CN85108025A - 头孢菌素衍生物的制备方法 - Google Patents

头孢菌素衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN85108025A
CN85108025A CN85108025.1A CN85108025A CN85108025A CN 85108025 A CN85108025 A CN 85108025A CN 85108025 A CN85108025 A CN 85108025A CN 85108025 A CN85108025 A CN 85108025A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
regulation
amino
acyl group
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN85108025.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1009732B (zh
Inventor
安德里·弗兰梅尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoffmann La Roche Inc
Original Assignee
Hoffmann La Roche Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche Inc filed Critical Hoffmann La Roche Inc
Publication of CN85108025A publication Critical patent/CN85108025A/zh
Publication of CN1009732B publication Critical patent/CN1009732B/zh
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

通式Ⅰ的头孢菌素酯类化合物和R2为酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐，可以在部分氯化的低级烷烃中，由7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸与通式Ⅱ的二环脒和通式Ⅲ的卤化物制备，通式中的R2为氢或酰基，R1为经水解易脱去的基团，n为数字3，4或5，X为卤素。如果需要，可用任选的被保护的酰化剂处理R2为氢的通式Ⅰ的化合物；也可以把R2为酰基的通式Ⅰ的碱性化合物处理成药用酸的加成盐。

Description

本发明涉及通式Ⅰ的头孢菌素酯类的制备方法，
Figure 85108025_IMG4
其中R2代表氢或酰基，R1代表经水解易脱去的基团，以及R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐的制备方法。该方法包括在部分氯化的低级烷烃中7-氨基-3-甲基-3-头孢烯（cephem）-4-羧酸（7-ADCA）与通式Ⅱ的二环脒和通式Ⅲ的囟化物反应。
Figure 85108025_IMG5
其中n代表3，4或5，
X-R1Ⅲ
其中X代表囟素，R1和上面所给含义相同，如果需要，可以用任选的被保护的酰化剂处理所得到的R2为氢的通式Ⅰ的化合物，如果需要，也可以把R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物处理成药用酸的加成盐。
R2代表酰基的通式Ⅰ化合物，是由通式Ⅰa的酯化合物制备，
Figure 85108025_IMG6
其中R1与上面含义相同，
该酯化物由化合物Ⅱ和Ⅲ得到后，最好不分离而是通过所谓的“一釜法”直接酰化成所需要的通式Ⅰb化合物
Figure 85108025_IMG7
其中R1和上面的含义相同，而R21代表酰基。
本说明中所用的“酰基”名称最好表示由羧酸衍生出来的酰基，特别是在头孢菌素化学中对氨基适用的酰基。因此，下面的基团可以作为例子：
Q-（A）p-CO-和Q-C（＝NOR3）CO-，其中A代表低级亚烷基，Q代表芳基，杂芳基或5到7元的环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，R3代表低级烷基，低级烯基或-CH2COOR4，-C（CH3）2COOR4或-COOR4，羧基或易水解的酯基，而P代表数字0或1，这些基团可以被其它基团取代，例如，被氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基或囟素。这些基团的例子是：苯乙酰基、2-氨基-2-苯乙酰基、2-氨基-2-（4-羟苯基）乙酰基、2-氨基-2（1，4-环己二烯-1-基）乙酰基、2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基、2-（2-呋喃基-2-甲氧亚氨基-乙酰基、2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基-乙酰基、2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-羧基-甲氧亚氨基-乙酰基和2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-新戊酰氧甲氧羰基甲氧亚氨基-乙酰基。
“经水解易除掉的基团”这一术语最好表示生理条件下可水解的基团，特别是低级烷酰氧基-低级烷基，如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基和低级烷氧羰基-低级烷基，如甲氧羰氧基甲基、1-乙氧羰氧乙基和1-异丙氧羰氧甲基。“低级的”这一术语表示最多是7个碳原子，最好是最多4个碳原子的化合物和残基。“烷基”这一术语和由此衍生出来的术语如烷氧基，亚烷基，烷酰基和烯基不仅指的是直链的而且也代表支链基团，如甲基，乙基，异丙基，叔-丁基，和2-丁基，以及相应的其它基团。
