JPS59193889A - セフアロスポリン系化合物 - Google Patents
セフアロスポリン系化合物Info
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- JPS59193889A JPS59193889A JP58066960A JP6696083A JPS59193889A JP S59193889 A JPS59193889 A JP S59193889A JP 58066960 A JP58066960 A JP 58066960A JP 6696083 A JP6696083 A JP 6696083A JP S59193889 A JPS59193889 A JP S59193889A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本ｍ 明−１，Ｉ３１規なセファロスポリ／誘導体、さ
らにｉｉｌ” Ｌ ＜は、下記一般式（ＩＩで示さ、１
する俊れ１ζ抗菌活性奮有するセファロスホリンに関す
る。
らにｉｉｌ” Ｌ ＜は、下記一般式（ＩＩで示さ、１
する俊れ１ζ抗菌活性奮有するセファロスホリンに関す
る。
Ｒ＋
４
し式中、ｒｔ、 ｕ Ｉ−ラクタム抗生物質において知
らｉしているイづ゛す≦残基、Ｊ七２は刀（索もしくは
メトキシ基をヱ＼わしくたソし、Ｒ１甲の翁４炊残基に
−Ｃ−全有１Ｉ ＼ＯＲ。
らｉしているイづ゛す≦残基、Ｊ七２は刀（索もしくは
メトキシ基をヱ＼わしくたソし、Ｒ１甲の翁４炊残基に
−Ｃ−全有１Ｉ ＼ＯＲ。
する場合は、Ｒ２は水素のみを衣わ（−１Ｒ７はＣ１〜
ａ Ｃ６のアルキル基、−Ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒａ −Ｒｂは１
′Ｑ」じかＲｂ 捷たは異なっていてもよく、各々水素、Ｃ１〜Ｃ４のア
ルキル基である）を表わすＪ、ＸにＳまたは０、Ｒ３は
水素さらには有機塩恭との塩、もしくは生理学的に許容
きれる金属イオン、Ｒ４１ｄ水素もしくはＣ７〜Ｃ０の
アルキル基、Ｃ４〜Ｃ６の置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５
の分枝アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の圃換分枝アルキル基、
あるいは芳香族基、置換芳香族基、Ｒ５は水素もしくは
アミン基の保護基、Ｒ６（ｒ：ｒ水素もしくは有機塩基
との塩、もしくは生理学的に許容される金属イオンもし
くはカルボン酸の保護基を表わす。〕不発光９Ｊの目的
（１、主にグラム隘性菌お」こびグラム陽性菌を含む広
ｉ１＋ｉ）囲な病原菌に対してずぐ；ｈた抗菌活件全有
するセファロスポリンを提供する“ことにある。
ａ Ｃ６のアルキル基、−Ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒａ −Ｒｂは１
′Ｑ」じかＲｂ 捷たは異なっていてもよく、各々水素、Ｃ１〜Ｃ４のア
ルキル基である）を表わすＪ、ＸにＳまたは０、Ｒ３は
水素さらには有機塩恭との塩、もしくは生理学的に許容
きれる金属イオン、Ｒ４１ｄ水素もしくはＣ７〜Ｃ０の
アルキル基、Ｃ４〜Ｃ６の置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５
の分枝アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の圃換分枝アルキル基、
あるいは芳香族基、置換芳香族基、Ｒ５は水素もしくは
アミン基の保護基、Ｒ６（ｒ：ｒ水素もしくは有機塩基
との塩、もしくは生理学的に許容される金属イオンもし
くはカルボン酸の保護基を表わす。〕不発光９Ｊの目的
（１、主にグラム隘性菌お」こびグラム陽性菌を含む広
ｉ１＋ｉ）囲な病原菌に対してずぐ；ｈた抗菌活件全有
するセファロスポリンを提供する“ことにある。
セファロスポリン化合物は、病原性細菌により生ずるＩ
ｒ１Ｋ栄症の治療、予防に広く使用されている。
ｒ１Ｋ栄症の治療、予防に広く使用されている。
多くの場合、グラム１易性菌およびグラム隘件菌の両者
にγ占性をボずセファロスポリン抗生物質葡用いること
が望捷しく、裡々の型の広範囲スペクトラムを有するセ
ファロスポリンの開発が迎められている。
にγ占性をボずセファロスポリン抗生物質葡用いること
が望捷しく、裡々の型の広範囲スペクトラムを有するセ
ファロスポリンの開発が迎められている。
本発明のセファロスポリンは、６位にアミノ基、保証さ
れたアミン基およびカルボキシル１Ｍ 、保６゜された
゛カルボキシル基％全置換基に有するイミダゾール品２
Ｎ体かＳ結合した新規セファロスポリンであり、これら
のセファロスポリン類は、グラム陽性菌、あ・よひグラ
ム隘性菌に対する高い抗菌活性をイ」゛するものである
。
れたアミン基およびカルボキシル１Ｍ 、保６゜された
゛カルボキシル基％全置換基に有するイミダゾール品２
Ｎ体かＳ結合した新規セファロスポリンであり、これら
のセファロスポリン類は、グラム陽性菌、あ・よひグラ
ム隘性菌に対する高い抗菌活性をイ」゛するものである
。
不完す」化合物の７位ｉｉ＋ｉｉのＲ１としては、芳香
族フェニル基、核置換芳香かにフェニル基、ざらにはア
ルギル、置換アルキルあるいは１指環式炭化水素、置換
のｌ］ｉＴ環式炭化氷素めるいは窒素、酸累、硫黄の中
から剋ばれる１〜４個を言Ｍする４〜６負環のイ友索垢
専全召゛櫓する有縁残基を衣わす。たとえに−１芳杏駄
フエニル基、核置換芳香族フェニル基？イづ−するもの
としては、 ０ＣＨ２０１，。
族フェニル基、核置換芳香かにフェニル基、ざらにはア
ルギル、置換アルキルあるいは１指環式炭化水素、置換
のｌ］ｉＴ環式炭化氷素めるいは窒素、酸累、硫黄の中
から剋ばれる１〜４個を言Ｍする４〜６負環のイ友索垢
専全召゛櫓する有縁残基を衣わす。たとえに−１芳杏駄
フエニル基、核置換芳香族フェニル基？イづ−するもの
としては、 ０ＣＨ２０１，。
ｊ
Ｏ
Ｈ
Ｃ＝ＮＨ
ＮＩ（。
（ｑが示される。
仄に、アルギル、置換アルギルとしては、仔かりけられ
る。また、脂鎮式灰化水素、置換１指猿式灰化水系とし
て（１、 鵠かあけられる。
る。また、脂鎮式灰化水素、置換１指猿式灰化水系とし
て（１、 鵠かあけられる。
仄に、免７＋８、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜４１
１Ｍ紫α゛有する４〜６員壌の飯素壌としては、ｌ ）ＣＨ３ ０Ｃ１１２ＣＯＯＨ 等か示される、この中でイミノニーデル結合を有するも
のはシン自己随のものが好ましい。
１Ｍ紫α゛有する４〜６員壌の飯素壌としては、ｌ ）ＣＨ３ ０Ｃ１１２ＣＯＯＨ 等か示される、この中でイミノニーデル結合を有するも
のはシン自己随のものが好ましい。
次に、６位部分は
に４
で表わされるが、２４回水素もしくはＣ１〜Ｃ６のアル
キル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の分
枝アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換分枝アルキル基あるい
は労合族基、置換芳香族スｉ−’、ｉ＋ｌＪえは、フェ
ニルｊＭ、置換フェニル基等である。Ｒ，ｉｄ：水素も
しくはアミノ基の保護基、例えは、ホルミル基、アセチ
ルノζｌ、ｔｅｒｔ−フチルオキシカルホニル糸、ペン
ジルオギシ力ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキン
力ルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロアセ
チル基等があけら扛る。Ｒ，は水素もしくは有機ｊｌｌ
＋ｎ基との塩、もしくは生理学的に的谷される金属イオ
ンもしくはカルボン酸の保護基を示す。保訴基としては
、例えは、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基、ピバ
ロイル万キシメチル基等が用いられる。
キル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の分
枝アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換分枝アルキル基あるい
は労合族基、置換芳香族スｉ−’、ｉ＋ｌＪえは、フェ
ニルｊＭ、置換フェニル基等である。Ｒ，ｉｄ：水素も
