JPH064641B2 - セフアロスポリン誘導体の製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体の製造方法Info
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- JPH064641B2 JPH064641B2 JP60253880A JP25388085A JPH064641B2 JP H064641 B2 JPH064641 B2 JP H064641B2 JP 60253880 A JP60253880 A JP 60253880A JP 25388085 A JP25388085 A JP 25388085A JP H064641 B2 JPH064641 B2 JP H064641B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒ2は水素またはアシル基を表わし、そしてＲ1は
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基を表わす、 のセフアロスポリンエステル及びＲ2がアシル基を表わ
す式Ｉの塩基性化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩
の製造方法に関し、該方法は７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（７−ＡＤＣＡ）を部分
的に塩素化された低級アルカン中にて一般式 式中、ｎは数３，４または５を表わす、の二環式アミジ
ン及び一般式 Ｘ−Ｒ1 III 式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてＲ1は上記の意味
を有する、 のハライドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ2が
水素を表わす式Ｉの化合物を随時保護されていてもよい
アシル化剤で処理し、存在し得る保護基を開裂させ、そ
して必要に応じて、得られるＲ2がアシル基を表わす式
Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化することからなる。
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基を表わす、 のセフアロスポリンエステル及びＲ2がアシル基を表わ
す式Ｉの塩基性化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩
の製造方法に関し、該方法は７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（７−ＡＤＣＡ）を部分
的に塩素化された低級アルカン中にて一般式 式中、ｎは数３，４または５を表わす、の二環式アミジ
ン及び一般式 Ｘ−Ｒ1 III 式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてＲ1は上記の意味
を有する、 のハライドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ2が
水素を表わす式Ｉの化合物を随時保護されていてもよい
アシル化剤で処理し、存在し得る保護基を開裂させ、そ
して必要に応じて、得られるＲ2がアシル基を表わす式
Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化することからなる。
Ｒ2がアシル基を表わす式Ｉの化合物を製造するため
に、化合物II及びIIIで処理した後に得られる一般式 式中、Ｒ1は上記の意味を有する、 のエステルを好ましくは単離せずに、いわゆる「ワン−
ポット・プロセス」（“one-pot process”）におい
て、アシル化によって直接一般式 式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＲ21はアシル基
を表わす、 の所望の化合物を転化する。
に、化合物II及びIIIで処理した後に得られる一般式 式中、Ｒ1は上記の意味を有する、 のエステルを好ましくは単離せずに、いわゆる「ワン−
ポット・プロセス」（“one-pot process”）におい
て、アシル化によって直接一般式 式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そしてＲ21はアシル基
を表わす、 の所望の化合物を転化する。
本明細書において用いる「アシル基」なる用語は、好ま
しくはカルボン酸から誘導されたアシル基、特にセフア
ロスポリン化学において７−アミノ基に対して使用可能
なアシル基を表わす。その例として次の基を挙げること
ができる：Ｑ−(A)p−CO−及びQ-C(＝NOR3)CO-、ここ
で、Ａは低級アルキレンを表わし、Ｑはアリール、ヘテ
ロアリールまたは５−乃至７−員のシクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロ
シクロアルケニルを表わし、Ｒ3は低級アルキル、低級
アルケニルまたは基−CH2COOR4もしくは−Ｃ(CH3)2COOR
4、基−COOR4、カルボキシまたは容易に加水分解し得る
エステル基を表わし、そしてｐは数０または１を表わ
し、これらの基は例えばアミノ、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていて
もよい。かかる基の例は次のものである：フエニルアセ
チル、２−アミノ−２−フエニルアセチル、２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−アミ
ノ−２−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ア
セチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチ
ル、２−（２−フリル）−２−メトキシイミノ−アセチ
ル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ−アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノ−アセチル及び２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ピバロイルオ
キシメトキシカルボニルメトキシイミノ−アセチル。
しくはカルボン酸から誘導されたアシル基、特にセフア
ロスポリン化学において７−アミノ基に対して使用可能
なアシル基を表わす。その例として次の基を挙げること
ができる：Ｑ−(A)p−CO−及びQ-C(＝NOR3)CO-、ここ
で、Ａは低級アルキレンを表わし、Ｑはアリール、ヘテ
ロアリールまたは５−乃至７−員のシクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロ
シクロアルケニルを表わし、Ｒ3は低級アルキル、低級
アルケニルまたは基−CH2COOR4もしくは−Ｃ(CH3)2COOR
4、基−COOR4、カルボキシまたは容易に加水分解し得る
エステル基を表わし、そしてｐは数０または１を表わ
し、これらの基は例えばアミノ、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていて
もよい。かかる基の例は次のものである：フエニルアセ
チル、２−アミノ−２−フエニルアセチル、２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−アミ
ノ−２−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ア
セチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチ
ル、２−（２−フリル）−２−メトキシイミノ−アセチ
ル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ−アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノ−アセチル及び２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ピバロイルオ
キシメトキシカルボニルメトキシイミノ−アセチル。
「低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基」は、例え
ば、アセトキシメチル、ヒバロイルオキシメチル、１−
アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチル基で
ある。「低級」なる用語は炭素原子最大７個、好ましく
は最大４個を有する残基及び化合物を表わす。「アルキ
ル」なる用語並びにこれに由来する用語、例えばアルコ
キシ、アルキレン、アルカノイル及びアルケニルは直鎖
状のみならず、また分枝鎖状の基、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル及び２−ブチル，並びに
これに由来する対応する基を表わす。
ば、アセトキシメチル、ヒバロイルオキシメチル、１−
アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチル基で
ある。「低級」なる用語は炭素原子最大７個、好ましく
は最大４個を有する残基及び化合物を表わす。「アルキ
ル」なる用語並びにこれに由来する用語、例えばアルコ
キシ、アルキレン、アルカノイル及びアルケニルは直鎖
状のみならず、また分枝鎖状の基、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル及び２−ブチル，並びに
これに由来する対応する基を表わす。
本発明による方法は行う際に、７−ＡＤＣＡを部分的に
塩素化された低級アルカン、好ましくは塩化メチレンま
たはクロロホルムに懸濁させることができ、次にこの懸
濁液を塩−生成剤として式IIの二環式アミジン、好まし
くはＤＢＵで処理する。塩−生成剤を化学量論的量また
は、好ましくはやや不足量で用いるべきであり、過剰量
の添加により、セフアロスポリン骨格に望ましくないΔ
２−異性化がもたらされる。
塩素化された低級アルカン、好ましくは塩化メチレンま
たはクロロホルムに懸濁させることができ、次にこの懸
濁液を塩−生成剤として式IIの二環式アミジン、好まし
くはＤＢＵで処理する。塩−生成剤を化学量論的量また
は、好ましくはやや不足量で用いるべきであり、過剰量
の添加により、セフアロスポリン骨格に望ましくないΔ
２−異性化がもたらされる。
生ずる式IIの塩を本発明に従って式IIIのハライド、特
にアイオダイド、例えばピバロイルオキシメチルアイオ
ダイドを加えることによってエステル化する。望ましく
ない黄色を避けるために、反応を好ましくは光線を排除
して行う。
にアイオダイド、例えばピバロイルオキシメチルアイオ
ダイドを加えることによってエステル化する。望ましく
ない黄色を避けるために、反応を好ましくは光線を排除
して行う。
式Ｉｂの生成物を製造するために、かくして得られるＩ
ａのエステルをアシル化することができる。アシル化剤
として、アシル残基Ｒ21を付与する種々な試薬を用いる
ことができる。アシル化剤中に存在し得るアミノ基は一
般に保護され、これによって、脂肪族アミノ基〔例えば
Ｒ21が２−アミノ−２−フエニルアセチル、２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−アミ
ノ−２−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ア
セチルを表わす場合〕をトリチルまたは式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｃ
Ｒ7−、但し、Ｒ5は低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニルまたはベンゾイルを表わし、Ｒ6は水素、低
級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはシアノを表わし、そしてＲ7は水素または低
級アルキルを表わす、の基〔例えば１−メチル−２−メ
トキシカルボニルビニル、１−メチル−２−ベンゾイル
ビニル、２，２−（ジエトキシカルボニル）ビニル及び
１−メチル−１−ベンゾイルビニル〕によって保護する
ことができ、そして芳香族アミノ基〔例えばＲ21が２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルまたは２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
−アセチルを表わす場合〕は好ましくは酸性加水分解に
よって開裂させ得る基、例えばｔ−ブトキシカルボニル
またはトリチル基によって、塩基性加水分解によって開
裂させ得る基、例えばトリフルオロアセチル基によっ
て、或いはチオウレアによって開裂させ得るクロロアセ
チル、ブロモアセチルもしくはヨードアセチルによて保
護される。
ａのエステルをアシル化することができる。アシル化剤
として、アシル残基Ｒ21を付与する種々な試薬を用いる
ことができる。アシル化剤中に存在し得るアミノ基は一
般に保護され、これによって、脂肪族アミノ基〔例えば
Ｒ21が２−アミノ−２−フエニルアセチル、２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−アミ
ノ−２−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）ア
セチルを表わす場合〕をトリチルまたは式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝Ｃ
Ｒ7−、但し、Ｒ5は低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニルまたはベンゾイルを表わし、Ｒ6は水素、低
級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニルまたはシアノを表わし、そしてＲ7は水素または低
級アルキルを表わす、の基〔例えば１−メチル−２−メ
トキシカルボニルビニル、１−メチル−２−ベンゾイル
ビニル、２，２−（ジエトキシカルボニル）ビニル及び
１−メチル−１−ベンゾイルビニル〕によって保護する
ことができ、そして芳香族アミノ基〔例えばＲ21が２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルまたは２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
