KR20010002706A - 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 - Google Patents

티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010002706A
KR20010002706A KR1019990022634A KR19990022634A KR20010002706A KR 20010002706 A KR20010002706 A KR 20010002706A KR 1019990022634 A KR1019990022634 A KR 1019990022634A KR 19990022634 A KR19990022634 A KR 19990022634A KR 20010002706 A KR20010002706 A KR 20010002706A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amino
cepem
carboxylic acid
derivative
Prior art date
Application number
KR1019990022634A
Other languages
English (en)
Inventor
박동철
오지연
한금수
임번삼
Original Assignee
고두모
대상 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고두모, 대상 주식회사 filed Critical 고두모
Priority to KR1019990022634A priority Critical patent/KR20010002706A/ko
Publication of KR20010002706A publication Critical patent/KR20010002706A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항생제로 유용한 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 티아졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체를 하기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 7-아미노 세팔로스포린산 유도체와 알코올 용매중에서 염기 존재하에 아실화 반응을 하여 짧은 반응시간 동안 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 나트륨 등의 알칼리금속 이온(M+)에 의하여 -COO-M+의 염을 형성하거나, R2가 피리디니움과 같이 양전하를 띠는 치환체를 갖는 경우에는 COO-이고,
R2는 수소, 메틸, 비닐, 메톡시메틸, 아세틸옥시메틸, 헤테로사이클릭메틸 또는 헤테로사이클릭티오메틸기이며, 이들은 또한 각각 적당한 치환기로 치환될 수 있고,
R3는 수소, 메틸 또는 C(Ra)2CO2Rb이며,
식 중,Ra는 수소 또는 메틸기이고,
Rb는 카르복시 보호기이다.
R4는 C1~C4의 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 이들이 결합되어 산소, 인원자와 함께 5 내지 6원자의 고리를 형성할 수 있으며,
Q는 N 또는 CH이다.

Description

티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린 화합물의 제조방법{A method for preparing of cephalosporin derivatives using reactive phosphate derivatives of thiazole carboxylic acid}
본 발명은 항생제로 유용한 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 티아졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체를 하기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 7-아미노 세팔로스포린산(이하 '7-ACA'라 한다)유도체와 알코올중에서 염기 존재하에 아실화 반응을 하여 짧은 반응시간 동안 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
식 중,
R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 나트륨 등의 알칼리금속 이온(M+)에 의하여 -COO-M+의 염을 형성하거나, R2가 피리디니움과 같이 양전하를 띠는 치환체를 갖는 경우에는 COO-이고,
R2는 수소, 메틸, 비닐, 메톡시메틸, 아세틸옥시메틸, 헤테로사이클릭메틸 또는 헤테로사이클릭티오메틸기이며, 이들은 또한 각각 적당한 치환기로 치환될 수 있고,
R3는 수소, 메틸 또는 C(Ra)2CO2Rb이며,
식 중,Ra는 수소 또는 메틸기이고,
Rb는 카르복시 보호기이다.
R4는 C1~C4의 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 이들이 결합되어 산소, 인원자와 함께 5 내지 6원자의 고리를 형성할 수 있으며,
Q는 N 또는 CH이다.
일반적으로 세팔로스포린계 항생제를 제조하는 방법들은 선행 문헌이나 특허에 많이 보고되어 있는데, 이러한 공지방법들의 공통적인 방법은 하기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 유기산을 반응성 유도체로 전환시킨 다음 7-ACA 유도체와 아실화 반응시킴으로써 세팔로스포린계 항생제를 제조하는 것이다.
이러한 방법에 사용되는 상기 구조식 (Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체로는 산 염화물, 혼합산 무수물, 반응성 에스테르, 반응성 아미드 또는 반응성 아미드 용매화물 등을 예시할 수 있다.
이중 산 염화물을 중간체로 이용한 예를 보면, 상기 구조식 (Ⅳ) 화합물을 옥시염화인, 염화티오닐 등과 반응시켜 산염화물을 제조한 후, 이를 7-ACA 유도체와 아실화 반응시켜 세팔로스포린계 유도체를 제조하는 방법이 공지되어 있다(일본 공개특허공보 소 52-102096, 소 53-34795, 소 53-68796, 소 54-52096, 소 54-157 및 영국 특허 2025933). 그러나, 이 방법은 반응조건이 까다로울 뿐만 아니라, 생성된 반응성 유도체들이 불안정하여 통상 이를 분리하지 않고 그대로 아실화 반응에 이용함으로써 부산물 생성의 주 원인이 되기 때문에 수율이 현저히 떨어지는 단점이 있다.
