AT406773B

AT406773B - Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-

Info

Publication number: AT406773B
Application number: AT0057598A
Authority: AT
Inventors: Martin Dr Decristoforo; Johannes Dr Ludescher; Hubert Dr Sturm; Werner Dr Veit
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 1998-04-02
Publication date: 2000-08-25
Also published as: US20030208065A1; ATE373666T1; ATA57598A; HK1034078A1; BR9909898A; ZA200004899B; WO1999051607A3; TR200002838T2; KR20010034671A; EP1068211A2; DE69937143D1; JP2002510694A; DE69937143T2; EP1068211B1; ES2293720T3; CA2326441C; CA2326441A1; US6825345B2; ID26210A; AU3603599A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft das neue kristalline tert. Oktylaminsalz von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-   (methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure   der Formel 
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 sowie Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von Cefixim. 



  Cefixim als Trihydrat der Formel ll 
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 ist ein modernes, oral verfügbares Cephalosporinantibiotikum mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hoher   &num;-Lactamasestabilität   (siehe beispielsweise H. Yamanaka et al., J. 



    Antibiotics (1985), 38 (12), 1738-1751).   



   Die Herstellung von Cefixim kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die kostengünstigsten Wege stellen die Verknüpfung von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel lll mit einem reaktiven Derivat von 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure, beispielsweise 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S- mercaptobenzthiazolyl-ester der Formel IV zu 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2- (methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel V oder die Reaktion eines reaktiven Derivats einer 4-Halogen-3-oxo-2-methoxycarbonyl- methoxyiminobuttersäure der Formel VI, beispielsweise Chlor-3-oxo-2-methoxycarbonyl- methoxyiminobuttersäurechlorid, mit der Verbindung der Formel lll oder einem Salz oder Ester davon zu der Verbindung der Formel VII,

   anschliessendem Umsatz der Verbindung der Formel VII mit Thioharnstoff zu der Verbindung der Formel V und Verseifung des Methylesters dar. 
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   Die Verbindung der Formel V beziehungsweise deren Sesquihydrat ist jedoch nach einem der oben beschriebenen Herstellungsverfahren nicht in genügend reiner Form zu erhalten, um daraus direkt einen reinen Wirkstoff zu erhalten. 



   Die Verbindung der Formel V beziehungsweise deren Sesquihydrat ist in vernünftigen Konzentrationen ausgehend vom isolierten Feststoff relativ schwer in den gängigen organischen Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen oder Estern löslich, sodass sie durch Extraktionschritte - beispielsweise Salzbildung mit Natronlauge und Extraktion in eine wässrige Phase und nach Freisetzung der Verbindung der Formel V wieder Rückextraktion in ein organisches Lösungsmittel - nur schwer zu reinigen ist. Die Verbindung der Formel V ist auch in Wasser relativ schwer löslich, sodass bei der Isolierung aus Wasser auch unerwünschte Nebenprodukte mitausgefällt werden.

   Die ungünstigen Löseeigenschaften der Verbindung der Formel V beziehungsweise des Sesquihydrats führen zu unerwünschten Nebenprodukten bei deren Isolierung, welche anschliessend teilweise bis in den Wirkstoff Cefixim mitgeschleppt werden bzw. auf der Stufe des Cefixims mühsam abgetrennt werden müssen. 



   In der Literatur wird die Isolierung der Verbindung der Formel V als Sesquihydrat von H.Yamanaka et al. (J. of Antibiotics, 1985, No12, Seite 1738) beschrieben. Dabei wird der Diphenylmethylester von   7&num;[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)   acetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure/Anisol abgenommen und ein Rohprodukt der Verbindung der Formel V als Trifluoracetat durch Eintragen des Reaktionsgemisches in Isopropylester erzeugt, welches dann sehr verdünnt in Essigsäureethylester zu der Verbindung der Formel V als Sesquihydrat freigesetzt und isoliert wird. 



