행문헌이나 선행특허에 보고되어 있는데, 이러한 선행방법들은 공통적으로 하기 구조식(A)로 표시되는 유기산을 출발물질로 하여, 이를 반응성 유도체로 전환시킨 다음 β-락탐핵의 아미노기와 아실화 반응시킴으로써 β-락탐 항생제를 제조하고 있다.

상기식에서, R³및 Q는 전술한 바와 동일하다

이러한 방법들에 의하여 현재까지 알려진 상기 구조식(A) 화합물의 반응성 유도체로는 산 염화물, 반응성 에스테르, 반응성 아미드 또는 혼합산 무수물 등이 있다. 그러나 이러한 반응성 유도체들이 산 염화물 또는 혼합산무수물인 경우에는 까다로운 반응조건하에서 제조될 뿐 아니라 생성된 반응성 유도체들이 불안정하여 통상 분리되지 않은 채 그대로 아실화 반응에 이용됨으로써 부산물 생성의 주된 원인이 된다는 등의 단점이 있다. 또한, 상기 구조식(A) 화합물의 반응성 에스테르나 반응성 아미드는 제조시 수율이 저조할 뿐만 아니라, 이들 반응성 유도체의 반응성도 너무 낮아서 아실화 반응시 반응시간이 길고, 더욱이 반응후 생성되는 1-하이드록시 벤조트 리아졸과 하이드록시 유도체나 2-머캅토 벤조티아졸과 같은 티올 유도체들은 용이하게 제거하기 힘들다는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자들은 전술한 공지의 반응성 유도체들이 갖는 단점들을 해결하기 위해 연구를 계속하던중, 놀랍게도 상기 구조식(A)의 유기산과 클로로티오포스페이트 유도체로부터 적절한 반응성과 안정성을 갖는 새로운 반응성 유도체를 상당히 간편한 방법에 의하여 고수율 및 고순도로 제조하는데 성공하였으며(1993년 4월 10일자 출원된 대한민국 (주)럭키의 특허출원 제93-6008호 참조), 이 반응성 유기산을 출발물질로 사용함으로써 항생제로 유용한 상기 구조식(Ⅰ)의 세펨 유도체를 보다 경제적으로 제조할 수 있음을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 반응도식에 따라 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스 페이트 유도체를 용매 및 염기의 존재하에 하기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 7-ACA 유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

반응도식

상기식에서 R¹, R², R³, R⁴및 Q는 전술한 바와 동일하다.

이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 방법은 반응성 유기산 유도체로서 적절한 반응성과 안정성을 갖는 상기 구조식(II)의 화합물을 사용하는데 가장 큰 특징이 있으므로, 세펨핵의 7-위치에 2-[아미노티아(디아)졸릴]-2-메톡시이미노아세트아미도기를 갖는 현재까지 알려진 세팔로스포린 화합물의 합성에 광범위하게 적용될 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 반응에서 구조식(Ⅱ)의 반응성 유기산 유도체의 사용량은 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대해 야간 과량으로 사용하는 것이 반응의 완결을 위하여 유리하며, 통상적으로 1.0 내지 1.5당량 정도의 범위로 영있게 사용할 수 있으나, 바람직하기로는 1.0 내지 1.2당량 범위가 반응완결에 충분한 양이고 경제적이다.

본 발명의 반응에 사용될 수 있는 염기는 무기염기 및 유기염기가 모두 바람직하게 사용될 수 있다. 무기염기로는 예를들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 토금속의 중탄산염이 사용될 수 있다. 유기염기로는 예를들어 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 N, N-디메틸아닐린 등의 3급 아민이 사용될 수 있다. 이러한 염기중에서도 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민 등이 가장 바람직하게 사용된다.

염기의 사용량은 치환기 R²의 종류에 따라 달라지지만, 구조식(Ⅲ)의 화합물을 기준으로 1.5 내지 3.5당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량이다.

본 발명에서 사용되는 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로롤포름, 사염화탄소, 톨루엔, 크실렌, 이세토니트릴, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로 푸란, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 물 등의 극성 또는 비극성 용매를 각각 사용할 수 있으며, 때로는 반응성 및 생성물 분리의 최적화를 위하여 둘 이상의 용매를 혼합하여 사용하는 것이 효과적이다.

