FR2496666A1 - Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant Download PDF

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atom
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Frederic Henri Jung
Gareth Morse Davies
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AstraZeneca SAS
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ICI Pharma SA
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Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE. ELLE CONCERNE DES DERIVES NOUVEAUX DE CEPHALOSPORINE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R SONT DES SUBSTITUANTS QUELCONQUES DES POSITIONS RESPECTIVES C-3 ET C-4 DE CEPHALOSPORINES CONNUES DOUEES D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE, X EST UN ATOME DE S OU DE O OU UN RADICAL ORGANIQUE; X EST UN ATOME D'AZOTE OU UN RADICAL ORGANIQUE; R, R ET R SONT DES ATOMES DE H OU DES RADICAUX ORGANIQUES ET R ET R SONT CHOISIS ENTRE DES ATOMES DE H ET D'HALOGENES ET DES RADICAUX ORGANIQUES, ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES OU DE BASES ACCEPTABLES DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE; AINSI QUE DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CES COMPOSES ET DES PROCEDES PERMETTANT DE LES OBTENIR. AGENTS ANTIBACTERIENS.

Description

La présente invention concerne des dérivés de
céphalosporine qui sont doués de propriétés anti-
bactériennes. L'invention propose un dérivé de céphalosporine de formule: R5 R . dans laquelle: R1 est l'un quelconque des substituants en
position C-3 des céphalosporines douées d'activité anti-
bactérienne connues dans l'art antérieur; -
R2 est l'un quelconque des substituants en
position C-4 des céphalosporines douées d'activité anti-
bactérienne connues dans l'art antérieur; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), un radical alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy) ou un radical alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio); xi est un atome de soufre ou d'oxygène, un radical CH2 ou un radical de formule NR dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), formyle ou benzyle; fm X est un atome d'azote ou un radical de formule N-R; R4, R5 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), hydroxy, alkoxy
(par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), amino, alcanoyl-
2amino (par exemple en C1 C6 tel qu'actylamino, alkyl-
amino (par exemple en C1 à C6 tel que m'acétylamino), alkymino-
amino (par exemple en C 1 à c6,O tel que méthylamino), amino-
alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-aminoéthyle),
hydroxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-hydroxy-
éthyle), carboxyalkyle (par-exemple en C2 à C6, tel que 2-carboxyéthyle), alcényle (par exemple en C2 à C6, tel qu'allyle), alkoxyalkyle (par exemple en C3 à C6, tel que méthoxyméthyle), alkoxycarbonylalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthoxycarbonylméthyle), furylméthyle, phényle, ou phénylalkyle (par exemple en C7 à Cll, tel que benzyle),
le noyau phényle dans les deux derniers cas étant éventuelle-
ment substitué par un atome d'halogène (par exemple F, Cl, Br) ou par un radical méthyle, méthoxy, nitro, hydroxy, amino, carboxy ou méthoxycarbonyle;
R6 et R7, qui peuvent être identiques ou diffé-
rents, représentent un radical halogénalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle), azido-alkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'azidométhyle), cyanalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que cyanométhyle), carboxyalkyle (par
exemple en C2 à C6, tel que carboxyméthyle), alkoxycarbonyl-
alkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthoxycarbonyl-
méthyle), carbamoylalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carbamoylméthyle), alkylcarbamoylalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthylcarbamoylméthyle), dialkylcarbamoylalkyle (par exemple en C4 à C10, tel que diméthylcarbamoylméthyle),
(amino)(carboxy)-alkyle (par exemple en C2 à C6, tel que 2-
amino-2-carboxyéthyle), alcényle (par exemple en C2 à C6, tel
qu'allyle), nitroalcényle (par exemple en C2 à C6, tel que 2-
nitrovinyle), arylalcényle (par exemple en C8 à C15, tel que
1-phénylvinyle, 2-phénylvinyle, 2-phénylallyle, 3-phényl-
allyle), diarylalcényle (par exemple en C14 à C25, tel que 1,2diphénylvinyle, 2,2-diphénylvinyle, 2,3-diphénylallyle, 3,3diphénylallyle), triarylalcényle (par exemple en C20 à C35, tel que 1,2,2triphénylvinyle, 2,3,3-triphénylallyle), alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio),
aminoalkylthio (par exemple en C2 à C6, tel que 2-aminoéthyl-
thio), alkylaminoalkylthio (par exemple en C3 à C8, tel que 2méthylaminoéthylthio), dialkylaminoalkylthio (par exemple en C4 à C12, tel que 2-diméthylaminoéthylthio), aminoalkoxy
(par exemple en C2 à C6' tel gue 2-aminoéthoxy), alkylamino-
alkoxy (par exemple en C3 à C8' tel que 2-méthylaminoéthoxy), dialkylaminoalkoxy (par exemple en C4 à C12, tel que 2diméthylaminoéthoxy), arylthio (par exemple en C6 à C10, tel que phénylthio), aryloxy (par exemple en C6 C10, tel que phénoxy), arylalkyle (par exemple en C7 à Cl, tel que benzyle), amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylamino), arylamino (par exemple en C6 à C10, tel que phénylamino), arylalkylamino (par exemple en C7 à C11, tel que benzylamino, diarylamino (par exemple en C12 à C20, tel que diphénylamino) , alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), aroyle (par exemple en C7 à C11, tel que benzoyle), alkoxycarbonylamino (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonylamino), aryloxycarbonylamino (par exemple
en C7 à C11, tel que phénoxycarbonylamino), alkoxythio-
carbonylamino (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxythio-
carbonylamino), aryloxythiocarbonylamino (par exemple en C7 à Cl, tel que phénoxythiocarbonylamino), alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino), aroylamino (par exemple en C7 à C11, tel que benzoylamino), alkyluréido (par exemple en C2 à C6, tel que 3méthyluréido), aryluréido (par exemple en C7 à C11, tel que 3phényluréido), hydroxyalcényle (par exemple en C3 à C8, tel que 3hydroxyprop-1-ényle), carbamoyle, alkylcarbamoyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthylcarbamoyle), dialkylcarbamoyle (par exemple en C3 à C8, tel que diméthylcarbamoyle), (dialkylaminoalkyl)carbamoyle
(par exemple en C5 à C10, tel que (2-diméthylaminoéthyl)-
carbamoyle), arylcarbamoyle (par exemple en C7 à C11, tel que phénylcarbamoyle), thiocarbamoyle, (alkyl)thiocarbamoyle (par exemple en C2 a C6, tel que (méthyl)thiocarbamoyle), (dialkyl)thiocarbamoyle (par exemple en C3 à C8, tel que (diméthyl)thiocarbamoyle), (aryl) thiocarbamoyle (par exemple
en C7 à C11, tel que (phényl)thiocarbamoyle, (dialkylamino-
alkyl)thiocarbamoyle (par exemple en C5 à C10, tel que (2-
diméthylaminoéthyl)thiocarbamoyle), alkoxyalkyle (par
exemple en C2 à C6, tel que méthoxyméthyle), alcanoyloxy-
alkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'acétoxyméthyle), carbamoyloxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carbamoyloxyméthyle), alkylcarbamoyloxyalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthylcarbamoyloxyalkyle), dialkyl- carbamoyloxyalkyle (par exemple en C4 à C12, tel que diméthylcarbamoyloxyméthyle), (aryl) (hydroxy)alkyle (par exemple en C7 à C11, tel que (phényl) (hydroxy) méthyle), (aryl)(amino) alkyle (par exemple en C7 à C11, tel que (phényl) (amino)méthyle), alcanoylaminoalkyle (par exemple en
C2 à C6, tel qu'acé-yvlaminométhyle), halogénalcanoylamino-
alkyle <par exemple en C3 à C8, tel que 2-trifluoracétyl-
aminoéthyle), aroylaminoalkyle (par exemple en C8 à C15, tel que benzoylaminoalkyle), uréidoalkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'uréidométhyle), (alkyluréido)alkyle (par exemple
en C3 à C8, tel que (3-méthyluréido)-méthyle), (dialkyl-
uréido)alkyle (par exemple en C4 à C12, tel que (3,3-
diméthyluréido) méthyle), (aryluréido) alkyle (par exemple en C8 à C15, tel que (3-phényluréido)méthyle), guanidinoalkyle
(par exemple en C2 à C6 tel que guanidinométhyle), formimi-
doylaminoalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que formimidoyl-
aminométhyle), alkylimidoylaminoalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthylimidoylaminométhyle), alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), formyle, formylalkyle (par
exemple en C2 à C6, tel que formylméthyle), alcanesulfonyl-