しくはアミノ基の保護基、例えは、ホルミル基、アセチ
ルノζｌ、ｔｅｒｔ−フチルオキシカルホニル糸、ペン
ジルオギシ力ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキン
力ルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、クロロアセ
チル基等があけら扛る。Ｒ，は水素もしくは有機ｊｌｌ
＋ｎ基との塩、もしくは生理学的に的谷される金属イオ
ンもしくはカルボン酸の保護基を示す。保訴基としては
、例えは、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、メトキシメチル基、アセトキシメチル基、ピバ
ロイル万キシメチル基等が用いられる。
次に、本発明の代表的化合物（Ｉ） 、 （１ｋ）Ｖこ
ついて、グラム１尋件１纏、グラム陰性菌のＭ Ｉ Ｃ
１１以下のとおりである。
ついて、グラム１尋件１纏、グラム陰性菌のＭ Ｉ Ｃ
１１以下のとおりである。
（化合物１）
（化合物＋１ ）
ｊ・ン４ｉ、ｌ！（＋Ｍ：６ｉ： ： １０’ ｃ
ｅ ｌ １５／ｎ：１化普物１ 化合物ｎ セファゾ
リン ５ｔａｐｈ、 ａｕｒｃｕｓ ＡＴＣＣ６５３８Ｐ
３，１ １ ６
口 ４Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ １Ｖｉｓ
２７ ６，３ １ ６
１ ６Ｓｔｒｅｐｔ、ｐｙｏｇｅｎｃｓＮＹ５
０ｊ ＞０．１ ０，２
ＳａｒＣＩｎａ Ｉｕｔｅａ ＡＴＣＣ９６４１０，
２’−，，Ｊ １ ０．８Ｊｃｏｌｉ ％ＩＨ
Ｊ−ＪＣ２Ｕ、２ 訃Ｃ１，１１，６Ｅ、ｃｏｌ
ｉ Ｗ３６３０ Ｕ、
２ ０ ２ ３．ＩＥ、ｃｏｌｉ ’Ｗ３
６３０ Ｐ３３ ［］。２
≧、０．１ ｊＩＣ目ｒｏｌ）ａｃｔ、ｆ
ｒｃｕｎｄｉｉ ＧＮ３４６ ２ ５
２ ５ ：＞ １ ００ＫＩｅｂＳ、））ｎｅＬ
ＩＩＩＩｏｌｉｉａｅ ＡＴＣＣ１ＯＬ１３１ ０．
ｉ −ｚ、Ｑ、１ ｊＩＳａｌｍ、ｅｎＬｅ
ｒｉｔｉｄｉｓ Ｇａｅｒｔｎｅｒ Ｏ，２
０２３１Ｓｂｉｇｅｌｌａ ５ｏｎｎｅｉ Ｅ’ｓ
５ ０．４ １Ｊ ２
１ ６ｐｒｏｔｅｕｓ Ｉ＋１０ｒｇｎｌｌｌ！
０２５９ ０．１ 、、＞０．１ ’
） １００１ンｒｏＬｅｕｓ ｒｅｔｔｇｃｒｉ
ＡＣＲＵ、２ °’４，０ 、１ 〉
１００Ｅｎｉｅｒｏｂａｃｔ、ａｅｒｏｇｃｎｅｓ
０６５５ １．６ １ｊ ；、 １００Ｅｎ
ｔｅｒｏｌ）ａｃｔ、ｃｌｏａｃａｃ ＧＮ３５６
０，８ ０，２ ：＞ １ ００Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｃｓｃｃｎｓ
０．２ ［Ｊ、８ 〉１ ［１０
Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ０８１２Ｍ２ ６
．３ ３．１ ＞１００化合物＋１１ 、 （Ｉ
ｌｌについて（′）マウス（ＩＣＲ−マウス。
ｅ ｌ １５／ｎ：１化普物１ 化合物ｎ セファゾ
リン ５ｔａｐｈ、 ａｕｒｃｕｓ ＡＴＣＣ６５３８Ｐ
３，１ １ ６
口 ４Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ １Ｖｉｓ
２７ ６，３ １ ６
１ ６Ｓｔｒｅｐｔ、ｐｙｏｇｅｎｃｓＮＹ５
０ｊ ＞０．１ ０，２
ＳａｒＣＩｎａ Ｉｕｔｅａ ＡＴＣＣ９６４１０，
２’−，，Ｊ １ ０．８Ｊｃｏｌｉ ％ＩＨ
Ｊ−ＪＣ２Ｕ、２ 訃Ｃ１，１１，６Ｅ、ｃｏｌ
ｉ Ｗ３６３０ Ｕ、
２ ０ ２ ３．ＩＥ、ｃｏｌｉ ’Ｗ３
６３０ Ｐ３３ ［］。２
≧、０．１ ｊＩＣ目ｒｏｌ）ａｃｔ、ｆ
ｒｃｕｎｄｉｉ ＧＮ３４６ ２ ５
２ ５ ：＞ １ ００ＫＩｅｂＳ、））ｎｅＬ
ＩＩＩＩｏｌｉｉａｅ ＡＴＣＣ１ＯＬ１３１ ０．
ｉ −ｚ、Ｑ、１ ｊＩＳａｌｍ、ｅｎＬｅ
ｒｉｔｉｄｉｓ Ｇａｅｒｔｎｅｒ Ｏ，２
０２３１Ｓｂｉｇｅｌｌａ ５ｏｎｎｅｉ Ｅ’ｓ
５ ０．４ １Ｊ ２
１ ６ｐｒｏｔｅｕｓ Ｉ＋１０ｒｇｎｌｌｌ！
０２５９ ０．１ 、、＞０．１ ’
） １００１ンｒｏＬｅｕｓ ｒｅｔｔｇｃｒｉ
ＡＣＲＵ、２ °’４，０ 、１ 〉
１００Ｅｎｉｅｒｏｂａｃｔ、ａｅｒｏｇｃｎｅｓ
０６５５ １．６ １ｊ ；、 １００Ｅｎ
ｔｅｒｏｌ）ａｃｔ、ｃｌｏａｃａｃ ＧＮ３５６
０，８ ０，２ ：＞ １ ００Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｃｓｃｃｎｓ
０．２ ［Ｊ、８ 〉１ ［１０
Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ０８１２Ｍ２ ６
．３ ３．１ ＞１００化合物＋１１ 、 （Ｉ
ｌｌについて（′）マウス（ＩＣＲ−マウス。
６５週令）急性ｊツノー性試験では、１復ｊ捺内投与に
おいて、ＬＤＯＯは以下の数置を示した。
おいて、ＬＤＯＯは以下の数置を示した。
化合物ｉｌｌ ＬＤ、。９〜１０ Ｓ’／ｋｇ化＠物
（１１’ ＬＤ＋ｏ ８〜１０Ｖ／Ｉ〜’Ｊさらに
、化合物（１１、＋Ｉｌｌにおいて、以下の例に見られ
るように、腸管吸収性が改善さ゛れることである。プこ
とえば、セフオタギシムと化合物（１１、（ＬＬ＋のラ
ットでのり一ロ投力後の最筒血中症展金比キメすると、
その効果が認めらｉする。
（１１’ ＬＤ＋ｏ ８〜１０Ｖ／Ｉ〜’Ｊさらに
、化合物（１１、＋Ｉｌｌにおいて、以下の例に見られ
るように、腸管吸収性が改善さ゛れることである。プこ
とえば、セフオタギシムと化合物（１１、（ＬＬ＋のラ
ットでのり一ロ投力後の最筒血中症展金比キメすると、
その効果が認めらｉする。
（セフオタキシム）
（ヒ名」勿 （ｉｌｌ
ラット：ウィスター系ラット ２００〜２２０７投与量
： ３０ Ｊ＋９／ｋｇ ＩＩＷｌ−１Ｊ饋肢はＨＰ Ｌ Ｃ法お上ひ〕：イオア
ツセイ法（ハ、快Ｌ１ば１Ｊｃｏｌｉ全用いる）によっ
て街Ｉｊ疋した。
： ３０ Ｊ＋９／ｋｇ ＩＩＷｌ−１Ｊ饋肢はＨＰ Ｌ Ｃ法お上ひ〕：イオア
ツセイ法（ハ、快Ｌ１ば１Ｊｃｏｌｉ全用いる）によっ
て街Ｉｊ疋した。
本発明にル゛７゛ｚる化合物は、太陥二つのルートりｄ
成することが可１正で必る。
成することが可１正で必る。
その１セけ＞Ｊ〈すと、下書、己の方法でイアなうこと
力；て゛きる。
力；て゛きる。
ＯＯＨ
よｔ４
（ｉｌ ）台ル′４力法１ｔＣ オい一ｃ ｒｒｘ、Ｒ
＋ Ｃｏｏｌに週当なｆ＋ｉ：ｉ合剤、／ことえはジ
シクロへキシルカルボジイミドの有仕下に、７−ＡＣＡ
ω噌°体を反応せしめるか、ｉ（ド一〇〇ＯＨ ’４
ｒ占・１・１．１木、たとえばγ呂性エステル、混合１
□君（１１２水：ｉ，を等に斐侯扱、７−ＡＣＡ誘訴；
体と反応せしめる力ｌ太刀４）な。びらにｄ、Ｒ， −
ＣＯＣｔのように酸クロライドにし２／こ後、反応さ
せることもできる。
＋ Ｃｏｏｌに週当なｆ＋ｉ：ｉ合剤、／ことえはジ
シクロへキシルカルボジイミドの有仕下に、７−ＡＣＡ
ω噌°体を反応せしめるか、ｉ（ド一〇〇ＯＨ ’４
ｒ占・１・１．１木、たとえばγ呂性エステル、混合１
□君（１１２水：ｉ，を等に斐侯扱、７−ＡＣＡ誘訴；
体と反応せしめる力ｌ太刀４）な。びらにｄ、Ｒ， −
ＣＯＣｔのように酸クロライドにし２／こ後、反応さ
せることもできる。
上記ｉＦｌｌ冒寸の１県には、反応に開局しない有様溶
媒、７乙トエ６：ｊ： 、アトジヒドロフラン、ジオキ
サン、酢１羨エナル、ジメチルホルムアミド、メチレン
タロライド、アセトン寺が這択ぢ」′シる。−また、酸
クロライドの反応静ＶＣおいては、水系全便用すること
もｕｉ ＩＩにである。
媒、７乙トエ６：ｊ： 、アトジヒドロフラン、ジオキ
サン、酢１羨エナル、ジメチルホルムアミド、メチレン
タロライド、アセトン寺が這択ぢ」′シる。−また、酸
クロライドの反応静ＶＣおいては、水系全便用すること
もｕｉ ＩＩにである。
仏に、６位のアセトギシメテル基の２−メルカフトーイ
ミダゾールＴｈ ２Ｍ体での俊俟反応は、水もしくにメ
タノール、アセトン暇；のン昆−Ｌｉけ媒鵠；において
、チ゛．し吉として、炭酸水素すトリウムもしくはトリ
エチルアミン等を月４いて、反応系のｐＨ ｆ６：６〜
７・ＩＪ近ＩＬコントロールしながら、３０〜１００
。
ミダゾールＴｈ ２Ｍ体での俊俟反応は、水もしくにメ
タノール、アセトン暇；のン昆−Ｌｉけ媒鵠；において
、チ゛．し吉として、炭酸水素すトリウムもしくはトリ
エチルアミン等を月４いて、反応系のｐＨ ｆ６：６〜
７・ＩＪ近ＩＬコントロールしながら、３０〜１００
