DE3115935A1 - Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel - Google Patents

Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel

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DE3115935A1 DE19813115935 DE3115935A DE3115935A1 DE 3115935 A1 DE3115935 A1 DE 3115935A1 DE 19813115935 DE19813115935 DE 19813115935 DE 3115935 A DE3115935 A DE 3115935A DE 3115935 A1 DE3115935 A1 DE 3115935A1
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Franco Arese Milano Giudici
Giuliano Bresso Milano Nannini
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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Description

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R 52 636
Anmelder: FARMITAUA CARLO ERBA S.p.A. Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Milano
Substituierte 7-(a-0xyimino-acetamido)-cephalosporinef Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 7-(a-0xyimino-acetamido)cephalosporinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
Z-A-S-A^-C-CONH-
(I
CH Y
(D
worin bedeuten:
Z -CN, -CONH2 oder -COOR1, worin R1 Wasserstoff, oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt;
A. eine Bindung oder A;
A einen verzweigten oder unverzweigten (geradkettigen) ali phatischen gesättigten C.-C,- oder ungesättigten C^-C,-
Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, -COR", worin R1 Wasserstoff oder C -C,-Alkyl darstellt, oder -COOR^, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat;
R Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) aliphatische gesättigte
C,-C,- oder ungesättigte C0-C,-Kohlenwasserstoffgruppe, die Io Zo
unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus (a) Hydroxy, (b) Cyano, (c) C,-C6-Alkyl, (d) -CONr^ 2 , worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C.-C,-Alkyl, aliphatisches C.-C,-Acyl darstellen oder eine der Gruppen R0 und R« Wasserstoff und die andere eine Aminoschutzgruppe darstellen, und (e) -COOR1, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat;
Y -0-COCH3 oder -S-Het, worin Het darstellt: a1) einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält, oder b1) einen heterobicyclischen Rest, gebildet aus einem 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, kondensiert entweder mit einem 5-gliedrigen oder einem 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, wobei der heteromonocyclische Rest und der heterobicyclische Rest gemäß der oben unter (a1) und (b1) angegebenen Definition unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus
α") Hydroxy, Halogen, C--C^-Alkoxy, -SR1 oder -COR*, worin R* die oben angegebenen Bedeutungen hat, b") C.-C,-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen,
c") Cp-Cv-Alkenyl, dQS gegebenenfalls subsitutiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen,
d") -(CH0) -Nd„2 , worin m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl Z m ^R3
von 1 bis 3 darstellt und R0 und R« die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
β") -S-(CH0) -COOR1, -(CH0) -COOR1, -CH=CH-COOR1, -(CH0) -SO0H, δ m ι zm ι ι ζ m ο
-(0VnT0^ -(CH2)m-COI<^2 , worin m, R1, R£ und R3 die
3
oben angegebenen Bedeutungen haben; und
T eine freie oder veresterte Carboxygruppe.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (l) sowie alle möglichen Isomeren, beispielsweise die syn- und anti-Isomeren, eis- und trans- · Isomeren und optischen Isomeren und ihre Gemische, die eine antibakterielle Aktivität aufweisenden Metabolite und die Stoffwechselvorläufer der Verbindungen der Formel (i)·
In den für die erfindungsgemäßen Verbindungen angegebenen Formeln gibt die Wellenlinie (/v~~) an, daß die Oxyiminogruppe sowohl in der syn- als auch in der anti-Konfiguration vorliegen kann· Wie bereits erwähnt, umfaßt die vorlie-
gende Erfindung sowohl die einzelnen syn- und anti-Isomeren als auch ihre Gemische.
Bei der an das Kohlenstoffatom in der 7-Position gebundenen Kette handelt es sich stets um eine 7ß-Kette.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und aliphatischen Gruppen können verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) Gruppen sein.
Bei den Carboxy-, Amino- und Hydroxyschutzgruppen kann es sich um Schutzgruppen handeln, wie sie üblicherweise in der Peptidchemie für diese Gruppen verwendet werden. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl und Trialkylsilyl. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches C.-C,-Acyl, vorzugsweise Chloracetyl oder Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Trityl. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Tetrahydropyranyl, Trityl oder Silyl, insbesondere Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl.
Eine C.-C,-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C.-C.-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.
Eine C2~C,-iAlkenylgruppe ist vorzugsweise eine C^-C.-Alkenylgruppe, insbesondere Vinyl oder Allyl.
Eine C.-C^-Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine C.-C3-AIkOxygruppe, insbesondere Methoxy oder Äthoxy.
(Der hier verwendete Ausdruck "insbesondere" wird stets in dem Sinne "bevorzugt" und keineswegs in einem beschränkenden Sinne verwendet).
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Eine durch Halogen substituierte C.-C,-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Trihalogen-C.-C.-alkylgruppe, insbesondere Trifluormethyl·
Eine aliphotische C.-C^-Acylgruppe ist vorzugsweise eine Q-C3-Alkanoylgruppe, insbesondere Acetyl.
Wenn A einen verzweigten oder unverzweigten (geradkettigen) gesättigten C,-C.-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C,-C^-Alkylen, insbesondere Methylen.
Wenn A einen verzweigten oder unverzweigten (geradkettigen) ungesättigten aliphatischen C«-C,-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C«-C,-Alkylen, insbesondere Vinylen oder Allylen, oder C«-C,-Alkinylen, insbesondere Propargylen, am meisten bevorzugt ist jedoch Vinylen.
Wenn Y die Gruppe -S-Het bedeutet, worin Het einen wie oben definierten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl oder Triazolyl.
Wenn Y die Gruppe -S-Het bedeutet, worin Het einen wie oben definierten heterobicyclischen Rest darstellt, so handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Triazinylring, der kondensiert ist entweder mit einem 5-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Tetrazol, Triazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Furan, Thiophen, Pyrrol, oder einem 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazxn, Triazin, Pyran, Thiopyran, Oxazin, Thiazin.
Wenn R eine verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) aliphatische gesättigte C.-^-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C,-C„-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, die entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch Carboxy, Cyano oder Carbamoyl.
Wenn R eine verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) aliphatische ungesättigte Crt-C^-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Cp-C.-Alkenyl, insbesondere Vinyl oder Allyl, oder um C^-Cj-Alkinyl, insbesondere Propargyl, die entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch Carboxy, Cyano oder Carbamoyl.
Wenn T eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Gruppe der Formel -COON., worin M. einen der Reste -CH-O-C-R,-, -CH-Q-C-OR, darstellt, worin R.
R4 0 R4 0
für Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl, Q für -0- oder -NH-, R5 für eine Alkylgruppe, wie z.B. C«-C,-Alkyl, oder eine basische Gruppe,
mm ^ Μ*
insbesondere eine Alkylgruppe, wie eine C.-C^-Alkylgruppe, oder eine Aralkylgruppe, wie z.B. eine Benzylgruppe, substituiert durch mindestens eine Aminogruppe, die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kann, wobei beispielsweise R5 Alkyl-NH-CH3, ÄraIky1-NH-CH3,
Alkyl-NH-/ \ , -CH-/ \oder -CH2NH2 sein kann, R6 für eine
Alkylgruppe, insbesondere eine C,-C,-Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Propyl, Isopropyl, eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl, eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, einen heteromonocyclischen Ring, z.B. Pyridyl, einen bicyclischen Ring, z.B. Indanyl, eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, stehen.
Die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (i) sind entweder solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, oder solche mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure und Meihansulfonsäure, oder solche mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxiden, und Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten, oder solche mit organischen Basen, wie z.B. organischen Aminen, wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiρeridin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin,Trishydroxymethylaminomethan und dgl. Auch die inneren Salze, wie z.B. Zwitterionen, gehören in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wie oben angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle möglichen Isomeren, wie z.B. syn- und anti-Isomeren oder eis- und trans-Isomeren und ihre Gemische; wenn beispielsweise zwei Gruppen -CH=CH- in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sind, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die eis,eis- oder trans,trans- oder eis,trans- oder trans,cis-Isomeren oder ihre Gemische.
Die Verbindungen der Formel (i), die eine oder mehr Schutzgruppen enthalten, liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (i), worin bedeuten:
Z -CN, -CONH2 oder -COOR1, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat;
A -CH2- oder -CH=CH-;
A.. eine Bindung, -CH^- oder -CH=CH-;
R Wasserstoff, C -C^-Alkyl, C^C^AJkenyl, -C-COOH ,
-CH=CH-COOH, -(CH.) -COOH, -(CH.) -CN oder -(CH.) -CONH,, Δη zn ζ η Δ
worin η die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt;
Y -0-COCH3 oder -S-Het, worin Het darstellt:
a"') einen Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, die aus-
gewählt werden aus CL-C3-Alkyl, C^-C^-Alkenyl, -(2)
COOR1, -CH=CH-COOR1, -(CH0) -SO-H, -(CH0) -CN, ι ρ ι /.no /. π
-(CH0) -C0N\_,2, worin n, R, R0 und R0 die oben angege-Zn Κ« ζ «i
benen Bedeutungen haben, oder
b"1) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, die ausgewählt werden aus C.-C.-Alkyl, C0-C,-Alkenyl, -SH, -SCH«, -S-CH2COOH, -(CH2)m-C00H, -NCr2 , worin m, R£ und R3 die
3
oben angegebenen Bedeutungen haben, oder c"1) einen heterobicyclischen Rest, ausgewählt Tetrazoiopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolopyridaziηyl und Triazolopyridazinyl, der jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus -OH, -SH, C1-C3-A^yI, C2-C4-Alkenyl, COOR, -CH=CH-COOR, -S-CH2-COOR,
^ 3
R3 R3 worin n, R, R0 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
insbesondere die Het-Reste in den nachfolgend angegebenen Verbindungen 1 bis 32,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinär medizinisch verträglichen Salze davon.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel (i).
