CN85108025A - 头孢菌素衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
通式Ⅰ的头孢菌素酯类化合物和R2为酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐,可以在部分氯化的低级烷烃中,由7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸与通式Ⅱ的二环脒和通式Ⅲ的卤化物制备,通式中的R2为氢或酰基,R1为经水解易脱去的基团,n为数字3,4或5,X为卤素。如果需要,可用任选的被保护的酰化剂处理R2为氢的通式Ⅰ的化合物;也可以把R2为酰基的通式Ⅰ的碱性化合物处理成药用酸的加成盐。
Description
本发明涉及通式Ⅰ的头孢菌素酯类的制备方法,
其中R2代表氢或酰基,R1代表经水解易脱去的基团,以及R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐的制备方法。该方法包括在部分氯化的低级烷烃中7-氨基-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸(7-ADCA)与通式Ⅱ的二环脒和通式Ⅲ的囟化物反应。
其中n代表3,4或5,
X-R1Ⅲ
其中X代表囟素,R1和上面所给含义相同,如果需要,可以用任选的被保护的酰化剂处理所得到的R2为氢的通式Ⅰ的化合物,如果需要,也可以把R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物处理成药用酸的加成盐。
R2代表酰基的通式Ⅰ化合物,是由通式Ⅰa的酯化合物制备,
其中R1与上面含义相同,
该酯化物由化合物Ⅱ和Ⅲ得到后,最好不分离而是通过所谓的“一釜法”直接酰化成所需要的通式Ⅰb化合物
其中R1和上面的含义相同,而R21代表酰基。
本说明中所用的“酰基”名称最好表示由羧酸衍生出来的酰基,特别是在头孢菌素化学中对氨基适用的酰基。因此,下面的基团可以作为例子:
Q-(A)p-CO-和Q-C(=NOR3)CO-,其中A代表低级亚烷基,Q代表芳基,杂芳基或5到7元的环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,R3代表低级烷基,低级烯基或-CH2COOR4,-C(CH3)2COOR4或-COOR4,羧基或易水解的酯基,而P代表数字0或1,这些基团可以被其它基团取代,例如,被氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基或囟素。这些基团的例子是:苯乙酰基、2-氨基-2-苯乙酰基、2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰基、2-氨基-2(1,4-环己二烯-1-基)乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基、2-(2-呋喃基-2-甲氧亚氨基-乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羧基-甲氧亚氨基-乙酰基和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-新戊酰氧甲氧羰基甲氧亚氨基-乙酰基。
“经水解易除掉的基团”这一术语最好表示生理条件下可水解的基团,特别是低级烷酰氧基-低级烷基,如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基和低级烷氧羰基-低级烷基,如甲氧羰氧基甲基、1-乙氧羰氧乙基和1-异丙氧羰氧甲基。“低级的”这一术语表示最多是7个碳原子,最好是最多4个碳原子的化合物和残基。“烷基”这一术语和由此衍生出来的术语如烷氧基,亚烷基,烷酰基和烯基不仅指的是直链的而且也代表支链基团,如甲基,乙基,异丙基,叔-丁基,和2-丁基,以及相应的其它基团。
按本发明的方法,7-ADCA可以悬浮在部分氯化的低级烷烃中,最好是二氯甲烷或氯仿中,随后用通式Ⅱ的二环脒最好是DBU,作为成盐剂处理此悬浮物。应以化学计算量应用此成盐剂,或以稍微不足量最好,当过量加入时会引起不希望的头孢菌素骨架的△2-异构化。
所形成的通式Ⅱ的盐,按照本发明,通过添加通式Ⅱ的囟化物特别是碘化物,例如,新戊酰氧甲基碘进行酯化。为了避免不希望的黄色出现,反应最好是在避光的条件下进行。
通式Ⅰb产物的制备,可以由所得通式Ⅰa的酰化进行。产生酰基残余物R21的各种各样的试剂可用作酰化剂。酰化剂中存在的氨基一般要保护起来,因此脂肪氨基(例如:当R21代表2-氨基-2-苯乙酰基,2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰基,2-氨基-2-(1,4-环己二烯-1-基)乙酰基时)可以被例如三苯甲基或化学式为R5R6C=CR7的基团保护,其中R5代表低级烷酰基,低级烷氧羰基或苯甲酰基,R6代表氢,低级烷基,低级烷酰基,低级烷氧羰基或氰基,而R7代表氢或低级烷基〔例如:1-甲基-2甲氧羰基乙烯基,1-甲基-2-苯甲酰基乙烯基 2,2-(二-乙氧羰基)乙烯基和1-甲基-1-苯甲酰基乙烯基〕和芳氨基〔例如:当R21代表2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基或2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰基时〕,最好是用酸性水解后可除掉的基来保护,例如,叔-丁氧羰基或三苯甲基,或者用碱性水解可除掉的基团,例如,三氟乙酰基或用硫脲可以除掉的氯化乙酰基,溴化乙酰基或碘化乙酰基基团来保护。
