JPS61282382A

JPS61282382A - フエニル置換１，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩

Info

Publication number: JPS61282382A
Application number: JP60123797A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; 純一松本; Junji Nakano; 中野　純次; Koshi Miyamoto; 宮本　皓之; Hiroshi Egawa; 宏江川; Shinichi Nakamura; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-06-06
Filing date: 1985-06-06
Publication date: 1986-12-12
Also published as: JPH0586392B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規フェニル置換
１，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその
塩に閃する。更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中、Ｘ
Ｉ　＊　Ｘ２は同一または異なってハロゲン原子を意味
し、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって水素原子または低
級アルキル基を意味し、Ｒ３，Ｒ４およびＲｓは同一ま
たは異なって水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオ
ロメチル基を意味し、ｍは整数０．１または２を意味し
、！１は整数３，４または５を意味する。）で表わされるフェニル置換１，８−ナフヂリジ／沃導体
、そのニスデルおよびその塩である。本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。塩素、Ｑ索またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは
炭素原子１ないし５個を存するアルキル基を意味する。本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。メタンスルホン酸、マレインｆｆｉ、　マロン酸、グル
コン酸等の１１機酸との塩、アスパラギンＭ、　　グル
タミノ陵等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、す／Ｎ１等
の無機酸との塩、或いは式［１］の化合物のナトリウム
、カリウム、亜鉛、規等の金属塩、或いはｆｒ機塩ノλ
との塩であ６．。式［１］の化合物のエステルとは、化合物［ＩＩのメチ
ルニス戸ル、ｔチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物［ＩＩになる様な公知のエステル、例え
ばアセトキシメチルニスデル、ビバロイルオトンノヂル
エステル、Ｊト１−ジカルボニル］↑−ジエチルニス、
ｙル、；１す／１スプル、ジメチルアミ５ノエトルエス
ブパ・や１−ビペリジニルエチルエスデル等のアミ／ニ
ーｆ−ルエスｉルｍ、５−インダニルエステル、ツクリ
ジルエステル等を貞味ずＳ。本発明の化合物は、また水和物、Ｊ：　Ｉ、でも存在し
得る。従って、この様な形のものも当然本発明の化合物
に包含される。本発明の化合物は、その７位の置換基に不３Ｊｉ炭、Ｔ
：原子を自するので、光学活Ｖ［体たして存在し得る。従って、これらの尤学活ｔ′１体は本発明の化合物に包
含される。更にまた、本発明化合物は、その７位の置換基に２個の
不斉炭素綜

【子を１丁するので、５′４なる立体異性体
（シス型、トランス型）として存在し得る。これらの立体異性体およびその混合物もまた、本発明の
化合物に包含される。本発明の化合物の製造法につき以下ンこ説明する。本発明の化合物は、丁記一般式（式中、Ｚは後記爪状アミン誘４体た５換し得る官能基
を意味し、　ＸＩ、　Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は前掲と同
じ、、）で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式（式中、Ｘ２．
　　Ｒ１，Ｒ２，ｍおよびｎは前掲と同じ。）で表わされる環状ｒミ／誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単↑するとたにより製造することができる。式［！■］のＺで示した反応性官能基、とし′Ｃは、ハ
ロゲン原子、アリールスルトニ、ル、アリールスルフィ
ニル、低級アルトルシス？し［、−ル、低１１ア少コ↑