Spezifische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
l)7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxy-imino-)propionamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
2) 7-C(ß-Cdrboxymethylthio)-(α-methoxy-imino)-propionamido]-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres);
3) 7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxy-imino)-propionamido]-3-C(1-met hy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-t hi omet hyl]-3-cep hem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
4) 7~[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-3-C(tetrazolo[1/5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
5) 7-C(ß-Carboxymethylthio)-(a-methoxy-imino)propionamido3-3-[(1-met hy1-1,2,3,4-tetra zol-5-yl)-t hiomet hyl]-3-cep hem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
6) 7-[(ß-Carboxymethylthio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-3-[(8-amino-tetrazolo[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7) 7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy-imino)propionamido3-3-acetoxymethyl-3~cephem-4-carbonstiure (syn-Isomeres);
8) 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)propionamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
9) 7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-3-[(i-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
10) 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(oc-methoxy-irnino)-propionamido3-3-C(l-methyl-lr2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
11) 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-3-C(8-amino-tetrazolo-[1#5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl)3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
-JW-
12) 7-[(a~Cyano-methylthio)--a:-(methoxy-imino)-acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
13) 7-[(a-Cyano-methylthio)-a-(methoxy-imino)-acötamido3-3-[(l-methyl-1/2/3,4-tetra2ol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);
14) 7-[(a-Cyano-methylthio)-a-(methoxy-imino)-acetamido3-3-[(8"amino-tetrazoloCl,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl)]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
15) 7-[(a-Cdrboxymethyl-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsaure (syn-Isomeres);
16) 7-C(oc-Carboxy-methyl-thio)-(a-methoxy-imino)acetamido3-3-C(l-methyl-1, 2,3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
17) 7-[(a-Carboxy-methyl-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3'~3-CtetrazoloLl,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
18) 7-C(a-Cdrboxy-methyl-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3-3-[8-amino[l,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
19) 7-C(a-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxyimino)-acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
20) 7-C(a-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxyimino)-acetamido3-3-[(l-methyl-!,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
21) 7-[(a-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure;
22) 7-[(a-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3-3-[(l-methyl-1,2,3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
23) 7-[ß-Cyanomethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido]-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isotneres);
24) 7-[ß-Cyanomethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido]-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
25) 7-[ß-Carboxymethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-iminoacetamiclo]-3-acetoxy-me t hyl-3-cephem-4-car bon säure (syn-Isomeres);
26) 7-[ß-Carboxymethyl-thio-(Z)-vinylen-a<-methoxy-iminoacetamido3-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);
27) 7-[ß-Carboxymethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido]-3-C(8-amino-tetrazolo[1/ö-blpyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
28) 7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-tliio)-(Z)-vinylen-a-methoxy-iminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
29) 7-C(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(Z)-vinylen-a-methoxy-iminoacetamido]-3-[(i-methyl-1,2/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres);
30) 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(Z)-vinylen-oc-methoxyimino-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
31) 7-[(ß-(Z)-Cdrboxyvinylen-thio-(Z)-vinylen-a-methoxyimino-acetamido]-3-C(i-methyl-1/2,3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);
32) 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-iminoacetamido]-3-[(8-amino-tetrazoloClf5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
18 -
Die Strukturformeln der oben aufgezahlten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle
Verbind
dung
Nr.		 Z A -CH2- R . Y
1 NC- -CH- -CH- -0-COCH
2 HOOC- -CH2- -CH2- -CH3 -0-COCH
3
3 NC- -CH2- -CH2- -CH3 If—Ii
I} Il
4 NC- -CH2- -^H3
-CH2- H-N
S HOOC- -CH2- -CH2- -CH3 -^k3
6 HOX- ■ -CH- -CH2- ^3
7 NC- -CH=CH- -CH2- ■"3 -0-COCH
8 KOOC- -CH=CH- -CH3 -0-COCH
3
-CH2- ■ K-N
9 - NC- -CH=CH- -CH3 .
10 HOOC- -CH=CH- -CH- -CH3 N-Ii
11 HOOC- -CH=CH- Bindung -«3
12 NC- -CH2- -CH -0-COCH
-K-
Fortsetzung der Tabelle
NC-
NC-
HOOC-
HOOC-
HOOC-
HOOC-
NC-
NC-
KOOC-
HOOC-
NC-
NC-
HOOC-HOOC—
-CH-
CH-
-CH-
-CH2-
-CH2-
-CH=CH-
-CH=CH- -CR=CH-
-CK=CH- -CH-
-CHr
-CH-
Bindung
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH.
-CH.
-CH.
-CH.
-CH.
-CH.
-CH.
-CH.
-CH CH.
-CH.
-CH.
-CH.
-CH,
— ϊί
-0-COCH 3
N-N
-<U
-0-COCH
Ν—Η
-0-COCH
-0-COCH,
Ν—Ν
-0-COCH
Ν—Ν
- W-
IH
Fortsetzung der Tabelle
27 28 29 30 31 3?
HOX-
NC-
KC-
HOOC-
HOOC-
HOOC-
-CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CK=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-GIi=CH-
-CH=CH-
-CH=CH-
-CH 3
-0-COCH
-41
-0-COCH
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach einem Verfahren, das darin besteht, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel E-
0'
worin Y und T die oben angegebenen Bedeutungen haben und E Amino oder die Gruppe ~N=C=j# bedeutet, worin 0 Sauerstoff oder Schwefel darstellt,
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O I I
worin Z, A, A- und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel X-A -C-C-HH
OR T
worin A., R, T und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-A-SH (V)
worin Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Z-A-S-A -C-C-NH
worin Z, A, A., T und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-S-Het (VII)
worin Het die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z-A-S-A--P-C-NH-
(VIII)
worin Z, A, A., T und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-O-R (IX)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umsetzt und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, .entfernt und gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt und/oder gewUnschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In den Verbindungen der Formeln (il) bis (IX) können die freien Carboxy- und/oder Amino- und/oder Hydroxygruppen, die möglicherweise vorhanden sind, erforderlichenfalls auf konventionelle Weise geschützt werden, bevor die Reaktionen
οι ι D y j ΰ
(α) bis (d) ablaufen. Beispiele für Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise bei der Synthese der Peptide verwendet werden, beispielsweise die oben angegebenen Schutzgruppen. Am Ende der Reaktion können die Schutzgruppen gewünschtenfalls auf konventionelle Weise entfernt werden.
Die Cdrboxyschutzgruppen können beispielsweise durch milde Hydrolyse oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Pd/C, bei Raumdruck entfernt werden. Die Aminoschutzgruppen können gewünschtenfalls ebenfalls auf bekannte Weise entfernt werden, so kann beispielsweise die Monochloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden, die Formyl- und Trifluoracetylgruppen können mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol entfernt werden und die Tritylgruppe kann durch Behandlung mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden. Die Hydroxyschutzgruppen können gewünschtenfalls auf analoge Weise entfernt werden.
Da jedoch die Verbindungen der Formel (i), welche diese Schutzgruppen enthalten, ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, ist die Entfernung der Schutzgruppen kein wesentlicher Verfahrensschritt·
Die in Jedem der obengenannten Verfahren (a) bis (d) verwendeten Ausgangsmaterialien können, wenn ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, optisch aktive oder racemische Verbindungen sein.
Darüber hinaus können die Ausgangsmaterialien, beispielsweise dann, wenn eine Gruppe -CH=CH- vorhanden ist, die cis-Isomeren
oder die trans-Isomeren sein, wenn beispielsweise zwei -CHsCH-Gruppen vorliegen, können die Ausgangsmaterialien entweder die cis,cis-Isomeren oder die trans,trans-Isomeren oder die eis,trans-Isomeren oder die trans,cis-Isomeren sein.
Die Ausgangsmaterialien können auch die syn- oder anti-Isomeren und ihre Gemische sein.
Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindungen der Formel (il) kann beispielsweise ein AminsaIz, ein Silylester oder ein Metallsalz sein, wenn X Carboxy bedeutet.
Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindungen der Formel (III) kann beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktionfähiger Ester oder ein Salz, beispielsweise die mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildeten Salze, sein.
Ein reaktionsfähiger Ester kann beispielsweise ein p-Nitrobenzyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl-, N-Hydroxysuccinimid- und N-Hydroxyphthalimidester sein.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (H) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und einer Verbindung der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kuhlen, vorzugsweise bei etwa -50 bis etwa +40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, 1,2-Dichloräthan oder
- 2Cf -
in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan oder Dimethylformamid, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, wie z.B. eines Alkylenoxide, wie Propylenoxid, durchgeführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (ill) mit der Verbindung der Formel (II), worin E Amino bedeutet, in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes umgesetzt wird, ist es zweckmäßig, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. h^N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder in Gegenwart eines geeigneten Carbonylderivats, wie z.B. Carbonyldiimidazol, in einem wasserfreien Lösungsmittel, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylformamid, durchgeführt wird.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (IV) ist vorzugsweise ein Salz einer Verbindung der Formel (IV), worin T ein freies -COOH bedeutet, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (V) ist vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Salz, wird Vorzugs-
weise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -30 bis etwa +90 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Triäthylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, bei dem es sich beispielsweise um Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dioxan oder Wasser handeln kann, durchgeführt.
Wenn in der Verbindung der Formel (V) die -SH-Gruppe nicht in ein Salz überführt ist, ist es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetallhydroxids oder von Triäthylamin, durchzuführen.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (VI) oder einem Salz davon und einer Verbindung der Formel (VIl) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie z.B. einem Alkalimetallsalz, kann in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Äthanol, Dioxan und Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 5 bis etwa 95 C und der pH-Wert beträgt vorzugsweise etwa 4,5 bis etwa 7,5. Falls bevorzugt, wird ein Puffer verwendet, wie z.B. Natriumphosphat oder -acetat. Bei der Verbindung der Formel (VI) handelt es sich bei dem Salzbildungsagens für die Carboxygruppe vorzugsweise um ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid.