。
Ｃ Ｕ） ｊｌｉＬｊ ｌｊ［ ＶＣ ｈ イテ１ 〜
２ ０ ａ６１ｉｊＪ 、 好址Ｌ （ ｕ ２ 〜１
０時間反応せしめることにより５位変換反応をイ〕なう
ことができる。この間反応系は蛋素祢囲気下でおること
が望ましい。
２ ０ ａ６１ｉｊＪ 、 好址Ｌ （ ｕ ２ 〜１
０時間反応せしめることにより５位変換反応をイ〕なう
ことができる。この間反応系は蛋素祢囲気下でおること
が望ましい。
次に、（ｉｉｌのルートについては、１例を示すと、２
−メルカゾト−イミダゾール訪導体のアミノ茫がフリー
のｌ易合は保該し、／ヒとえばｔ−ブナルオギン力ルホ
ニル化したｉ、７−ＡＣＡ （もしく（Ｃ［その罷ｄ声
体）の６１）ｒアセトキシメチル基金水およびアセトン
の混合溶辱系において、塩基として炭１致水素ナトリウ
ム等を用い、ｐＨｆ６〜７にコントロールしながら、５
０〜１００Ｃにおいて１〜２００４間反応ゼしめる。ｌ
’ｒ ’）れｌヒ化６物７−ＡＣ八へ２！η体の４Ｍ力
ルホギシル基、５位のイミダゾールｍｌ′２！：ｆｉ
体ｔυカルボギシル基かフリーの楊せはトリメチルンリ
ル化するか、あるいはフリーの４址で、Ｉこ、Ｃ０ＯＨ
ともしく １．Ｊぞのカルホンｆ：Ｌ２ ＋’占件し）
、（ｉＬとえば、活性ニスデル、混台畝無水物、畝クロ
フィト）とｎｊ七ぜしめゐ。ぞの後、トリフロロ師酸、
キ畝等によりＪＩＳｉ）、 ＋３０ Ｃ化し、目的物ケ
得ることができる。
−メルカゾト−イミダゾール訪導体のアミノ茫がフリー
のｌ易合は保該し、／ヒとえばｔ−ブナルオギン力ルホ
ニル化したｉ、７−ＡＣＡ （もしく（Ｃ［その罷ｄ声
体）の６１）ｒアセトキシメチル基金水およびアセトン
の混合溶辱系において、塩基として炭１致水素ナトリウ
ム等を用い、ｐＨｆ６〜７にコントロールしながら、５
０〜１００Ｃにおいて１〜２００４間反応ゼしめる。ｌ
’ｒ ’）れｌヒ化６物７−ＡＣ八へ２！η体の４Ｍ力
ルホギシル基、５位のイミダゾールｍｌ′２！：ｆｉ
体ｔυカルボギシル基かフリーの楊せはトリメチルンリ
ル化するか、あるいはフリーの４址で、Ｉこ、Ｃ０ＯＨ
ともしく １．Ｊぞのカルホンｆ：Ｌ２ ＋’占件し）
、（ｉＬとえば、活性ニスデル、混台畝無水物、畝クロ
フィト）とｎｊ七ぜしめゐ。ぞの後、トリフロロ師酸、
キ畝等によりＪＩＳｉ）、 ＋３０ Ｃ化し、目的物ケ
得ることができる。
ｔＮらに、下１１２化自吻寺の合成においてに、以下の
」、うな合成ルートによっても製造り゛ることかでき４
）。
」、うな合成ルートによっても製造り゛ることかでき４
）。
ｉＬ４
（Ｙはハロケン原子電力くし、１輸、Ｒ，、ｒこ。＋
Ｒ？は削ｉ１Ｓと回Ｕ；ｉＪ：味ｒ表わす０ ）ツ辷ｌ
ノ已十／リ １ ンーノト二Ｖゾ・アミノ−２−Ｃ２−タロロアーヒチル
アζＦ−４−ナアゾリルノ目ｔ；ｌａ５≦’ −ｔ １
ｅｎｔ化チメ゛ニル２ＯＦ、渚に入ソ′１１．４０°Ｃ
１３０分反応ケ行なう。
Ｒ？は削ｉ１Ｓと回Ｕ；ｉＪ：味ｒ表わす０ ）ツ辷ｌ
ノ已十／リ １ ンーノト二Ｖゾ・アミノ−２−Ｃ２−タロロアーヒチル
アζＦ−４−ナアゾリルノ目ｔ；ｌａ５≦’ −ｔ １
ｅｎｔ化チメ゛ニル２ＯＦ、渚に入ソ′１１．４０°Ｃ
１３０分反応ケ行なう。
反応終了佼、Ｊユ・清化チオニルケ減圧下に１１′！去
し、残渣ｑ・アセトン２−０＋、ｄにｒ６解δ姓る。仄
に、７−アミツセフアロスホラン１！１′メロ２、炭ｔ
ｉ＆ Ａ、、素ナトリウム４．８ Ｓ”ｉ水３０ ｍｅ
、 ７ セト７５１１ｔｅにＹＣｊ ｌ’ｌ’ｌ’ Ｌ
７ｊ ｆ４’１散に、上記の方法でイ）Ｊらすした畝
りロライドケ、５〜ｉ ０’ＣにおいてＩ〕ｆｉ ７に
１ζもちながらＭｊ下し、４０分使拌を行１ｊ’、 ’
）、反応終了後、反応液を６Ｎ塩１俊でｐ）Ｉ ２にし
に後、アセトンを留去し、さらに水を一部笛去し、濃縮
し１こ彼、ＸＡＤ−１，１のカラムにより４１１９【イ
アなうと、７β−［（Ｚ’ｌ−２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕セファロスボジン賊３．９７を得る。仄に
、このものを水５０ ＋ｒｔに（′みン」１し〜チオ尿
素１ｙを２０′Ｃで６時間値拝し、反え、７μをＸＡＤ
−１，１のカラムによりＪＮクロロアセチル化３才した
ものを分Ｆｉｌシ、４ａ製する。
し、残渣ｑ・アセトン２−０＋、ｄにｒ６解δ姓る。仄
に、７−アミツセフアロスホラン１！１′メロ２、炭ｔ
ｉ＆ Ａ、、素ナトリウム４．８ Ｓ”ｉ水３０ ｍｅ
、 ７ セト７５１１ｔｅにＹＣｊ ｌ’ｌ’ｌ’ Ｌ
７ｊ ｆ４’１散に、上記の方法でイ）Ｊらすした畝
りロライドケ、５〜ｉ ０’ＣにおいてＩ〕ｆｉ ７に
１ζもちながらＭｊ下し、４０分使拌を行１ｊ’、 ’
）、反応終了後、反応液を６Ｎ塩１俊でｐ）Ｉ ２にし
に後、アセトンを留去し、さらに水を一部笛去し、濃縮
し１こ彼、ＸＡＤ−１，１のカラムにより４１１９【イ
アなうと、７β−［（Ｚ’ｌ−２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕セファロスボジン賊３．９７を得る。仄に
、このものを水５０ ＋ｒｔに（′みン」１し〜チオ尿
素１ｙを２０′Ｃで６時間値拝し、反え、７μをＸＡＤ
−１，１のカラムによりＪＮクロロアセチル化３才した
ものを分Ｆｉｌシ、４ａ製する。
０Ｏ１ｌ
ｒ’ｌ： ＆こ、５位部分となる２−メルカプト−４−
アミノ−５−カルホギシーＮ−メチルイミダゾール？ム
Ｉｃより杓なう。
アミノ−５−カルホギシーＮ−メチルイミダゾール？ム
Ｉｃより杓なう。
シアノ１ｔ′１−酸エチル１２？を氷酢＠２０ゴに溶か
し、５０前後に冷却する。亜（ＩＩ杓吸す） ＩＪウム
８．７ｆｆｘ水２０ｍ１に溶かした溶液を３０分かけて
、攪拌下に上記の溶液中へＣ′薗下する。反応中の温度
は２０′Ｃ刊近になるようにする。さらに１時間反応金
行なった欽、反応酸中に水５０ｍ１を入れ、２０°Ｃで
２時間３ｆ拌を行なう。この溶液金エーテルで５０ ｍ
ｌで６回抽出金付なう。このエーテル溶液を飽Ａｌｌ炭
ｒ１．水素ナトリウト、！！：ソ： ；７１１ 共塩水
でｖシ鹸ｋ ”＜〕ン゛ｉい、；’、１！ｌｊ水ｆｌｉ
ｊｌ’、 ｆ’戊すトリウドを１ａ去ずハ． ｉ＋Ｊ：
、 白色の結晶１２５’がｆ・ｆられる。次に，、
このも）＊キｒ＋’＝ｘ １ ２ ０ 、、１２と水５
Ｌｌ ＋ｎｅの混合ｒｔｒ． ／ＩＰｌ：にｉｔ）“
ｊ・ＩＬ／ 、ノ］７： ｎ．＋で冷却をｉｆなう。上
記溶液に亜鉛わｙ末１ ２ ｙｉ Ｉ Ｌｌ分かけて加
え、５°Ｃ付近で６時間（＋１１拌下に反応ケ行なう。
し、５０前後に冷却する。亜（ＩＩ杓吸す） ＩＪウム
８．７ｆｆｘ水２０ｍ１に溶かした溶液を３０分かけて
、攪拌下に上記の溶液中へＣ′薗下する。反応中の温度
は２０′Ｃ刊近になるようにする。さらに１時間反応金
行なった欽、反応酸中に水５０ｍ１を入れ、２０°Ｃで
２時間３ｆ拌を行なう。この溶液金エーテルで５０ ｍ
ｌで６回抽出金付なう。このエーテル溶液を飽Ａｌｌ炭
ｒ１．水素ナトリウト、！！：ソ： ；７１１ 共塩水
でｖシ鹸ｋ ”＜〕ン゛ｉい、；’、１！ｌｊ水ｆｌｉ
ｊｌ’、 ｆ’戊すトリウドを１ａ去ずハ． ｉ＋Ｊ：
、 白色の結晶１２５’がｆ・ｆられる。次に，、
このも）＊キｒ＋’＝ｘ １ ２ ０ 、、１２と水５
Ｌｌ ＋ｎｅの混合ｒｔｒ． ／ＩＰｌ：にｉｔ）“
ｊ・ＩＬ／ 、ノ］７： ｎ．＋で冷却をｉｆなう。上
記溶液に亜鉛わｙ末１ ２ ｙｉ Ｉ Ｌｌ分かけて加
え、５°Ｃ付近で６時間（＋１１拌下に反応ケ行なう。
その後反厄浴散？Ｌ減圧下に１／４（体Ａ」：ｔ ）に
濃縮する。この溶液をニーデル５ ０ ｍｅで５回抽出
し、エーテル浴７′政會無水（ｉｆｆ敵ナトリウム″（
− ’ｉ’ｔ． ’ＩＭ’−する。エーテル、ギｒβを
ｄ１去すると、７．２シ′の糸，ち晶を初る。これ全コ
ニ−チル’ ５ ｒｌｌｅに浴かし、（Ｉ５．拌を７丁
ないながら、ニーデル１ ０ ｍｅに溶かしたメチルイ
ンチオシアイ・−１・７，２９７．１；加える。均一の
反応浴液となるので、２００で２日間放置すへ；）。反
応浴液を１／２（体積）に６−２ｍ」Ｌ、放冷すると結
晶が拍出するので、Ｐ取すると目的物４．８７が（４）
られる。次に、このものを１０％灰歌水素す） ＩＪウ
ム水溶戚５０１７にに意闇妊ぜ、か、柱下に還θ；Ｌ煮
御すると均一溶液になるので、さらに１ １ＧＪ： ｌ
ｌ：ＩＪ反応を？Ｔない、冷却する。不溶物をＰ別伎、
ｉＦ′ＹＭｔ ｋ Ｘ Ａ Ｄ − ｉｔの（シ．１
１１旨を充填したカラムで目的物に分小ビ４−ると、２
−メルカノー・−４−アミノ−５−カル・ｊ七−ンーＮ