aminoalkyle (par exemple en C2 à C10, tel que méthanesul-
fonylaminométhyle) ou arènesulfonylaminoalkyle (par exemple en C7 à C15, tel que benzènesulfonylaminométhyle), ou bien R et R sont des radicaux alkyle (par exemple en C2 à C6, tels qu'éthyle, propyle) qui sont substitués sur des atomes différents de carbone par deux radicaux choisis entre des radicaux hydroxy, nitro, amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylamino), arylamino (par exemple en C6 à C10, tel que phénylamino), arylalkylamino (par exemple en C7 à C11, tel que benzylamino), (aryl) alkyl)amino (par exemple en C7 à C15, tel que (phényl) (méthyl) amino), (arylalkyl)(alkyl)amino (par exemple en C8 à C20, tel que (benzyl) (méthyl)amino), pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, morpholino, alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio), aryloxy (par exemple en C6 à C10 tel que phénoxy), arylthio (par exemple en C6 à C10, tel que phénylthio), arylalkoxy (par exemple en C7 à C11, tel que benzyloxy) et arylalkylthio (par exemple en C7 à C11, tel que benzylthio), ou bien R6 et R7 sont des radicaux alkyle (par exemple en C2 à C6, tels qu'éthyle, propyle) qui sont substitués sur un atome de carbone par un radical nitro, amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que -méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C10, tel que diméthylamino) ou alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino) et sur un atome différent de carbone par un radical méthyle qui est lui-même substitué par deux radicaux choisis entre des radicaux cyano, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyl) et alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), ou bien R6 et R7 sont des radicaux de formule:
R10-S- II
(0) n R11 <2> p III Rll CH)/ --(CH2m Y Ril (CH2)M III y R12 11 (CH2)q IV N I 13 OR
R14 V
-3R5I (CH2) q
R35
R CONH(CH2)m VI Rl7R N -(CH2) VII R18 ou R19 R0 C=CH_(CH2)q VIII R2 dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical CH2, m a une valeur de 1 à 6, a a une valeur de 0 a 6, n a la valeur 0, 1 ou 2, R a une valeur de 1 à 4, R10 est un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle) ou aralkyle (par exemple en C7 à C11, tel que benzyle), R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle) ou aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle), R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle) , aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle), arylalkyle (par exemple en C7 à C11l), tel que benzyle) ou un radical hétérocyclyle, R13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite ou
ramifiée (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle, iso-
propyle), qui est éventuellement substitué par un radical carboxy, alkoxycarbonyle (par exemple en C à C6, tel que 14j2 6G1 méthoxycarbonyle) , carbamoyle ou cyano, R est un radical hétérocyclyle, R15 est un radical pyridyle, R 16, R17 et R18, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle) ou aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle) et R19 et R20, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux cyano, nitro, alkoxycarbonyle
(par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), aryloxy-
carbonyle (par exemple en C7 à C11, tel que phénoxy-
carbonyle), alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle) ou aroyle (par exemple en C7 à C11, tel que benzoyle), R35 est OH ou NH2, ou bien R6 et R7 sont des radicaux hétéro- cycliques qui sont liés (au noyau d'imidazole) par une
liaison directe ou par un pont méthylénique ou thio-
méthylénique (SCH2), ou bien R6 ou R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène (par exemple F, Cl, Br) ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), aminoalkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'aminométhyle, 2-aminoéthyle), alkylaminoalkyle (par
exemple en C2 à C10, tel que méthylaminométhyle), dialkyl-
aminoalkyle (par exemple en C3 à C15, tel que diméthyl-
aminométhyle), hydroxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle) ou pyridyle (par exemple 4-pyridyle), ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes, (par exemple F, Cl, Br) et des radicaux nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle) et alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle); à condition que lorsque X1 est un atome de soufre, 2 est un atome d'azote ou un groupe M-R9 dans lequel R9 est un atome d'hydrogène, et R est un atome d'hydrogène, R6 et R7 ne puissent pas être tous deux choisis entre des atomes d'hydrogène et d'halogènes et des radicaux alkyle, cyano,
hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle, aminoalkyle, alkylamino-
alkyle, dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle et pyridyle et des radicaux phényle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux
nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle et alkoxy-
carbonyle; et, lorsque le composé de formule I renferme un groupe basique ou acide libre, les sels d'addition d'acides ou de bases
acceptables.du point de vue pharmaceutique de ce composé.
Lorsque R6 ou R7 renferme un radical aryle, ce radical aryle peut éventuellement être substitué par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), sulfo, alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), halogénalkyle (par
exemple en C1 à C6, tel que trifluorométhyle), alkyl-
sulfamoyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthylsulfamoyle) et dialkylsulfamoyle (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylsulfamoyle). Lorsque R6 ou R7 est ou contient un hétérocycle, il y a lieu de remarquer que la définition de cet hétérocycle est limitée à la définition suivante: Hétérocycle aromatique ou non aromatique pentagonal ou hexagonal qui renferme 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis entre des atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce noyau étant éventuellement condensé avec un noyau benzénique. Un exemple particulier d'un tel noyau est un noyau de furanne, de thiophène, de pyrrole, d'oxazole, de thiazole, l'imidazole, d'isoxazole, d'isothiazole, de thiadiazole, d'oxadiazole, de triazole, de tétrazole, de pyridine, de pyrimidine, de pyrazine ou de triazine. Dans un tel hétérocycle, un atome d'azote peut être sous la forme d'un N-oxyde. Le noyau benzénique condensé et/ou (si possible) le noyau hétérocyclique peuvent éventuellement être substitués par un ou deux substituants choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple F, Cl, Br) et des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), hydroxy, alkoxy (par exemple en C1 à C6), tel que méthoxy), phénoxy, thiol, alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio), phénylthio, carboxy, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), phénoxycarbonyle, carbamoyle,
alkylcarbamoyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthyl-
carbamoyle), dialkylcarbamoyle (par exemple en C3 à C10, tel
que diméthylcarbamoyle), phénylcarbamoyle, diphényl-
carbamoyle, nitro, amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylamino) , phénylamino, (phényl) alkyl)amino, (par exemple en C7 à C12, tel que (phényl) (méthyl)amino), diphénylamino, carboxyamino, (carboxy)(alkyl) amino (par exemple en C2 à C6, tel que (carboxy)(méthyl)amino), (carboxy) (phényl)amino, alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino), (alcanoyl)(alkyl)amino (par exemple en C2 à C10, tel que (acétyl) (méthyl)amino), benzoylamino, (benzoyl) (alkyl)amino (par exemple en C8 à C14, tel que
(benzoyl) (méthyl)amino), cyano, phényle, sulfamoyle, alkyl-
sulfamoyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyl-
sulfamoyle), dialkylsulfamoyle (par exemple en C2 à C10, tel que diméthylsulfamoyle), phénylsulfamoyle, halogénalkyle
(par exemple en C1 à C6, tel que trifluorométhyle, 2,2,2-
trifluoréthyle), aminoalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2aminoéthyle), alkylaminoalkyle (par exemple en C2 à C8, tel que 2méthylaminoéthyle), dialkylaminoalkyle (par
exemple en C3 à C12, tel que 2-diméthylaminoéthyle), carboxy-
alkyle (par exemple en C2 à C6, tel que 2-carboxyéthyle), sulfalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-sulféthyle). Il y a également lieu de remarquer que l'hétérocycle peut être lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote (ainsi, par
exemple, il peut s'agir d'un radical pyridinium éventuelle-
ment substitué).