Andererseits kann die gleiche Umsetzung ohne irgendeine Base und in einem streng wasserfreien Lösungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 120 C und für Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von einigen Stunden bis
- 2Z-
zu einigen Tagen durchgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril und eine inerte Atmosphäre (wie z.B. Stickstoff) kann zweckmäßig sein, um die Oxidation des heterocyclischen Thiols (VIl) zu verhindern.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (VIII) oder einem Salz davon, wie z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon, und einer Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz davon, wie z.B. dem Hydrochloride wird vorzugsweise in wäßrigen Lösungsmitteln oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis etwa 90 C, vorzugsweise von 25 bis 55 C durchgeführt, wobei der pH-Wert vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 4 bis 7,5 liegt.
Die gegebenenfalls durchgeführte überführung der Verbindungen der Formel (i) in ein Salz sowie die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung kann unter Anwendung konventioneller Verfahren, d.h. unter Anwendung von Verfahren, wie sie in der organischen Chemie bereits bekannt sind, durchgeführt werden.
Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überfuhrt werden; auch diese gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung eine Veresterung einer Verbindung der Formel (i), worin T Carboxy bedeutet, sein,
die durchgeführt werden kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (i), worin die Carboxygruppe frei oder in ein Salz überführt ist, beispielsweise in die Form eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Triäthylammoniumsalzes, mit dem geeigneten Halogenid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid/ Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan und Aceton, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +80 C liegt. Außerdem kann eine Verbindung der Formel (i), worin T eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift werden unter Verwendung beispielsweise einer anorganischen Saure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, wie in der organischen Chemie bekannt.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren kann unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und Chromatographie. Auf diese Weise können racemische Verbindungen in die optischen Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Auftrennung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, und gewünschtenfalls durch Freisetzung der optischen Antipoden aus den Salzen. Was oben für die Reaktionen (a) bis (d) in Bezug auf das Schützen und Freisetzen von Carboxy-, Amino- und Hydroxygruppen angegeben worden ist, gilt auch für die nachstehend beschriebenen Reaktionen bezüglich der Herstellung von Zwischenprodukten, d.h. die Carboxy-, Amino- und Hydroxygruppen können, falls vorhanden,
- 2*-
SS
geschützt werden, bevor die Reaktionen ablaufen, und am Ende der Reaktionen können die Carboxy-, Amino- und Hydroxyschutzgruppen gewünschtenfalls wieder entfernt werden. Sowohl das Schützen als auch das Freisetzen können auf konventionelle Weise, beispielsweise so wie vorstehend angegeben, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (il), worin E Amino und Y -O-COCH,
bedeuten, sind bekannt.
Die Verbindungen der Formel (il), worin E Amino und Y -S-Het bedeuten, können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salses davon, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes davon, mit der Verbindung der Formel (VIl) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, wie sie in der Literatur bereits bekannt sind, beispielsweise solcher, wie sie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (VE) und einer Verbindung der Formel (VIl) angegeben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (II), worin E -N=C=j# bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden Umsetzung einer Verbindung der Formel (il), worin E Amino bedeutet, mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart eines Chlorwasserstoffsöureakzeptors unter Anwendung bekannter Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (Hl) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1.) Durch Umsetzung eines Glyoxylsäurederivats der allgemeinen Formel
- 25 -
Z-A-S-A1-C-COOH (χ)
worin Z, A und A, die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Esters davon, wie z.B. eines C.-C^-Alkylesters, mit einer Verbindung der Formel (IX) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die ähnlich denjenigen sind, wie sie oben für die Herstellung der Verbindung (i) aus den Verbindungen (VIII) und (IX) angegeben worden sind; oder 2.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Hl), worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
R-X1 (XI)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und X. Halogen, vorzugsweise Jod, Brom oder Chlor oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, bedeuten, wobei die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (III), worin R Wasserstoff bedeutet;und der
Verbindung der Formel (Xl),
vorzugsweise in einem apolaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, THF, Aceton und dgl. oder in einem Alkohol, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -50 bis etwa +90 C, gegebenenfalls in Gegenwart von 0 bis 2 Äquivalenten einer Base, wie eines Alkalimetallhydrids, wie NaH oder KH, eines Alkylats, wie Q-LONa, t-BuOK, eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder eines Alkalimetallcarbonate, wie tCCO-jdurchgeführt werden kann; oder
3.) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HS-A-C-COOH
11 (XII)
OR
- as·-
worin A1 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und die Carboxylgruppe frei oder auf übliche Weise geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-A-X1 (XIII)
worin Z, X, und A die oben angegebenen Bedeutungen haben; diese Umsetzung kann in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base oder in einem organischen Lösungsmittel , vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +500C liegen; oder
4.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-A-C-COOH
I! (XIV)
6r
worin A., R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes oder eines Esters davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, ähnlich denjenigen, wie sie für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (IV) angegeben worden sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (i); oder 5.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-C^CH (XV)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Hl), worin A -CH=CH- (eis oder trans) bedeutet. Die Umsetzung zwischen 'der Verbindung der Formel (XIl) und der Verbindung der Formel (XV) kann vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, in Gegenwart von 0 bis 1 Äquivalent einer Base, wie z.B. in Triethylamin, eines Alkalimetallbicarbonats oder -carbonate oder eines Alkalimetallhydroxids bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +20 C durchgeführt werden; oder 6.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
j HC=C-C-COOH
; H (XVI)
OR
oder einem Salz oder einem Ester davon, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
unter Bildung einer Verbindung der Formel QiIl), worin A -CH=CH- bedeutet, nach Hydrolyse der möglicherweise vorhandenen Estergruppe.
Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder in Wasser und Äthanol, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -10 bis etwa +30 C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel (IV) kann nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
T) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Säure der Formel (XIV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen ähnlich denjenigen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (il) und einer Säure der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon angegeben worden sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (i) oder
2^) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X-A -CH CONH
1 2 -
(XYII)
worin X, Α., T und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon mit einem Nitrosierungsmittel unter Bildung von Verbindungen der Formel (IV), worin R Wasserstoff bedeutet. Als Nitrosierungsmittel kann Salpetrige Säure verwendet werden, die beispielsweise in situ aus einem Alkalinitrit und einer Säure, wie HCl oder ChLCOOH hergestellt worden ist, oder ein Esters der Salpetrigen Säure/ wie z.B. Amylnitrat oder auch Nitrosylchlorid.
Die Nitrosierungsreaktion kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder in Wasser oder in Essigsäure oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung kann durch die Anwesenheit einer Säure, im allgemeinen Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung (XVIl) beschleunigt werden; die Tempera-
29 -
tür liegt innerhalb des Bereiches von -20 bis +50 C und im allgemeinen liegt sie in der Nähe von Raumtemperatur. Außerdem kann eine Verbindung der Formel (IV), worin R Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel (IV) überführt werden, in der R die oben angegebenen generellen Bedeutungen hat, worin die Carboxygruppe in der geschützten Form vorliegt, durch Umsetzung mit einem geeigneten Diazoalkan, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in A'thyläther, oder durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel (Xl) unter Anwendung der gleichen Bedingungen, wie sie bereits für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (III), worin R Wasserstoff bedeutet, und einer Verbindung der Formel (Xl) angegeben worden sind. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden,
Die Verbindungen der Formel (Vl) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie für die Herstellung der Verbindungen der Formel (i) in den Abschnitten (a), (b) und (d) angegeben worden sind, wobei in jedem dieser Verfahren die Verbindung der Formel (il) durch eine Verbindung der allgemeinen Formel
NxJ-CH2OCOCH3 (XVIII)
worin E und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon ersetzt wird unter Anwendung von analogen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden«
Die Verbindungen der Formel (VIII) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
T") durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (il) mit einer Säure der Formel (X) oder einem reaktionsfähigen Derivat unter Anwendung von Reaktionsbedingungen ähnlich denjenigen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (il) und einer Säure der Formel (ill) angegeben worden sind, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i); oder
2"') durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-A-C-CONH.
0 / rr / ζχΙχ)
worin X, A-, T und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen analog zu denjenigen, wie sie für die Herstellung der Verbindungen der Formel (i) angegeben worden sind, wobei man von Verbindungen der Formel (V) und Verbindungen der Formel (IV) ausgeht.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X) können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
- ar - HO
!"") durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIIl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HS-A,-C-COOH (XX)
' Il
worin A. die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Ester davon und möglicherweise durch Hydrolyse des dabei erhaltenen Esters unter Anwendung von Reaktionsbedingungen ähnlich denjenigen, wie sie bereits für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (XII) und den Verbindungen der Formel (XIIl) angegeben worden sind, unter Bildung von Verbindungen der Formel (III); oder
2"") durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-A-C-COOH (XXI)
I It
worin X und A. die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem Ester davon und möglicherweise durch Hydrolyse des dabei erhaltenen Esters unter Anwendung von Reaktionsbedingungen analog zu denjenigen, wie sie für die Herstellung von Verbindungen der Formel (i) angegeben worden sind, wobei man von Verbindungen der Formel (V) und Verbindungen der Formel (IV) ausgeht; oder
3"") durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XV) unter Bildung einer Verbindung der Formel (X), worin A -CH=CH- (eis oder trans) bedeutet, unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie
311593b
- 32"-
für die Herstellung von Verbindungen der Formel (ill) aus Verbindungen der Formel (VII) und Verbindungen der Formel (XV) angegeben worden sind·
Die Verbindungen der Formel (XVIl) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Säure der allgemeinen Formel
X-A1-CH2-COOH (XXII)
worin X und A1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen analog zu denjenigen, wie sie für die Herstellung von Verbindungen der Formel (i) aus Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formel (ill) angegeben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (XIX) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (XXl) oder einem, reaktionsfähigen Derivat davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungen ähnlich denjenigen, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Fbrmel (II) und einer Säure der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon angegeben worden sindyunter Bildung von Verbindungen der Formel (i).