용매의 사용량은 중요하지는 않지만, 보통은 출발물질 10mmol당 8 내지 50ml, 바람직하게는 10 내지 30ml이다.

본 발명에 따른 반응의 온도는 반응에 부영향을 주지 않는 한 특별히 제한할 필요는 없으나, 대부분의 경우 0 내지 30℃ 범위의 온도, 특히 20내지 25℃의 실온범위에서도 2 내지 6시간 내에 반응이 완결되어 목적 화합물을 용이하게 수득할 수 있다.

한편, 상기 반응도식에서 R³가 아미노보호기인 경우에는 반응후 생성된 아실화합물로부터 탈보호 반응을 거쳐 보호기를 제거시켜 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 구조식(Ⅱ)의 반응성 유기산 유도체는 전술한 대한민국 특허출원 제93-6008호에 기재된 방법에 따라 용이하게 합성할 수 있다. 이 화합물(Ⅱ)은 물리적, 화학적 성질이 독특하여 극성 또는 비극성 유기용매에 대한 용해도가 매우 좋고, 이러한 용매에 용해된 상태에서 산성, 염기성 또는 중성의 물로 수세하여도 유기산으로 분해되지 않는 뛰어난 안정성을 나타내는 한편, β-락탐핵의 아미노기가 아실화 반응에서는 온화한 조건하에서도 반응이 용이하게 진행될 뿐 아니라, 반응후 생성되는 티오인산 유도체는 수층에 용해된 상태로 남아서 쉽게 제거된다.

또한, 본 발명의 방법에 따른 반응에서 필요하다면 구조식(Ⅱ) 화합물의 R³에 아미노보호기를 도입한 후에 아실화 반응을 진행시킬 수도 있지만, 보호기 없이도 아무런 제약없이 아실화 반응을 수행할 수 있기 때문에, 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 산업적인 규모로 생산하기 위한 공정에 본 발명의 방법을 적용할 경우 고순도 및 고수율의 최종 β-락탐 항생제를 용이하게 합성할 수 있다는 큰 잇점을 제공한다.

본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 대표적인 화합물을 열거하면 다음과 같다.

3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산(세포탐식 : Cefotaxime); 7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2(Z)-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(세프트리악손 : Ceftriaxone); 7-[[α-(2-아미노-4-티아졸릴)-2 : Cermenoxime); 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(세프티족심 : Ceftizoxime); 7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)- 2 (Z)-메톡시이노]아세트아미도]-3-(2, 3-디시클로펜테노피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(세프피롬 : Cefpirome); 7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3 -(1-메틸피롤리디움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(세프에핌 : Cefepime); 7-[[(Z)-2-(2 -아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1, 1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-1, 2, 4-티아졸릴-3-일)-2-메톡시이미노]-아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸- 3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-1, 2, 4-티아졸릴-3-일)-2-메톡시아미노]아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1-에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]-아세트아미도]-3-(1, 4, 6-트리아미노피리미디움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]-아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-1, 5-디메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]-3- (2, 6-디아미노-1-메틸피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7[[(Z)-2- (2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(2, 6-디아미노-1-에틸피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(X)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(2, 6-디아미노-3-에틸피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2메톡시이미노]아세트아미도0-3-(2, 6-디아미노-1-메틸피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(4, 5, 6-트리아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)- 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]- 3-(4-아미노-1-아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2- (2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1, 4, 5-트리아미노피리미디니움-2 -일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; N-디메틸)아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3 -(1, 4, 5, 6-테트라아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)- 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-(1, 4-디아미노-4-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1, 4-디아미노-5-에틸피리미디니움-2-일0티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]- 3-(1, 4-디아미노-6-(N-메틸)아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2 -(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1, 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4 -티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(3, 4-디아미노-3, 5, 6, 7-테트라히드로시클로펜타피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 5, 6, 7-테트라히드로시클로펜타피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1, 2-디아미노-1, 5, 6, 7-테트라히드로시클로펜타피리미디니움-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 2, 4] 트리아졸로[1, 5-c]피리미디니움-5 -일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트; 또는 7-[[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1-메틸[1, 3]이미다조[1, 2-c]피리미디니움-5-일)티오메틸-3-세펨- 4-카르복실레이트.