ーメチルイミダンール２．５７がイ（Ｊ らオＬる 。
濃縮する。この溶液をニーデル５ ０ ｍｅで５回抽出
し、エーテル浴７′政會無水（ｉｆｆ敵ナトリウム″（
− ’ｉ’ｔ． ’ＩＭ’−する。エーテル、ギｒβを
ｄ１去すると、７．２シ′の糸，ち晶を初る。これ全コ
ニ−チル’ ５ ｒｌｌｅに浴かし、（Ｉ５．拌を７丁
ないながら、ニーデル１ ０ ｍｅに溶かしたメチルイ
ンチオシアイ・−１・７，２９７．１；加える。均一の
反応浴液となるので、２００で２日間放置すへ；）。反
応浴液を１／２（体積）に６−２ｍ」Ｌ、放冷すると結
晶が拍出するので、Ｐ取すると目的物４．８７が（４）
られる。次に、このものを１０％灰歌水素す） ＩＪウ
ム水溶戚５０１７にに意闇妊ぜ、か、柱下に還θ；Ｌ煮
御すると均一溶液になるので、さらに１ １ＧＪ： ｌ
ｌ：ＩＪ反応を？Ｔない、冷却する。不溶物をＰ別伎、
ｉＦ′ＹＭｔ ｋ Ｘ Ａ Ｄ − ｉｔの（シ．１
１１旨を充填したカラムで目的物に分小ビ４−ると、２
−メルカノー・−４−アミノ−５−カル・ｊ七−ンーＮ
ーメチルイミダンール２．５７がイ（Ｊ らオＬる 。
（反Ｌ〔、、式） ＯＨ〜
仄に、上記の方法で得られた７β−［（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕セファＵスボラン７１，ｓｒと、炭献水
素ナトリウム１．Ｑ ＋／および２−メルカプト−４−
アミノ−５−カルボギシーＮーメナルイミグゾール０．
９ Ｓ＋’ケ水５ ０ ｍｅ中（ｌこ入れ、屋禦雰囲気
下ＶＣ ｌ）ＨｊＯ〜６．７にコントロールし７ながら
、６５Ｃで５ ＩＩ；）間反応を行なう。反応糾了後、
ＩＮ１１Ｃ７− ＣｐＩｉ ２ □− ５ １１Ｃ 調
４；， ｌ，、Ｉ４ｔ ＋，ｌＩＧ 後、Ｘ Ａ ］）
− １１のカラムによシｔＪ）−をイ丁ケい、７β−
Ｃ（Ｚ）−２−ｆ２−アミノ−４−チアゾリル）２−（
メ）＊シ・（ ６ノンアセトアくドＪ−４−［４−アミ
ノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イ
ルチオメナル〕−６−セフェム−４−カルホンｉｊｏ．
８７を肖 ン１ヒー 、。
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕セファＵスボラン７１，ｓｒと、炭献水
素ナトリウム１．Ｑ ＋／および２−メルカプト−４−
アミノ−５−カルボギシーＮーメナルイミグゾール０．
９ Ｓ＋’ケ水５ ０ ｍｅ中（ｌこ入れ、屋禦雰囲気
下ＶＣ ｌ）ＨｊＯ〜６．７にコントロールし７ながら
、６５Ｃで５ ＩＩ；）間反応を行なう。反応糾了後、
ＩＮ１１Ｃ７− ＣｐＩｉ ２ □− ５ １１Ｃ 調
４；， ｌ，、Ｉ４ｔ ＋，ｌＩＧ 後、Ｘ Ａ ］）
− １１のカラムによシｔＪ）−をイ丁ケい、７β−
Ｃ（Ｚ）−２−ｆ２−アミノ−４−チアゾリル）２−（
メ）＊シ・（ ６ノンアセトアくドＪ−４−［４−アミ
ノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イ
ルチオメナル〕−６−セフェム−４−カルホンｉｊｏ．
８７を肖 ン１ヒー 、。
しｉｔ３
目１ｊ′す（勿り１１山ｇはＩ寸ＭＩＲＩ／ｊよつでイ
丁ス１つた。
丁ス１つた。
Ｃ）Ｉ３
（ＤＩシＩＳノーｄ６中０１り定）
Ｓ・・・・・・・・・−、’ｉｉＹ迎１５ｄ・・・・・
・・・・二重線 １ｎ・・・・・・・・・多−（４ｉ線 ５、１［ｊ １１− ６ｄ Ｃ００ＩＩ ＣＯＯ１１ 人−ζ中１１同２ ン、を、′ＪＩＦＩＶｌ１１にち−いてイ（Ｊられ／ζ
２−アε／′−２−カルホ゛キシ−ＩＮ−メナルイミダ
ゾールの合Ｊ或方７人に１・・し・て、メナルイソチ万
シフ′ネート７．２）の／ｌムゎり＆（エノ″−ルイソ
ッーオンアイ、−） ８，６ Ｓ’ ｆ ｊ４Ｊいて、
丑つ／ｌ ＜ １ｔＪｉ ＡＪこの刀ａ番こより、２−
メルカプト−４−ｙ ｓ ノー ｓ−カルポニｅノーｉ
′ｑ−エナルイミ；’ ７’−ル ５ｊ ５ｊ 企゛
不ｆノ辷。
・・・・二重線 １ｎ・・・・・・・・・多−（４ｉ線 ５、１［ｊ １１− ６ｄ Ｃ００ＩＩ ＣＯＯ１１ 人−ζ中１１同２ ン、を、′ＪＩＦＩＶｌ１１にち−いてイ（Ｊられ／ζ
２−アε／′−２−カルホ゛キシ−ＩＮ−メナルイミダ
ゾールの合Ｊ或方７人に１・・し・て、メナルイソチ万
シフ′ネート７．２）の／ｌムゎり＆（エノ″−ルイソ
ッーオンアイ、−） ８，６ Ｓ’ ｆ ｊ４Ｊいて、
丑つ／ｌ ＜ １ｔＪｉ ＡＪこの刀ａ番こより、２−
メルカプト−４−ｙ ｓ ノー ｓ−カルポニｅノーｉ
′ｑ−エナルイミ；’ ７’−ル ５ｊ ５ｊ 企゛
不ｆノ辷。
１人Ｖこ、 、１近 カｉ１．ｉ レリ １ において
イ番Ｊ ら Ｊしｙｃ ７ β−〔（ｚ ）−２−（
２，−一）≧゛ノー１１−ナアゾリル−２１メトギンイ
ＦノＪＴ辷ドアミド〕セファロスポラン１３ｉ２’、５
Ｆと、炭ｔ′：％ｙＪ（話力１− ｌ） ラム１，２
Ｓ７ ％・、ｌ：ｕ上記Ｊ法で・ＩＣＩン：７′ｔ ７
こ２−ノルカン゛トー４−アミノー５−カルホキシーｒ
く一エテルイζ゛タソ／ｌ／ １．２ ’７ ｆ ７に
５ Ｕ ７１中に入れ、蚕糸雰囲気下にｐ１４６ ＬＴ
へ・６．７にコントロールしながら、６０〜７０℃にお
いて４１Ｉｊ１１′ｊノ又もｋ ’１丁なう。反応終了
１゛蔚、 Ｉ Ｎ ｌｌＣｌでｐＨ２〜ｂｔ−調′、合
し、ωｔ、４ｊ・」ｂ汽ＸΔＤ−１［のカラムにより４
７ｊ・＋’Ｊ ヲｉ’Ｊない、目１コタ物−（１’ ｒ
ｂ ６７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−ア之゛、ノー４−ナ
アゾリル）−２−（ノドキシイミノ′）アセトアミド’
Ｊ −５−Ｃ４−アミノ−５−カルボギン−Ｎ−エチル
イミダゾール−２−イルチオメチルシー６−セフェム−
４−カルボンＩＮ Ｏ，９Ｓ’ ｋ ａ÷ｊた。
イ番Ｊ ら Ｊしｙｃ ７ β−〔（ｚ ）−２−（
２，−一）≧゛ノー１１−ナアゾリル−２１メトギンイ
ＦノＪＴ辷ドアミド〕セファロスポラン１３ｉ２’、５
Ｆと、炭ｔ′：％ｙＪ（話力１− ｌ） ラム１，２
Ｓ７ ％・、ｌ：ｕ上記Ｊ法で・ＩＣＩン：７′ｔ ７
こ２−ノルカン゛トー４−アミノー５−カルホキシーｒ
く一エテルイζ゛タソ／ｌ／ １．２ ’７ ｆ ７に
５ Ｕ ７１中に入れ、蚕糸雰囲気下にｐ１４６ ＬＴ
へ・６．７にコントロールしながら、６０〜７０℃にお
いて４１Ｉｊ１１′ｊノ又もｋ ’１丁なう。反応終了
１゛蔚、 Ｉ Ｎ ｌｌＣｌでｐＨ２〜ｂｔ−調′、合
し、ωｔ、４ｊ・」ｂ汽ＸΔＤ−１［のカラムにより４
７ｊ・＋’Ｊ ヲｉ’Ｊない、目１コタ物−（１’ ｒ
ｂ ６７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−ア之゛、ノー４−ナ
アゾリル）−２−（ノドキシイミノ′）アセトアミド’
Ｊ −５−Ｃ４−アミノ−５−カルボギン−Ｎ−エチル
イミダゾール−２−イルチオメチルシー６−セフェム−
４−カルボンＩＮ Ｏ，９Ｓ’ ｋ ａ÷ｊた。
（Ｌ４応式）
目的ｌｉｄ、、、の＋ｌ（１，’ 、ｉｉ：、１１’−
，１，’ Ｉ刺νＮ（Ｉｃ Ｊ、つてｊ−」なっブイ＝
。
，１，’ Ｉ刺νＮ（Ｉｃ Ｊ、つてｊ−」なっブイ＝
。
（Ｄｒｖｌ Ｓ Ｏ（，１６Ｆ（二 よってＴｉｔ！Ｉ
′ｊＪ’−）ν ６ ５ −ＣＯＩ刈ＩＩ −
ｃｌトＪ ５．８０ ＪＩ−７ｍｓ、ｔｓ
ｎ−６ｄ ３．７４−±Ｉ’ｉ■３ｒｌｉ 夫＃’ｌ’ｌ的６ ノー［ＣＺ）−２−＜２−アミノチアン゛−ル−４−イ
ル）−２−（２−カルホキンフ゛ロフ゛−２−オキンイ
ミノｊアセトアミｉ・セファロスボランＢ３．５７と、
２−メルカプト−４−アミ７′−５−カルボキシ−Ｎ−
メテルイミダン゛−ル１．５ ｙ 、仄ｔ；ｂン水系す
トリウム４ 、９ ｑ ｙ；ｒ ｒ＋ｊ Ｐ＋’？した
水溶ｌ（ｉ １５０ ｍｅ ｆ 屋累分Ｗ気１に６５’
Ｃで５１１存１＃１」反Ｌ６を・何なう。その間、反応
ン改のｐＨＩ′ｉ６．３〜６．８にコントロールする。
′ｊＪ’−）ν ６ ５ −ＣＯＩ刈ＩＩ −
ｃｌトＪ ５．８０ ＪＩ−７ｍｓ、ｔｓ
ｎ−６ｄ ３．７４−±Ｉ’ｉ■３ｒｌｉ 夫＃’ｌ’ｌ的６ ノー［ＣＺ）−２−＜２−アミノチアン゛−ル−４−イ
ル）−２−（２−カルホキンフ゛ロフ゛−２−オキンイ
ミノｊアセトアミｉ・セファロスボランＢ３．５７と、
２−メルカプト−４−アミ７′−５−カルボキシ−Ｎ−
メテルイミダン゛−ル１．５ ｙ 、仄ｔ；ｂン水系す
トリウム４ 、９ ｑ ｙ；ｒ ｒ＋ｊ Ｐ＋’？した