Die Verbindungen der Formeln (Xl), (XIIl), (XV), (XVIIl) und (XXII) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden«
Auch die Verbindungen der Formeln (XIl), (XIV) und (XVl) können nach chemischen Verfahren hergestellt werden, wie sie in
- 33·-
HZ
der Literatur bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden a-Oxo-Säuren mit einem Hydroxy- oder AIkoxyamin oder manchmal durch Nitrosierung der entsprechenden monosubstituierten Essigsäuren oder vorzugsweise Ester und in diesem Falle durch Hydrolyse der dabei erhaltenen Ester·
Wenn die Ausgangsmaterialien der Formeln (Hl), {'IV), (Vl)f (XIV) und (XVl) syn-Isomere darstellen, handelt es sich auch bei den Reaktionsprodukten um syn-Isomere und umgekehrt. In einigen Fällen kann auch eine geringe Menge der anti-Isomeren zusammen mit dem syn-Isomeren erhalten werden. Die Abtrennung der Isomeren kann nach bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise durch fraktionelle Kristallisation oder durch Chromatographie, wie oben angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gegen grampositive und gramnegative Bakterien auf, die normalerweise gegenüber Cephalosporinen empfindlich sind, wie Staphylococcen, Streptococcen, Diplococcen, Klebsiella, Escherichia coil, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus und Neisseria. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine hohe Aktivität gegenüber den starken ß-Lactamase-bildenden Mikroorganismen, wie z.B. Klebsiella aerogenes J082E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacea P99, und dem Indol-positiven Proteus und dgl. sowie gegenüber Pseudomonas aeruginosa-Stämmen auf, die normalerweise gegenüber den meisten Cephalosporinen resistent sind.
Aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Aktivität bei Tieren oder Menschen gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionen, die durch diese Mikroorganismen hervorgerufen werden, wie z.B. Infektionen der Atemwege, wie Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis; Leber-Galle- und Abdominalinfektionen, wie z.B. Septikämie, Harnwegsinfektionen, wie z.B. Pyelonephritis, Cystitis, obstetrische und gynäkologische Infektionen, wie Cervicitis, Endometritis, Hals-, Nasen- und Ohren-Infektionen, wie z.B. Otitis, Sinusitis, Parotitis.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar gering und deshalb können sie gefahrlos in der Therapie verwendet werden. So beträgt beispielsweise die ungefähre akute Toxizität bei der Maus, bestimmt durch einzelne intravenöse Verabreichungen zunehmender Dosen und gemessen am 7. Tage der Behandlung mehr als 2000 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Menschen oder an Tiere in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär, in Form von Lösungen oder Suspensionen , wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist; durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; intravaginal in Form beispielsweise von Bougies, oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutischeund ve-
terinärmedizinische Mittel (Präparate), die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Hilfsstoff, wie z.B. einem Verdünnungsmittel oder Träger, enthalten. Diese pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Mittel können auf konventionelle Weise hergestellt werden unter Verwendung der konventionellen Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie für andere Cephalosporine eingesetzt werden. Konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Cellulose und dgl.
Bei verschiedenen Tierarten können tägliche Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht angewendet werden, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die parenterale Verabreichung: in diesem Falle können die Verbindungen- beispielsweise an erwachsene Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise von etwa 150 mg pro Dosis 1 bis A mal am Tage,.gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in sterilem Wasser oder in einer Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen und in sterilem Wasser, einer physiologischen Kochsalzlösung, einer Dextroselösung oder in konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für intravenöse Injektionen verabreicht werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als anti-
Jl I byJb
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bakterielle Mittel prophylaktisch verwendet werden, beispielsweise für die Reinigung oder als Oberflächendesinfektionszusammensetzungen, beispielsweise in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gew.-% dieser Verbindungen, gemischt mit, suspendiert oder gelöst in konventionellen inerten, trockenen oder wäßrigen Trögern für das Aufbringen durch Waschen oder AufsprUhen. Sie sind auch verwendbar als Beifuttermittel für Tierfutter.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Die IR-Spektren wurden in fester Phase oder in Nujor^unter Verwendung eines Perkin Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt.
Die NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Perkin-Elmer R-24 B (60 MHz) in Dimethylsulfoxid (DMSO), CD0COCD0, CCl. oder CDCl0 mit (CH0)^Si als internem Standard bestimmt.
Die Bestimmung der Schmelzpunkte der Verbindungen war etwas schwierig, da sie in einigen Fällen die Lösungsmittel zurückhielten. In diesen Fällen ist hinter dem Schmelzpunkt das Wort "Zersetzung" angegeben.
Herstellungsbeispiel 1
ß-Mercapto-a-methoxy-imino-propionsäure Eine Lösung von 1,71 g (0,0205 M) O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser wurde unter Rühren innerhalb von 30 Minuten bei etwa 10 C zu einer Lösung von 3,56 g (0,02 M)
ß-Mercapto-brenztraubensäure-aatriumsalz (hergestellt gemäß "Biochem. Biophys. Acts.", 121, 159 (1966)) zugegeben. Gleichzeitig wurden 1,7 g NaHCX)- zugegeben, um den pH-Wert zwischen 4 und 5 zu halten. Dann wurde die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen, danach mit 10 ml einer 2 η wäßrigen HCl angesäuert und mit 3 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 2 mal 25 ml einer 25 J&gen wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, die abgetrennte organische Phase wurde über Na«S0. getrocknet, dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Cyclohexan kristallisiert, wobei man ß-Mercapto-a-methoxyiminopropionsäure in einer Ausbeute von 90 % erhielt, F. 82,5 bis 84°C.
Elementaranalyse für C^hLNO-S
ber.: C 32,20 H 4,73 N 9,39 S 21,50 gef.: 32,30 4,73 9,29 21,46 %
I.R. (KBr); y> 1700 cm"*1 {-i=O Säure) 1595 cm"1 (-(W)
1050 cm"1 (=tt-0CH )
N.M.R. (Aceton - dfi): 2.3 (lH,t, -SH) . p.m. J .3.44 (2Ii, d, S-CH2-) 4.05 (3H,s,-0CH)
8.85 (lH,br~s, -COOH)
tr
Herstellungsbeispiel 2
ß-Cyanomethyl-thio-a-methoxy-imino-propionsäure Eine Lösung von 13,5 g (0,09 M) ß-Mercapto-oc-methoxy-iminopropionsbure in 50 ml Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 12,0 g (0,18 M) 85 tigern KOH in 250 ml Äthanol innerhalb von etwa 15 Minuten bei 10 bis 15 C zugegeben. Innerhalb von 60 Minuten wurde in die dabei erhaltene Lösung eine Lösung von 7,1 g (0,093 M) Chloracetonitril in 50 ml Äthanol eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit 3 mal 50 ml Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Lösung wurde mit 20 /Siger HCl angesäuert. Der dabei erhaltene weiße Niederschlag wurde mit 3 mal 100 ml Äthyläther extrahiert. Der Äther wurde mit 2 mal 50 ml einer 25 ^igen wäßrigen NaCl-. Lösung gewaschen, die ätherische Phase wurde abgetrennt, über NagSO^ getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Benzol kristallisiert, wobei man die ß-Cyanomethyl-thio-a-methoxyiminopropionsäure in einer Ausbeute von 90 % erhielt, F. 63 bis 650C.
Elementaranalyse für C.HqN^O-S
ber.: C 38,19 H 4,28 N 14,89 S 17,03 gef.: 37,95 4,26 14,64 17,12 %
I.R. (KBr): ^ 2250 cm""1
1710 cm" (-C=O Säure) l600 cm*"
1050 cm**1
N.M.R. (Aceton - d,) : 3.6 (2H,s, -SCHCN)
0 **
pp.'p.m.J . 3.74 (2H,s, -C-CH2-S)
4.07 (3Η,5, *4W)CH ) 8.0 (lH,br,-s, -COOH)
Herstellungsbeispiel 3
ß-tert.-Butoxy-carbonyl-methyl-thio-a-methoxy-imino-propionsäure
Eine Lösung von 4,65 g (0,031 M) tert.-ButyIchloracetat in 20 ml Äthanol wurde unter Rühren bei 5 bis IOC innerhalb von 60 Minuten in eine Lösung von 0,03 M ß-Mercapto-a-methoxyimino-propionsäure-kaliumsalz in 100 ml Äthanol, die wie in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 2 angegeben hergestellt wurde, eingetropft« Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 mal 50 ml Äthyläther extrahiert, die ätherische Schicht wurde verworfen und die wäßrige Lösung wurde mit 10 ml 3 η wäßriger HCl angesäuert, das erhaltene öl wurde mit 3 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 mal 50 ml Wasser gewaschen, über Na-SO. getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde erstarren gelassen, die dabei erhaltene Masse wurde in 100 ml Cyclohexan kristallisiert, wobei man ß-tert.-Butoxy-
j ι ι ö y
carbonyl-methylthio-a-methoxy-iminopropionsäure in einer Ausbeute von 85 % erhielt, F. 55 bis 57 C.