이하, 본 발명의 제조방법에 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하지만, 전술한 바와같이 본 발명의 가장 큰 특징은 목적 화합물을 제조하는데 구조식(Ⅱ)의 반응성 유기산 유도체를 사용하는 것이므로 이러한 핵심구성이 변하지 않는 한 하기 실시예에 의하여 본 발명의 기술적 범위가 제한되지는 않는다.

제조예

디에틸티오포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트의 합성

(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트의 합성(20.1g),트리-n-부틸아민(24.10g) 및 1, 4-다이아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄(0.11g]을 무수디클로로메탄(200ml)에 현탁시킨후 질소 분위기 하에서 용액 0℃ 내지 5℃로 냉각유지 하면서 디에틸 클로로티오포스페이트(24.52g)를 20분동안 적가하고 2시간동안 더 교반시킨다. 반응완료후 반응용액에 증류수(300ml)를 가해 5분동안 교반시키고 유기층을 분리한후 5% 중탄산나트륨 수용액(300ml) 및 포화식염수(300ml)로 차례로 세척하고 마그네슘설페이트로 건조 및 여과한 후 감압하에서 농축시킨다. 농축된 용액에 노르말헥산(400ml)을 가해 고체화시켜 여과하고 노르말헥산(100ml)로 세척한 후 건조시켜 미황색 고체인 표제 화합물을 33.2g(수율(94.0%) 얻었다.

융점 : 87 내지 88℃

MNR( δ , CD1₃) : 1.38(t, 6H), 4.05(s, 3H), 4.31(m, 4H), 5.49(bs, 2H), 6.87(s, 1H)

실시예 1

3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]-아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산(Cefotaxime)의 합성

1L-둥근프라스크에 증류수(200ml), 테트라하이드로푸란(200ml)을 넣고 교반시키며 7-아미노세팔로스포린산(54,.46g), 디에틸티오포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸릴-4-일)메톡시이미노아세테이트(77.74g)를 차례로 가한다. 이 반응물에 트리-n-부틸아민(74.15g)을 가하고 20내지 25℃를 유지하며 3시간 동안 교반시킨후 12% 탄산나트륨 수용액(453g)과 에틸아세테이트(100ml)를 가하여 유기층을 추출해낸다. 분리된 수용층에 에틸아세테이트(100ml)를 가하여 유기층을 한번 더 추출해낸후 20% 황산 수용액을 가하여 pH=6까지 중화시킨다. 중화된 수용액에 활성탄(10g)을 가하여 30분간 교반하고 여과한 후 그 여액에 염화나트륨을 가하여 용액을 포화시킨다. 이 포화 수용액에 20% 황산 수용액을 가하여 pH=4까지 조절한 후 소량의 표제화합물을 하고 pH=2.5까지 20% 황산수용액을 추가로 가한다. 결정이 충분히 석출된 후 여과, 수세, 건조공정을 거쳐 연미색 고체인 표제화합물 83.8g(수율 : 72%)을 얻었다.

HPLC 순도 : 98.5%

실시예 2

1L-둥근프라스크에 증류수(200ml), 7-아미노세팔로스포린산(54.46g), 탄산수소나트륨(33.6g)을 넣고, 실온에서 교반하여 완전히 용해시킨 다음 테트라하이드로 푸란(200ml), 디에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노아세테이트(77.74g)를 가하여 20 내지 25℃ 온도에서 5시간 교반시킨다. 이 반응액에 에틸아세테이트(100ml)를 가하여 유기층을 추출해내고 분리된 수용층에 에틸아세테이트(100ml)로 한번 더 추출한 후 20% 황산수용액을 가하여 pH=6까지 중화시킨다. 중화된 수용액에 활성탄(10g)을 가하여 30분간 교반하고 여과한 후 그 여액에 염화나트륨을 가하여 용액을 포화시킨다. 이 포화수용액에 20% 황산수용액을 가하여 pH=4시까지 조절한 후 소량의 표제화합물을 가하고 pH=2.5까지 20% 황산수용액을 추가로 가한다. 결정이 충분히 석출된 후 여과, 수세, 건조공정을 거쳐 연미색 고체인 표제화합물 81.07g(수율 : 89%)을 얻었다.