・シ、低級アルキルチオ、低級アＪレトルスルフィニル
、アリールスルホニル第１−シ、ｆｌｌＶｕＪアｋ　ｉ
＝ルスルホニルオオキ笠が挙げられる。本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジ、１−キサ
ン３　ジメチル４、ルムアミド、トル１ン、ｔ４ルンの
如き不活性＋８媒中、１０−　＋８０°Ｃ１好ましくは
２０〜１５０℃において、Ｉ科化合物［ＩＩ　］または
ｙ（ｔｙ）　：ｒ−ｘ　チル、！：　［：　ｍ　］　先
を５−１２０分間、通゛；６は２０〜ｆ】０分間混合撹
拌することにより実施できる。ｐ−、ｉ科化合物［ＩＩ　Ｅまたはそのエステルに対す
る原ｒ［化合物［１１ｉ１７Ｚ）使用−１は当ｆｆｌ　
ｆｈ　イＬやＬ　ｉ＃）剰？ｉｔであるａ原料化合物［
ＩＩ　］友たはそのエステルのＺの官能基の種類により
、反応のＶ、果塩醒等の酸が副生ずるので、かかる１号
合には酸受容体を使用するのが一般的であるが、原料化
合物［１’ｉ１．、Ｉを過剰に用い、酸受容体としての
役１；１１を兼ねさ１１でもよい。また、本反応で使用される原料化合物［１１１１は、護

【、た形で用い、反応完了後常法によりその保護基を除
去してもよい。涼ｒ目ヒ合物［■コまたはそのエステルは、参考例１お
よび２に２俄の方法或いはこれに型じた方法で！０造し
得る。原料化合物［ＤＩ］は参考例３および４に記俄の方法或
いはこれに準じた方法で製造し得る。１−２方法により得られる本発明の化合物がニスデルで
ある場合、そのエステル部分を常法により加水分解する
ことにより、式［１の化合物に変換することができる。更には、必要に応じ式［Ｉ］の化合物を常法によりエス
テル化し、弐［１］の化合物のエステルに導くこともで
きる。この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊隙カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。本発明の化合物の立体異性体（シス型、トランス型）は
、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー分
離等により、互いに分離することができる。尚、シス型
或いはトランス型の配置をイｆする原料化合物［１［１
］を用い、上記方法によって、それぞれシス型、トラン
ス型の配置を存する本発明の化合物を製造することもで
きる。本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。かくして得られる化合物［■］、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物［１］お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。化合物ＣＩ］またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物［１１の
エステル体は化合物［Ｉ］の合成酪料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物［１］に変換する場合には、化合物［ｔｉ
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても作
用な化合物である。次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。（以下余白）試験管内における抗菌作用“ “実験条件最小発育阻止Ｑ度（ＭＩＣ：μｇ／曹１）はＣｈｅ＋＋
ｏｔｈａｒａｐｙ、２９（１）、７０（１９８１）に！
ａｌｅ！の方法に準じて行い、その結果を上記表中に示
した。 ”実施例１−（２）の゛化合物を意味する（以下同じ）
。（以　下　余　白）本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令１体重、症状、投与経路。投与回数等により異なるが、１日当り５■〜５ｇを１回
ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与経
路は経口、非経口のいずれでもよい。本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共にＭ製された形で投与される。その具体例として
ゆ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デンプン、マンニット。結晶セルロース、ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常用
され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げ
られる。次に実施例および参考例を挙１７で本発明化合物の製造