Elementaranalyse für C. ßtt. J^O-S
ber.: C 45,61 H 6,51 N 5,32 S 12,17
gef.: 45,55 6,49 5,32 12,39 %
I.R. (KBr): V 1730 cm"1 (-C=O Ester)
1375 cm"1 C-C(0^)3 3 II7O-II6O cm"1(C-O-C Ester)
1050 cm"1
-1
I6OO cm*"1 (-C=N)
N.M.R.· (Aceton - d,): 1.45 (9H,s, tert-Butyl) [S p.p.mj 3.2 (2H,s, S-CH -COO)
2 3.6 (2H,s, -C-CH-S-)
II U
3.95 (3H,s, =&-C 8.78 (IH, br-s, -COOH) Herstellungsbeispiel 4
ß-iZ^tert.-Butoxy-carbonylvinylen-thio-a-methoxy-iminopropionsäure
Zu einer gerührten Lösung von 0,03 Mol des ß-Mercapto-amethoxy-iminopropionsäure-kaliumsalzes in einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 15 ml 95 #igem Äthanol, die bei 20°C gehalten wurde, wurde schnell eine Lösung von 0,03 M tert.-Butylpropiolat in 15 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 20 C gerührt, das Äthanol wurde unter Vakuum verdampft, die wäßrige Lösung wurde mit 10 ml einer 3 η wäßrigen HCl angesäuert, das dabei erhaltene öl wurde mit 3 mal 100 ml Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde
SO
mit 3 mal 50 ml Wasser gewaschen, über Na«S0. getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde erstarren gelassen, die dabei erhaltene Masse wurde in 75 ml Isopropyläther kristallisiert, wobei man die ß-(Z)-tert.-Butoxy-carbonylvinylen-thio-a-methoxy-iminopropionsäure in einer Ausbeute von 91 % erhielt, F. 127 bis 129°C. Elementaranalyse für C..H1-NO5S
ber.: C 47,98 H 6,22 N 5,09 S 11,64
ge f.:
I.R.		 - 6,2t
1710
1600
1375		 -1
cm
-1
cm
-1
cm		 1 5,04 11,79 %
(-C=O Säure)
(-C=N)		 C=H-OCH J
ό 		A
1050 cm 3 (9H,s, tert-Batyl)
N.H, I6): 4 .43 (2H,s, -SCH2-COO)
5 .75 (3H,s, =N-0CH3)
7 .02 (lH,d, =CIt-C00)
9 .65 (lH,d, =CH-S).
.27 (lH,br-s, -COOH).
48,20
. (KBr): ^		 Herstellungsbeispiel 5 .3 tert.-Butoxycarbonylmethyl-thio-a-methoxy-imino-essigsäure
Stufe
,R. (Aceton. -<
Up.p.m.!
3,5 g (0,05 M) Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 25 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 3,8 g festem NaHCO,, auf 5 bis 5,5 gebracht. Zu dieser Lösung, die auf 0 bis 5 C abgekühlt wurde, wurden unter Rühren 6,5 g n-Butylglyoxylat, gelöst in 25 ml 95 tigern Äthanol,
-42 -
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 5 bis 10°C gerührt und danach wurde sie 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter Vakuum abgedampft, die wäßrige Phase wurde mit 3 mal 80 ml Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na^SO, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 7,25 g (Ausbeute 96,5 %) n-Butyl-a-hydroxyiminoacetat erhielt. Elementaranalyse für Ο,Η,.ΝΟ«
ber.: C 49,64 H 7,64 N 9,65
gef.: 50,00 7,72 9,57 %
I.R. (KBr): ^ 1740 cm"1 (-G- Säure)
l600 era""1
950 cm*"1 (=N0H)
N.H.R. (Aceton - ά\.) : 0.5-1.5 (7HJm-CHCHCH)
O ZZj
ΓιΓρ.p.m. 1 4.05 (2H,t, -0-CH2-)
7.35 (lH,s, H-C-)
Stufe B
Durch eine Lösung von 7 g (0,04 M) n-Butyl-a-hydroxyiminoacetat in 100 ml wasserfreiem Äthyläther, die auf -60 C abgekühlt wurde, wurde ein trockener Chlorgasstrom hindurchgeleitet, bis etwa 7 g Chlor absorbiert worden waren. Danach wurde die Temperatur der Lösung auf 20 C ansteigen gelassen und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Der Äthyläther wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 8,55 g n-Butyl-a-chlor-a-hydroxyiminoacetat in Form eines öligen Rückstands erhielt.
43·- SZ
Elementaranalyse für C,H^-ClNO-
ber.: C 40,11 H 5,61 N 7,79 Cl 19,73
gef.: 40,23 5,70 7,82 19,52 %
N.H.R. (Aceton - dfi) ' : 0.5-1.5 (7H,ra,
4.05 (2H,t, -
Stufe C
Zu einer eisgekühlten Lösung von 6,3 g (0,035 M) n-Butyla-chlor-a-hydroxyiminoacetat und 5,18 g (0,035 H) tert,-Butylthioglykolat in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Rühren eine Lösung von 4,9 ml Triethylamin in 10 ml wasserfreiem THF zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerUhrt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Äthyläther und 50 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit 2 mal 50 ml Athyläther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na^SO, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 10,2 g des n-Butylesters der tert. -Butoxycarbonyl-methylthio-ce-hydroxyiminoessigsäure in einer Ausbeute von 85 % in Form eines Öls erhielt. Elementaranalyse für ^io^21^5^ ber.: C 49,47 H 7,26 N 4,80 S 11,00 gef.: 49,23 7,16 4,71 11,20 %
N.M.R. (CCl.) : 0.5-1.5 (7H,m, -CH0CH0CH.) 4 . zzj
1.3 (9H,s, -tert-Butyl)
Op. p.m. j
3.6 (2H,s, -SCH2-)
4.05 (2H,t, -ι 10.5 (IH,s,
Stufe D
Zu einer eiskalten Lösung von 2,3 g (0,0079 M) der in der Stufe C beschriebenen Verbindung in 35 ml wasserfreiem THF wurden 1,09 g (0,0079 M) wasserfreies K^CO« und dann eine Lösung von 0,75 ml (0,0079 M) Dimethylsulfat in 5 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die Mischung wurde Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das ungelöste Material wurde abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 100 ml Äthylather aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit 2 mal 100 ml Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 mal 50 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na«S0. getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der durch Säulenchromatographie an SiIicagel unter Verwendung von CH^Cl«:AtOAc (150:20) als EIuierungsmittel gereinigt wurde unter Bildung von 1,5 g des n-Butylesters der tert.-Butoxycarbonylniethylthio-a-methoxyiminoessigsäure in einer Ausbeute von 62 %. Elementaranalyse für Cj3Hg3NO5S
ber.: C 51,12 H 7,59 N 4,58 S 10,49 gef.r 50,82 7,41 4,38 10,83 %
N.M.R. (CCl ): 0.8-1.8 (7H,m, -CH CH CH )
' *r « /β Ο
1.3 (9H,s, tert-Ebtyl)
[Jp.p.m.
3.6 (2H,s, -SCH2-)
4.0 (3 HjSj=NOCH )
4.05 (2H,t ,-ι
Stufe E
Zu einer Lösung von 1,3 g (4,25 mM) des in der Stufe D beschriebenen Diesters in 50 ml 50 /6igem XtOH wurden 4,25 g KoCO.. zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 65 C gerührt (durch TLC wurde das Ende der Reaktion festgestellt). Das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt, die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Äthyläther überschichtet und unter Kühlen mit 8,5 ml 1 η HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit 3 mal 50 ml Äthyläther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na„SO. getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines öligen Rückstandes erhielt, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Herstellungsbeispiel 6
tert.-Butoxycarbonyl-methylthio^Z^vinylen-a-methoxyimino essigsäure
Stufe A
Zu einer gerührten Lösung von 4,8 g (0,03 M) 2-Hydroxy-3-
butinsäurebutylester (hergestellt gemäß "Bull. Soc. Chim.
France", 6, 2210-6 (1967)) in 200 ml Chloroform wurden 25 g Mangandioxid in mehreren Portionen innerhalb von 15 Minuten
bei Raumtemperatur zugegeben. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Mangandioxid abfiltriert und das Filtrat wurde bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, wobei man den 2-0xo-3-butinsäurebutylester (65 %) in Form eines öligen Rückstandes erhielt, der ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
I.R. (Neat) : ^ 3270-cm*"1
2090 cm*"1 (C=C-H)
1740 cm*"1 (C=O Ester)
1690 cm" (C=O, α, β ungesätt. Keto-Gruppe
N.M.R. (CCl ): 1.0-2.0 (7H,m, CH0CH.
p.p.m.J 3.8 (lH,s, H-Cs)
4.1 . (2H,t, OCH2)
Stufe B
Zu einer Lösung des oben hergestellten Exoesters in 95 tigern Äthanol (20 ml) wurde langsam eine Lösung von 2,0 g (0,025 Mol) O-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser (die
vorher mit NaHCO0 behandelt wurde bis zur Erzielung eines ο
pH-Wertes von 5,0) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na2SO- getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Petroläther:Äthylöther (20:1) als Eluierungsmittel. Nach dem Eindampfen erhielt
SC
man den 2-Methoxyimino-3-butinsäurebutylester (60 %), TLC (Petroläther:Äthyläther = l:l) Rr = 0,6. Elementaranalyse für C9H,„N0_
ber.: C 59,00 H 7,15 N 7,65
gef.: 58,78 7,20 7,55 %
I.R. (rein) : \> 3260 cm
2820 cm"1 (O-CH )
-1
2105 cm (C=C-H)
1730 cm"1 (C=O Ester)
1055 cm"*1 (=N-O-CH
N.M.R. (CClJ: 0.8-2.00 (7H,m, C
[Sp.p.m.J . - 3·6 (1H'S'-
4.2 (2H,t,
Stufe C
Zu einer gerührten Lösung von 1 g (5,5 mM) 2-Methoxyimino-3-butinsäurebutylester in 15 ml XtOH und 4 ml Wasser wurde eine Lösung von 0,8 g (5,4 mM) tert.-Butylthioglycolat in 2 ml XtOH zugegeben. Nach 3-stUndigem Ruhren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und 3 mal mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde über Na^SOj getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Petrolather: Äthyläther (95:5) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1,5g (87 %) tert.-Butoxycarbonyl-methyl-thio(Z)-vinylena-methoxyiminoessigsäure-butylester in Form eines farblosen Öls erhielt, TLC (Petroläther:Äthylather β 95:5) Rf = 0,3.