R1 a par exemple pour valeur particulière un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (par exemple Cl ou Br), un radical alkyle ou alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle, méthoxy) ou un radical de formule CH2P dans laquelle P est un atome ou un groupe qui est le résidu d'un nucléophile ou un dérivé d'un résidu d'un nucléophile (par
exemple un nucléophile azoté, carboné, sulfuré ou oxygéné).
Des exemples de ces nucléophiles sont donnés dans le brevet britannique N 1 497 039. Ainsi, par exemple, R peut être un radical alcanoyloxyalkyle ou carbamoyloxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétoxyméthyle, carbamoyloxyméthyle) ou un radical pyridiniumméthyle, 1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyle,
2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle, 1H-1,2,3-triazol-
4-yl-thiométhyle, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle ou 1,2,3-
thiadiazol-î-ylthiométhyle. D'autres valeurs particulières de R sont indiquées par M.L. Sassiver et A. Lewis dans Advances in Microbiology, 1970, 13, 181-205, dans "Cephalosporins and Penicillins; Chemistry and Biology" édité par E.H. Flynn, Academic Press, New York, 1972, pages 151166 et 554-569 et dans "Structure Activity Relationships among the SemiSynthetic Antibiotics" édité par D. Perlman,
Academic Press, New York, 1977, pages 105-143 et 190-228.
D'autres exemples particuliers de R1 sont les groupes de formule générale CH2-S-Het dans laquelle Het est un noyau hétérocyclique éventuellement substitué et les analogues vinyliques des valeurs de R1 indiquées cidessus. On trouve encore d'autres exemples particuliers de R1 dans la demande de brevet britannique GB N 2 002 761A et dans le brevet
britannique N 1 455 016.
Une valeur particulière de R2 est un radical carboxy, un radical de formule:
21 22
COOCHR OCOR22 IX
COOCHR21sco 22 X 00021o 22 x
COOCHR2 COR22 XI
COOCHR21OR22 XII
COOCOOR22 XIII
COOCHR21 OCOOR 22XIV
R22
2 2N XV
COOCH2CH2N XV
R22
COOCHR 21OCH2CH2OCH XVI
2 2 3
COO2OCH2OCO(CH2)t-CHR-NH2 XVII R:z5 _t_esé4 XU! CoocH2- xCH XX ou 2 CO2
O
dans laquelle R21 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple méthyle), R22 est un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle,
6 23
iso-propyle, n-butyle, tertio-butyle), R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple
méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, iso-butyle, s-
butyle), un radical arylalkyle en C7 à C11 (par exemple benzyle) ou un radical alkoxycarbonyle en C2 à C6 (par exemple méthoxycarbonyle), t est égal à 0 ou à 1, R24 est un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple méthyle, éthyle), un radical aryle en C6 à C10 (par exemple phényle) ou un radical aralkyle en C7 à C11 (par exemple benzyle), R25 est un atome d'hydrogène ou un, deux ou trois radicaux choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple Cl, Br) et des
radicaux nitro, cyano, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkyl-
sulfinyle et alcanesulfonyle ayant chacun 1 à 6 atomes de
carbone (par exemple méthyle, méthoxy, méthylthio, méthyl-
sulfinyle, méthylsulfonyle), des radicaux alkoxycarbonyle, alkoxythiocarbonyle et acylamino ayant chacun 2 à 6 atomes de carbone (par exemple méthoxycarbonyle, méthylthiocarbonyle,
acétylamino), des radicaux aryle, aryloxy, arylthio, aryl-
sulfinyle et arylsulfonyle ayant chacun 6 à 10 atomes de
carbone (par exemple phényle, phénoxy, phénylthio, phényl-
sulfinyle, phénylsulfonyle) et des radicaux aryloxy-
carbonyle, arylthiocarbonyle et aryloxythiocarbonyle ayant
chacun 7 à 11 atomes de carbone (par exemple phénoxy-
carbonyle, phénylthiocarbonyle, phénoxythiocarbonyle), R26 est un atome d'hydrogène ou bien l'une des valeurs indiquées pour R24 ci-dessus et R27 est un atome d'hydrogène ou un, deux ou trois radicaux choisis entre des atomes d'halogènes, (par exemple Cl, Br) et des radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, méthoxy),
ou bien R2 est un radical tétrazol-5-yle.
Il y a lieu de remarquer que dans la formule I donnée ci-dessus et en tous points du présent mémoire, la stéréochimie illustrée pour le noyau céph-3-em de formule: R3 H x 1 I ' Xl R2- est la configuration absolue. Il y a également lieu de remarquer que, bien que les doubles liaisons dans la formule I aient été insérées dans des positions particulières, d'autres formes tautomères sont dans certains cas possibles, et ces autres formes entrent dans le cadre de la présente invention. On remarquera toutefois que la double liaison A 3 a une position fixe. Il y a lieu de remarquer également que lorsque le composé de formule I comprend à la fois un centre acide ou un centre basique, ce composé peut exister sous la
forme d'un zwitterion.
Un sel d'addition d'acide particulier du dérivé de céphalosporine de l'invention est par exemple un sel formé avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, citrique ou maléique. Un sel d'addition de base convenable du dérivé de céphalosporine de l'invention est par exemple un sel de métal alcalin (par exemple un sel de sodium ou de potassium), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple un sel de calcium ou de magnésium) ou un sel d'une amine organique primaire, secondaire ou tertiaire (par
exemple triéthylamine, procaine, dibenzylamine et N,N'-
dibenzyléthylènediamine, ainsi que d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec des céphalosporines). Le dérivé de céphalosporine de formule I peut être préparé par des procédés connus en eux-mêmes pour la
production de composés analogues du point de vue chimique.
Les procédés ci-après, dans lesquels Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1 et x2 ont les définitions indiquées ci-dessus, sauf
spécification contraire, sont donc inclus comme autres parti-
cularités de l'invention. Dans le procédé, la contraction -
céph représente un radical de formule: Rz Le procédé de l'invention est caractérisé par: (a) pour les composés dans lesquels R2 est un radical carboxy ou un radical hétérocyclique portant un proton acide et un radical carboxy se trouve facultativement dans une
autre partie de la molécule: déprotection du composé corres-
pondant qui porte un ou plusieurs groupes protecteurs à la place de l'atome ou des atomes acides d'hydrogène. Lorsque
R2 est un radical carboxy, un groupe protecteur particulière-
ment apprécié est le radical diphénylméthyle ou p-méthoxy-
benzyle. Un tel groupe protecteur peut être éliminé par traitement avec un acide organique fort, par exemple l'acide
trifluoracétique. Un autre groupe protecteur particulière-
ment utile est le radical tertio-butyle. Ce groupe protecteur peut être éliminé par traitement avec un acide organique fort
tel que l'acide trifluoracétique ou l'acide formique.