水溶ｌ（ｉ １５０ ｍｅ ｆ 屋累分Ｗ気１に６５’
Ｃで５１１存１＃１」反Ｌ６を・何なう。その間、反応
ン改のｐＨＩ′ｉ６．３〜６．８にコントロールする。
反応終了後、一部氷全寵去し、藏ｈｉ白俵、ＸＡＤ−Ｉ
ｔのヅ７ラムクロマ：・により単離、精ルリして１］的
物２．１ ′／′ｆＩ：得ｆｃ０ 目的物のイ１ｌｆｉ Ｌ４１／まＩ−Ｊ Ｍ Ｒによっ
てイ］なつｆＬ ０（ＤＭＳＯｄＢ中測測定 ５７９Ｊｉ−７ｍ ５１６）１−６ｄ Ｃｏｏ）ｉ 人７１ｉ１ｉ （列４ 実）ｊｊ しｌＪ １に」：つてイ↓Ｉらノした７β−
［（Ｚ）−２ｉ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
メトキシイミノ）アセ１、アミド〕セファロスポラン譚
１．５′ｉ／と、同じく実ＪＪ’ｉ；ｉ例１においてイ
（Ｉられ１・こ２−メルカプト−４−アミノ−５−工ト
キシカルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール１．５４／、
炭酸水素ナトリウム１．０グ乞水５０ ｍｅ中に入れ、
糸索雰囲気下ｐｃ、ｐＨ６，０〜６．７にコントロール
しながら、６５’Ｃで５時間反応ヶ付なう。反応終了後
、Ｉ Ｎ ＨＣｔ′７１′Ｉ）Ｈ３に調」圧し、ｏｉ’
ｋ Ａ柄抜、ＸＡＤ−ｉｔのカラムによりイ１ｉ製を行
ない、１」曲物である７β−［＜Ｚｌ−１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−［４−アミノ−５−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオメチルクー６
−セフェム−４−カルボン酸０，８２を得た。
ｔのヅ７ラムクロマ：・により単離、精ルリして１］的
物２．１ ′／′ｆＩ：得ｆｃ０ 目的物のイ１ｌｆｉ Ｌ４１／まＩ−Ｊ Ｍ Ｒによっ
てイ］なつｆＬ ０（ＤＭＳＯｄＢ中測測定 ５７９Ｊｉ−７ｍ ５１６）１−６ｄ Ｃｏｏ）ｉ 人７１ｉ１ｉ （列４ 実）ｊｊ しｌＪ １に」：つてイ↓Ｉらノした７β−
［（Ｚ）−２ｉ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
メトキシイミノ）アセ１、アミド〕セファロスポラン譚
１．５′ｉ／と、同じく実ＪＪ’ｉ；ｉ例１においてイ
（Ｉられ１・こ２−メルカプト−４−アミノ−５−工ト
キシカルボニル−Ｎ−メチルイミダゾール１．５４／、
炭酸水素ナトリウム１．０グ乞水５０ ｍｅ中に入れ、
糸索雰囲気下ｐｃ、ｐＨ６，０〜６．７にコントロール
しながら、６５’Ｃで５時間反応ヶ付なう。反応終了後
、Ｉ Ｎ ＨＣｔ′７１′Ｉ）Ｈ３に調」圧し、ｏｉ’
ｋ Ａ柄抜、ＸＡＤ−ｉｔのカラムによりイ１ｉ製を行
ない、１」曲物である７β−［＜Ｚｌ−１−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−［４−アミノ−５−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオメチルクー６
−セフェム−４−カルボン酸０，８２を得た。
（ＪＸ心式ｊ
１−ｊ開瞼の１４’４認はＮ Ｍ Ｒによって４ｉ＃＋
認した。
認した。
（ＤＩν１．ＳＯｄａ 中ｌシリ矩 ）ｊ５Ｂ
−Ｃ咀−ｄ ５．７３ １１−７ ｒｎ５
．１３Ｈ−６ｄ ｔ、：ｉｉ３ 実ｈｉ；ｉ ｔ〆リ ５ 一３０℃に？＠ 却されたジケテンｊ７７金含むメチ１
／ンクロライド２０ ｒｔ＋、ｅ中に、臭素３ｊ ｆ／
ｆ含有するメチレンクロライド１５ｒｒ＋ｌｆ３：ｔＷ
下し、１５分間（・−・′拌する２９次に、７−アミノ
セフアロスボラン（社）５￥、トリエチルアミン４７を
添加したメチレンクロフィト７ Ｏｍｅ中に、上記３−
オキソブチリルブロマイドが生成している浴液−１−３
０’Ｃにたもら７．Ｃがら加える。反応液は徐々に２０
′Ｃに昇温しブｒかも、１１時間反応を何なう。次に、
溶媒を留シｔし、侵Ｍは０１′部−エチル５０ ｒｎｌ
および５条塩酸５０１ｔｒ（！で振とうし、１目メエナ
ルｊψは無水硫酸マグネシウムでＩ：１乙冑ｊΔｃ、、
自Ｉ：賊エチル金留去し、エーテルから１’） ｊｒ古
晶］λ！１′１階でイ〕゛なうと、７−（４−）゛クモ
−６−オキソブナリルアミン）セファロスポラン９３．
６９ヲ゛皮る。次に、チオ尿素０．６ｆｊ’、炭酸水素
ナトリウム０．６６５”ｊ−水１００ｍｊ！、テトラヒ
ドロフラン５０ ｍｅにτ６ノリイし、７−（４−ブロ
モ−５−オキソブチリルアミノ）セファロスポランｍ３
．６ｒ（ｒ加えて、２０Ｃで１時間反応を行なう。反応
液ヲ１／３に（１’！ ４１１１して放べ）すると結晶
が析出するので７戸別（７，７−１：２− （２−アミ
ノブーアゾール−４−イル）アセｉ・アミド〕セファロ
スポラン醒２．４ Ｙ す・イする。
−Ｃ咀−ｄ ５．７３ １１−７ ｒｎ５
．１３Ｈ−６ｄ ｔ、：ｉｉ３ 実ｈｉ；ｉ ｔ〆リ ５ 一３０℃に？＠ 却されたジケテンｊ７７金含むメチ１
／ンクロライド２０ ｒｔ＋、ｅ中に、臭素３ｊ ｆ／
ｆ含有するメチレンクロライド１５ｒｒ＋ｌｆ３：ｔＷ
下し、１５分間（・−・′拌する２９次に、７−アミノ
セフアロスボラン（社）５￥、トリエチルアミン４７を
添加したメチレンクロフィト７ Ｏｍｅ中に、上記３−
オキソブチリルブロマイドが生成している浴液−１−３
０’Ｃにたもら７．Ｃがら加える。反応液は徐々に２０
′Ｃに昇温しブｒかも、１１時間反応を何なう。次に、
溶媒を留シｔし、侵Ｍは０１′部−エチル５０ ｒｎｌ
および５条塩酸５０１ｔｒ（！で振とうし、１目メエナ
ルｊψは無水硫酸マグネシウムでＩ：１乙冑ｊΔｃ、、
自Ｉ：賊エチル金留去し、エーテルから１’） ｊｒ古
晶］λ！１′１階でイ〕゛なうと、７−（４−）゛クモ
−６−オキソブナリルアミン）セファロスポラン９３．
６９ヲ゛皮る。次に、チオ尿素０．６ｆｊ’、炭酸水素
ナトリウム０．６６５”ｊ−水１００ｍｊ！、テトラヒ
ドロフラン５０ ｍｅにτ６ノリイし、７−（４−ブロ
モ−５−オキソブチリルアミノ）セファロスポランｍ３
．６ｒ（ｒ加えて、２０Ｃで１時間反応を行なう。反応
液ヲ１／３に（１’！ ４１１１して放べ）すると結晶
が析出するので７戸別（７，７−１：２− （２−アミ
ノブーアゾール−４−イル）アセｉ・アミド〕セファロ
スポラン醒２．４ Ｙ す・イする。
次に、この７−〔１−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕セファロスボフン酸２，４７、炭（
’、；２水素すトリウム５．６ｆ／、２−メルヵブト一
−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾー
ル１．６ （ｉ／ ’ｊ、（水１００ ｒｒｎ’、に入
れ、反応糸？ｒ ＫＬ素雰囲気下に６５℃、５肋間反応
をイ〕う。その間反応液ＱｐＨ＆ス６，４〜６．７にコ
ントロールする。
ル）アセトアミド〕セファロスボフン酸２，４７、炭（
’、；２水素すトリウム５．６ｆ／、２−メルヵブト一
−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾー
ル１．６ （ｉ／ ’ｊ、（水１００ ｒｒｎ’、に入
れ、反応糸？ｒ ＫＬ素雰囲気下に６５℃、５肋間反応
をイ〕う。その間反応液ＱｐＨ＆ス６，４〜６．７にコ
ントロールする。
／／Ｓに、反応数ケ（Ｌ＋’ｅ鮨＋Ｎ溌、ＸＡＤ−ＩＩ
ＯカラムクロマトによりＪれδｆｌｌｓ才Ｉ’ｊ製する
と、１」曲物１，１２ケ祷る。
ＯカラムクロマトによりＪれδｆｌｌｓ才Ｉ’ｊ製する
と、１」曲物１，１２ケ祷る。
（反応式）
目的′１勿の４ｉ１．’ ｔ＋忌にｉ Ｎ Ｍ １ζに
よってイｆなった。
よってイｆなった。
（Ｄｒ、１８０−ｄ、中Ｏ１１］定）
１１３
ν、 ４ ６ −ＣＯＮＮ −（１５６９１１
−７川 ｊｌｏＨ−６ｄ Ｈ３ 火；、出１）：Ｊ ６ テトラゾリル６ ｉ：に−ぜ４７整塙化チオニル３０
ｔｎｌ中（τ入）Ｌ、’ ｍｔ、のジメチルポルムアミ
ドお添加し、１Ｍ間赳！；ｆＣ：Ｐ、’、 ’（弗する
。次に減圧下に塩化チオニル領’＋＋」’去ｊ〜、残６
′ｔをアセトン１０ ｒｔｒｅに浴解する。
−７川 ｊｌｏＨ−６ｄ Ｈ３ 火；、出１）：Ｊ ６ テトラゾリル６ ｉ：に−ぜ４７整塙化チオニル３０
ｔｎｌ中（τ入）Ｌ、’ ｍｔ、のジメチルポルムアミ
ドお添加し、１Ｍ間赳！；ｆＣ：Ｐ、’、 ’（弗する
。次に減圧下に塩化チオニル領’＋＋」’去ｊ〜、残６
′ｔをアセトン１０ ｒｔｒｅに浴解する。