I.R. (rein) : Y - Stufe D (-C=O Ester j I 1720-1730 cm""1
(=N0CH Oxim )
3 		1θ6θ cm"1
N.M.R. (CCl )
4		 (o p.p.in.)
1.0-2.0 (7Η,π, CH2CH2CH )
1.4 (9H,s, tert-Butyl)
3.1 (2Hj sf s. CH-COO-)
- 3.9 (3H.S, =N-OCH )
3
4.05 (2H,t, -COOCH9-)
6.05
6.45 (lH,d, S-CH=)
Zu einer Lösung von 0,4 g (1,25 mM) des in der Stufe C beschriebenen Diesters in 8 ml 50 /Sigem XtOH wurden 0,2 g (1,45 mM) K^CO« zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 65 C gerUhrt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt und dann 3 mal mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Schichten wurden verworfen, die wäßrige Schicht wurde unter Kühlen mit 1 η HCl auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wurde mit 3 mal 50 ml Äthyläther extrahiert, über Na^SO. getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,25 g (76,9 4) der Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
si
I. R. (rein)
: V 1730 cm"1 ( >=0 Ester)
1710 cm*"1 ( ;c=0 Säure) 1050 cm"1 ( =tf-j
N.M.R. (CDCX ) (S p.p.m.)s 1.4 (9H,s, tert-Butyl)
3.2 (2H,s, -SCE2-) .
4.00 (3H3S, =N0Cfi)
6.15 (IH,d, -CH=)
6.65 (lH,d, -S-CH=) JCIH;H(cis) ^ 7-5-8.5 (lH,br-s, -COOH)
Beispiel T
7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxyimino)propionamido]-3-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung T) Stufe A
1,4 ml Triäthylamin wurden zu einer gerührten Lösung von 1,88 g (10 mM) ß-Cyanomethylthio-a-methoxy-iminopropionsäure in 25 ml wasserfreiem CHJCIn zugegeben· Die Mischung wurde auf 0 C abgekühlt, dann wurden auf einmal 2,08 g (10 mM) PCIe zugegeben· Danach wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das gebildete POCl^ wurden unter Vakuum bei 25 bis 30°C abgedampft, der Rückstand wurde 2 mal in wasserfreiem Benzol aufgenommen. Das Benzol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CI-LCl^ aufgenommen, wobei man ß-Cyanomethyl-thio-a-methoxy-iminopropionylchlorid als Rohprodukt erhielt*
J I I byJb
-Jft -
S3
Stufe B
Die Lösung der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in ChLCl« wurde in eine Lösung von 3,28 g (IO mM) 7-Aminocephalosporansäure-t-butylester in 25 ml CH2Cl2, die 1,6 ml (10 mM) N,N-Diäthylanilin enthielt und auf O C abgekühlt worden war, eingetropft. Die Lösung wurde 1/2 Stunde lang bei 0 C und dann 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 4 /Siger HCl und mit Wasser gewaschen, dann wurde sie mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreien CaCl^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,5 g eines schleimigen UIs erhielt, das durch Säulenchromatographie (SiO«, 400 g), mobile Phase:A*thylacetat:Cyclohexan = 1t1f gereinigt wurde unter Bildung von 3,2 g des chromatographisch einheitlichen 7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxyimino)~ propionamidol-S-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsäure-tert.-butylesters.
N.M.R. (Cl3) L54 (9HiSi ^0 H }
££p.p.m.J 2*°7 (3H,s, OCOCH) '.
3.35 (2H,s, -SCH -)
3.48 (2H,d.d., 2-CH.)
3.72 (2H,s, Kc-CH S)
4.05 (3H, s, =N0CH
4.93 (2H,d.d., 3-CH2
5.03 (IH,d., 6-H)
5.S3 (lH,dd.,. 7-h)
7.39 "(IH, d., CONH)
Stufe C
20 ml Trifluoressigsöure wurden zu der in der Stufe B erhaltenen Lösung von 1 g (etwa 2 mM) tert.-Butylester in 2 ml CHrtClrt und 5 ml Anisol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in einem mit Stopfen versehenen Kolben gerührt, dann unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde 2 mal in Benzol aufgenommen und das Benzol wurde dann entfernt. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang unter Vakuum (0,01 mm Hg) gehalten, dann in Äthylacetat gelöst und schließlich mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO„-Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde 2 mal mit Athylather gewaschen, dann mit A'thyläther überschichtet und mit 8 /&ger HCl auf etwa pH 2 gebracht. Die Mischung wurde geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde erneut mit Ä'thyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na^SO, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,75 g 7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxyimino)propionamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 65 C (Zers.).
Elementaranalyse für C.,H, Ji.OjSj
ber.: C 43,43 H 4,10 N 12,60 S 14,49 gef.: 43,32 4,15 12,41 14,32 %
I.n. (KBr): V 2)250 cm**1
1;7οΌ cm""1 (-6=0 ß-Lactara) I,730 cm"1 (-C=O Ester)
lj5l0 απ" (-C^-NH sec. Amid )
1«050 cm" (=ft-0CH ) / . 3
N.M.R. (Aceton -dj: 2.01 (3H,s, OCOCH )
β 7 3
p*p*ra*J 3.65 (4H, s+d.d., 2-CH2 +-SCH-)
3.70 (2H,s, CH2-S)
4.01 (3H,s, =tiOCH )
' 4.91 (2H,d.d., 3-CH )
5.14 (IH,d., 6-H) 5.8l (IH,d.d., 7-H) 7.95 (lH,d., CONH)
Beispiel 2
Unter Anwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-[(ß-Cyanomethyl-thio)-(a-methoxy-imino-propionamido)3-3-[(l-methyl-1/2/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 3); 7-[(ß-Cyanomethyl-thio)-(a-methoxy-imino-propionamido)3-3-C(tetrazolo[1,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 4); 7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 7);
7-C(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-S-Cil-methyl-i^^^-tetrazol-S-ylJ-thiomethy^^-c caebonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 2);
58 -fit
7-[(a-Cyanomethyl-thio)-cc-(methoxy-imino-acetamido)]-3-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 12);
7-[(a-Cyanomethyl-thio)-a-(methoxy-imino-acetamido)]-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 13); 7-[(a-Cyanomethyl-thio)-a-(methoxy-imino-acetamido]-3-C(8-amino-tetrazolo-[l,5b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl)]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung H); 7-C(a-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-me.thoxy-imino)-acetamido]-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres (Verbindung 19);
7-[(a-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido]-3-[(l-methyl-l/2/3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 20); 7-[ß-Cyanomethyl-thio-(Z)-vinylen-(a-methoxy-imino)-acetamido)] 3-acetoxymethyl-3-cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres)CVerbindung 23);
7-[ß-Cyanomethyl-thio-(Z)-vinylen-(a-methoxy-imino)-acet-
cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 24); 7-C(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(Z)-vinylen-(oc-methoxy-imino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 28);
7-C(ß-(Z)-Cyanovinylen- thio)-(Z)-vinylen-(a-methoxy-imino)-acetamido]-3-[(l-methyl-1f2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 29).
Beispiel 3
7-[(ß-G3rboxymethyl-thio)-(a-methoxyimino).-propionamido]-3·· acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 2) Stufe A
0,704 ml (5 mM) Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 1,32 g (5 mM) ß-tert.-Butoxycarbonylniethyl-thio-oc-methoxyiminopropionsäure in 20 ml wasserfreiem ChLCl~ zugegeben und dann wurden bei 0 C 1,04 g (5 mM) PCU zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter niederem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde 2 mal in wasserfreiem Benzol aufgenommen, wobei das Benzol nach jeder Zugabe entfernt wurde und der dabei erhaltene organische Rückstand wurde in 15 ml wasserfreiem CH„C1« gelöst und als solcher auf einmal in der folgenden Stufe B verwendet.
Stufe B
Die Lösung des in der Stufe A erhaltenen ß-tert.-Butoxycarbonyl-methylthio-a-methoxyiminopropionylchlorids in CHpClwurde unter Rühren bei 0 C in eine Lösung von 1,64 g (5 mM) 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester in 25 ml wasserfreiem CH2Cl2, die 0,8 ml (5 mM) Ν,Ν-Diäthylanilin enthielt, eingetropft. Nach 1-stundigem Rühren bei 0 C wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung wurde mit 4 J&ger HCl, dann mit einer gesättigten NaHCÖ_-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (mobile Phase: Xthylacetat:Cyclo-
-Jtf-
hexan = 1:l) gereinigt, wobei man 2,1 g des chromatographisch einheitlichen 7-[(ß-forboxymethylthio)-(a-methoxyimino)-propion· amidoD-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure-bis-tert.-butylesters erhielt.
M.M.R. (DMSO - d ):
1-42 (9H,s, t-Bu)
■ 1-48 (9h,s, t-Bu)
2-05 (3H,s, OCOCH
3.28 (2H,s, CH-S)
J 3-6 3.99
4.8
5.15 5.72 8.79
(4H,s + d.d., SCH + 2-CH Y , 2 2y
C3H,s, =N0CH )
(2H-,d.d., 3-CH2) (lH,d., 6-H) (lH,d.d., 7-H) (lH,d., CONH)
Stufe C
1 ml Anisol und danach 15 ml Trifluoressigsäure wurden zu einer Lösung des in der Stufe B erhaltenen doppelten tert.-Butylesters (1,72 g, 3 mM) in 5 ml wasserfreiem ChLCIp zugegeben» Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in einem mit einem Stopfen versehenen Behälter gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter niedrigem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mehrmals in Benzol aufgenommen, wobei das Benzol jedesmal entfernt wurde, um die Trifluoressigsäure vollständig zu eliminieren. Der Rückstand wurde dann in Xthylacetqt aufgenommen, mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung (i g NaHCO- in 25 ml H2O) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 50 ml Äthyläther Uberschichtet und dann mit 8 ^iger HCl auf pH 4 angesäuert. Der Äthyläther wurde
3115 3 3
es
verworfen und der Arbeitsgang wurde wiederholt unter Ansäuerung auf pH 2,4. Der Äthyläther wurde erneut verworfen, die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat Uberschichtet und weiter angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2 mal 25 ml Wasser gewaschen und dann unter niedrigem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 0,94 g 7-[(ß-CbrboxymethylthioJ-Ca-methoxyiminoJpropionamidoj-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. ca. 9O0C (Zers.).