按本发明的方法，7-ADCA可以悬浮在部分氯化的低级烷烃中，最好是二氯甲烷或氯仿中，随后用通式Ⅱ的二环脒最好是DBU，作为成盐剂处理此悬浮物。应以化学计算量应用此成盐剂，或以稍微不足量最好，当过量加入时会引起不希望的头孢菌素骨架的△2-异构化。
所形成的通式Ⅱ的盐，按照本发明，通过添加通式Ⅱ的囟化物特别是碘化物，例如，新戊酰氧甲基碘进行酯化。为了避免不希望的黄色出现，反应最好是在避光的条件下进行。
通式Ⅰb产物的制备，可以由所得通式Ⅰa的酰化进行。产生酰基残余物R21的各种各样的试剂可用作酰化剂。酰化剂中存在的氨基一般要保护起来，因此脂肪氨基（例如：当R21代表2-氨基-2-苯乙酰基，2-氨基-2-（4-羟苯基）乙酰基，2-氨基-2-（1，4-环己二烯-1-基）乙酰基时）可以被例如三苯甲基或化学式为R5R6C＝CR7的基团保护，其中R5代表低级烷酰基，低级烷氧羰基或苯甲酰基，R6代表氢，低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基或氰基，而R7代表氢或低级烷基〔例如：1-甲基-2甲氧羰基乙烯基，1-甲基-2-苯甲酰基乙烯基 2，2-（二-乙氧羰基）乙烯基和1-甲基-1-苯甲酰基乙烯基〕和芳氨基〔例如：当R21代表2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基或2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基-乙酰基时〕，最好是用酸性水解后可除掉的基来保护，例如，叔-丁氧羰基或三苯甲基，或者用碱性水解可除掉的基团，例如，三氟乙酰基或用硫脲可以除掉的氯化乙酰基，溴化乙酰基或碘化乙酰基基团来保护。
相应的酸可以用作酰化剂，而在这种情况下缩合作用是在缩合剂存在的条件下进行的，例如：像二环己基碳化二亚胺之类的碳化二亚胺。也可以用相应的酰囟。然而，最好是使用相应酸的硫代酯，特别是2-苯基噻唑硫酯。这具有芳香氨基不必保护的优点（例如：当R21代表2-（2-氨基-4-噻唑基）乙酰基或2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨基-乙酰基时）。2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酸2-苯噻唑硫酯是优先选用的2-苯基噻唑硫酯。
酰化以后脱去氨基保护基的方法是：经酸性水解可除掉的保护基最好是用甲酸或三氟乙酸脱去，经碱性水解可除掉的保护基最好是用碱金属氢氧化物水溶液脱去，氯化乙酰基，溴化乙酰基，碘化乙酰基最好是用硫脲脱去，而化学式为R5R6C＝CR7-的基团，例如通过用水（任选一种与水可混合的溶剂例如丙酮，四氢呋喃，二氧六环等）和酸例如盐酸，硫酸，对-甲苯磺酸或磺化离子交换剂处理脱去。
正如开始提到的，整个过程是以所谓“一釜法”进行，即不分离出所得的中间产物。
每步的反应温度在0-40℃左右为好，最好是在温室下进行。
本发明的方法对于生产技术提供重要的效益，因为该反应可以在同一溶剂中并以很好产率而平稳地进行。特别适合于7-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯（cephem）-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制备，在这种情况下，最好是用DBU作成盐剂，最好用二氯甲烷或氯仿作为溶剂，最好以新戊酰氧甲基碘作通式Ⅲ的囟化物，最好以2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酸2-苯噻唑硫酯作酰化剂，反应最好是以“一釜法”进行，因此省去了除掉氨基保护基的附加步骤。
如果需要的话，化学式为Ⅰb的碱性化合物，即，有碱性酰基的化学式Ⅰb的化合物可以转化成药用酸的加成盐，其制备方法可以按照已知的，任何熟悉本技术的人都懂的方法进行。不仅考虑用无机酸成盐而且也考虑用有机酸成盐，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐及其类似物。更具体地说，本发明涉及7-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酸氨基〕-3-甲基-3-头孢烯（cephem）-4-羧酸新戊酰氧基甲酯盐酸盐的制备。
化学式为Ⅰb的头孢菌素酯类是控制和预防传染性疾病，尤其是通过口腔传染的疾病的有价值药物。具有抗生，特别是抗细菌的活性，并具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广泛活性。
下面的实例比较详细地说明了本发明。
实例
把19.2克（90毫摩尔）的7-ADCA悬浮在500毫升的二氯甲烷中，用13.2毫升（84毫摩尔）的DBU处理并在室温搅拌30分钟。然后，加入16毫升（100毫摩尔）的新戊酰氧基甲基碘化物。此混合物在室温下搅拌约30分钟，用28克（80毫摩尔）的2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酸2-苯噻唑硫酯处理，并在室温下避光搅拌约3.5小时。过滤所获得的混浊溶液，每次用1升的水洗涤3次并在30℃的真空中蒸发。把黄色的残留物溶解在720毫升异丙醇和12毫升25%盐酸中。短时间后出现结晶。然后在30分钟内搅拌下加入860毫升己烷。结晶出的粗的盐酸化物，抽滤过滤，真空干燥，并从乙醇/己烷中重结晶。得到30.8克（70%）的7-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-甲基-3-头孢烯（cephem）-4-羧酸新戊酰氧基甲酯盐酸化物，其熔点169-170℃（分解）。