法を更に具体的に説明する。参考例１７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル：（１）　公知化合物、
スロージクロロ−５−フルオロニコチノイルリル６０ｇ
を濃硫酸中６５〜７５℃でｌ　ｌ！を間加熱する。水を
加えて更に１００〜１１０℃で２時間加熱して、２．６
−ジク０Ｏ−５−フルオロ＝　ｗ　チア　ｆｆＪ　５９
．８ｇを得る。　ｍ、　Ｐ、　　ｊ５５〜１５０℃■　
この化合物４５．２ｇを塩化チオニルで処理して、２．
６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸クロリド４７．
５ｇを油状物として得る。（３）　　この化合物４７．５ｇを無水エーテル中、エ
トキシマグネシウムマロ／酸ジエチルと反応させて、λ
Ｇ−ジクロロー５−フルオロニコチノイルマロン酸ジエ
チルを油仕切として得る。これに水と触楳量のＰ−）ル
エンスルホン酸を加え、１４０℃で２時間加熱して、２
．６−ジクロ０−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル
４６ｇを得る。ｍ、ｐ、　　０９〜７０℃ テ４）　　この化合物４０ｇをオルトギ酸エチルと無水
酢酸で処理して、２−　（２，８−ジクロＩｊ−５−フ
ルオロ二コチメイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
４２ｇを油状物として得る。（５）　　この化合物６．０ｇをエタノールに溶かし、
室温で４−フルオロアニリンと反応させて、２−（２，
６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−（４
−フルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチル７．０ｇ
を得る。　　ｍ、　ｐ、　　１１１〜１１２℃（６）　
　この化合物６．０ｇを無水ジオキサン中でカリウム【
−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−６−フルオロ
−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジ／−３−カルボン酸エ
チル５．１ｇを得る。ｍ、　９．　２２７〜２２８℃ ■　この化合物３．０ｇを酢酸２菖１．硫酸５１および
水１２１の混液で加水分解して、７−クロロ−６−フル
第１ｌ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキノー１，８−ナフチリジ７−３−カルボ
７ａ２．８ｇを得る。ｍ、　ｐ、　　２７３〜２７６℃ 参考例２参考例１の方法に準じて、以下の化合物を得る。（Ｉ）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキノー１．８−
ナフチリジ／−３−カルボン酸エチル。ｍ、　ｐ、　２１２〜２１３℃。 ■　７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４〜オキンー１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　ｐ
、　２１２〜２１３℃。（３）７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキノ
ー１．８−ナフヂリジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ
、　９．２１０〜２１１℃。（４）７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー１、８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル。ｍ、　ｐ、　１９７〜１９８℃。５）７−クロロ−６−フルオロ−１−フェニル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフヂリｙ　７−３
−　ｈ　ＪＬｔボン酸エチル、　ｍ、　９．２２１〜２
２２℃。（〔７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−フルオｒフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル。ｍ、　ｐ、　２４２〜２４３℃。 ■　７−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　ｐ
、　２４８〜２４７℃。参考例３３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロリシフ：（１）　公知化合物１−べ／ジルー３−とドロキシ−４
−ヒドロキシメチルビロリジｙ　［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、。３０、７４０　（１９０５＞参照］　１１０ｇにクロロ