Elementaranalyse für C.,H.0N3OpS-
ber.: C 41,64 H 4, 15 N 9 ,10 S 13,89
gef.: 41,58 4, 23 9 ,02 13,77 %
I.R. (KBr): \> 1780 οΓ1 (-C=O ß-.Lactaa)
1730 cm" (-C=O Ester)
I630 «-1 (-C^-NH sec. A-nid )
1050 α."1 (-N-CCH3)
N.M. R. (DMSO - dj: 2.04 (3H,s, CCCCH )
/^ρ,ρ.η.] 3.32 (2H,s, -SCH2-)
3.6 . (4H,s+d.d., CH2-S + 2-CH)
• 4.0 (3H,s, =iiOCH )
4.89 (2H,d.d., 3-CH2)
5.1O (lH,d., 6-H)
5.73 (lH,d.d., 7-H)
8.79 (lH^d., COKH)
Beispiel 4
Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 7-[(ß-Cärboxymethylthio)-(a-methoxyimino)propionamido]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 5),
Elementaranalyse für C1XH10N7O7S,
IO 17 / / ι)
ber.: . C 37,13 H 3,70 N 18,94 S 18,58 gef.: 36,91 3,81 18,72 18,32 %
I.R. (KBr): \> 177c cm"1 (>=n Ri «. ^
α//j cm \ ^Λί p-LactamJ
1710· cm" .(>=0 §äure l660cm"" (^C=O sec. Amid )
7-C(ß-Carboxymethylthio)-(a-methoxyimino)propionamido]-3-[(8-amino-tetrazolo[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 6).
Beispiel 5
7-C(ß-(Z)-Carboxyvinylenthio)-(a-methoxyimino)propionamido]-3-C(1-met hy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)t hiomet hyl]-3-cep hem-4-
carbonsöure (syn-Isomeres) (Verbindung IQ)
Stufe A
1,4 ml (10 mM) Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 2,73 g (lO mM) ß-(Z)-tert.-Butoxycarbonylvinylen-thio-a-methoxyimino-propionsüure in 25 ml wasserfreiem CH^Cl^ zugegeben und dann wurden bei O0C 2,08 g (10 mM) PCl5 zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei O C und weiterem 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden das Lösungsmittel und das gebildete POCl3 unter Vakuum bei 25 bis 30°C entfernt, der Rückstand wurde 2 mal in wasserfreiem Benzol aufgenommen, das wiederverdampft wurde, um irgendwelche Spuren an Phosphoroxychlorid zu entfernen, und in 50 ml wasserfreiem Aceton aufgenommen. Dann wurde Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt.
Die Acetonlösung des dabei erhaltenen ß-(Z)-tert.-Butoxycarbonyl-vinylenthio-a-methoxyiminopropionylchlorids wurde in eine stark gerührte eiskalte Lösung von 4,05 g 7-Amino-3-C(l-methyl-1/2,3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 2,52 g NaH(XL in 80 ml 50 tigern Aceton eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 5 C und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt, die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit frischem Äthylacetat Uberschichtet und mit 2 η HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Phase wurde 3 mal mit Xthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem dabei erhaltenen Rohprodukt, gelöst in 30 ml Acetonitril, wurde eine Lösung von 1 g Diphenyldiazomethan in 15 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abschrecken mit 0,5 ml Eisessig wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von ÄtOH: Cyclohexan (70:100) als Eluierungsmittel· Nach der Behandlung des Benzhydrylesters mit Trifluoressigsäure-Anisol und danach mit Natrium-2-äthylhexanoat erhielt man das rohe Natriumsalz in Form eines Niederschlags, der durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde unter Bildung des Natriumsalzes der Titelverbindung. Elementaranalyse für C17H17N7S9O9Na9
ber.: C 39,45 H 3,31 N 8,12 S 12,39 Na 8,88 gef.: 39,71 3,52 8,25 12,01 8,51 %
N.M.R. (J»fso— dj
59 -
Af
2.1
s, -OCOCH ) 3
3.48 (2H, d.d., 2-CH )
3.79 (2H/Sj -
4.09 (3HjS, 4.91 (2H,d. 5.!? (lH,d, 6-H)
5.64 (lH,d.d., 7-h) 5.SS (iH,d, -CH=) 7.37 (IH, d, =CH-)
8.65 (IH, d, -CONH)
JCH=CH(cis) = 10 HZ
Beispiel 6
Unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido]-3-[l-methyl-l/2/3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 10); 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido]· 3-C(8-atnino-tetrazolo-[lf 5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl)]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 11); 7-C(3-(Z)-Cärboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido!l· S-acetoxy-methyl^-cephem^-carbonsöure (syn-Isomeres) (Verbindung 8).
Beispiel 7
7-[(a-Cdrboxymethylthio)-(a-methoxy-imino)-acetamido]-3-
carbpnsäure (syn-Isomeres) (Verbindung T6)
Zu einer gerührten Lösung von 1 g (4 mM) (a-tert.-Butoxycarbonyl-methylthio)-(a-methoxyimino)essigsäure in 25 ml wasserfreiem CH2Cl2, die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 0,44 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml wasserfreiem CHpCl2 innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde 1/2 Stunde lang bei O bis 5 C und dann 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf -20 C wurde innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 0,81 g (2,16 mM) 7-Amino-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml wasserfreiem CH«C12 zugetropft. Nach 1/2-stUndigem Rühren bei -20 C und über Nacht bei Raumtemperatur wurde das ungelöste Material abfiltriert, das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2, 300 g) gereinigt unter Verwendung von Q-LCl2:Äthylacetat (150:10) als Eluierungsmittel. Nach dem Eindampfen der gesammelten Fraktionen erhielt man den Butylester der Titelverbindung.
500 mg des doppelten tert.-Butylesters wurden 2 Stunden lang bei 0 C mit 15 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach dem Eindampfen der Trifluoressigsäure unter Vakuum wurde der Rückstand mehrmals in Benzol aufgenommen, wobei das Benzol jedesmal unter Vakuum entfernt wurde, um die Trifluoressigsäure vollständig zu eliminieren. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, dann wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 50 ml Äthylacetat überschichtet und dann mit 8 jSiger HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und unter
115935
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Aceton gelöst und es wurde dann Äthyläther zugegeben, wobei man die Titelverbindung erhielt. Elementaranalyse für C. Ji.-hLO^S,-ber.: C 35,77 H 3,40 N 19,47 S 19,10 gef.: 35,91 3,65 19,11 18,81 % I.R. (KBr) : ) 1770 cm"1 ( >=O ß-Lactam)
1720 cm" ( ^C=O Säure
I670 cm" ( ^C=O sec. Amid )
Hfp.p.m.!
N.M.R. (DMSO - d6): 3.65 (2H,q,
3.95 (3H,s, -NCH3)
4.05- (3H,s, ^OCH3)
4.1 (2H,s, -CH2-S-) 4.25 · (2H,q, 3-CH2-)
5.0 (IH, d, 6-H)
5.8 (lH,d.d„ 7-H)
Beispiel 8 9'5 UM, -CONH)
Unter Anwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens wurde hergestellt:
7-[ß-Carboxymethyl-thio(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido]-
4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 26) Elementaranalyse für C.-H.qN^O^S.« ber.: C 38,55 H 3,62 N 18,52 S 18,16 gef„: 38,45 3,70 18,40 18,03 %
LR. (Kujol).^ 178o cn"1 (>o
1710-1730 cm""1 (^>=o Saure
168O cm*"1 (^c=O sec. Amid )
1050 cm*"1 (=N0CH )
N.M.R.