D'autres groupes protecteurs utiles sont le radical triméthylsilyle (éliminé par l'eau), le radical benzyle et
les radicaux benzyle substitués, par exemple le radical p-
nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle (éliminé par hydrogénolyse) et le radical 2,2,2-trichloréthyle (éliminé par le zinc et l'acide acétique). (b) pour les composés dans lesquels X2 est un atome d'azote et R4 est un atome d'hydrogène: réaction d'un composé de formule: R C--éhXXIII C=NçCeph R36 dans laquelle R30 et R36, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux déplaçables (par exemple Cl ou Br), avec un composé de formule: Z5
ou un tautomère défini de ce composé.
(c) réaction d'un composé de formule: R4
I-, XXV
HN-Ceph avec un composé de formule: e<K 31 /X1 dans laquelle R31 est un radical déplaçable. R31 est par exemple un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore. Lorsque R5 est un atome d'hydrogène, le composé de formule XXVI peut avantageusement être préparé in situ par réaction préalable du dérivé de N-triphénylméthyle correspondant avec l'acide toluène-p-sulfonique. Le composé
de formule XXV est ensuite ajouté au mélange réactionnel.
(d) pour les composés dans lesquels R5 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène et X2 est un atome d'azote: réaction d'un composé de formule XXV avec un composé de formule: R25R: k33 dans laquelle R32 a la valeur donnée ci-dessus pour R5 autre qu'un atome d'hydrogène, R33 est un radical déplaçable et Ze est un anion. R33 est, par exemple, un radical alkoxy ou alkylthio ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthoxy ou méthylthio. Ze est par exemple un anion halogénure, par exemple un anion chlorure, bromure ou iodure,
ou un anion méthanesulfonate ou toluène-p-sulfonate.
(e) pour les composés dans lesquels R est un radical de formule CH2P: réaction d'un composé de formule I dans laquelle R1 est un radical de formule CH2-R o R31 est un radical déplaçable, avec un composé de formule P-H. R31 est par exemple un atome d'halogène ou un radical acétoxy. (f) pour les composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène. remplacement par l'hydrogène du radical R34 dans un composé de formule:
dans laquelle R34 est un radical hydroxy, méthoxy ou méthyl-
thio. Le procédé peut être mis en oeuvre en présence de
trichlorure de titane.
(g) pour les composés dans lesquels R4 ou R5 est un radical alkyle ou acyle éventuellement substitué et/ou dans lesquels R6 ou R7 contient un tel radical lié à un atome
basique d'azote: alkylation ou acylation du composé corres-
pondant dans lequel R4 ou R5 est un atome d'hydrogène et/ou dans lequel l'atome basique d'azote de R6 ou R7 porte un atome d'hydrogène: (h) pour les composés dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène: cyclisation d'un composé de formule R5 R =C - p (i) cyclisation d'un composé de formule: R7N=t C --'Ceph ou d'un tautomère de ce composé, formule dans laquelle R31 est un radical déplaçable, par exemple un atome de chlore ou
de brome.
(j) déshydrogénation d'un composé de formule: La déshydrogénation peut par exemple être conduite avec NiO2 ou MnO2, notamment lorsque R5 est un atome d'hydrogène; ou (k) pour les composés dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène: élimination de R37-H d'un composé de formule: pt. R4- dans laquelle R37 est un radical déplaçable, par exemple un
radical hydroxy, alcanesulfonyloxy (par exemple méthanesul-
fonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy) ou un radical arène-
sulfonyloxy (par exemple toluène-p-sulfonyloxy). L'élimina-
tion peut être effectuée par exemple avec du toluène-p- sulfonate de 2fluoro-1-méthylpyridinium ou avec l'un des réactifs décrits dans Angewandte Chemie, International
Edition, 1979, 18, 707.
Lorsque le procédé de l'invention donne le composé de formule I sous la forme de l'acide libre ou de la base libre ou du zwitterion et que l'ondésire un sel, le composé de formule I sous la forme acide libre ou sous la forme zwitterionique est amené-à réagir avec une base, qui donne un cation acceptable du point de vue pharmaceutique,ou bien le composé de formule I sous la forme de la base libre ou sous la forme zwitterionique est amené à réagir avec un acide qui donne un anion acceptable du
point de vue pharmaceutique. Lorsque le procédé de l'inven-
tion produit le composé de formule I sous la forme d'un sel d'addition d'acide et que l'on désire obtenir la forme zwitterionique, le composé de formule I sous la forme du sel d'addition d'acide est amené à réagir avec un époxyde de bas
poids moléculaire tel que l'époxypropane.
Le composé de formule XXIII dans laquelle X représente autre chose qu'un atome de soufre et, lorsque R2 est un radical carboxy, les esters (par exemple les esters de diphénylméthyle, tertio-butyle, triméthylisilyle, benzyle, benzyle substitué et 2,2,2-trichloréthyle) de ce composé, sont des intermédiaires intéressants pour la préparation de nombreux composés de l'invention. Ce composé est donc indiqué comme une autre particularité de l'invention. On peut le préparer par formylation du composé de formule XXV dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, ou d'un ester de ce composé, suivie de la réaction du composé formylamino résultant avec le phosgène pour former l'isonitrile. Ce composé est ensuite halogéné pour former le composé de formule XXIII ou son ester. Lorsque R est un radical
carboxy, des étapes additionnelles de protection et de dé-
protection peuvent être nécessaires.
Comme indiqué ci-dessus, les dérivés de céphalosporine de l'invention sont doués de propriétés
antibactériennes. Ils constituent donc des agents anti-
bactériens utiles, beaucoup d'entre eux ayant un large champ d'activité antibactérienne, in vitro contre des micro- organismes normaux de laboratoire, tant Gram-négatifs que Gram-positifs, qui sont utilisés pour les essais sélectifs
d'activité contre des bactéries pathogènes. Le spectre anti-
bactérien d'un composé particulier peut être déterminé par un test normal. Le composé de l'invention peut donc être utilisé pour combattre des infections dues à des bactéries, de la même manière générale que la céphalothine, la céfoxitine et d'autres dérivés connus de céphalosporine utilisés en médecine. Ainsi, pour la voie préférée d'administration, la dose parentérale quotidienne pour un être humain se situe généralement dans la plage de 0,5 à 50 g; en plusieurs prises ou par infusion continue, et pour un composé plus puissant, la dose parentérale quotidienne se situe dans la plage de 0,5
à 10 g.
Le dérivé de céphalosporine de l'invention, administré par voie intrapéritonéale, pour le traitement d'infections bactériennes expérimentales chez la souris, ne produit pas de symptômes manifestes de toxicité à une dose allant jusqu'à dix fôis la dose efficace contre les
bactéries.
Le dérivé de céphalosporine de l'invention peut être utilisé sous la forme d'une composition pharmaceutique qui comprend le dérivé de céphalosporine en association avec un diluant ou support non toxique acceptable du point de vue
pharmaceutique.
La composition pharmaceutique peut par exemple se présenter sous une forme qui convient à l'administration orale, rectale, topique ou parentérale et à ces fins, on peut la formuler par des moyens connus par exemple sous la forme de comprimés, capsules, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, émulsions, poudres dispersibles, suppositoires ou solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles
injectables.
Outre le dérivé de céphalosporine, la composi-
tion de l'invention peut aussi contenir un ou plusieurs
agents antibactériens connus ou être co-administrée avec eux.