ホルム中トリエチルアミンの存在下、塩化メタンスルホ
ニル００．９　ｇを反応させて、油状の１−ベンジル−
３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピ
ロリジン８１ｇを得る。ＩＲスペクトル（液膜）ｒｘ−
’　：　３３７０．１３５０．１１７０．マス・スペク
トルｍ／ｚ：２８５　（Ｍ”）、　　２０８，１９０．
９１゜（２）　この化合物５０ｇとアジ化大トリウム２
２．８ｇをジメチルホルムアミド中１２０〜！３０℃で
反応させて、油状の３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−ヒドロキシピロリジン３０ｇを得る。　　ＩＲスペ
クトル（液ｎ　）　ａｍ−’　：　３３５０．２１００
．　＋４５０．１２０５．マス・スペクトルｍ／ｚ　：
　２３２　（Ｍ”　）　、　１７５．１５８．９＋。（３）　　この化合物３２ｇのクロロホルム溶液にヘキ
サフルオロプロペ／−ジエチルアミン試薬０４ｇを加え
て反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製して次の生成物を得る。初期流出分として、油状のトランス−３−アジドメチル
−１−べ／ジルー４−フルオロピロリジン３．５ｇを得
る。　　ＩＲスペクトル（液膜）ｃｓ−’：２１００、
１４５０．　＋２７０．　マス・スペクトルｍ／ｚ：２
３４（Ｍ”）　、　１７７、９＋、　ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣＩ！Ｉ）δ：３．０４　（２Ｈ、ｓ　、　ＣＩ
ｂＰｈ　）　、　４．５および５．２　（ＩＩＦ　ｂｒ
、　Ｉヒ←Ｆ　）　、　７．３０　（５Ｈ、ｓ　、　Ｃ
５Ｈｓ）　。後部流出分として、油状のシス−３−アジドメチル−１
−ベンジル−４−フルオロピロリジン３．０ｇを得る。ＩＲスペクトル（液１１１　）　ｃｓ−’　：　２１０
０゜＋４５０．１２７０．　？ス・スペクトルｍ／ｚ　
：　２３４　（Ｍ”　）　＋１７７、９１．　ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：　３．８８　（２ＩＩ　
、　ｓ　、　ＣＨｚＰｈ　）　、　４．７５および５．
４５　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ。＋１−＋−Ｆ　）　　、　　７．３０　（５Ｈ、Ｓ　、
　　Ｃ５Ｈｓ）　　。中間流出分として、３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−フルオロピロリジ／のシス体およびトランス体の混
合物７．３ｇを得る。（４）　　上記化合物（トランス体）　３．１　ｇをナ
トリウム　ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニラ４
ヒドリドで還元したのちアセチル化して、油状のトラン
ス−３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジン２．２ｇを得る。ＩＲスペクトル（液膜）口’：　３２７０．１８５０，
１５５０．マス・スペクトルｍ／ｚ　：　２５０　（Ｍ
＋）　、１５８．９１．　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ
ａ　）δ：　１．９０（３Ｈ，ｓ　、Ｃ０（ｊ−１３）
　、　３．０１　（２Ｈ，Ｓ　、ＣＨ＊Ｉ’ｈ）　、　
４．５２および５．２２（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　Ｈ−）−Ｆ
）　、　７．３０（５１１，ｓ。ＣｅＨｓ　）　。同様にして、上記化合物（シス体）から油状のシス−３
−アセチルアミノメチノ吋−１−ベンジル−４−フルオ
ロピロリジ／を得る。　　ＩＲスペクトル（液膜）　ａ
ｍ−’　：　３２７０．１０５０．１５５０．　　マス
・スペクト／しｍ／ｚ　：　２５０　（Ｍ”　）　、　
　１５８．９璽、ＮＭＲスベク）ル（ＣＤＣｌ３）δ：
１．９８（３Ｈ，ｓ、Ｃ０ＣＨ５）。３．００　（２ＩＩ　、　　ｓ　、ＣＩＩ＊Ｐｈ）　、
　４．７５および５．４８　（１１１、ｂｒ、ＴＩ−←
Ｆ）、７．３１（５Ｈ，ｓ、ＣｅＨｓ）。同様にして、３−アジドメチル−１−べ／ジルー４−フ
ルオロピロリジンのシス体とトランス体の混合物から、
３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオ
ロピロリジンのシス体とトランス体の混合物を得る。（５）　　上記化合物（トランス体）をエタノールに溶
かし、５％パラジウム−炭素を触媒として加水素分解す
る。触媒を濾去して、トランス−３−アセチルアミノメ
チル−４−フルオロピロリジンのエタノール溶液を得る
。この溶液を次の置換反応に使用する。同様にして上記化合物（シス体）からシス−３−アセチ