   Demnach ist Bedarf nach einer effizienten Reinigungsmethode für die Verbindung der Formel V bzw nach einem gut isolierbaren, kristallinen Derivat mit Reinigungseffekt direkt aus Syntheselösungen gegeben. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung des Salzes der Formel l gelöst. 



   Das Salz der Formel I ist kristallin, schwerlöslich in organischen Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, Estern, beispielsweise Essigsäureethylester, Ketonen, beispielsweise Methylisobutylketon. Das Salz der Formel 1 besitzt, wenn man es aus den oben genannten Lösungsmitteln (oder Gemischen) herstellt, eine enorme Reinigungskraft bezüglich Nebenprodukten und stellt demnach die Möglichkeit der Wahl dar, die Verbindung der Formel V von Nebenprodukten zu reinigen. Dazu löst man 7-[2-(Aminothiazol-4- yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel V in Gegenwart von tert.

   Oktylamin, beispielsweise in einem Alkohol wie Methanol, gibt ein Antilösungsmittel wie einen Ester, beispielsweise Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, oder ein Keton, beispielsweise Methylisobutylketon, oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff wie    Dichlormethan zu, wobei das Salz der Formel I auskristallisiert, oder man induziert oder   vervollstandigt die Kristallisation, indem man destillativ den zugesetzten Alkohol entfernt. Die Menge an Amin ist nicht kritisch, bevorzugt werden jedoch stöchiometrische Mengen bis zu einem 
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 methoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure, verwendet.

   Nach Isolierung des Salzes der Formel I kann dieses entweder mit Hilfe einer Säure in die gereinigte Verbindung der Formel V überführt oder als solche in den Prozess zur Verseifung des Methylesters zur Darstellung von Cefixim eingesetzt werden. 



   Die Reinigungskraft des erfindungsgemässen Salzes der Formel I ist so gross, dass auch Produkte in hoher Reinheit direkt aus Acylierungslösungen ausgehend von 7-Amino-3-vinyl-3- cephem-4-carbonsäure der Formel lll mit einem reaktiven Derivat von 2-(Aminothiazol-4-yl)-2- (methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure, beispielsweise 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxy- carbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester der Formel IV zudem in guter Ausbeute erhalten werden können.

   Dabei wird 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel lll als Salz mit einem Amin in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ester, beispielsweise Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, oder einem Keton, beispielsweise Methylisobutylketon, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kosolvens wie einem Alkohol, beispielsweise Ethanol oder Methanol, oder Wasser oder einem Amid wie 

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 Dimethylformamid gelöst, mit 2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäureS-mercaptobenz-thiazolylester der Formel IV versetzt und nach erfolgter Reaktion nach Zugabe von tert. Oktylamin das Salz der Formel direkt aus dem entsprechenden Lösungsmittel (Gemisch) erhalten.

   Es ist auch möglich, die beiden Reaktanden zuerst im entsprechenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zu suspendieren, das zum Lösen von 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4carbonsäure notwendige Amin anschliessend zuzugeben und dann die Reaktion mit anschliessender Kristallisation des Salzes der Formel I durchzuführen. Bevorzugtes Lösungsmittel für diese Verfahrensvariante ist Dichlormethan. Selbstverständlich kann auch ein 2-(Aminothiazol-4-yl)-2- (methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure-S-mercaptobenzthiazolylester verwendet werden, welcher in situ in einem der oben genannten Lösungsmittel aus 2-(Aminothiazol-4-yl)-2- (methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure und Mercaptobenzthiazoldisulfid und einem Phosphit, beispielsweise Triethylphosphit, oder Phosphin, beispielsweise Triphenylphosphin, gegebenenfalls mit Hilfe eines tert.

   Amins, beispielsweise Triethylamin, hergestellt wird Als Amine zum Lösen der   7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure   eignen sich besonders tertiäre Amine wie Triethylamin oder Tributylamin, Amidine wie DBN oder DBU oder Guanidine wie Tetramethylguanidin. 



   Baut man den Thiazolring an der Verbindung der Formel VII mit Thiohamstoff auf und isoliert man die Verbindung der Formel V, erhält man diese ebenso in ungenügender Reinheit, um daraus direkt Cefixim in genügender Reinheit zu erhalten. Zur Verbindung der Formel VII gelangt man nach an sich bekannten Methoden.