Une composition orale représentative est un comprimé ou une capsule qui contient entre 100 mg et 1 g du dérivé de céphalosporine. Une composition pharmaceutique appréciée est une composition qui convient à l'injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par exemple une composition injectable stérile renfermant 1 à 10 % en
poids/poids du dérivé de céphalosporine.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont établis en 6 par rapport au tétraméthylsilane (6 = 0) comme étalon interne (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m multiplet, i = large). Les températures sont exprimées
en degrés Celsius. Les abréviations utilisées ont les défini-
tions suivantes: TFA = acide trifluoracétique THF =tétrahydrofuranne BOAc = acide acétique EtOAc = acétate d'éthyle MeOR =méthanol DMF = diméthylformamide DMSO = diméthylsulfoxyde CLHP =chromatographie en phase liquide sous
haute pression.
Le terme "éther" désigne
l'éther de diéthyle.
Dans les exemples, le dérivé de céphalosporine de l'invention est isolé sous la forme d'un sel, qui est ou bien un sel interne (zwitterion) ou bien un sel avec un acide tel
que HBr ou CF3COOH. Le sel réel qui est isolé dépend de plu-
sieurs facteurs tels que la basicité du produit, les conditions utilisées pour la réaction, le traitement et la purification, ainsi que la nature de la matière de départ
(sel ou base libre).
EXEMPLE 1
On agite à la température ambiante pendant 30
minutes une solution de 106 mg de 3-acétoxyméthyl-7-(4-
benzylimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans un mélange de 0,7 ml d'anisole et de 0,4 ml de TFA, puis on l'évapore à sec à 25 C. On dissout le résidu dans la quantité minimale de chlorure de méthylène et on effectue une précipitation à l'hexane pour obtenir 61 mg
de trifluoracétate d'acide 7-(4-benzylimidazol-2-yl)amino-
céph-3-em-4-carboxylique fondant à 200-220 , présentant le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans d6DMSO: 2,0 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 3,9 (s, 2H); 4,7 (d, 1H) 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (dd, 1H); 6,8 (s,
1H); 7,3 (s, 5H); 9,3 (d, 1H).
Le 3-acétoxyméthyl-7-(4-benzylimidazol-2-yl)-
aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit: On chauffe au reflux sous agitation pendant 5 heures un mélange de 25,95 g de 1-bromo-3-phénylacétone, 50 ml de toluène distillé et 22,5 g de phtalimidure de potassium, puis on l'agite à la température ambiante pendant environ 18 heures. On filtre le mélange, on concentre le filtrat et on reprend le résidu dans du DMF, puis on agite la solution par secousses avec un litre d'eau. Le précipité résultant est recueilli et séché. On obtient davantage de matière par extraction du filtrat, ce qui donne un total de
23,4 g de 1-phényl-3-phtalimidoacétone.
Un mélange de 9 g de chlorhydrate d'hydroxyl-
amine et d'une solution de 23,4 g de 1-phényl-3-phtalimido-
acétone dans un mélange pyridine/éthanol (80 ml/80 ml) est agité à la température ambiante pendant trois jours. La solution résultante est concentrée, le résidu est lavé deux fois avec un mélange de toluène et de chlorure de méthylène et séché. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice activé en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane/EtOAc à 7:3 volume/volume pour obtenir 7,35 g de 2oximino-1-phényl-3-phtalimidopropane sous la
forme d'un mélange des isomères syn et anti.
On ajoute 1,21 ml d'hydrate d'hydrazine à une
suspension sous agitation de 7,35 g de 2-oximino-1-phényl-3-
phtalimidopropane dans 140 ml d'éthanol immergée dans un bain à 45 . La dissolution est rapidement obtenue et au bout de deux heures, une substance solide précipite. Au bout de 24 heures, on laisse le mélange s'équilibrer avec la température ambiante et on ajoute, en agitant, 25 ml de HCl 1N. Au bout d'une heure, on évapore la suspension à sec, on reprend le résidu dans l'eau, on filtre et on évapore le filtrat à sec
pour obtenir 4,3 g de chlorhydrate de 2-oximino-3-phényl-
propylamine. On ajoute en agitant une solution d'un équivalent de méthylate de potassium à une solution de 3,88 g de chlorhydrate de 2oximino-3-phénylpropylamine dans 35 ml de méthanol. Le chlorure de potassium précipité est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec à la température ambiante. On ajoute 4,9 ml de triméthylchlorosilane et 5,4 ml de triéthylamine en agitant, sous atmosphère d'argon, à une suspension de 3,16 g de base libre résiduelle dans 150 ml de THF anhydre. On continue d'agiter pendant 24 heures et on filtre le mélange sous un courant d'azote. On ajoute cette
solution en agitant à une solution de 3,9 g de 3-acétoxy-
méthyl-7-dibromométhylèneaminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 20 ml de THF anhydre refroidi dans un bain de CO2 solide et d'acétone à -30 . Au bout d'une heure et demie, on ajoute 1,6 ml de TFA, on évapore la solution à sec et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat puis on sèche le résidu. On le purifie par chromatographie sur colonne à basse température, sur du gel de silice activé, en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/MeOH de 100:0 à 98,5:1,5
volume/volume pour obtenir 1,85 g de 3-acétoxyméthyl-7-(4-
benzyl-3-hydroxyimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate
de diphénylméthyle.
On ajoute 5,14 ml de trichlorure de titane à une solution de 1,57 g de l'hydroxymidazole ci-dessus dans 25 ml de MeOH. On chauffe le mélange à 40-450 pendant 10 minutes, puis on ajuste le pH à 7 par addition d'une solution aqueuse à 10 % en poids/volume de bicarbonate de sodium. Le précipité orangé est filtré, lavé à l'eau et séché. La substance solide est extraite au chlorure de méthylène et au méthanol et les extraits rassemblés sont évaporés à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sous pression (105 Pa) à basse température sur du gel de silide finement divisé, en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/HOAc de 100:0:0
à 98:1:1 v/v/v pour obtenir 0,588 g de 3-acétoxyméthyl-7-(4-
benzylimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de
diphénylméthyle qui est utilisé sans autre purification.
EXEMPLE 2
On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant les matières premières convenables et on obtient donc les composés suivants: H oo il,-
O CCH,
CoOOH R Remarques NH21
NO2 2, 3
/ /1 Remarques 1. Le produit, à savoir le di-trifluoracétate, présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3CO2D: 2,0 (s, 3H); 3,5-3,8 (m, 4H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,6 (d, 2H);
*6,9 (d, 2H).
2. La réaction est conduite pendant 5 minutes.
3. Le produit obtenu, qui est le trifluoracétate, présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,5-3,7 (m, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,7 (d, 1H); 5,0 (d, 1H); 5,2 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,5 (d,
2H); 8,2 (d, 2H).
Les matières de départ utilisées dans le procédé ci-dessus peuvent être obtenues comme suit: On chauffe au reflux sous agitation pendant 4 heures un mélange de 1-bromo-3-(4-nitrophényl)acétone et de 7,2 g de phtalimidure de potassium dans 100 ml de toluène. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice en utilisant
CH2Cl2 comme éluant pour obtenir la 1-phtalimido-3-(4-
nitrophényl)acétone fondant à 184 .
Un mélange de 1,92 g de chlorhydrate d'hydroxyl-
amine et d'une solution de 6 g de la cétone ci-dessus dans un mélange pyridine/éthanol (1:1 volume/volume, 70 ml) est agité à la température ambiante pendant 20 heures. On évapore le solvant, on lave le résidu avec un mélange toluène/CH2Cl2 pour éliminer la pyridine résiduelle et on lave la substance solide résultante avec de l'eau (deux fois) puis avec une
petite quantité de chlorure de méthylène pour obtenir le 2-
oximino-1-phtalimido-3-(4-nitrophényl)propane fondant à 181-
183 C.
On ajoute 0,54 ml d'hydrate d'hydrazine à une suspension sous agitation de l'oxime (3,78 g) ci-dessus dans ml d'éthanol dans un bain à 45 . On laisse le mélange sous
agitation refroidir à la température ambiante en 24 heures.