ルアミ７メチルー４−フ？レオ「】ピロリジンを含む溶
液を得る。同様にして上記３−アセチルアミノメチル−・１−ベン
ジル−４−フルオロピロリジンのシス体とトランス体の
混合物から、３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ
ピロリジンのシス体とトランス体の混合物を含む溶液を
得る。参考例４３−アセチルアミノメチル−４−り［Ｉ１１ビロリジ／
　：（Ｉ）３−アジドメチル−１−ベンジル−４−・ヒト「
Ｊキシピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応
させた後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、
次の生成物を得る。シス−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロ［１
ピロリジン、ＩＲスベク）ルｎｕ）側″。２８００、２１００．７４０．７００．　　マス・スペ
クトルｍ／ｚ：２５０　（Ｍ＋□’）　、１５８．９１
．　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ：　　２．０（
Ｉ　ＩＩ、　ｍ、　Ｃ＊−Ｉｌ）　、　２．５〜３．０
（２１５ｍ、　Ｃ２−１１）　、　２．８〜３．４　（
２Ｈ，ｍ、　Ｃ５−Ｈ）　。３．３〜３゜？（２１１，ｒｎ、Ｃ１（２Ｎ］）、３．
７：１（２１１゜ｓ　、　Ｃ１ｌ＋Ｐｈ）　、　４．５
＜　Ｉ　Ｉｌ、　ｍ、　、Ｃａ−ＩＩ）　、　７．３４
（５１１、Ｓ　　、　　Ｃｏ！ｂｉ）　　。トランス−３−アジトメナル−１−ベノジルー４−り［
１【１ビ［１リジン、ＩＲスペクトル（液軒）、ａ−’
　：　２８００．２＋００．７４０．７００４　　マス
・スペクトルｍ／　Ｚ　：　２５０　（〜１”）　、　
＋５８．旧、　　ＮＭＲスベクｌル（ＣＩ）ＣＩ３）δ
：　２．５８　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　　Ｃ３−１０、２，
４５＝２．８（２ＩＮ、　ｍ、　Ｃ２１−１）　、　２
．８〜３．２＜　２１１゜ｍ、　　Ｃ３−Ｉり　、　３
．４４　＜　２１１．　ｍ、　Ｃ）ｈＮｑ）　、　３．
０６（２＋１．ｂｒｓ、（ｊｌｚＰｈ）、４．０５（１
）［、ｒｎ、Ｃ４−ＩＩ）、　７．３４　（５ＩＮ　、
　　Ｓ　、　　Ｃａｒｔｓ）　。 ■　上記化合物（シス体）をナトリウム　ビス（２−メ
トキシエｌキシ）アルミニウムヒドリドで還元した後、
無水酢酸およびＩ・テ性ソーダ水溶液で処理することに
より、油吠のシス−３−アセデルアミノメチル−１−ベ
ンジル−４−クロロピロリジンを得る。ＩＲスペクトル
（液Ｐ２　）　ｃｙａ−’　：　３３００゜２８００、
１０５０．７００．　　マス・スペクトルｍ／ｚ：２０
（ｆ（Ｍ＋）　、　２３１．１７１．１５８．９１．　
　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３）　　δ　：　　１．
９７　（３１−［、ｓ　、　　ＣＯＣｌ１３）　　、　
　２．．５〜２．９（２Ｉｔ、　　ｍ、　　Ｃｚ−１１
＞、　　２．７２（１）１．　　ｍ、　　Ｃ５−１１）
、　　２．８〜：１．３　（２Ｈ、ｍ　、　　Ｃｓ−１
１）、３．３〜３．７（２１＋、　　ｍ、　　Ｃ１ｈＮ
ＨＣＯＣＩｈ）、　　３．７１　（２ｔｉ、　　ｓ　。Ｃｌｌ２Ｐｈ）、　　４．４８　（Ｉ　　Ｈ，ｍ、　　
Ｃ４−ＩＩ）、　　７．３３（５ＩＩ　、　　ｓ　、　
　Ｃａ１１．）　　。同様にして上記化合物（トランス体）から、油状のトラ
／スー３−アセチルアミノメチル−１−ヘｙ　シル−４
−クロ１１ロリジンヲ得６．ｌＲ７゜ベクトル（液！２
）　ｃ＋＋−’　：　３３００．２８００．　＋０５０
．７００゜マス・スペクトルｍ／　ｚ　：　２［ｉＧ　
（Ｍ＋）　、　２３１．１５８゜９１、　　ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ１３）δ：１．９７（３Ｈ。ｓ　、　Ｃ０ＣＨｔ）　、　２．３〜２．８　（３ｔｉ
、　ｍ、　Ｃ２−Ｈ。Ｃ３−Ｉｌ）　、　　３．０５〜３．７５　（４１−１
、ｍ　、　　ＣＨｚＮＩ−ＩＣＯＣ１１３゜Ｃ５−Ｉｆ
）　、　３．０（２１［、ｓ、　Ｃ）ＩｚＰｈ）　、　
４．１（Ｌ　Ｈ。ｍ、　Ｃ４−１１）　、　７．３（５１−［、ｓ　、　
Ｃａ１ｌｓ）　。（３１１配化合物（シス体）をエタノール中で酢酸と５
％パラジウム−炭素の存在下に加水素分解する。触媒を
４去し、４液を減圧下に濃縮【７て、油吠のシス−３−
アセチルアミ７メチルー４−クロロピロリジンを得る。同様にして、上記化合物（トランス体）から、トランス
−・３−アセチルアミ／メチル−Ａ−クロ１１ピロリジ
ンを得る。天施例１７−（３−アミノメチル−４−フルオｒｉ　−１−ビ【
１リジニル）−６−フルオｌ’−１−（４−フル第１フ