또한, 유기산의 반응성 에스테르를 중간체로 이용한 예를 보면, 2-피리딘티오에스테르, 2-벤조티아졸에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르를 제조한 후, 이들을 7-ACA와 아실화 반응시켜 세팔로스포린계 유도체를 제조하는 방법이 공지되어 있다(일본 공개특허공보 52-102293, 소 54-95583, 소 56-152488). 그러나, 이 방법은 반응진행이 느리고, 수율이 낮으며, 생성물의 순도가 떨어져 별도의 정제공정이 필요한 단점이 있다.
따라서, 이러한 반응성 에스테르를 중간체로 사용할 경우에 발생하는 문제점을 해결하기 위해서 반응성 아미드 용매화물을 유기용매에서 유리시킨 후, 아실화 반응을 실시하여 세팔로스포린계 항생제를 제조하는 방법이 보고되었다(EP 175,814). 그러나, 이 방법에서도 반응성 아미드 용매화물을 유기용매에서 유리시키는데 어려움이 있고, 반응성 에스테르 및 반응성 아미드 등을 이용한 경우와 거의 동일한 아실화 반응을 채택하기 때문에, 아실화 반응시 높은 온도 및 긴 반응시간이 소요되는 문제점이 있었다.
이에, 최근에는 상기 유기산(Ⅳ)의 반응성 티오포스페이트 유도체를 이용하여 세팔로스포린 항생제를 제조하는 방법이 개발되었다(국내특허 제 129567호(1997. 11. 11)).
그러나, 유기산의 반응성 티오포스페이트 유도체를 이용하는 방법은 수율면에서는 향상되었지만, 반응시간면에서는 효과적이지 못하였다.
이에, 본 발명자들은 상기한 종래 방법에서의 문제점들을 해결하기 위한 새로운 제조방법을 제공하기 위하여 예의 연구한 결과, 유기산의 반응성 티오포스페이트 유도체보다 반응성이 우수한 유기산의 반응성 포스페이트 유도체(Ⅱ)를 이용한다면 짧은 반응시간 동안 고순도 및 고수율로 상기 구조식(I)의 세펨 유도체를 제조할 수 있음을 발견하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 7-ACA 유도체와의 반응성이 우수한 유기산의 반응성 포스페이트 유도체(Ⅱ)를 이용하여 아실화 반응시킴으로서, 짧은 반응시간 동안에 고순도 및 고수율로 상기 구조식(I)의 세펨 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 방법은 반응성 유도체로서, 7-ACA 유도체와의 반응성이 우수하고, 적절한 안정성을 갖는 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물, 즉 유기산의 반응성 포스페이트 유도체를 사용하여 공지의 방법들보다 반응시간을 단축하는데 특징이 있는 것으로, 이 유도체를 사용하는 것에 의해 반응을 1∼2시간내에 완결시킬 수 있다. 한편, 이 유도체는 현재까지 알려진 세팔로스포린계 화합물의 합성에 광범위하게 적용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 아미노기를 보호할 필요가 없으며, 아실화 반응시 열원없이 반응을 진행시킬 수 있으므로 경제적일 뿐만 아니라, 반응후 생성되는 포스페이트를 쉽게 제거할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 세펨 유도체(Ⅰ)의 제조방법을 반응식으로 표시하면 하기 반응식 1로 정리될 수 있다.
식 중, R1, R2, R3, R4및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
한편, 본 발명의 세펨 유도체(Ⅰ)의 R2기 중 "헤테로사이클릭메틸" 및 "헤테로사이클릭티오메틸"기란, 2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐, (1-메틸피롤리디니움)메틸, (메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸, [5-(카르복시메틸)-4-메틸-2-티아졸일]티오메틸, (4-카바모일-1-큐누클리디니움)메틸, (이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸, (2,3-싸이클로펜테노-1-피리디니움)메틸, 2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)메틸, (1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸, (2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸 또는 (1-피리디니움)메틸기를 의미한다.
본 발명의 방법에서 티아졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체(Ⅱ)의 사용량은 7-ACA 유도체(III)의 화합물에 대해 1.5당량 정도의 범위로 과량 사용하여 반응을 빨리 완결할 수도 있으나, 가장 경제적이면서 반응을 완결하기에 충분한 양은 1.0∼1.3당량이 적합하다.