（、′（に、７−ＡＣＡ３．５７金水７０ ｍｅｓ ７
セトン７０ ｒＪに人］し、炭酸水素ナトリウム７．
９９（Ｉ−添カロし、均一の溶液とする。この浴数中に
、氷冷下に−に記デｉ・ラゾール師譚クロンイドのアセ
トン溶ｌ改’ＩＩ） １１ｔｔｌ下し、１時１ｉ４」反
応を行なう。反応終了後、１Ｎｆｌｃｔでｐｌ−ｉ ５
にして、アセトン奮留去後、酢酸エテル１００１ｎ１．
で抽出ｋ・；阿ない、酢酸エチルは水洗ｌ妹（２へ無水
個ＣＩｆ’ｒマグ２・シウムで乾沫後、酢酸エナルτ苗
去フールと、５．２９）７−［１−（１１−１）テトラ
ゾリルアセｉ・アミド］セファロスボラーン阪葡イ４１
る。テトラゾール酢ｅＲ企１）−二トロフェニルエステ
ルとし７℃＝ 、７− Ａ ＣＡのｌ・リエチルアミン
塩との輪台においても同様の生成物を与えた。
セトン７０ ｒＪに人］し、炭酸水素ナトリウム７．
９９（Ｉ−添カロし、均一の溶液とする。この浴数中に
、氷冷下に−に記デｉ・ラゾール師譚クロンイドのアセ
トン溶ｌ改’ＩＩ） １１ｔｔｌ下し、１時１ｉ４」反
応を行なう。反応終了後、１Ｎｆｌｃｔでｐｌ−ｉ ５
にして、アセトン奮留去後、酢酸エテル１００１ｎ１．
で抽出ｋ・；阿ない、酢酸エチルは水洗ｌ妹（２へ無水
個ＣＩｆ’ｒマグ２・シウムで乾沫後、酢酸エナルτ苗
去フールと、５．２９）７−［１−（１１−１）テトラ
ゾリルアセｉ・アミド］セファロスボラーン阪葡イ４１
る。テトラゾール酢ｅＲ企１）−二トロフェニルエステ
ルとし７℃＝ 、７− Ａ ＣＡのｌ・リエチルアミン
塩との輪台においても同様の生成物を与えた。
次に、２−メルカプト−４−アミノ−５−カル７ノセキ
ンート１−エチルイミダゾール３，２ ｙ 、 炭Ｈ水
禦ｆ ） ’Ｊ ウＡ ３，０７ ｆ水３０ ｙａ！
Ｉ／（ｌ入れ、さらＶこ７−（１−（ＩＨ）テトラゾリ
ルアセトアミド〕セファロスポランＭ’５．２ｆを・添
加し、６０’Ｃにおいて６時間反応をｒ］なう。その間
、ｐＨを６．４にコントロールしながら、窒素雰囲気下
に反応を１〕なう。反応終了後、熱ｕ、′？ ｉ濾過し
、ｐ液は水を−ｆ４ｉｊ宙去し、ＸＡＤ−Ｉｔのカラム
クロマトにより石ｊ製する。目的Ｑ′／／Ｊ５． １
ｙ （Ｉ−得ｌこ 。
ンート１−エチルイミダゾール３，２ ｙ 、 炭Ｈ水
禦ｆ ） ’Ｊ ウＡ ３，０７ ｆ水３０ ｙａ！
Ｉ／（ｌ入れ、さらＶこ７−（１−（ＩＨ）テトラゾリ
ルアセトアミド〕セファロスポランＭ’５．２ｆを・添
加し、６０’Ｃにおいて６時間反応をｒ］なう。その間
、ｐＨを６．４にコントロールしながら、窒素雰囲気下
に反応を１〕なう。反応終了後、熱ｕ、′？ ｉ濾過し
、ｐ液は水を−ｆ４ｉｊ宙去し、ＸＡＤ−Ｉｔのカラム
クロマトにより石ｊ製する。目的Ｑ′／／Ｊ５． １
ｙ （Ｉ−得ｌこ 。
（反応式〕
に１１２ＵＮ。
■Ｅ句９勿の仙腎？θ１ｑハｉｌｔによって行なった。
（ＤＭＳＯｄｏ 、 ）す７ Ｃ１ｃ＋ 酢［’＝中６
１１１定）５．８０１（−７ｄ ５．１７Ｈ−６ｄ 人 力１（１例 ７ ２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−ｔ４−
メナルイミダゾール机７２に炭１り７Ｊ＜ ；ｉ＜ナト
リウムｊ７ｊ／、セファピリンナトリウム５，１Ｖ’６
）加える。反し６糸金窒素ｆｉｌ−換イ２−２反応幌１
１ｉｉ６５ｃにして６時間反１＋：； ′ｆｉ：？Ｔな
う。七の間反応で１ｉのｐＩ−１ｔま６，０〜６．８に
コントロールする。／Ｘ心２１・ぞ了存゛−反応故中の
水ゲ一部留去し、類１嗣後、ＸＡＤ−ｉ、ｌＱ、）カラ
ムクロマトにより単Ｎｉｌ 、：ｈ’ｉ製して目目勺！
１勿１，９７全得た。
１１１定）５．８０１（−７ｄ ５．１７Ｈ−６ｄ 人 力１（１例 ７ ２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−ｔ４−
メナルイミダゾール机７２に炭１り７Ｊ＜ ；ｉ＜ナト
リウムｊ７ｊ／、セファピリンナトリウム５，１Ｖ’６
）加える。反し６糸金窒素ｆｉｌ−換イ２−２反応幌１
１ｉｉ６５ｃにして６時間反１＋：； ′ｆｉ：？Ｔな
う。七の間反応で１ｉのｐＩ−１ｔま６，０〜６．８に
コントロールする。／Ｘ心２１・ぞ了存゛−反応故中の
水ゲ一部留去し、類１嗣後、ＸＡＤ−ｉ、ｌＱ、）カラ
ムクロマトにより単Ｎｉｌ 、：ｈ’ｉ製して目目勺！
１勿１，９７全得た。
Ｈ３
（Ｉｎり５ｏ−ｃｌ、 中 ｊｌｌｌ カニ ）（反
応式） （３ ％式％ 芙茄叫、す８ ２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−１リー
エチルイミグゾール２．７７に炭１・１Ｌ７Ｊ＜ 系ナ
トリウム２．０ｉｉ”１４：セファロチンナ］・リウム
３−７＋７ａ？加える。反応系を窒素置換し、反応温度
を６５０にしてｓ １１．ＪＪ間反応を二汀なう。その
間反応液のｐＩ−ＩＶま６．２〜６．６にコントロール
−する３３反応、：；於了ｊた、−童都水ケ留六し、濃
、ｉ伯ｊ表、”Ａ＋ｕ−ＩＩの７ノラムクローｒ ｌ−
により１１Ｌｉ’ノＩＬ、４Ｋ 、、、’−で目的！１
勿２．’ｆ？ｆ倚７ｊ。
応式） （３ ％式％ 芙茄叫、す８ ２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−１リー
エチルイミグゾール２．７７に炭１・１Ｌ７Ｊ＜ 系ナ
トリウム２．０ｉｉ”１４：セファロチンナ］・リウム
３−７＋７ａ？加える。反応系を窒素置換し、反応温度
を６５０にしてｓ １１．ＪＪ間反応を二汀なう。その
間反応液のｐＩ−ＩＶま６．２〜６．６にコントロール
−する３３反応、：；於了ｊた、−童都水ケ留六し、濃
、ｉ伯ｊ表、”Ａ＋ｕ−ＩＩの７ノラムクローｒ ｌ−
により１１Ｌｉ’ノＩＬ、４Ｋ 、、、’−で目的！１
勿２．’ｆ？ｆ倚７ｊ。
（Ｊｙ、Ｌｉ−二人）
Ｌｉ白「勿の４匡、沼はＩ喝Δ１１也によってイ〕なつ
ｌこ。
ｌこ。
（Ｄｒ、す５ｏ−ｄ、甲測定）
５．７４に■−７ｄ
５．１６）１−６ｄ
ｃｏｏｎ
災 力ｉ＋ｊ 秒１ｊ ９
フランクリメキシル［１４，５ｊｉ’を５０％アルコー
ルに人）Ｌｌさらに１０１１ｔの水に溶解したメト千シ
アミンｊヨ１．を酸塩３．１７をこのζ′谷液に離別す
る。仄に、２０ ’Ｃにだもちながら希釈され／ヒカセ
イノーダ（Ｉｊｌｔ＆ ’ｃ加えてＨ）ｆｉ ４−５に
し、２０ ’（： １５１七間）ｃ・、拝し、反応を１
ｊなう。減圧下アルコール全宙去し、反応（戊は５０％
カセイソーダ溶故でｐＪ４７〜８にし、エーテルで【先
ｌ妹（７、水刊」は錨す盆ばてｐＨ２にする。（人に、
酢Ｖ・１＆、エチルで抽出し、無水−１ν１ε敵マグイ
・ンウムで”＋”Ｌ燥ｊ；＆ を減圧下にＸ昨削エチル
を留去するとオイル状り・ものがイ（ｉらｉしる。トル
エンから１）結晶を行ンＡりと、ンノー（ｔ−メ（・キ
シイミノ−２−フリルｆ＃’ｔ：（ｆｉｌ。
ルに人）Ｌｌさらに１０１１ｔの水に溶解したメト千シ
アミンｊヨ１．を酸塩３．１７をこのζ′谷液に離別す
る。仄に、２０ ’Ｃにだもちながら希釈され／ヒカセ
イノーダ（Ｉｊｌｔ＆ ’ｃ加えてＨ）ｆｉ ４−５に
し、２０ ’（： １５１七間）ｃ・、拝し、反応を１
ｊなう。減圧下アルコール全宙去し、反応（戊は５０％
カセイソーダ溶故でｐＪ４７〜８にし、エーテルで【先
ｌ妹（７、水刊」は錨す盆ばてｐＨ２にする。（人に、
酢Ｖ・１＆、エチルで抽出し、無水−１ν１ε敵マグイ
・ンウムで”＋”Ｌ燥ｊ；＆ を減圧下にＸ昨削エチル
を留去するとオイル状り・ものがイ（ｉらｉしる。トル
エンから１）結晶を行ンＡりと、ンノー（ｔ−メ（・キ
シイミノ−２−フリルｆ＃’ｔ：（ｆｉｌ。
１．２７を・１；］、也）。
ｆ欠１１Ｃ，）夕／−ル４０ｙａｅ中にナト’）ラム０
，６！ス入れ、ナトリウムか浴６ブ１．４つｆこならば
３℃に耐ムｌｉ Ｌ、１，２７のンノーα−ノドキシイ
ミノー２−フリル！Ｍ４ ｍＫ定市かしたメタノール浴
液１０ガが加えろオフ、る。２０Ｃで２０分間コ・を月
手し、溶媒を留去仮＼ 瓜６１は光分乾燥全イボなう。
，６！ス入れ、ナトリウムか浴６ブ１．４つｆこならば
３℃に耐ムｌｉ Ｌ、１，２７のンノーα−ノドキシイ
ミノー２−フリル！Ｍ４ ｍＫ定市かしたメタノール浴
液１０ガが加えろオフ、る。２０Ｃで２０分間コ・を月
手し、溶媒を留去仮＼ 瓜６１は光分乾燥全イボなう。
ここて拘られたシン−α−メトキシフリル酢酸すｌ・リ
ウム（ｊ６５ ｉｉ′ｆベンゼン３０ｍＩ！、にけんた
くし、０．３だｒｅのオキザリルクロライドを加え、２