エニル）−１，４−ジヒド０−４−第１・ソー１．８−
・ｔ７チリジンー３−カルボン酸およびその塩酸塩：（Ｉ）７−クロ［１−６−フルオ０−１−＜４−フルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−−ｊフチリジン−３−カルボン醸エチル２．２ＮＴ、
　３−アセチルアミノメチル−４−′ノル（「１ピロリ
シフ　１．１４ｇ　、　　トリエチルアミン２１および
アセトニトリル１５０１からなる混合物を２１１！ＩＢ
ｉｔ加ｆＡ撹拌する。溶媒を留去後、ガム様残渣を水洗
し、エク／−ルと水を加えて結晶化させる。結晶を６取
（７、酢酸エチルから再結晶して、７／−（３−アセデ
ルアミ７メチルー４−フルオロ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル（立体異性体の約Ｉ１１混合物）　２
．０ｇを得る。ｍ、　ｐ、　１７５〜１７８℃ （２）　上記エステル０．９５ｇを２０％塩酸１０■１
と３時間加熱撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣にエタ／−ルを加えて結晶化させる。エタノール−
水から再結晶して、７−　（３−アミ／メチル−４−フ
ルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４
−フルオロフェニル）　−１゜４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ／酸塩酸塩（立
体異性体の約！：１混合物）　０．０８ｇを得る。ｍ、
　ｐ、　２０７〜２１０℃（３）　　上記塩酸塩０．５
ｇを水に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中
和する。析出結晶を濾取し水洗して、７−（３−アミノ
メチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸（立体異性体の約１：！混合物）　０．４３ｇを得る
。　ｍ、　ｐ、約２７０°Ｃ（分解）実施例２７−（シス−３−アミノメチル−４−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１．８
−ナフチリジン−３−カルボン酸およびその塩酸塩：（１）　７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１．９４
ｇ　、　シス−３−アセチルアミノメチル−４−フルオ
ロピロリジン１．１２ｇ　、　　）リエチルアミン１．
５１１およびアセトニトリル！５０■ｌからなる混合物
を実施例！　−（１１と同様に反応処理して、７−（シ
ス−３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−す７チリジ／−３−カルボン酸エチル１．６ｇを得る
。エタノール−水から再結晶する。ｍ、　９．２３９〜
２４２℃ ■　上記エステル１．２４ｇを実施例１−（２）と同様
に反応処理して、７−（シス−３−アミノメチル−４−
フルオロ−１−ピロリジニル）−１−（２゜４−ジフル
オロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジ／−３−カルボン酸塩酸
塩０．９５ｇを得る。エタノール−水から再結晶する。　ｍ、　ｐ、　２７２〜２７６℃（分解）（３）　　上
記塩酸塩１５０■ｇを実施例１−　（３１と同様に反応
処理して、７−（シス−３−アミ／メチル−４−フルオ
ロ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン［３０曹ｇを
得る。ジメチルホルムアミド実施例３７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１．　８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸：（１）　７−り１０−６−
フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフヂリジ／ー３ーカル
ボ７酸１．８ｇ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は同一または異なってハロゲン
原子を意味し、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なっ
て水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を意味し、ｍは整数０、１または２を意味し、ｎは整数３、４または５を意味する。）で表わされるフェニル置換１，８−ナフチリジン誘導体
、そのエステルおよびその塩。
（２）Ｘ＿１がフッ素原子、ｎが４である特許請求の範
囲第１項記載のフェニル置換１，８−ナフチリジン誘導
体、そのエステルおよびその塩。