본 발명에 사용되는 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 혼합 용매 등을 사용할 수 있으나, 메틸알코올, 에틸알코올 또는 이소프로필알코올 등의 알코올 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 염기로는 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 3급 아민이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 반응 온도는 반응에 부영향을 주지 않는 한 특별히 제한할 필요는 없으나, 대부분의 경우 0∼30℃ 범위의 온도, 특히 15∼25℃의 범위가 효과적이다.
이하, 본 발명의 제조 방법을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들예로만 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 디에틸 포스포릴-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노 아세테이트의 합성
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노 아세트산 100g과 디에틸클로로포스페이트 110g을 디클로로메탄 800㎖에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 62g을 적가하였다. 그 다음, 이 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액 500㎖와 증류수 500㎖로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트 150㎖와 헵탄 150㎖를 차례로 가하여 결정화하였다. 이 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 154g을 얻었다(수율 92%).
1H NMR(CDCl3): δ 1.38(m, 6H), 4.02(s, 3H), 4.31(m,4H), 6.29(bs, 2H), 6.84(s, 1H)
실시예 1: 7-[[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노]아세트아미도]- 3-[[2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일]티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 디소디움염(Ceftriaxone Disodium salt)의 합성
에탄올 400㎖에 7-아미노-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 37.1g과 상기 제조예 1의 디에틸 포스포릴-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노 아세테이트 40.5g을 넣고, 교반하면서 트리에틸아민 40.5g을 서서히 부가하였다. 그 다음, 이 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 진한염산을 가하여 pH를 5.0∼5.5로 조절하고, 2-에틸헥사노익산 소디움염 36.5g을 에탄올 150㎖에 녹인 것을 적가하였다. 이를 1시간 동안 교반하고 냉각하여 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 에탄올, 아세톤으로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물 57.5g을 얻었다(수율 95.1%, HPLC순도 99%).
1H NMR(CDCl3): δ 3.45(d, 1H, J=17.9), 3.60(s, 3H), 3.72(d, 1H, J=17.9), 3.96(s, 3H), 4. 04(d, 1H, J=13.6), 4.33(d, 1H, J=13.6), 4.71(d, 1H, J=4.45), 5.76(d, 1H, J=4.45), 6.99(s, 1H)
제조예 2 : 디에틸 포스포릴 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐)메톡시이미노 아세테이트의 합성
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐)메톡시이미노 아세트산 100g과 디에틸클로로포스페이트 78g을 디클로로메탄 800㎖에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 41g을 적가하였다. 그 다음, 이 용액을 상온에서 3시간동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액 500㎖와 증류수 500㎖로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트 150㎖와 헵탄 150㎖를 차례로 가하여 결정화하였다. 이 고체를 여과하고 헵탄으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 131g을 얻었다(수율 91%).
1H NMR(CDCl3): δ 1.38(m, 6H), 1.48(s, 9H), 4.33(m, 4H), 4.62(s,2H), 6.84(s, 1H)
실시예 2 : 7-[[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐)메톡시이미노]아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(Cefixime mono ester)의 합성
에탄올 400㎖에 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 40.7g과 상기 제조예 2의 디에틸 포스포릴-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐)메톡시이미노 아세테이트 82.5g을 넣고, 교반하면서 트리에틸아민 41.5g을 서서히 부가하였다. 그 다음, 이 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 증류수 1,000㎖에 부가하고, 진한염산을 가하여 pH를 2.0∼2.5로 조절하였다. 이를 1시간 동안 교반하고, 냉각하여, 침전물을 얻고, 이를 여과하고, 차가운 증류수로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물 91.6g을 얻었다(수율 100%, HPLC 순도 98.9%).
1H NMR(CDCl3): δ 1.39(s, 9H), 3.29(d, 1H, J=17.8), 3.79(d, 1H, J=17.8) 4.76(s, 2H), 5.20(d, 1H, J=4.8), 5.32(d, 1H, J=11.2), 5.57(d, 1H, J=17.6), 5.87(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.14(dd, 1H, J=11.2, 6.4)
제조예 3: 디에틸 포스포릴 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐)이소프로폭시이미노 아세테이트의 합성
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐) 이소프로폭시이미노 아세트산 100g과 디에틸클로로포스페이트 62.8g을 디클로로메탄 800㎖에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 37.8g을 적가하였다. 그 다음, 이 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액 500㎖와 증류수 500㎖로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트 150㎖와 헵탄 150㎖를 차례로 가하여 결정화하였다. 이 고체를 여과하고 헵탄으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 136g을 얻었다(수율 96%).