５（〕テ３０分づ・（ｆ拝し、その後、ベンセンは減圧
下貿去すると、Ｌｒｔシロライドが・雨ら庇る。このも
の全１５だｆアセトンにン谷乃イｋ、ｏ、ｓ ｙの７−
アミツセフアロスホラン′１設、σ、７グの止灰酸ノー
ダおよびアセトン５Ｉ＋ＩＣ，水５０ ＋ｎｌの浴液に
岐クロライドのアセトン？ｉ＃ １ＩＤ−ｋ力υえ、２
０ ’Ｃで３０ ；Ｉ＋Ｉｌｉ ｐ）（７にだもちなか
らり、を拌を続ける。反厄於了イ以、６Ｎ塙ｒソでｐＨ
２にした仮、ＸＡＤ−１４カラム（オルカッ製）により
イｆ’ｆ 製ｔイ丁なうと、７−α−メトキシイミノフ
シリアセトアミトセファロスボラン酸０．８グ°を得る
ことかて゛きる。
ウム（ｊ６５ ｉｉ′ｆベンゼン３０ｍＩ！、にけんた
くし、０．３だｒｅのオキザリルクロライドを加え、２
５（〕テ３０分づ・（ｆ拝し、その後、ベンセンは減圧
下貿去すると、Ｌｒｔシロライドが・雨ら庇る。このも
の全１５だｆアセトンにン谷乃イｋ、ｏ、ｓ ｙの７−
アミツセフアロスホラン′１設、σ、７グの止灰酸ノー
ダおよびアセトン５Ｉ＋ＩＣ，水５０ ＋ｎｌの浴液に
岐クロライドのアセトン？ｉ＃ １ＩＤ−ｋ力υえ、２
０ ’Ｃで３０ ；Ｉ＋Ｉｌｉ ｐ）（７にだもちなか
らり、を拌を続ける。反厄於了イ以、６Ｎ塙ｒソでｐＨ
２にした仮、ＸＡＤ−１４カラム（オルカッ製）により
イｆ’ｆ 製ｔイ丁なうと、７−α−メトキシイミノフ
シリアセトアミトセファロスボラン酸０．８グ°を得る
ことかて゛きる。
次に、この化合物０．８４．２−メルカプト−４−アミ
ノ−５−力シボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール０，５７
、Ｍ）炭取ノーダ０．５ｊｉ’ｉ−水４ｏ７に入ｒし、
窒素Ｗ ＩＨＪ ；（下ＶＣ１ｐＨ＝ ６．０〜６．５
Ｋ ｉ モチなから、６０℃において５時間反応を行
なう。
ノ−５−力シボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール０，５７
、Ｍ）炭取ノーダ０．５ｊｉ’ｉ−水４ｏ７に入ｒし、
窒素Ｗ ＩＨＪ ；（下ＶＣ１ｐＨ＝ ６．０〜６．５
Ｋ ｉ モチなから、６０℃において５時間反応を行
なう。
反応終了体、１Ｎ塩酸で反応液をｐＨ２に’５ｋＡ差し
た抜、水を一部箱去した。濃縮後、Ｘ Ａ Ｄ −Ｈの
カラムによって４′市製し、目的物７−（α−メトキシ
イミノフシリアセトアミト）−３−［４−アミノ−５−
カルホギシーＮ−メチルイミタン゛−ル−２（ルチオメ
テル〕−６−セフェム−４−カルホン畝０．４ｆ′ｆＬ
仙た。
た抜、水を一部箱去した。濃縮後、Ｘ Ａ Ｄ −Ｈの
カラムによって４′市製し、目的物７−（α−メトキシ
イミノフシリアセトアミト）−３−［４−アミノ−５−
カルホギシーＮ−メチルイミタン゛−ル−２（ルチオメ
テル〕−６−セフェム−４−カルホン畝０．４ｆ′ｆＬ
仙た。
（反応式）
％式％
（３
目的物の４＋４ａ認はＮ Ｍ Ｒによって行なった。
（ＤＭ ｓ ｏ −ｃＬ＋ ＵＩＪＩｌｌ ’４ ）Ｈ
３ ＼０ＣＨ３ ５，７９１，１−７ｄ ５．２１ Ｈ−６ｄ ＣＨ３ 実 力１狂 例 １ ０ ７βＣ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕＝３
−７セトキシメチルー６−セフエムー４−カルボン醒３
．Ｏｒ、２−メルカプト−４−アミノ−５−カルホキシ
ーＮ−エチルイミダゾール１．６Ｐ、炭酸水系アトリウ
ム４．５７會水７０ｖｌＫ浴ｗ４後、望素雰囲気下にお
いて、６５℃で５時間反応を行なう。ぞの間反厄液のｐ
Ｈは６．３〜６．７にコントロールする。反応終了後、
一部水を留去し、濃縮後、Ｘ Ａ Ｄ −１１のカラム
クロマトにより単離、和製して、目的物１．４７を得た
。
３ ＼０ＣＨ３ ５，７９１，１−７ｄ ５．２１ Ｈ−６ｄ ＣＨ３ 実 力１狂 例 １ ０ ７βＣ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕＝３
−７セトキシメチルー６−セフエムー４−カルボン醒３
．Ｏｒ、２−メルカプト−４−アミノ−５−カルホキシ
ーＮ−エチルイミダゾール１．６Ｐ、炭酸水系アトリウ
ム４．５７會水７０ｖｌＫ浴ｗ４後、望素雰囲気下にお
いて、６５℃で５時間反応を行なう。ぞの間反厄液のｐ
Ｈは６．３〜６．７にコントロールする。反応終了後、
一部水を留去し、濃縮後、Ｘ Ａ Ｄ −１１のカラム
クロマトにより単離、和製して、目的物１．４７を得た
。
１′４的物の砕認はＮＭＲによって行なった。
（ＤＭＳＯ−ｄ６中ｔｉｌ＋定）
９．４８ −ＣＯＮＩＩ −ｄ
５．７２Ｈ−７ｍ
５．１５ Ｈ，Ｓ ｄＣ
Ｏυｈ ｊ７６−ＣＨ，ＣＨ３ｆｎ νξ施１り１」 １１ 笑ＭＩｉ例ＩＫ！＝ける２−メルカプト−４−アミ７−
５−カルボキシ−Ｎ−メチル−イミダゾールの合成方法
において、メチルインシアネート７．２ ｆのかわりに
プロピルイソチオシアネート１０９ｆ用いて、１つたく
１０１様の方法により、２−メルカプト−４−アミノー
５−カルホキシーＮ−プロピルイミダゾール３．ｏ２を
得た。このものを５０チジオキザン４［１ｍ、ｌ・リエ
テルアミン０．８ｙ′、２− ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル
３．７ｒ’に加え、１０℃において７時１ｉｊ反応を行
なう。反応終了後、酢敗ニブル３０ Ｔ、ｌで２− ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリルを抽出除去する。水層ｉ １ Ｎ
ＨＣＬでｐｉ（２にした後目的物全酢酸エチルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネ゛シウムで乾燥し、諷縮乾
固する。ｔｅｒｔ −プチルオキン力ルホニル化された
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プ
ロピルイミダゾール３．１７が得ら九る。
Ｏυｈ ｊ７６−ＣＨ，ＣＨ３ｆｎ νξ施１り１」 １１ 笑ＭＩｉ例ＩＫ！＝ける２−メルカプト−４−アミ７−
５−カルボキシ−Ｎ−メチル−イミダゾールの合成方法
において、メチルインシアネート７．２ ｆのかわりに
プロピルイソチオシアネート１０９ｆ用いて、１つたく
１０１様の方法により、２−メルカプト−４−アミノー
５−カルホキシーＮ−プロピルイミダゾール３．ｏ２を
得た。このものを５０チジオキザン４［１ｍ、ｌ・リエ
テルアミン０．８ｙ′、２− ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル
３．７ｒ’に加え、１０℃において７時１ｉｊ反応を行
なう。反応終了後、酢敗ニブル３０ Ｔ、ｌで２− ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フ
ェニルアセトニトリルを抽出除去する。水層ｉ １ Ｎ
ＨＣＬでｐｉ（２にした後目的物全酢酸エチルで抽出
し、水洗後、無水硫酸マグネ゛シウムで乾燥し、諷縮乾
固する。ｔｅｒｔ −プチルオキン力ルホニル化された
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プ
ロピルイミダゾール３．１７が得ら九る。
次に、７−ＡＣＡ ３．０ ／および上記方法で傷られ
た化合物６．１１を水４０ｍ１．アセトン３０〃）ｅ中
に入れ、ｐＨ６，’０〜６．７にコントロールしに′か
ら、。
た化合物６．１１を水４０ｍ１．アセトン３０〃）ｅ中
に入れ、ｐＨ６，’０〜６．７にコントロールしに′か
ら、。
６０Ｃで５時ＩＨＪ反応を行なう。反応終了後、アセト
ンを留去し、ＸＡ、Ｉ）−ＴｌＯカラムクロマトにより
目的物か２．６２俳られた。
ンを留去し、ＸＡ、Ｉ）−ＴｌＯカラムクロマトにより
目的物か２．６２俳られた。
仄に、このものをデトラヒドロフラン５０ｍ１に入れ、
トリメチルシリル化剤であるビス（トリメチルシリル）
アセトアミドラ１．５当量“加える。次に、２−チェニ
ル酢酸ｏ、８ｆ、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキンルカルホジイ
ミドｉｊｆ？ｆ反応糸に拾加し、２０℃において１０時
間反応せしめる。沈でん物全許別し、ｐ液中に水５ゴを
加えた後、減圧下に溶媒Ｉｆ： ’ｆ１４太し、残渣は
ギ［夜４０−に溶解し、１０℃で２時間反応全行ない、
ギ酸を留去する。オイル状残渣にエーテルを加えると固
化する。これをＸＡＤ−［１のカラムクロマトにより精