On ajoute 11,1 ml d'acide chlorhydrique 1N en agitant et au bout de 2 heures, on évapore le mélange à sec, on reprend le résidu dans. l'eau, on filtre la solution et on évapore le
filtrat à sec pour obtenir le chlorhydrate de 2-oximino-3-(4-
nitrophényl)propylamine.
On ajoute 1,23 g de 2-oximino-3-(4-nitrophényl)-
propylamine (obtenue à partir du chlorhydrate avec une solution aqueuse de NH40H 2N dans 200 ml de THF à une
solution sous agitation de 1,21 g de 3-acétoxyméthyl-7-
dibromométhylèneaminocéph-3-em-4-carboxylate de diphényl-
méthyle dans 10 ml de THF à -35 . Au bout de 15 minutes, on ajoute 0,45 ml de TFA. On évapore le mélange à sec et on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice à basse température en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/MeOH de 100:0 à
97,5:2,5 volume/volume pour obtenir le 3-acétoxyméthyl-7-(4-
(4-nitrobenzyl)-3-hydroxyimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-
carboxylate de diphénylméthyle.
On ajoute goutte à goutte 9,15 ml de trichlorure
de titane à une solution de 0,685 g du dérivé d'imidazole ci-
dessus dans 30 ml de MeOH à 25 . Au bout de 15 minutes, on
ajoute une solution aqueuse à 10 % en poids/volume de bi-
carbonate de sodium pour élever le pH à 7. Le précipité résultant est filtré et lavé au méthanol et les filtrats rassemblés sont évaporés. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, la solution est filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie à basse température sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2C12/MeOH/AcOH de 100:0:0 à 90:5:5 v/v/v
et on obtient ainsi le ditrifluoracétate de 3-acétoxyméthyl-
7-(4-(4-aminobenzyl)imidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle fondant à 140 (en se décomposant), que
l'on utilise sans autre purification.
On agite pendant deux heures une suspension de
0,45 g de 3-acétoxyméthyl-7-(4-(4-nitrobenzyl)-3-hydroxy-
imidazol-2-yl)-aminocéph-3-em-4-carboxylatedediphénylméthyle et de 0,8 ml de phosphite de triméthyle dans du chlorure de méthylène (ml) à 45 . On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie à basse température sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/AcOH.de 100:0:0 à 98:1:1 v/v/v pour obtenir le
trifluoracétate de 3-acétoxyméthyl-7-(4-(4-nitrobenzyl)-
imiazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle
que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 3
Une suspension de 0,34 g de 3-méthyl-7-(4-(2-
trifluoracétylaminoéthyl)imidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-
carboxylate de tertio-butyle dans 5 ml de TFA est agitée pendant deux heures à la température ambiante puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par précipitation en solution dans le THF avec de l'éther en donnant le trifluoracétate
d'acide 3-méthyl-7-(4-(2-trifluoracétylaminoéthyl)imidazol-
2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylique sous la forme d'une substance solide de couleur crème (0,2 g) fondant à 165 en se décomposant et présentant le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans CH3OD: 2,14 (s, 3H); 2,82 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 5,14 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 6,7
(s, 1H).
Le 3-méthyl-7-(4-(2-trifluoracétylaminoéthyl)-
imidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertio-butyle utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit:
On agite un mélange de 0,442 g de toluène-p-
sulfonate de 3-méthyl-7-aminocéph-3-em-4-carboxylate de
tertio-butyle et de 0,45 g de 2-fluoro-4-(2-trifluoracétyl-
aminoéthyl)imidazole dans l'acétonitrile (10 ml, déshydraté sur un tamis moléculaire) à 70-75 pendant une heure et demie. On filtre le mélange et on purifie le filtrat sur 500 g de gel de silice que l'on élue avec du chlorure de méthylène contenant 1 %, 2 %, 3 %, 4 % et finalement 5 % en v/v de méthanol. Les fractions intéressantes sont rassemblées
et donnent 0,34 g de 3-méthyl-7-(4-(2-trifluoracétylamino-
éthyl)imidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylate de tertio-
butyle que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 4
On répète le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant ljes matières de départ convenablement choisies et on obtient ainsi les composés suivants: Ni H CFICOMM (CH2)i - WH A t.Jo R,. TFA COOH Remarques 1. Le produit, obtenu en un rendement de 12 %, présente le spectre RMN suivant dans CD30D: 2,04 (s, 3H); 3,74 (t, 2H); 3,6 (m, 3H); 4,9 (m, 2H); 5,20 (d, 1H); ,50 (d, 1H); 6,73 (s, 1H). 2. Le produit, obtenu en un rendement de 7 %, présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO/CD3C02H: 2,70 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 3,72 (t, 2H); 4,42 (q, 2H); 5,19
(d, 1H); 5,58 (d, 1H); 6,78 (s, 1H).
Les matières de départ utilisées dans le procédé ci-dessus peuvent être obtenues par la répétition du mode opératoire décrit dans la seconde partie de l'exemple 3 en utilisant les matières de départ convenablement choisies. On obtient ainsi les composés suivants: R1 Remarques
CH3COOCH2 1
CH 6-1' sjScH 22 C i f
2*96666
Io t
COOC4HI
Remarques 1. La réaction est conduite à 90-95 sous atmosphère d'argon. 2. La réaction est conduite à 85 pendant une heure
sous atmosphère d'argon.
EXEMPLE 5
Un mélange de 1,21 g de 4-allyl-2-fluoro-1-
triphénylméthylimidazole et de 0,635 g de monohydrate d'acide ptoluènesulfonique dans 8,5 ml de DMF est agité à la température ambiante pendant une minute puis à 80 . On ajoute
0,904 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-aminocéph-3-em-4-
carboxylique et on chauffe le mélange à 80 pendant deux heures et demie. On évapore la solution à sec sous vide et on ajoute de L'eau et de l'EtOAc au résidu. On sépare la phase R1 Remarques
CH3COOCH2 - 1
N-C H-SCH
C Fi s3 SH 2 aqueuse, on l'évapore à sec, on redissout le résidu dans l'eau et on purifie la solution par CLHP préparative sur "Partisil 10" Whatman en utilisant comme éluant un mélange
eau/MeOH/HOAc à 70:30:1 v/v/v pour obtenir 0,142 g d'acide 3-
acétoxyméthyl-7-(3-allylimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4- carboxylique ayant le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,15 (d, 2H); 3,23 (d, 1H); 3,54 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,9-5,2 (m,
3H); 5,48 (d, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,3 (s, 1H).
EXEMPLE 6
On répète le mode opératoire de l'exemple 5 en utilisant les matières de départ convenablement choisies et on obtient ainsi les composés suivants:
-
oo RoH C OOf-t R1 R2 Remarques CH.tS J "CH2CH=CH2 1, 2, 3 -I CH2S. 1.r. _ CH2CH=CH2 4, 5 H2 3 PhH-C 6t CH2OCOCH3 PhCH=CH 6, 7
CH2OOOCH3
CH3S 8, 9
I ______________ I
Remarques
1. On conduit la réaction à 40 pendant 3 jours.
2. Eluant de CHLP: eau/MeOH/HOAc à 65:35:1 v/v/v.
3. Le produit présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CO3CO2D: 3,22 (d, 2H); 3,51 (d, 1H); 3,77 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,33 (s, 2H); 5,0-5,33 (m, 3H); 5,60
(d, 1H); 5,62-6,10 (m, 1H); 6,54 (s, 1H).