Claims (11)

1、一种通式Ⅰ的头孢菌素酯类化合物的制备方法，
Figure 85108025_IMG2
其中R2代表氢或酰基，R1代表经水解易脱去的基团，
以及R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐的制备方法，其特征是该方法包括在部分氯化的低级烷烃中7-氨基-3-甲基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸与通式Ⅱ的二环脒和通式Ⅲ的卤化物反应，
Figure 85108025_IMG3
其中n代表3，4或5，
X-R1Ⅲ
其中X代表囟素，R1和上面含义相同，
如果需要，用任选的被保护的酰化剂处理R2代表氢的通式Ⅰ的化合物，如果需要，可把R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物处理成药用酸加成盐。
2、按照权利要求1规定的方法，其特征是部分氯化的低级烷烃是二氯甲烷或氯仿。
3、按照权利要求1或2规定的方法，其特征是化学式Ⅱ的二环脒是1.8-二氮杂环〔5，4，0〕十一碳-7-烯。
4、按照权利要求1-3任何一项规定的方法，其中二环脒应比化学计算量稍微少一点。
5、按照权利要求1-4任何一项规定的方法，其中新戊酰氧甲基卤化物用作通式Ⅲ的化合物。
6、按照权利要求1-5任何一项规定的方法，其中化学式Ⅲ的化合物中的X代表碘。
7、按照权利要求1-6任何一项规定的方法，其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酸2-苯基噻唑硫酯用作酰化剂。
8、按照权利要求1-7任何一项规定的方法，其中每步的反应温度都在0℃和40℃之间。
9、按照权利要求1-8任何一项规定的方法，其中每步反应是在同一溶剂中进行，并且不需要分离中间产物。
10、按照权利要求1-9任何一项规定的方法，均可制备7-〔2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酸氨基〕-3-甲基-3-头孢烯（cephem）-4-羧酸新戊酰氧甲酯或其盐酸化物。
11、通式Ⅰ的头孢菌素酯类化合物以及R2代表酰基的通式Ⅰ的碱性化合物的药用酸加成盐，可以按照与权利要求1-10任何一项相一致的方法或明显相同的方法制备。
CN85108025A 1984-11-15 1985-11-02 头孢菌素衍生物的制备方法 Expired CN1009732B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH547084 1984-11-15
CH5470/84 1984-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN85108025A true CN85108025A (zh) 1986-06-10
CN1009732B CN1009732B (zh) 1990-09-26