−アセチルを表わす場合〕は好ましくは酸性加水分解に
よって開裂させ得る基、例えばｔ−ブトキシカルボニル
またはトリチル基によって、塩基性加水分解によって開
裂させ得る基、例えばトリフルオロアセチル基によっ
て、或いはチオウレアによって開裂させ得るクロロアセ
チル、ブロモアセチルもしくはヨードアセチルによて保
護される。
アシル化剤として対応する酸を用いることができ、この
場合には、縮合を縮合剤、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドの如きカルボジイミドの存在下において行
う。また対応する酸ハライドを用いることもできる。し
かしながら、好ましくは対応する酸のチオエステル、特
に２−ベンズチアゾリルチオエステルを用いる。これは
芳香族アミノ基〔例えばＲ21が２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセチルまたは２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ−アセチルを表わす場
合〕を保護する必要がない利点を有している。２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステルが好まし
い２−ベンズチアゾリルチオエステルである。
場合には、縮合を縮合剤、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミドの如きカルボジイミドの存在下において行
う。また対応する酸ハライドを用いることもできる。し
かしながら、好ましくは対応する酸のチオエステル、特
に２−ベンズチアゾリルチオエステルを用いる。これは
芳香族アミノ基〔例えばＲ21が２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセチルまたは２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ−アセチルを表わす場
合〕を保護する必要がない利点を有している。２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステルが好まし
い２−ベンズチアゾリルチオエステルである。
アシル化後、存在し得るアミノ保護基を除去する：酸性
加水分解によって開裂させ得る保護基を好ましくはギ酸
またはトリフルオロ酢酸によって除去し、塩基性加水分
解によって開裂させ得る保護基を好ましくはアルカリ金
属水酸化物溶液で除去し、クロロアセチル、プロモアセ
チルまたはヨードアセチル基を好ましくはチオウレアに
よって除去し、式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝ＣＲ7−の基を例えば水
（随時水和性溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等との混合物として）及び酸、例えば塩
化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはスルホ
ン化されたイオン交換体で処理して除去する。
加水分解によって開裂させ得る保護基を好ましくはギ酸
またはトリフルオロ酢酸によって除去し、塩基性加水分
解によって開裂させ得る保護基を好ましくはアルカリ金
属水酸化物溶液で除去し、クロロアセチル、プロモアセ
チルまたはヨードアセチル基を好ましくはチオウレアに
よって除去し、式Ｒ5Ｒ6Ｃ＝ＣＲ7−の基を例えば水
（随時水和性溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等との混合物として）及び酸、例えば塩
化水素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはスルホ
ン化されたイオン交換体で処理して除去する。
前記の如く、全体の工程をいわゆる「ワン−ポット・プ
ロセス」において、即ち、得られる中間体を単離せずに
行う。
ロセス」において、即ち、得られる中間体を単離せずに
行う。
各工程において反応温度は好ましくは約０〜４０℃の範
囲にあり、好ましくは反応を室温で行う。
囲にあり、好ましくは反応を室温で行う。
本発明による方法は製造技術に関して顕著な利点を与え
るものであり、本方法は同一溶媒中で円滑に且つ良好な
収率をもって行うことができる。特に本方法は７−〔２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−アセトアミド〕３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを製
造する際に適しており、この場合、塩−生成剤として好
ましくはＤＢＵを用い、溶媒として好ましくは塩化メチ
レンまたはクロロホルムを用い、式IIIのハライドとし
て好ましくはピバロイルオキシメチルアイオダイドを用
い、アシル化剤として好ましくは２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２
−ベンズチアゾリルチオエステルを用い、そして反応を
好ましくは「ワン−ポット・プロセス」において行い、
これによって、アミノ保護基を開裂させる追加の工程を
適用しない。
るものであり、本方法は同一溶媒中で円滑に且つ良好な
収率をもって行うことができる。特に本方法は７−〔２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−アセトアミド〕３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを製
造する際に適しており、この場合、塩−生成剤として好
ましくはＤＢＵを用い、溶媒として好ましくは塩化メチ
レンまたはクロロホルムを用い、式IIIのハライドとし
て好ましくはピバロイルオキシメチルアイオダイドを用
い、アシル化剤として好ましくは２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２
−ベンズチアゾリルチオエステルを用い、そして反応を
好ましくは「ワン−ポット・プロセス」において行い、
これによって、アミノ保護基を開裂させる追加の工程を
適用しない。
式Ｉｂの塩基性化合物、即ち、塩基性アシル基を有する
式Ｉｂの化合物を必要に応じて製薬学的に許容し得る酸
付加塩に転化することができ、その製造はそれ自体公知
の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知られた方
法に従って行うことができる。無機酸による塩のみなら
ず、また有機酸による塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等が考えられる。特定の具体例においては、
本発明は７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルの塩酸塩の製造に関する。
式Ｉｂの化合物を必要に応じて製薬学的に許容し得る酸
付加塩に転化することができ、その製造はそれ自体公知
の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知られた方