   Dazu setzt man die Verbindung der Formel lll als ein oben beschriebenes Salz oder als Alkalisalz oder in geschützter Form, beispielsweise als mono- bzw. bissilyliertes Derivat oder Gemischen davon mit einem reaktiven Derivat einer 4-Halogen-3-oxo-2- (Z)-methoxycarbonylmethoxyiminobuttersäure, beispielsweise mit 4-Chlor-3-oxo-2-(Z)methoxy- carbonylmethoxyiminobuttersäurechlorid, ein oder aktiviert beispielsweise die Säure nach der Vilsmeir-Variante und isoliert die Verbindung der Formel VII in an sich bekannter Weise Nach erfolgter Acylierung wird die Verbindung der Formel VII entweder isoliert und anschliessend nach an sich bekannten Methoden mit Thiohamstoff zu der Verbindung der Formel V umgesetzt oder gegebenenfalls nach Abnahme der Silylschutzgruppen in situ zu der Verbindung der Formel V umgesetzt. 



   Die Reinigungskraft des Salzes der Formel 1 erlaubt es auch, den obigen Syntheseweg ohne
Isolierung der Verbindungen der Formel VII und V direkt zu der Verbindung der Formel I durchzuführen und gleichzeitig anschliessend den Wirkstoff Cefixim in der geforderten Qualität zu liefern. 



   In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel 1:   7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)(methoxycarbonyl)methoxyimino]acet-   
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   ceph-3-em-4-carbonsäure   und 0. 7 g tert. Octylamin werden in 50 ml Methanol gelöst, 10 Minuten mit 0. 2 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Lösung wird mit 0. 7 g tert. Octylamin versetzt und mit 200 ml Dichlormethan aufgefüllt. Anschliessend wird am Rotationsverdampfer bei 50  Badtemperatur und einem Druck von 500 mbar Lösungsmittel abgezogen. Gleichzeitig werden 400 ml frisches Dichlormethan zudosiert, um das Volumen annähernd konstant zu halten. Dabei beginnt das Produkt auszukristallisieren. Am Ende wird die Destillation solange fortgesetzt, bis ein Volumen von 200 ml erreicht ist. Die Suspension wird dann auf < 0   abgekühlt und über eine G-3 Nutsche abfiltriert.

   Das isolierte Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 2 g reines   7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-   
 EMI3.2 
 
Octylammoniumsalz erhalten. 



   Gehalt(HPLC ): 98. 0 % (als Salz) Wasser:   1.8 %   
Schmelzpunkt : ab 160 C (Zers. ) 1H-NMR: Bruker AC300 (300 MHz); 10mg in 0.6 ml   DMSO-d6,   mit 32 Scans bei einer digitalen Auflösung von 0.2   Hz/Punkt:   

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<tb> Nr. <SEP> 8 <SEP> [ppm] <SEP> Anzahl <SEP> Mult <SEP> J <SEP> [Hz] <SEP> Zourdnung
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<tb> 1 <SEP> 9.50 <SEP> 1 <SEP> br <SEP> (d) <SEP> NH
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<tb> 2 <SEP> 8 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> br <SEP> NH3
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<tb> 3 <SEP> 7 <SEP> 28 <SEP> 2 <SEP> s <SEP> NH2
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<tb> 4 <SEP> 7. <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> dd <SEP> 11,18 <SEP> -CH=CH2
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<tb> 5 <SEP> 6. <SEP> 77 <SEP> 1 <SEP> s <SEP> S-CH=
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<tb> 6 <SEP> 5.