Family

ID=4294144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN85108025A Expired CN1009732B (zh) 1984-11-15 1985-11-02 头孢菌素衍生物的制备方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4716227A (zh)
EP (1) EP0187209B1 (zh)
JP (1) JPH064641B2 (zh)
CN (1) CN1009732B (zh)
AT (1) ATE71383T1 (zh)
DE (1) DE3585154D1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103665000A (zh) * 2013-11-07 2014-03-26 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种头孢菌素的制备方法及另一用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5359057A (en) * 1986-02-07 1994-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Acylation of amines
ATE77378T1 (de) * 1986-02-07 1992-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden.
YU44630B (en) * 1987-06-11 1990-10-31 Krka Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
CN104788470A (zh) * 2015-04-30 2015-07-22 苗怡文 一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美酯化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4225706A (en) * 1977-05-04 1980-09-30 Meiji Seika Kaisha Ltd. Polychalcogen ester of cephem compound, process for preparing the same and method for removing the protective group of the same
DK165118C (da) * 1980-11-22 1993-03-01 Gema Sa Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger af 7-aminocephalosporansyrer
JPS58180491A (ja) * 1982-04-16 1983-10-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
EP0136266A3 (de) * 1983-09-22 1986-03-26 Ciba-Geigy Ag 7beta-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103665000A (zh) * 2013-11-07 2014-03-26 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 一种头孢菌素的制备方法及另一用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPH064641B2 (ja) 1994-01-19
EP0187209A2 (de) 1986-07-16
EP0187209B1 (de) 1992-01-08
ATE71383T1 (de) 1992-01-15
US4716227A (en) 1987-12-29
JPS61122290A (ja) 1986-06-10
EP0187209A3 (en) 1987-08-12
CN1009732B (zh) 1990-09-26
DE3585154D1 (de) 1992-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5834474B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造法
CN85108025A (zh) 头孢菌素衍生物的制备方法
US4246405A (en) Method for preparation of β-lactam compound
EP0503453A2 (en) New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process
BR0115870A (pt) Processos de acoplamento e intermediários úteis para preparação de cefalosporinas
US3947465A (en) 3-Alkylsilyl-2-oxazolidonone compounds and synthesis thereof
AT406773B (de) Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
CN1479730A (zh) 氨基噻唑衍生物的无水物的制备方法
CN1029965C (zh) 具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺的制备方法
JP2950795B2 (ja) セフェム−及びイソオキサセフェム誘導体の製造
CN1298408A (zh) 结晶β－内酰胺抗生素的方法
KR890002174A (ko) 삼환성 세팜 화합물, 그의 제조방법 및 용도
CH617201A5 (zh)
US4336376A (en) Process for the preparation of 7-(D(-)-alpha-amino-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid
CN85108996A (zh) 氨基噻唑乙酸衍生物的制备方法
CN1127531A (zh) β-内酰胺衍生物的制备方法
EP0006146A1 (de) Cephemderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE1210861B (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeurederivaten
US3634416A (en) Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins
CA1165759A (en) 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND ANTIBACTERIAL DRUGS CONTAINING THE SAME
DE3008884A1 (de) Neue chinolinderivate
IE51885B1 (en) 6-(2-aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido)penicillanic acids
CN109354595A (zh) 一种从Wittig反应精馏残液中回收三苯基氧膦的方法
CN85102130A (zh) 制备青霉素和头孢菌素衍生物的新方法
US3399207A (en) Esters of 6-aminopenicillanic acid

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C13 Decision
GR02 Examined patent application
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term