JPS6219583A - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリド／カル
ボン酸Ｈ４体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中、ｘ
ｌ、ｘ２は同一または異なってハロゲン原子を意味し、
Ｙは水素原子またはハロゲン原子を意味し％ＲＩは低級
アルキル基、低級アルケニル基またはシクロアルキル基
を意味し、Ｒｓ、　　Ｒ３は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、
には整数３，４または５を意味し、ｍ、ｎは整数０．１
または２を意味する。） で表わされるピリドンカルボ／酸誘導体、そのエステル
およびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。

塩素、ｊ！索またはヨウ素を意味し、低級アルキル基と
は炭素呼子１ないし５個を有するアルキル基を意味し、
低級アルケニル基とは炭素原子２ないし５個を有するア
ルケニル基をを味する。またシクロアルキル基とは炭１
ｇ原子３ないし６個を訂するシクロアルキル基を意味す
る。

本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。

メタンスルホン酸、マレイノ酸、マロン酸、グルコン酸
等の有機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミ７ａｖ！
のアミノ酸との塩、或いは塩酸、す／酸等の無機酸との
塩、或いは式Ｅｌ］の化合物のナトリウム、カリウム、
亜鉛、銀等の金属塩、或いは有機塩基との塩である。

式［Ｉ］の化合物のエステルとは、化合物［！］のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アル牛ルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物［夏］になる様な公知のエステル、例え
ばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、エト牛ジカルボニルオキシエチルエステル、
プリンエステル、ジメチルアミノエチルエステルや１−
ピペリジニルエチルエステル等のアミ／エチルエステル
類、５−インダニルエステル、フタリジルエステル等を
意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭素原子を
「するので、光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物は、その７位の置換基に２個の
不斉炭素原子を有するので、異なる立体異性体（シス型
、トランス型）として存在し得る。

これらの立体異性体およびその混合物もまた、本発明の
化合物に包含される。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

本発明の化合物は、下記一般式 （式中、２は後紀環吠アミン誘導体と置換し得る官能基
を意味し、Ｘｓ、ＹおよびＲ１は前掲と同じ。）で表わ
されるカルボ／酸またはそのエステル（好ましくは低級
アルキルエステル）と下記一般式（式中、Ｘ１１＋　Ｒ
２１Ｒ３ｎ　ｋ　、　ｍおよびｎは前掲と同じ。） で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単離することにより製造するととができる。

式Ｃ［１］の２で示した反応性官能基としては、ハ「ｌ
ゲン原子、アリールスルホニル、アリールスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル、了り−ルスルホ
ニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げら
れる。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、キノリ／、キシレン
の如き不活性溶媒中、１０〜１８０℃、好ましくは２０
〜１５０℃において、原料化合物［■］またはそのエス
テルと［Ｉ［Ｉ］とを１〜１５時間、通常は３〜１０時
間混時間性することにより実施できる。原料化合物［Ｉ
［］またはそのエステルに対するＵ科化合物［１ｆｆ］
の使用量は当量ないしやや過剰Ｌｌである。原料化合物
［１］またはそのエステルの２の官能基の種類により、
反応の結果塩酸等の酸が副生ずるので、かかる場合には
酸受容体を使用するのが一般的であるが、原料化合物［
１１１］を過剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさ
せてもよい。

また、本反応で使用される原料化合物［１１は、基を除
去してもよい。

原料化合物［１１］またはそのエステルは、以下の文献
に記αの方法或いはこれに準じた方法で製造し得る。

２Ｈ８ 原料化合物［１１は参考例１〜３に記載の方法或いはこ
れに草じた方法で製造し得る。

上記方法により得られる本発明の化合物がエステルであ
る場合、そのエステル部分を常法により加水分解するこ
とにより、式［Ｉ］の化合物に変換することができる。

更には、必要に応じ式［１］の化合物を常法によりエス
テル化し、式［１１の化合物のエステルに導くとともで
きる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によっテ、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