   <SEP> 60 <SEP> 1 <SEP> br <SEP> m <SEP> H <SEP> (7)
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<tb> 7 <SEP> 5. <SEP> 16 <SEP> 1 <SEP> d <SEP> 17 <SEP> -CH=CH2
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<tb> 8 <SEP> 5. <SEP> 07 <SEP> 1 <SEP> d <SEP> 5 <SEP> H(6)
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<tb> 9 <SEP> 4. <SEP> 93 <SEP> 1 <SEP> d <SEP> 11-CH=CH2
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<tb> 10 <SEP> 4. <SEP> 67 <SEP> 2 <SEP> s <SEP> O-CH2
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<tb> 11 <SEP> 3. <SEP> 66 <SEP> 3 <SEP> s <SEP> CH3
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<tb> 12 <SEP> 3 <SEP> 54 <SEP> 1 <SEP> AB <SEP> d <SEP> 17 <SEP> H(2)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 13 <SEP> 3 <SEP> 47 <SEP> 1 <SEP> AB <SEP> d <SEP> 17 <SEP> H(2)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 160 <SEP> 2 <SEP> s <SEP> CH2
<tb> 
<tb> 
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<tb> 
<tb> 15 <SEP> 1.

   <SEP> 30 <SEP> 6 <SEP> s <SEP> CH3
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 0.96 <SEP> 9 <SEP> s <SEP> t-Bu
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
1250 ml Dichlormethan gelöst bzw. suspendiert und mit 39. 5 g Triphenylphosphin sowie 
50 g 2,2'-Benzothiazolyldisulfid versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten bei 20  gerührt, dann werden im Verlauf von 5 Minuten 25 g Triethylamin zugetropft Die 
Reaktionsmischung wird nach 2 - 2. 5 Stunden klar. 



  B) Die hellbraune Reaktionslösung aus A wird mit 22 g 7-Amino-3-vinyl-ceph-3-em-4- carbonsäure und 12.5 ml Wasser versetzt und innerhalb 30 Minuten werden 10 g 
Triethylamin zugegeben. Dann wird noch 2 Stunden bei 30-35   gerührt. (Die Mischung wird innerhalb weniger Minuten fast klar). Nach Reaktionsende wird der Ansatz mit 5 g 
Randalit verrührt, über eine Drucknutsche filtriert und mit 50 ml Dichlormethan nachgewaschen. Zur Fällung wird der Produktlösung bei 20-25   unter Rühren eine Lösung von 25 g tert. Octylamin in 50 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt, wobei das Produkt auskristallisiert Nach Zugabeende wird die Suspension auf-10   abgekühlt und 30 
Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Man filtriert über eine Glassintemutsche und wäscht das Produkt mit 100 ml kaltem Dichlormethan.

   Das Produkt wird nochmals mit 
500 ml Dichlormethan verrührt und erneut abgesaugt Nach Trocknen im 
Vakuumtrockenschrank bei 40  werden 43. 6 g der   Zielverbindung   erhalten. 



   Gehalt(HPLC): 98. 6 %   @   Nebenprodukte : 1. 2 Fl % 2. 2. Herstellung von Cefixim 
 EMI4.3 
 

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 ceph-3-em-4-carbonsäure.t-Octylammoniumsalz (aus Beispiel 2. 1.) werden in 100 ml
Wasser gelöst und auf 0  gekühlt Dann wird die trübe Lösung mit 7.7 ml 5 M Natronlauge versetzt. Nach 5 Minuten wird die erhaltene klare Lösung mit konz. Salzsäure neutralisiert
Die Lösung wird mit 0 08 g Ascorbinsäure und 1. 75 g Aktivkohle versetzt Nach 10 Minuten
Rühren wird die Kohle abfiltriert und der Kohlekuchen mit 50 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt und mit 50 ml Wasser verdünnt Nach Zugabe von
100 ml Ethanol wird der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 3.0 gestellt und die
Reaktionslosung 1 Stunde gerührt, wobei das Produkt kristallisiert.