1H NMR(CDCl3): δ 1.38(m, 6H), 1.44(s, 9H), 1.50(s, 6H) 4.32(m, 4H), 6.75(s,1H), 7.21(bs, 2H)
실시예 3: 7-[[2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2-(Z)-(tert-부톡시카르보닐) 이소프로폭시이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
메탄올 400㎖에 7-아미노-3-(1-피리디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트히이드로요오드염 42g과 상기 제조예 3의 디에틸 포스포릴 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(tert-부톡시카르보닐)이소프로폭시이미노 아세테이트 60.5g을 넣고, 교반하면서 트리에틸아민 25.5g을 서서히 부가하였다. 이 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용매를 1/2로 농축하고, 이를 증류수 500㎖에 가하였다. 여기에 진한 염산을 가하여 pH를 2.0~2.5로 조절한 후, 1시간 동안 교반한 후, 냉각하여 침전물을 얻었다. 이를 여과한 후, 차가운 증류수로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 53.5g을 얻었다(수율 90%, HPLC순도 96%).
1H NMR(CDCl3): δ 1.38(s, 9H), 1.42(s, 6H), 3.50(m, 2H), 5.23(d, 1H, J=4.9), 5.59(s, 2H), 5.95(dd, 1H, J=4.9, 3.4), 6.81(s, 1H), 8.18(t, 2H, J=6.9), 8.63(t, 1H, J=7.7), 9.08(d, 2H, J=5.9), 9.58(d, 1H, J=8.2)
제조예 4: 디에틸 포스포릴-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노 아세테이트의 합성
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노 아세트산 100g과 디에틸클로로포스페이트 120g을 디클로로메탄 1,200㎖에 현탁시킨 후 트리에틸아민 70.8g을 적가하였다. 그 다음, 이 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액 500㎖와 증류수 500㎖로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과한 후, 감압하에서 농축하고, 에틸아세테이트 150㎖와 헵탄 150㎖를 차례로 가하여 결정화하였다. 이 고체를 여과하고 헵탄으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 134.7g을 얻었다(수율 78%).
1H NMR(CDCl3): δ 1.34(m, 6H), 4.31(m,4H), 5.91(bs, 1H), 6.30(bs, 2H), 6.84(s, 1H)
실시예 4: 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 (Cefdinir)의 합성
에탄올 400㎖에 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 40.7g과 상기 제조예 4의 디에틸 포스포릴-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노 아세테이트 61g을 넣고, 교반하면서 트리에틸아민 41.5g을 서서히 부가하였다. 이 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 증류수 1,000㎖에 가하고, 진한 염산을 가하여 pH를 2.0~2.5로 조절하였다. 그 다음, 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 냉각하여 침전물을 얻은 후, 여과하고, 차가운 증류수로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물 63.3g을 얻었다(수율 89%, HPLC순도 95%).
1H NMR(CDCl3): δ 3.29(d, 1H, J=17.8), 3.79(d, 1H, J=17.8), 5.20(d, 1H, J=4.8), 5.32(d, 1H, J=11.2), 5.57(d, 1H, J=17.6), 5.87(m, 1H), 6.94(s, 1H) , 7.14(dd, 1H, J=11.2, 6.4)
비교예 1: 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산(Cefmenoxime)의 합성
에탄올 400㎖에 7-아미노-3-[1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 32.8g과 디에틸 티오포스포릴-(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세테이트 38.8g을 넣고 교반하면서 트리에틸아민 20.24g을 서서히 부가하였다. 이 용액을 20∼25℃에서 5시간동안 교반하였다. 이 용액에 진한 염산(15.63g)을 에탄올 200㎖에 희석시킨 것을 가하고, 빙냉탕중(0∼5℃)에서 1시간 동안 교반하여 침전물을 얻었다. 이를 여과한 후, 차가운 증류수로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 46.3g을 얻었다(수율 90.6%, HPLC순도 99.4%).
상기 실시예 1∼5 및 비교예 1의 유기산의 반응성 유도체의 반응성을 비교하기 위하여, 세팔로스포린계 항생제(Ⅰ)의 제조에 대한 반응온도 및 반응시간을 정리하면 다음 표 1과 같다.