실시예 3

실시예2에서 탄산수소나트륨 대신에 트리에틸아민(40.48g)을 사용하고, 유사한 방법으로 공정을 진행하여 표제화합물을 77.43g(수율 : 85%) 얻었다.

HPLC 순도 : 98.4%

실시예 4

실시예 1에서 증류수, 테트라하이드로푸란 대신에 N.N-디메틸아세트아미드(100ml), 디클로로메탄(400ml)을 사용하여 반응시키고, 추출용매를 에틸아세테이트 대신 디클로로메탄(100ml)을 사용하고, 유사한 방법으로 공정을 진행하여 표제화합물을 82.0g(수율 : 90%) 얻었다.

HPLC 순도 : 98.6%

실시예 5

7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴_02-(Z)-메톡시이미노]-아세트아미도]-3-[1, 2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(Ceftriaxone)의 합성

1L-둥근프라스크에 증류수(200ml), 테트라하이드로푸란(200ml)을 넣고 교반시키면서 7-아미노-3-[(2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(37.1g), 디에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노 아세테이트(38.8g) 및 트리-n-부틸아민(55.7g)을 차례로 가한다. 이 반응용액을 20 내지 25℃로 유지시키면서 3시간 동안 교반시킨 후 틀루엔(200ml)을 가하여 유기층을 분리하고난 수층을 20%-황산수용액으로 pH=3까지 조절시킨다. 침전물이 생성된 용액을 빙냉탕에서 1시간 동안 충분히 교반시킨후 여과, 수세 및 건조공정을 거쳐 표제화합물 50.7g(수율 : 91.5%)을 얻었다.

HPLC 순도 : 99.3%

실시예 6

7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴-2-(Z)-메톡시이미노]-아세트아미도]-3-[1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(Ceftriaxone)의 합성

1L-둥근프라스크에 증류수(200ml), 7-아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3 -세펨-4-카르복실산(32.8g) 및 탄산수소나트륨(16.8g)을 가해 실온에서 교반시켜 완전히 용해시킨후 테트라하이드로푸란(100ml), 디에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노 아세테이트(38.8g)를 가하여 20 내지 25℃에서 5시간 교반시켰다. 이 반응액에 에틸아세테이트(2×100ml)를 가하여 유기층을 분리하고 난 수층을 2N-염산수용액으로 pH=3.1로 조절한 후 빙냉탕중에서 1시간 동안 교반시켜 생성된 침전물을 여과, 수세 및 건조공정을 거쳐 표제화합물 46.3g(수율 : 90.6%)을 얻었다.

HPLC 순도 : 99.4%

실시예 7

7-[[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일)]아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(Ceftizoxime)합성

1L-둥근프라스크에 증류수(200ml), 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(20g) 및 탄산수소나트륨(16.8g)을 가해 실온에서 교반시켜 완전히 용해시킨후 테트라하이드로푸란(100ml)에 녹인 디에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노 아세테이트(38.8g)를 가하여 20 내지 25℃에서 5시간 교반시켰다. 이 반응액 에 에틸아세테이트(2×100ml)를 가하여 유기층을 분리하고 난 수층을 2N-염산수용액으로 pH=3로 조절한 후 빙냉탕중에서1시간 동안 교반시켜 생성된 침전물을 여과, 수세 및 건조공정을 거쳐 표제화합물을 35.8g(수율 : 93.5%)을 얻었다.