製し、７−＜２−チェニルアセトアミド）−１−［４−
アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾール−
２−イルチオメチルヨー３−セフェム−４−カルボン酸
１．６２を侍た。
トリメチルシリル化剤であるビス（トリメチルシリル）
アセトアミドラ１．５当量“加える。次に、２−チェニ
ル酢酸ｏ、８ｆ、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキンルカルホジイ
ミドｉｊｆ？ｆ反応糸に拾加し、２０℃において１０時
間反応せしめる。沈でん物全許別し、ｐ液中に水５ゴを
加えた後、減圧下に溶媒Ｉｆ： ’ｆ１４太し、残渣は
ギ［夜４０−に溶解し、１０℃で２時間反応全行ない、
ギ酸を留去する。オイル状残渣にエーテルを加えると固
化する。これをＸＡＤ−［１のカラムクロマトにより精
製し、７−＜２−チェニルアセトアミド）−１−［４−
アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾール−
２−イルチオメチルヨー３−セフェム−４−カルボン酸
１．６２を侍た。
Ｃ１２ＣＨ２ＣＴ（３
ＣＨ２０１ｔＣＨｓ
目的物の確認はＮＭＲにょっ′Ｃ行なった。
（ＤＭＳＯｄ６中担１ｊ定）
ＣＭ２ＣＨ２ＣＨ８
５，１３Ｈ−６ｄ
Ｃ１→２ＣＨ２ＣＨｓ
ＣＨ２ＣｋＬｔＣＨｘ
Claims (1)
- （１） 一般式（１１ 〔式中、ＲＩはβ−ンクタム抗生物質において知りれて
いるイｊ伝残７Ｍ、Ｒ２は水素もしくはメトキシ基を表
わしくたＭｌ、、Ｒ，中の有桜残基に−Ｃ−をイｊ１ ＼ １ｔ７ ＲＬ。 たυ１異なっていてもよく、各々水素 Ｃ，〜ｃ４のア
ルギル基である）（Ｌ−表わす）、ＸはＳ捷たは０．１
ζ３１Ｉｉ水素沁らには七イ残塩基との塩、もしくは生
理学的に許容される４ｉ属イオン、Ｒ４は水素もしくは
０１〜Ｃ６のアルキル基、ｃ、〜Ｃ０の置換アルキル基
、Ｃ１〜Ｃ６の分枝アルギル基、０１〜Ｃ６の置換分枝
アルキル基あるいは芳香族基、置換芳香族基、Ｒ３は水
素もしくにアミン基の保１１隻基、Ｒ６は水素もしくは
有機塩基との塩、もしくは生理学的に許容される金属イ
オンもしくはカルボン酸の保獲基を表わす。〕で示され
るセファロスポリン化合物および生理学的に許容きれる
無機、有機塩。 （２１Ｒ，か芳香族フェニル基もしくは核置換芳香ｌＪ
矢フェニル基を有する有機ＩＡ基である時許趙求の」；
・１四組１項記載のセファロスポリン化合物。 （３Ｊ Ｒ，がアルキルもしくは置換アルキルを有す
る有仏残鏑である特許請求の範囲第１項記載のセファロ
スポリン化合物。 （Ｊ Ｒ１が指環式炭化水素もしくは１陰侠した指環
式炭化水素を有する有機残基である９３．許蹟求の範囲
第１項記載のセファロスホリン化合物。 （、”、） Ｒ，が窒素、酸素、硫黄の中から込はれ
る１〜４個をＢ゛有する４〜６貝項の抜索項残基を有す
る有機夕（基である時ｒＦ請求の範囲第１引記載のセフ
ァロスポリン化合物。 （（ｉｉ １１１が ｏｃＩ−ｉ。 で衣わきれるものから選ばれる１４１である特♂ト、１
肖求の」妃四組５項記載のセファロスポリン化合物、。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58066960A JPS59193889A (ja) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | セフアロスポリン系化合物 |
| US06/511,183 US4616081A (en) | 1982-07-07 | 1983-07-06 | Cephalosporin compounds |
| EP83106670A EP0098609A3 (en) | 1982-07-07 | 1983-07-07 | Novel cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58066960A JPS59193889A (ja) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | セフアロスポリン系化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59193889A true JPS59193889A (ja) | 1984-11-02 |
| JPH0521911B2 JPH0521911B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=13331092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58066960A Granted JPS59193889A (ja) | 1982-07-07 | 1983-04-18 | セフアロスポリン系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59193889A (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5088088A (ja) * | 1973-11-29 | 1975-07-15 | ||
| JPS549296A (en) * | 1977-04-02 | 1979-01-24 | Hoechst Ag | Cephem derivative and its preparation |
| JPS56142290A (en) * | 1980-03-11 | 1981-11-06 | Ciba Geigy Ag | Isothiazolyl compound, its manufacture and medicine containing it |
| JPS5716890A (en) * | 1980-05-16 | 1982-01-28 | Erba Carlo Spa | Substituted 7-(alpha-oxy-imino-acetoamido)- cephalosporin,manufacture and antibacterial medicine and veterinary drug composition containing it |
| JPS5767581A (en) * | 1980-09-26 | 1982-04-24 | Sagami Chem Res Center | Beta-lactam derivative |
-
1983
- 1983-04-18 JP JP58066960A patent/JPS59193889A/ja active Granted
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5088088A (ja) * | 1973-11-29 | 1975-07-15 | ||
| JPS549296A (en) * | 1977-04-02 | 1979-01-24 | Hoechst Ag | Cephem derivative and its preparation |
| JPS56142290A (en) * | 1980-03-11 | 1981-11-06 | Ciba Geigy Ag | Isothiazolyl compound, its manufacture and medicine containing it |
| JPS5716890A (en) * | 1980-05-16 | 1982-01-28 | Erba Carlo Spa | Substituted 7-(alpha-oxy-imino-acetoamido)- cephalosporin,manufacture and antibacterial medicine and veterinary drug composition containing it |
| JPS5767581A (en) * | 1980-09-26 | 1982-04-24 | Sagami Chem Res Center | Beta-lactam derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0521911B2 (ja) | 1993-03-25 |
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