반응성 유도체 반응시간 반응온도
실시예 1 티아졸 초산 반응성 포스페이트 2시간 실온
실시예 2 티아졸 초산 반응성 포스페이트 2시간 실온
실시예 3 티아졸 초산 반응성 포스페이트 2시간 실온
실시예 4 티아졸 초산 반응성 포스페이트 2시간 실온
비교예 1 티아졸 초산 반응성 티오포스페이트 6시간 20∼25℃
이상에서 설명한 바와 같이, 세펨 유도체(Ⅰ)의 제조시 티아졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체(Ⅱ)를 이용하는 것에 의해, 짧은 반응시간 동안 세펨 유도체(Ⅰ)를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(II)로 표시되는 티아졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체와 일반식(III)으로 표기되는 7-ACA 유도체를 알코올 용매 중에서 염기의 존재하에 아실화 반응시킴을 특징으로 하며, 하기 반응식 2로 표시되는 세펨 유도체(Ⅰ)의 제조방법.
    식 중,
    R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시기로서, 나트륨 등의 알칼리금속 이온(M+)에 의하여 -COO-M+의 염을 형성하거나, R2가 피리디니움과 같이 양전하를 띠는 치환체를 갖는 경우에는 COO-이고,
    R2는 수소, 메틸, 비닐, 메톡시메틸, 아세틸옥시메틸, 헤테로사이클릭메틸 또는 헤테로사이클릭티오메틸기이며, 이들은 또한 각각 적당한 치환기로 치환될 수 있고,
    R3는 수소, 메틸 또는 C(Ra)2CO2Rb이며,
    식 중,Ra는 수소 또는 메틸기이고,
    Rb는 카르복시 보호기이다.
    R4는 C1~C4의 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나, 이들이 결합되어 산소, 인원자와 함께 5 내지 6원자의 고리를 형성할 수 있으며,
    Q는 N 또는 CH이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 7-ACA 유도체(Ⅲ)가 7-아미노세팔로스포라닉산, 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-(1-메틸피롤리디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트,7-아미노-3-(메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-[5-(카르복시메틸)-4-메틸-2-티아졸일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-(4-카바모일-1-큐누클리디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-아미노-3-[(이미다조[1,2-b]피리다지니움-1-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-아미노-3-[(2,3-싸이클로펜테노-1-피리디니움)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)메틸]-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7-아미노-3-[(2,5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1,2,4-트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 또는 7-아미노-3-(1-피리디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 알코올 용매가 메틸알코올, 에틸알코올 또는 이소프로필알코올임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아닐린임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 염기의 사용량은 7-ACA 유도체(III)에 대하여 1.8∼4.5당량임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 반응 온도가 0∼30℃임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체(Ⅱ)의 사용량은 7-ACA 유도체(III)에 대하여 1.0∼1.3당량임을 특징으로 하는 방법.
KR1019990022634A 1999-06-17 1999-06-17 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법 KR20010002706A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990022634A KR20010002706A (ko) 1999-06-17 1999-06-17 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990022634A KR20010002706A (ko) 1999-06-17 1999-06-17 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010002706A true KR20010002706A (ko) 2001-01-15

Family

ID=19592947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990022634A KR20010002706A (ko) 1999-06-17 1999-06-17 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20010002706A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6388070B1 (en) Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US7452990B2 (en) Intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates
JPH0250914B2 (ko)
US6384215B1 (en) Preparation of new intermediates and their use in manufacturing of cephalosporin compounds
US7741478B2 (en) Salts in the preparation of cephalosporin antibiotics
EP0115770B2 (en) Thiazole Derivatives
EP0175814B1 (en) Process for preparing cephem derivatives
EP0628561B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives
US20030199712A1 (en) Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds
US4382931A (en) 3'-Substituted quinolinium cephalosporins
EP0613480B1 (en) Process for the preparation of cephem derivatives
JPH064641B2 (ja) セフアロスポリン誘導体の製造方法
KR20010002706A (ko) 티아졸 초산 반응성 포스페이트 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법
US5856502A (en) Method for manufacture of cephalosporin and intermediates thereof
KR0129567B1 (ko) 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법
KR950008320B1 (ko) 7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르
KR970005893B1 (ko) 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법
US5831085A (en) Process for manufacture of cephalosporin such as ceftazidime and intermediate thereof
EP0791597A1 (en) Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof
EP0253507B1 (en) Process for the preparation of cephalosporins
KR810000635B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR0176335B1 (ko) 프로페닐세펨계 중간체의 제조방법
KR900003562B1 (ko) 실릴세팔로스포린 화합물의 제조방법
EP1399429A1 (en) 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins
KR100361829B1 (ko) 반응성 유기산 유도체로 부터 세프트리악손을 제조하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application