HPLC 순도 : 98.4%

실시예 8

7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노]-아세트아미도]-3-[2, 3-시클로펜테노피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(Cefpirome) 황사염의 합성

1L-둥근프라스크에 증류수(100ml) 및 테트라하이드로푸란(100ml)을 넣고 교반시키며 7-아미노-3-(2, 3-시클로펜테노피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로요오드염(45.9g), 디에틸티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸릴-4-일)메톡시이미노 아세테이트(38.8g) 및 트리-n-부틸아민(37.2g)을 차례로 가한다. 이 반응용액을 20 내지 25℃를 유지시키면서 3시간 동안 교반시킨후 에틸아세테이트(2×100ml)를 가하여 유기층을 분리하고난 수층을 20%-황산수용액으로 pH=1, 2까지 조절시켰다. 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각 유지시키면서 에틸알콜(300ml)을 천천히 가한후 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과, 수세, 건조공정을 거쳐 표제화합물을 47.1g(수율 : 76.9%)을 얻었다.

HPLC 순도 : 98.1%

실시예 9

7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[1-메틸피롤리디움메틸]-3-세펨-카복실레이트(Cefepime)황산염의 합성

1L-둥근프라스크에 증류수(100ml) 및 테트라하이드로푸란(100ml)을 넣고 교반시키며 7-아미노-3-(1-메틸피롤디움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로요오드염(43.4g), 디에틸티오포스포릴-(Z)-2-(2-아미노티아졸릴-4-일)메톡시이미노 아세테이트(38.8g) 및 트리에틸아민(20.2g)을 차례로 가한다. 이 반응용액을 20 내지 25℃를 유지시키면서 4시간 동안 교반시킨후 에틸아세테이트(2×100ml)를 가하여 유기층을 분리하고난 수층에 활성탄(5g)을 가해서 30분동안 교반시키고 여과한다. 이 여액을 20% 황산수용액으로 pH=1, 2까지 조절시킨후 0 내지 5℃로 냉각 유지시키면서 아세톤(400ml)을 천천히 가하고 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과, 수세, 건조공정을 거쳐 표제화합물을 47.1g(수율 : 78%)을 얻었다.

HPLC 순도 : 97.1%

Claims

하기 구소식(Ⅱ)로 표시되는 티아(디아)졸 초산의 반응성 디오포스페이트 유도체를 용매 및 염기의 존재하에 하기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 7-ACA 유도체와 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 세펨 유도체의 제조방법.

상기 식에서, R¹은 카르복시, 또는 보호된 카르복시기로서, 나트륨 등이 알칼리금속 이오(M⁺)에 의하여 -COM^-M⁺의 염을 형성하거나, R²가 피리디니움, 피리미디니움 또는 티아졸리움과 같이 양전하를 띠는 치환체를 갖는 경우에는 -COO^-가 될 수 있으며, R²는 수소, 아실옥시메틸, 헤테로사이클릭메틸 또는 헤테로사이클릭티오메틸기를 나타내고, 이들은 각각 적당한 치환기로 치환될 수 있으며, R³은 수소 또는 아미노보호기이고, R⁴는 C₁-C₄알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 그들이 결합되어 있어 산소 또는 인원자와 함께 5-6원 복소환식 고리를 형성할 수 있으며, Q는 N 또는 CH이다.
제1항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 세펨 유도체가 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-마미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도-3-세펨-4-카르복실사;7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2 -(Z)-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산; 7-[[α-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z) -메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-매틸-1H-태트라졸-5-일)티오메틸]세펨-4-카르복실산;7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산; 7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(Z)-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(2, 3-디시클로펜테노피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 7-[[2-(2-마미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노]아세트아미도]-3-(1-매틸피를리디움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔, 크실엔, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 물을 단독 또는 2이상을 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 염기가 알칼리토금속의 탄산엽이나 중탄산엽 또는 3급 아민류중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민임을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 염기의 사용량이 구조식(Ⅲ)의 화합물의 기준으로 1.5-3.5당량임을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 염기의 사용량이 구조식(Ⅲ)의 화합물을 기준으로 2.0 내지 3.0 당량임을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 7항중 어느 하나에 있어서, 반응온도가 0 내지 30℃임을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 반응온도가 20 내지 25℃임을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 7항중 어느 하나에 있어서, 구조식(Ⅲ)의 반응성 유도체의 사용량이 1.0 내지 1.2 당량임을 특징으로 하는 방법.