   Dann wird der pH der
Kristallsuspension mit verd Salzsäure auf 2 5 gestellt. Man lässt eine weitere Stunde bei
Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 0  kristallisieren. Die Supension wird über eine G-3 Nutsche filtriert und der Filterkuchen mit kaltem wässrigem Ethanol gewaschen. Nach Trocknung im Vakuumtrockenschrank werden 3. 59 g Titelverbindung in
Form eines fast weissen kristallinen Pulvers erhalten 
Gehalt HPLC (wasserfrei) 98. 2 %
HPLC-Reinheit 98.9 FI % 
Beispiel 3: Herstellung von Cefixim über 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)(methoxy-   carbonyl)methoxyimino]acetamido}-3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.t-   Octylammoniumsalz 
 EMI5.1 
 arnido}-3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure t-Octylammoniumsalz A) Zu einer Lösung von 3 28 g Dimethylformamid in 16 ml Tetrahydrofuran werden bei -10  
3. 44 g Phosphoroxychlorid zugetropft.

   Nach 30 Minuten wird die Reaktionslosung mit 
5. 32 g 4-Chlor-2-(methoxycarbonyl)methoxyimino]-3-oxo-buttersäure versetzt und 1 
Stunde bei -10  gerührt B) Eine Suspension von 4. 40 g 7-Amino-3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 40 ml 
Dichlormethan wird mit 8. 0 g   N,O-Bistrimethylsilylacetamid   versetzt und bei 20  ca. 4 
Stunden gerührt Dann wird die erhaltene klare Lösung auf -10  gekühlt und bei dieser 
Temperatur wird die aus A erhaltene farblose Reaktionslösung zugetropft. Nach 90 
Minuten Rühren bei -10  wird die Reaktionslösung in eine Lösung von 5. 92 g Thiohamstoff in 30 ml Wasser eingerührt, wobei der pH mit festem Natriumhydrogen-carbonat auf 5.5 gestellt wird. Die erhaltene hellgelbe Reaktionslösung wird bei 20  gerührt, wobei der pH durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat bei 5.5 gehalten wird.

   Nach 2 
Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt Nach Phasentrennung wird die produkthältige wässrige Phase mit 200 ml Dichlormethan und 160 ml Methanol versetzt und der pH der Mischung mit 6 N Salzsäure auf 2. 5 gestellt. Nach 
Phasentrennung wird noch 3x mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen 
Phasen werden vereinigt und im Vakuum eingeengt Dann wird eine Lösung von 3. 2 g t- 
Octylamin in 10 ml Dichlormethan zugetropft und mit 200 ml Dichlormethan verdünnt. 



   Dabei beginnt das Produkt auszukristallisieren Die Suspension wird dann auf 0  abgekühlt und über eine G-3 Nutsche abfiltriert. Das isolierte Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 5. 38 g 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2- 
 EMI5.2 
 
Octylammoniumsalz erhalten. 



   Gehalt. 90. 8 %
HPLC-Reinheit : 95. 3 Fl % 3. 2. Herstellung von Cefixim 
 EMI5.3 
 ceph-3-em-4-carbonsäure.t-Octylammoniumsalz (aus Beispiel 3. 1.) werden wie unter 2.2. beschrieben umgesetzt. Man erhält 1. 24 g der Titelverbindung als fast weisses kristallines 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Pulver. 



   Gehalt (HPLC) wasserfrei 96. 5 %
HPLC-Reinheit 99.34 FI % Beispiel 4 : Herstellung von Cefixim über   7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)(methoxy-   
 EMI6.1 
 ceph-3-em-4-carbonsäure (aus Referenzbeispiel 3 1.) und 0. 7 g tert Octylamin werden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt Man erhält 1 90 g der Titelverbindung als fast weisses
Pulver. 



   Gehalt: 92 2 %
HPLC-Reinheit 95.8 FI % 4. 2. Herstellung von Cefixim
0. 62 g 7-{2-[(2-Aminothiazol)-4-yl]-2-[(Z)(methoxycarbonyl)methoxyimino]acetamido}-3-   vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.t-Octylammoniumsalz   (aus Beispiel 4. 1.) werden wie in
Beispiel 2. 2. beschrieben umgesetzt. Man erhält 0 45 g der Titelverbindung als fast weisses kristallines Pulver 
HPLC-Reinheit: 98. 2 FI % 
Referenzbeispiel 1 : Herstellung von Cefixim über   7-{2-[(2-Armnothiazol)-4-yl]-2-   
 EMI6.2 
 A) 26. 9 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure werden in
800 ml Dichlormethan gelöst bzw. suspendiert und mit 32. 9 g Triphenylphosphin sowie
41. 7 g 2,2'-Benzothiazolyldisulfid versetzt Die Mischung wird 5 Minuten bei 20" gerührt, dann werden im Verlauf von 5 Minuten 20 g Triethylamin zugetropft.