法に従って行うことができる。無機酸による塩のみなら
ず、また有機酸による塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等が考えられる。特定の具体例においては、
本発明は７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルの塩酸塩の製造に関する。
式Ｉｂのセフアロスポリンエステルは、特に経口径路に
よって感染病の抑制または予防に対する価値る薬剤であ
る。本化合物は抗生物質活性、特に抗バクテリア（anti
bacterisl）活性並びにグラム陽性及びグラム陰性バク
テリアに対する活性の広いスペクトルを有する。
よって感染病の抑制または予防に対する価値る薬剤であ
る。本化合物は抗生物質活性、特に抗バクテリア（anti
bacterisl）活性並びにグラム陽性及びグラム陰性バク
テリアに対する活性の広いスペクトルを有する。
次の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである。
実施例 ７−ＡＤＣＡ １9.２ｇ（９０ミリモル）を塩化メチレ
ン５００mlに懸濁させ、ＤＢＵ１3.２ml（８４ミリモ
ル）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いでピバロ
イルオキシメチルアイオダイド１６ml（１００ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル２８
ｇ（80ミリモル）で処理し、光線を排除しながら室温で
3.5時間撹拌した。得られた濁った溶液を過し、水各
１で３回洗浄し、真空下にて３０℃で蒸発させた。黄
色残渣をイソプロパノール７２０ml及び２５％塩酸１２
mlに溶解させた。短時間後に結晶化が起こった。次に撹
拌しながら３０分以内にヘキサン８６０mlを導入した。
晶出した粗製の塩酸塩を吸引別し、真空下で乾燥し、
エタノール／ヘキサンから再結晶させた。融点１６９〜
１７０℃（分解）の７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミ
ド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル塩酸塩３0.８ｇ（７０％）
が得られた。
ン５００mlに懸濁させ、ＤＢＵ１3.２ml（８４ミリモ
ル）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いでピバロ
イルオキシメチルアイオダイド１６ml（１００ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル２８
ｇ（80ミリモル）で処理し、光線を排除しながら室温で
3.5時間撹拌した。得られた濁った溶液を過し、水各
１で３回洗浄し、真空下にて３０℃で蒸発させた。黄
色残渣をイソプロパノール７２０ml及び２５％塩酸１２
mlに溶解させた。短時間後に結晶化が起こった。次に撹
拌しながら３０分以内にヘキサン８６０mlを導入した。
晶出した粗製の塩酸塩を吸引別し、真空下で乾燥し、
エタノール／ヘキサンから再結晶させた。融点１６９〜
１７０℃（分解）の７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミ
ド〕−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル塩酸塩３0.８ｇ（７０％）
が得られた。
Claims (10)
- 【請求項１】一般式 式中、Ｒ2は水素またはアシル基を表わし、そしてＲ1は
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基を表わす、 のセフアロスポリンエステル及びＲ2がアシル基を表わ
す式Iの塩基性化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造するにあたり、７−アミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸を、部分的に塩素化された低級
アルカン中にて、一般式 式中、ｎは数３、４または５を表わす、の二環式アミジ
ン及び一般式 Ｘ−Ｒ1 III 式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてＲ1は上記の意味
を有する、 のハライドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ2が
水素を表わす式Ｉの化合物を随時保護されていてもよい
アシル化剤で処理し、存在し得る保護基を開裂させ、そ
して必要に応じて、得られるＲ2がアシル基を表わす式
Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化することを特徴とする上記一般式Ｉのセフアロスポリ
ンエステル及びＲ2がアシル基を表わす式Ｉの塩基性化
合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法。 - 【請求項２】部分的に塩素化された低級アルカンとして
塩化メチレンまたはクロロホルムを用いる特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】式IIの二環式アミジンとして１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを用いる
特許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。 - 【請求項４】二環式アミジンをやや不足量で用いる特許
請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】式IIIの化合物としてピバロイルオキシメ
チルハライドを用いる特許請求の範囲第１〜４項のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項６】Ｘがヨウ素を表わす式IIIの化合物を用い
る特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】アシル化剤として２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２−
ベンズチアゾリルチオエステルを用いる特許請求の範囲
第１〜６項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】各工程における反応温度が０℃〜４０℃間
にある特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項９】一連の反応を同一溶媒中で、そして中間体
を単離せずに行う特許請求の範囲第１〜８項のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項１０】７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する特許請
求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の方法。
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