4. Eluant de CLHP: eau/MeOH/PiOAc à 60:40:1 v/v/v.
5. Le produit présente le spectre PRMN suivant dans d6DMSO: 3,20 (d, 2H): 3,48 (d, 1H): 3,72 (d, 1H); 4,0 (s, 2H); 4,9-5,2 (m, 3H); 5,48 (d, 1H); 5, 83 (m, 1H); 6,50
(s, 1H); 7,84 (s, 1H).
6. Le produit est purifié par évaporation du mélange réactionnel, trituration du résidu avec un mélange eau/EtOAc, dissolution de la matière non dissoute dans la quantité
minimale de. DMF et précipitation à l'eau.
7. Le produit a le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3COOD: 2,0 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,7 (D, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,76 (d, 1H);
6,8-7,5 (m, 8H).
8. Eluant de CLHP: eau/MeOH/HOAc 75:25:1.
9. Le produit a le spectre RMN suivant dans d6DMSO: 2,08 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,4 (d, 1H); 3,64 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,62 (q, 1H);
6,60 (s, 1H); 6,95 (d, 1H).
Le 2-fluoro-1-triphénylméthyl-4-(2-phényl-trans-
vinyl)imidazole utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit: On ajoute 0,048 g d'hydrure de sodium à un
mélange sous agitation de 0,356 g de 2-fluoro-4-formyl-1-
triphénylméthylimidazole et de 0,228 g de diéthylbenzyl-
phosphonate dans du 1,2-diméthoxyéthane sous une atmosphère d'argon à la température ambiante. On continue d'agiter pendant 18 heures puis on ajoute 15 ml d'eau. On filtre le
précipité et on le sèche pour obtenir 0,415 g de 2-fluoro-1-
triphénylméthyl-4-(2-phényl-trans-vinyl)imidazole fondant à
167-170 .
24966o6
Le 2-fluoro-4-méthylthio-1-triphénylméthyl-
imidazole utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit:
Un mélange de 0,328 g de 2-fluoro-1-triphényl-
méthylimidazole et de 1,0 ml de solution de tertio-butyl- lithium 2M dans le pentane, dans 3 ml de THF, est agité à -78 pendant 2 heures. On ajoute 0,18 ml de disulfure de
diméthyle et on agite le mélange pendant une demi-heure à.
-78 puis une heure à -15 . On ajoute de l'éther et on lave la
phase organique jusqu'à neutralité avec de l'eau et finale-
ment avec une solution saturée de sel. On déshydrate la
solution et on évapore le solvant pour obtenir 0,368 g de 2-
fluoro-4-méthylthio-1-triphénylméthylimidazole fondant à
142-143 .
EXaMPLE 7
On ajoute 32 pl de complexe d'éther du trifluorure de bore à 48 % en poids/poids à une suspension de
0,038 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-(3-allylimidazol-2-
yl)aminocéph-3-em-4-carboxylique et de 0,012 g de 2-
mercapto-1,3,4-thiadiazole dans 0,2 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange à 60 pendant 2,5 heures. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans 2 ml de mélange eau/MeOH/HOAc à 70:30:1 v/v/v. On sépare la solution par décantation du goudron résiduel puis on la purifie par CLHP en utilisant un mélange eau/MeOH/HOAc à 70:30:1, puis à
:40:1 v/v/v comme éluants pour obtenir 5 mg d'acide 7-(3-
allylimidazol-2-yl) amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-
céph-3-em-4-carboxylique présentant le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3CO2D: 3,20 (d, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,31 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 5,0-5,38 (m, 3H); 5,52
(d, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
EXEMPLE 8
On répète le mode opératoire de l'exemple 5 en
utilisant comme matière de départ le 2-fluoro-4-hydroxy-
iminométhyl-1-triphénylméthylimidazole et comme éluant de CLHP un mélange d'eau, de MeOH et de HOAc à 80:20:1 v/v/v. Le
produit, à savoir l'acide 3-acétoxyméthyl-7-14-hydroxy-
iminométhylimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylique, est obtenu sous la forme d'un mélange à 1:1 des isomères E et Z et présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3COOD: 2,05 (s, 3H); 3,45 (d, 1H); 3,70 (d, 1H); 4,7 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,72 (d, 1H); 6,81 (s, 0,5H) ; 7,11
(s, 0,5H); 7,20 (s, 0,5H); 7,80 (s, 0,5H).
Le 2-fluoro-4-hydroxyiminométhyl-1-triphényl-
méthylimidazole utilisé comme matière de départ- peut être obtenu comme suit: On ajoute 0,2 ml de pyridine à un mélange sous
agitation de 0,356 g de 4-formyl-2-fluoro-1-triphénylméthyl-
imidazole et de 0,035 g-de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 4 ml d'éthanol. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 18 heures et on filtre la substance solide
précipitée pour obtenir le 2-fluoro-4-hydroxyiminométhyl-1-
triphénylméthylimidazole fondant à 147-1490. Des quantités
additionnelles de produit ont pu être isolées des liqueurs-
mères.
EXEMPLE 9
On répète le mode opératoire de l'exemple 5 en utilisant les matières de départ convenablement choisies et on obtient ainsi les composés suivants: ' Ré 6N>bl<CH2OCOCAH3 coo CooH
2496G66
Remarques
1. Eluant de CLHP: eau/MeOH/HOAc à 70:30:1 v/v/v.
2. Le produit présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3CO2D: 1,80 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,5 (t, 2H); 3,51 (q, 2H); 4,02 (t, 2H); 4,89 (q,
2H); 5,13 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H).
3. Le produit présente le spectre RMN suivant dans d6DMSO + CD3CO2D: 1,80 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,4 (t, 2H); 2,57 (s, 3H); 3,50 (q, 2H); 3,96 (t, 2H); 4,90 (q,
2H); 5,12 (d, 1H); 5,57 (d, 1H); 6,56 (s, 1H).
Les matières de départ utilisées dans le procédé ci-dessus peuvent être obtenues comme suit: On chauffe en agitant à 85 pendant 100 minutes
une solution de 2-fluoro-4-(3-hydroxy)propyl-1-triphényl-
méthylimidazole (386 mg dans 2 ml de pyridine anhydre) et de 78,5 pl de chlorure d'acétyle. On verse la solution dans ml d'eau et on extrait le mélange avec 3 x 15 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau et à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium, on le filtre, on l'évapore et on soumet le résidu à une ébullition azéotropique avec du toluène. L'huile obtenue de couleur orangée est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange CH2Cl2/MeOH de 100:0 à 98:2
v/v en donnant 127 mg de 4-(3-acétoxy)propyl-2-fluoro-1-
triphénylméthylimidazole présentant le spectre RMN suivant dans CDC13: 1, 9 (m, 2H); 2,02 (s, 3H); 2,47 (t, 2H); 4,07
(t, 2H); 6,22 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H).