相应的酸可以用作酰化剂,而在这种情况下缩合作用是在缩合剂存在的条件下进行的,例如:像二环己基碳化二亚胺之类的碳化二亚胺。也可以用相应的酰囟。然而,最好是使用相应酸的硫代酯,特别是2-苯基噻唑硫酯。这具有芳香氨基不必保护的优点(例如:当R21代表2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基或2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰基时)。2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酸2-苯噻唑硫酯是优先选用的2-苯基噻唑硫酯。
酰化以后脱去氨基保护基的方法是:经酸性水解可除掉的保护基最好是用甲酸或三氟乙酸脱去,经碱性水解可除掉的保护基最好是用碱金属氢氧化物水溶液脱去,氯化乙酰基,溴化乙酰基,碘化乙酰基最好是用硫脲脱去,而化学式为R5R6C=CR7-的基团,例如通过用水(任选一种与水可混合的溶剂例如丙酮,四氢呋喃,二氧六环等)和酸例如盐酸,硫酸,对-甲苯磺酸或磺化离子交换剂处理脱去。
正如开始提到的,整个过程是以所谓“一釜法”进行,即不分离出所得的中间产物。
每步的反应温度在0-40℃左右为好,最好是在温室下进行。
本发明的方法对于生产技术提供重要的效益,因为该反应可以在同一溶剂中并以很好产率而平稳地进行。特别适合于7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备,在这种情况下,最好是用DBU作成盐剂,最好用二氯甲烷或氯仿作为溶剂,最好以新戊酰氧甲基碘作通式Ⅲ的囟化物,最好以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酸2-苯噻唑硫酯作酰化剂,反应最好是以“一釜法”进行,因此省去了除掉氨基保护基的附加步骤。
如果需要的话,化学式为Ⅰb的碱性化合物,即,有碱性酰基的化学式Ⅰb的化合物可以转化成药用酸的加成盐,其制备方法可以按照已知的,任何熟悉本技术的人都懂的方法进行。不仅考虑用无机酸成盐而且也考虑用有机酸成盐,例如,盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,硝酸盐,柠檬酸盐,乙酸盐,马来酸盐,琥珀酸盐,甲磺酸盐,对-甲苯磺酸盐及其类似物。更具体地说,本发明涉及7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酸氨基〕-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸新戊酰氧基甲酯盐酸盐的制备。
化学式为Ⅰb的头孢菌素酯类是控制和预防传染性疾病,尤其是通过口腔传染的疾病的有价值药物。具有抗生,特别是抗细菌的活性,并具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广泛活性。
下面的实例比较详细地说明了本发明。
实例
把19.2克(90毫摩尔)的7-ADCA悬浮在500毫升的二氯甲烷中,用13.2毫升(84毫摩尔)的DBU处理并在室温搅拌30分钟。然后,加入16毫升(100毫摩尔)的新戊酰氧基甲基碘化物。此混合物在室温下搅拌约30分钟,用28克(80毫摩尔)的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酸2-苯噻唑硫酯处理,并在室温下避光搅拌约3.5小时。过滤所获得的混浊溶液,每次用1升的水洗涤3次并在30℃的真空中蒸发。把黄色的残留物溶解在720毫升异丙醇和12毫升25%盐酸中。短时间后出现结晶。然后在30分钟内搅拌下加入860毫升己烷。结晶出的粗的盐酸化物,抽滤过滤,真空干燥,并从乙醇/己烷中重结晶。得到30.8克(70%)的7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸新戊酰氧基甲酯盐酸化物,其熔点169-170℃(分解)。
Claims (11)
2、按照权利要求1规定的方法,其特征是部分氯化的低级烷烃是二氯甲烷或氯仿。
3、按照权利要求1或2规定的方法,其特征是化学式Ⅱ的二环脒是1.8-二氮杂环〔5,4,0〕十一碳-7-烯。
4、按照权利要求1-3任何一项规定的方法,其中二环脒应比化学计算量稍微少一点。
5、按照权利要求1-4任何一项规定的方法,其中新戊酰氧甲基卤化物用作通式Ⅲ的化合物。
6、按照权利要求1-5任何一项规定的方法,其中化学式Ⅲ的化合物中的X代表碘。
7、按照权利要求1-6任何一项规定的方法,其中2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酸2-苯基噻唑硫酯用作酰化剂。
8、按照权利要求1-7任何一项规定的方法,其中每步的反应温度都在0℃和40℃之间。
9、按照权利要求1-8任何一项规定的方法,其中每步反应是在同一溶剂中进行,并且不需要分离中间产物。
10、按照权利要求1-9任何一项规定的方法,均可制备7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亚氨基-乙酸氨基〕-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸新戊酰氧甲酯或其盐酸化物。
11、通式Ⅰ的头孢菌素酯类化合物以及R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐,可以按照与权利要求1-10任何一项相一致的方法或明显相同的方法制备。
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