   Die
Reaktionsmischung wird nach 2 - 2. 5 Stunden klar B) Die hellbraune Reaktionslösung aus A wird mit 20 g 7-Amino-3-vinyl-ceph-3-em-4- carbonsäure und 10 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei 30-35  gerührt. Die Mischung wird innerhalb weniger Minuten fast klar. Nach Reaktionsende wird der Ansatz mit 2 g
Randalit verrührt und filtriert Die klare dunkelbraune Lösung wird mit 400 und 2x 200 ml
Wasser extrahiert und die vereinigten Wasserphasen mit 200 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird am Rotavapor von Dichlormethanspuren befreit und über Randalit filtriert. Zur Isolierung wird der pH Wert der Lösung langsam und unter
Rühren mit 5 N HCI von 8. 2 auf 2.3 gestellt. Die Suspension wird auf 0-5  abgekühlt und 1
Stunde nachgerührt.

   Das ausgefallene Produkt wird über eine Nutsche isoliert, mit 400 ml kaltem Wasser nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40  über Nacht getrocknet. Man erhält 35 6 g der Zielverbindung. 



   Gehalt (HPLC) : 88 %
I Nebenprodukte : 10. 3 %
Wasser 2.8% 

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 1. 2. Herstellung von Cefixim 
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 ceph-3-em-4-carbonsäure (aus Referenzbeispiel 1. 1.) werden in 50 ml Wasser suspendiert, durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat gelöst und auf 0  gekühlt. Dann wird die trübe Lösung mit 3.85 ml kalter 5 M Natronlauge versetzt Nach 5
Minuten wird die erhaltene klare Lösung mit konz. Salzsäure neutralisiert Die Lösung wird mit 0. 04 g Ascorbinsäure und 0 89 g Aktivkohle versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird die
Kohle abfiltriert und der Kohlekuchen mit 25 ml Wasser gewaschen. Filtrat und
Waschwasser werden vereinigt und mit 25 ml Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 50 ml
Ethanol wird der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 3.0 gestellt. Man rührt 1 Stunde, wobei das
Produkt kristallisiert Dann wird der pH der Kristallsuspension mit verd.

   Salzsäure auf 2.5 gestellt, und man lässt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 2
Stunden bei 0  kristallisieren. Die Supension wird über eine G-3 Nutsche filtriert und der
Filterkuchen mit kaltem wässrigem Ethanol gewaschen. Nach Trocknung im
Vakuumtrockenschrank werden 1 93 g Titelverbindung in Form eines beige gefärbten
Pulvers erhalten. 



   Gehalt (wasserfrei). 96. 3 %
HPLC-Reinheit : 97. 4 Fl % Referenzbeispiel 2 : 
 EMI7.2 
 cetamido} -3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure A) 26. 9 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure werden in
800 ml Dichlormethan gelöst bzw. suspendiert und mit 32. 9 g Triphenyl- phosphin sowie 41. 7 g 2,2'-Benzothiazolyldisulfid versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten bei 20  gerührt, dann werden im Verlauf von 5 Minuten 20 g Triethylamin zugetropft. Die
Reaktionsmischung wird nach 2 - 2. 5 Stunden klar. 



  B) Die hellbraune Reaktionslösung aus A wird mit 20 g 7-Amino-3-vinyl-ceph-3-em-4- carbonsäure und 10 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei 30-35  gerührt. Die Mischung wird innerhalb weniger Minuten fast klar. Nach Reaktionsende wird der Ansatz mit 2 g
Randalit verrührt und filtriert. Zur Produktfällung wird eine Lösung von 23 g
Trifluoressigsäure in 50 ml Dichlormethan im Verlauf von 1 Stunde zugetropft, wobei nach der Hälfte der Zugabe das Produkt auszufallen beginnt. Nach Zugabeende wird die
Suspension über eine Glassintemutsche filtriert, der Kuchen mit 300 ml Dichlormethan gewaschen und das Produkt im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 40  getrocknet. 