3.6 (2H,s, 2
3.8 (3H,s, -NCHJ
3.95 (3H,s, =nxhJ
'4.30 (2H,s, 3-CH0)
4.95 (lHjd, 6-H) ' 5.75 (IH, d.d., 7-h) 6.1 (IH, d, =CH)
6.65 ' (IH,d, -S-CH=) J / = in HZ
J CH=CH(cis ) 10 HZ 7.25 (IH,d, -CONH)
Beispiel 9
Unter Anwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1.) 7-[(a-Cdrboxymethylthio)-(a-methoxyimino)-acetamido]-3 acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbinduna; T 5)
Elementaranalyse für ^i
ber.: C 40,26 H 3,82 N 9,39 S 14,33
gef.i 40,11 3,91 9,17 14,15 %
311593b
- 6fr -
U 		β-Lactarn)
I.R. (KBr): <) . 1770 cm Oc=O Säure
1720 cm"1 O=O sec. Amid )
1670 cm""1 Ce=o
K.M.R. (Aceton -d,): ο
JXp.p.m.l
2.1 (3H,s, -0-COCH )
3.6 (2H,d, 2-CH)
Jt
4Λ ζ OTJ r» —AT ΛΛΠ \
" ό
4.05 (2H,s, -S-CH )
Jt
5.0 (2H,d.d., 3-CH)
5.25 (lH,d, 6-H) 5.8
8.2
.d., 7-H) (IH,d, -CONH-)
/-[(a-Carboxy-methyl-thioJ-Ca-methoxyiminoJ-acetamidol-S-Ctetrazolo-Cl,5-b]-pyridazin-6-yl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) (Verbindung 17); 7-[(a-Carboxy-methyl-thio)-(oc-methoxy-imino)-acetamido]-3-C8-amino-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 18); 7-C(ct-Carboxy-methyl-thio)-(Z)-vinylen-ot-methoxy-iminoacetamido]-3-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 25);
7-C(a-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido]· 3-acetoxy-methyl-S-cephem—i-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 21);
7-[(a-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido]· 3-[(1-met hy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-t hiomet hyl]-3-cep hem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Verbindung 22);
7-[(ß-Carboxymethyl-thio)-(Z)-vinylen-oc-methoxyimino-acet-
cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) (Verbindung 26); 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsä"ure (syn-Isomeres) (Verbindung 30);
7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino
cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) (Verbindung 31); 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(Z)-vinylen-oc-methoxyiminoacetamido]-3-[8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres) (Verbindung 32),
Beispiel TO
7-[(ß-Carboxymethylthio)-(α-methoxyimino)-propionamido]-3-C(I-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres) (Verbindung 5) Zu einer Mischung von 120mg7-[(ß-Carboxymethylthio)-(amethoxyiminoJpropionamidoD-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsöure (syn-Isomeres) (hergestellt wie in Beispiel 3 angegeben) und 30 mg i-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol-natriumsalz-dihydrat in 7,5 ml destilliertem Wasser wurde NaHCO« in kleinen Portionen unter Ruhren zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten und ein pH-Wert von 6,5 bis 7 erreicht worden war. Diese Lösung wurde 6,5 Stunden lang in einem ölbad auf 67 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5°C wurden einige Tropfen 8-jSige HCl vorsichtig unter Rühren zugegeben, der Niederschlag wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet,
-Ad -
wobei man 65 mg der Titelverbindung erhielt, die mit der in Beispiel 4 beschriebenen identisch war.
Auf analoge Weise wurden auch die Verbindungen Nr. 3f 4, 6, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 18 20, 22, 24, 26, 27, 29, 31 und 32 der vorstehenden Tabelle hergestellt.
Beispiel 11
Zu einer wäßrigen Suspension von 1,5 g 7-C(a-Carboxymethylthio)-(a-methoxyimino)acetamido]-3-C(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäüre in 50 ml Wasser wurden zwei Äquivalente NaH(XL zugegeben, wobei man eine vollständige Auflösung der Verbindung erhielt. Diese Lösung wurde dann lyophilisiert, wobei man das Dinatriumsalz der obengenannten Säure erhielt.
Herstellung von pharmazeutischen Mitteln Beispiel 12
Es wurden injizierbare pharmazeutische Mittel (Präparate) hergestellt durch Auflösen von 100 bis 500 mg des Dinatriumsalzes der 7-[(a-Carboxymethylthio)-(a-methoxyimino)acetamido]-3-
bonsäure in 1 bis 2 ml sterilem Wasser oder einer sterilen normalen Kochsalzlösung·

Claims (1)

R 52 636 Anmelder: FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. Via Carlo Imbonati 24 1-20159 Milano Patentansprüche
1. Substituierte 7-(a~0xyimino-acetamido)-cephalosporine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
"-"x-p-T-f ] „,. (D Ir
worin bedeuten:
Z -CN, -CONH2 oder -COOR., worin R. Wasserstoff, C.-C,-Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt;
A- eine Bindung oder eine der nachfolgend für A angegebenen Bedeutungen, wobei in diesem Falle A. die gleiche Bedeutung wie A haben oder davon verschieden sein kann;
A einen verzweigten oder unverzweigten (geradkettigen) aliphatischen gesättigten C.-C-- oder ungesättigten C«-C,-Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino, -COR1, worin R' Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl darstellt, oder -COOR , worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat;
R Wasserstoff, eine Hydroxyschutzgruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) aliphatische gesättigte C--C,- oder ungesättigte C^-C.-Kohlenwasserstoffgruppe, die
unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus (a) Hydroxy, (b) Cyano, (c) C^-Alkyl, (d) -C0<^2 , worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C-C,-
1 ο
Alk/l, aliphatisches C.-C,-Acyl darstellen oder eine der Gruppen R„ und R- Wasserstoff und die andere eine Aminoschutzgruppe darstellen, und (e) -COOR., worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat;
Y -0-COCH3 oder -S-Het, worin Het darstellt:
a1) einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält, oder b1) einen heterobicyclischen Rest, gebildet aus einem 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, der kondensiert ist entweder mit einem 5-gliedrigen oder einem 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, wobei der heteromonocyclische Rest und der heterobicyclische Rest gemäß der oben unter (a1) und (b1) angegebenen Definition unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehr Substituenten, die ausgewählt werden aus a") Hydroxy, Halogen, C^-C^-Alkoxy, -SR' oder -COR', worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, b") G.-C,-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen,
c") C?-C,-Alkenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen,
d") -(CH0) -NCTn2 , worin m die Zahl 0 oder eine ganze Zahl 2 m R3
von 1 bis 3 darstellt und R« und R„ die oben angegebenen
Bedeutungen haben, oder
e") -S-(CH0) -COOR1, -(CH0) -COOR1, -CHbCH-COOR1, A m I £■ m ι ρ ι
-(CH0) -SO-H, -(CH0) -CN, -(CH0) -COKT-2 , worin m, c. m ο e- m /.ta κο
R1, R0 und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben; 1 Z ο
und
T eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
2, Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine der folgenden Formeln:
7-C(ß-C>Onomethylthio)-(a-methoxy-imino-)-propionamido]~3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-C(ß-Corboxymethylthio)-(a-methoxy-imino)-propionamido]-3-acetoxymethyl^-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxy-imino-propionamido)]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(ß-Cyanomethylthio)-(a-methoxy-imino-propionamido)]-3-[(tetrazoloCl^-bJ-pyridazin-o-ylJ-thiomethylj-S-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(ß-Carboxymethylthio)-(a-methoxy-imino)propionamido]-3-C(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);
7-[(ß-O3rboxymethylthio)-(a-methoxy-imino)propionamido]-3-[(8-amitio-tetrazolo[l, 5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl^|- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy-imino)propionamido3-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsciure (syn-Isomeres) ; 7-C(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)propionamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonscäure (syn-Isomeres); 7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxy--itnino)-propionamido3-3-C(i-methyl-1/2/3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-propionamido3-3-[(l-methyl-lr2/3r4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres;
7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)propionamido3-3-[(8-amino-tetrazolo-Cl,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl)3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[(a-Cyano-methylthio)-a-(methoxy-imino)~acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-C(a-Cyano-methylthio)-oc-(methoxy-imino)-acetamido3-3-C(l-methyl-l,2f3f4-.tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(a-Cyano-methylthio)-a-(methoxy-imino)-acetamido3-3-[(8-amino-tetrazolo-[1/5-b3-pyridazin-6-yl)thiomethyl)3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(a-Carboxy-methylthio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-C(a-Carboxy-methyl-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3-3-C(l-methyl-l,2f3r4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(a-Carboxy-methylthio)-(a"inethoxy-imino)-acetamido3-3-Ctetrazolo-[1,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(α-Carboxy-methyIthio)-(α-methoxy-imino)-acetamido3-3-[8-aminoCl,5-b]-pyridazih-6-yl)-thiomethyl]-3-cephera-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[(a-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-methoxyimino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[(a-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(a-niethoxyimino)-acetamido]-3-[(i-methyl-1,2,3,4~tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsciure (syn-Isomeres); 7-[(a-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-acetamido3-S-acetoxytnethyl-S-cephem^-carbonsäure; 7-C(a-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(a-methoxy-imino)-ocetamido3-3-[(l-methyl-l/2/3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[ß-Cyanomethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido3-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[ß-Cyanomethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido3-3-C(l-mothyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-Cß-Carboxymethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxyimino-acetamido3-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[ß-Carboxymethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido3-3-[(l-methyl-lr2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres); 7-[ß-Carboxymethyl-thio-(Z)-vinylen-a-methoxy-imino-acetamido3-3-[(8-amino-tetrazolo[1f5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-C(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(Z)-vinylen-a-methoxyiminoacetamido3-3-acetoxytnethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-[(ß-(Z)-Cyanovinylen-thio)-(Z)-vinylen-cc-methoxy-iminoacetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio)-(Z)-vinylen-oc-methoxy-iminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3~cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7-C(ß-(Z)-Carboxyvinylen-thio-(Z)-vinylen-«-methoxy-iminoacetamido]~3~C(i-methyl-l/2r3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[(ß-(Z)-Garboxyvinylen-thio-(Z)-vinylen-a-methoxyimino-acetamido3-3»[(8-amino-tetrazoloCir5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres), sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
3. Verfahren zur Herstellung der substituierten 7-(a-0xyimino-acetamido)-cephalosporine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E Amino oder die Gruppe -N=C=0 bedeutet, worin 0 Sauerstoff oder Schwefel darstellt,
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
1
W
OR
worin Z, A, A. und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt wird
und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden,
entfernt werden; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O' Nn^-CV-Y (IV)
iR
worin A1, R, T und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-A-SH (V)
worin Z und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsföhigen Derivat davon umgesetzt wird und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Z, A, A., T und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen haben,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-S-Het (VII)
worin Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt wird und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
worin Z, A, A-, T und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-O-R (IX)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umgesetzt wird und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt werden, und gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz überführt werden und/oder gewUnschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung hergestellt wird und/oder gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon Überführt wird und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.
4· Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein substituiertes 7-(a-0xyimino-acetamido)cephalosporin nach Anspruch 1 oder 2 und/oder mindestens ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
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