On chauffe sous agitation à 85 pendant deux
heures une solution de 386 mg de 2-fluoro-4-(3-hydroxy)-
R Remarques
CH3CO2(CH2)3 1, 2
CH3NHCO2(CH2)3 1, 3
496u66 propyl-1-triphénylméthylimidazole et de 100 p1 d'isocyanate de méthyle dans 2 ml de pyridine anhydre. On verse la solution dans 25 ml d'eau et on extrait le mélange trois fois avec à chaque fois 15 ml de CH2C12. On lave l'extrait avec de l'eau puis de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium, on le filtre, on l'évapore et on soumet le résidu à une distillation azéotropique avec du toluène. L'huile incolore résultante est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange de CH2Cl2/MeOH de 100:0 à 98:2 v/v, et on obtient ainsi 280 mg
de 2-fluoro-4-(3-méthylcarbamoyloxy)propyl-1-triphényl-
méthylimidazole présentant le spectre RMN suivant dans d6DMSO: 1,8 (m, 2H) ; 2,40 (t, 2H).; 2,53 (s, 3H); 3,94 (t,
2H); 6,30 (s, 1H); 7,0-7,5 (m, 15H).
EXEMPLE 10
On agite à 80-85 pendant deux heures et demie
une suspension de 0,156 g d'acide 7-amino-3-(1,2,3-triazol-
-yl)thiométhylcéph-3-em-4-carboxylique, 0,190 g de 2- fluoro-4-(2trifluoracétylamino)éthylimidazole et 0,095 g d'acide toluène-psulfonique monohydraté dans 2 ml de DMF (déshydraté sur un tamis moléculaire). On évapore la solution
pour obtenir une gomme qu'on partage entre EtOAc et de l'eau.
La phase aqueuse est purifiée par CLHP préparative sur "Partisil 10" Whatman, en utilisant comme éluant un mélange eau/MeOH/HOAc à 65:35:1 v/v/v, et on obtient ainsi 0,017 g
d'acide 3-(1,2,3-triazol-5-yl)thiométhyl-7-(4-(2-trifluor- acétylamino)éthylimidazol-2-yl)aminocéph-3-em-4-carboxylique présentant le
spectre RMN suivant dans.d6DMSO + CD3COOD: 2,6 (t, 2H); 3,38 (t, 2H); 3,59 (d, 2H); 4,0 (s, 2H); 5,06
(d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,53 (s, 1H); 7,8 (s, 1H).

Claims (2)

REVENDICATIONS
1. Un dérivé de céphalosporine de formule: R5 Rz dans laquelle R1 est l'un quelconque des substituants en position C-3 des céphalosporines connues douées d'activité antibactérienne; R2 est l'un quelconque des substituants en position C-4 des céphalosporines connues douées d'activité antibactérienne; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio; X1 est un atome de soufre ou d'oxygène, un radical CH2 ou un radical de formule NR8 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, formyle ou benzyle; X2 est un atome d'azote ou un radical de formule
N -R9;
R4, R5 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, alcanoyle, hydroxy, alkoxy, amino, alcanoylamino, alkylamino, aminoalkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, alcényle, alkoxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, furylméthyle, phényle ou phénylalkyle, le noyau phényle de chacun des deux derniers radicaux étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, nitro, hydroxy, amino, carboxy ou méthoxycarbonyle;
R6 et R7, qui peuvent être identiques ou diffé-
rents, sont des radicaux halogénalkyle, azidoalkyle,
cyanalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, carbamoyl-
alkyle, oalkylcarbamoylalkyle, dialkylcarbamoylalkyle,
(amino)(carboxy)alkyle, alcényle, nitroalcényle, aryl-
alcényle, diarylalcényle, triarylalcényle, alkylthio, amino-
alkylthio, alkylaminoalkylthio, dialkylaminoalkylthio, aminoalkoxy, alkylaminoalkoxy, dialkylaminoalkoxy, arylthio, aryloxy, arylalkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl- amino, arylalkylamino, diarylamino, alcanoyle, aroyle,
alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, alkoxythio-
carbonylamino, aryloxythiocarbonylamino, alcanoylamino, aroylamino, alkyluréido, aryluréido, hydroxyalcényle,
carbamoyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, (dialkyl-
aminoalkyl)carbamoyle, arylcarbamoyle, thiocarbamoyle,
(alkyl)thiocarbamoyle, (dialkyl)thiocarbamoyle, (aryl)thio-
carbamoyle, (dialkylaminoalkyl)thiocarbamoyle, alkoxyalkyle,
alcanoyloxyalkyle, carbamoyloxyalkyle, alkylcarbamoyl-
oxyalkyle, dialkylcarbamoyloxyalkyle, (aryl)(hydroxy)alkyle,
(aryl)(amino)alkyle, alcanoylaminoalkyle, halogénalcanoyl-
aminoalkyle, aroylaminoalkyle, uréidoalkyle, (alkyluréido)-
alkyle, (dialkyluréido)alkyle, (aryluréido)alkyle,
guanidinoalkyle, formimidoylaminoalkyle, alkylimidoylamino-
alkyle, alkoxy, formyle, formylalkyle, alcanesulfonyl-
aminoalkyle ou arènesulfonylaminoalkyle, ou bien R6 et R7 sont des radicaux alkyle qui sont substitués sur des atomes différents de carbone par deux radicaux choisis entre des radicaux hydroxy, nitro, amino,
alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, (aryl)-
(alkyl)amino, (arylalkyl)(alkyl)amino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, morpholino,
alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, arylalkoxy et aryl-
alkylthio, ou bien R6 et R7 sont des radicaux alkyle qui sont substitués sur un atome de carboné par un radical nitro, amino, alkylamino, dialkylamino ou alcanoylamino et sur un atome différent de carbone par un radical méthyle qui est lui-même substitué par deux radicaux choisis entre des radicaux cyano, alkoxycarbonyle et alcanoyle, ou bien R6 et R7 sont des radicaux de formule: 2 r f' 5 _',;Yz 2496o66 RlO-S- (CH2) II
(0)
(CH2)p R il (CH2)m
R2 -1- (CH2) IV
N lR13 OR
R14 ' (CH2) V
13
R35
R 15CONH(CH2)m VI 2 m VI
17 - 6
R - N -(CH2) VII
R18/ ou R19 R 20C=CH-(CH2) q VIII
R
dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical CH2, m a une valeur de 1 à 6, g a une valeur de 0 à 6, nest égal à 0, 1 ou 2, a une valeur de 1 à 4, R10 est un radical alkyle, aryle ou aralkyle, R11 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, R12 est un atome d'hydrogène ou un rad-ical alkyle, aryle, arylalkyle ou hétérocyclyle, R13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée qui est éventuellement substitué par un radical carboxy, alkoxycarbonyle, carbamoyle ou cyano, R14 est un radical hétérocyclyle, R15 est un radical pyridyle, R16, R17 et R18, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle ou aryle, R19 et R20, qui peuvent être identiques ou différents, sont des radicaux cyano, nitro, alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, alcanoyle ou aroyle et R35 est un radical OH ou NH2;
ou bien R6 et R7 sont des radicaux hétéro-
cycliques qui sont liés (au noyau d'imidazole) par une liaison directe ou par un pont méthylène ou thiométhylène
(SCH2),
ou bien R6 ou R7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, cyano, hydroxy, carboxy,
alkoxycarbonyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkyl-
aminoalkyle, hydroxyalkyle ou pyridyle, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle et alkoxycarbonyle; à condition que-lorsque X1 Et un atome de soufre, X est un atome d'azote ou un groupe N -R9, dans lequel R9 est un atome d'hydrogène et R4 est un atome d'hydrogène, R6 et R7 ne puissent pas tous deux être choisis entre un atome d'hydrogène et des atomes d'halogènes et des radicaux alkyle, cyano,
hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle, aminoalkyle, alkylamino-
alkyle, dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle et pyridyle et des radicaux phényle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux
nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle et alkoxy-
carbonyle; ou lorsque le composé de formule I porte un groupe basique ou acide libre, les sels d'addition d'acides ou de bases acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.
2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de céphalosporine suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou support non
toxique acceptable du point de vue pharmaceutique.
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