   Man erhält 36 g der Zielverbindung. 



   Gehalt(HPLC): 83. 3 %   @   Nebenprodukte (HPLC) : 9. 0 % 2. 2. Herstellung von Cefixim 
 EMI7.3 
 ceph-3-em-4-carbonsäure (aus Referenzbeispiel 2. 1.) werden wie unter 1. 2. beschrieben umgesetzt. Man erhält 2. 03 g der Titelverbindung in Form eines fast weissen kristallinen
Pulvers. 



   Gehalt (wasserfrei). 92. 6 %
HPLC-Reinheit: 96. 4 Fl % Referenzbeispiel 3 : 
 EMI7.4 
 acetamido} -3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   A) Zu einer Lösung von 3. 28 g Dimethylformamid in 16 ml Tetrahydrofuran werden bei -10    
3. 44 g Phosphoroxychlorid zugetropft. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit
5 32 g 4-Chlor-2-[(methoxycarbonyl)methoxyimino]-3-oxobuttersäure versetzt und 1
Stunde bei -10   gerührt. 



  B) Eine Suspension von 4. 40 g 7-Amino-3-vinyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in 40 ml
Dichlormethan wird mit 8. 0 g N,O-Bistrimethylsilylacetamid versetzt und bei 20   ca. 4
Stunden gerührt. Dann wird die erhaltene klare Lösung auf -10  gekühlt und bei dieser
Temperatur wird die aus A erhaltene farblose Reaktionslösung zugetropft. Nach 90
Minuten Rühren bei -10  wird die Reaktionslösung in eine Lösung von 2. 96 g Thiohamstoff in 30 ml Wasser eingerührt, wobei der pH mit festem Natriumhydrogencarbonat auf 5.5 gestellt wird. Die erhaltene hellgelbe Reaktionslösung wird bei 20  gerührt, wobei der pH durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat bei 5.5 gehalten wird. Nach 2
Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt.

   Nach Phasentrennung wird die produkthältige wässrige Phase bei Raumtemperatur tropfenweise mit 6 N
Salzsäure versetzt, wobei die Titelverbindung kristallisiert. Innerhalb ca. 20 Minuten wird der pH der Suspension auf 2.5 gestellt. Nach ca. 20 Minuten Rühren wird auf 0  gekühlt. 



   Nach einer Stunde Rühren wird der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 8. 16 g Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhalten. 



   Gehalt: 82. 2 %
HPLC-Reinheit 93. 9 Fl % 
3 2. Herstellung von Cefixim 
 EMI8.1 
 ceph-3-em-4-carbonsäure (aus Referenzbeispiel 3. 1.) werden wie in Beispiel 1. 2. beschrieben umgesetzt. Man erhält 1.93 g der Titelverbindung als beiges Pulver. 

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Claims

Gehalt (wasserfrei) : 90.1% HPLC-Reinheit 97. 54 Fl % PATENTANSPRÜCHE: 1. Tert. Oktylaminsalz von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxycarbonylmethoxyimino)acet- amido]-3-vinyl-3-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel EMI8.2
2. Verfahren zur Herstellung des Salzes der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> in Gegenwart von tert. Oktylamin in einem Lösungsmittel löst und anschliessend ein Antilösungsmittel zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Alkohol wie Methanol zusetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Antilösungsmittel einen Ester, wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, oder ein Keton, wie Methylisobutylketon, oder einen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichloromethan verwendet.
5. Verfahren zur Reinigung der Verbindung der Formel V, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel V mit tert. Oktylamin zum Salz der Formel umsetzt und aus diesem Salz der Formel I die Verbindung der Formel V freisetzt.

KEINE ZEICHNUNG