本発明の化合物の立体異性体（シス型、トランス型）は
、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー分
Ｗ１等により、互いに分離することができる。尚、シス
型或いはトランス型の配置を有する化合物［ｍｌを用い
、上記方法によって、それぞれシス型、トランス型の配
置を有する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物［■］、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物［１］お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。

化合物［Ｉ］またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、Ｑ薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物［１］の
エステル体は化合物［１］の合成原料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物［■］に変換する場合には、化合物［Ｉ］
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても有
用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

試験管内における抗菌作用“ Ｍ実験条件 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：８ｇ　／　ｍｌ）はＣｈｃ
ｍｏ　ｔｈｅｒａｐｙ　、　２９（＋　＞　、　７０（
＋９８１　）に記載の方法に準じて行い、その結果を上
記表中に示した。

１実施例１−■の化合物を愈味する（以下同じ）。

また、本発明化合物［Ｉ］は動物実験においても優れた
抗菌活性を有する。例えば、実施例１−（２）および実
施例２−■で得られる化合物のストレプトコブカス・パ
イオゲネスＡＯ５による全身感染マウスに対する治療効
果（ＥＤｓｏ）は静脈内投与において、それぞれ０．１
１９　ｍｇ／ｋｇ、　０．１０７■ｇ／ｋｇであった。

本発明の化合物をひとに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令１体重、症伏、投与経路、投与回数等
により異なるが、１日当り５喀〜５ｇを１回ないし数回
に分けて投与することが推奨される。投与経路は経口、
非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、カプセル剤、Ｙｔ粒剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デ／プン、マンニット。

結晶セルｏ−４，ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常用
され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。ｌに肘用ｔＩ工体としては、水、生理食塩水、グル
コース溶液、輸液剤等の１１射剤の分野で常用される担
体が挙げられる。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

参考例１ ３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロリジン： （＋１　　公知化合物１−べ／ジルー３−ヒドロキシー
４−ヒドロキシメチルピロリシフ　［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ａ−、。

並、　７４Ｇ　（１９１Ｅ５）参１ｔ（１１１１０ｇに
クロロホルム中トＩＪ　：ｔ　チルアミ７の存在下、塩
化メタンスルホニル（ｉｏ、９ｇを反応させて、油状の
１＝ベンジル−３−ヒド「Ｊキシ−４−ヌク／スルホニ
ルオキシメチルビ１リジン８１ｇを得る。ＩＲスペクト
ル（液膜）ｃｍ−’：　３３７０．１３５０．１１？０
．７ス・スペクトルｍ／ｚ：２８５　（Ｍ”）　、　２
０８．１９０．９１゜（２）　この化合物５０ｇとアジ
化ナトリウム２２．８ｇをジメチルホルムアミド中１２
０〜１３０℃で反応させて、油状の３−アジドメチル−
１−べ／ジルー４　　゛−ヒドロキシピロリジン３０ｇ
を得る。ＩＲスペクトル（液膜）　ｃｙａ−’：　３３
５０．２＋００．１４５０．１２［ｉＳ、マス・７、　
ベクトルｍ／ｚ　：　２３２　（Ｍ”　）　、　１７５
．１５８．９１゜（３）　　この化合物３２ｇのクロー
ホルム溶液にヘキサフルオロプロペン−ジエチルアミｌ
試ｇＧ４ｇを加えて反応させ、粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分ｍ精製して次の生成物を得
る。

初期１／を山分として、油状のトランス−３−アジドメ
チル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン３．５ｇ
を得る。ＩＲスペクトル（液ｗＸ）　ｃ、−’　：２＋
００．　■４５０．１２７０．−ｔ　ｘ　・ｙ、ベクト
ルｍ／ｚ　：　２３４（Ｍ”）、　ロア、　９１．　Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）δ：３．０４　（２ＩＩ
　、　　ｓ　、　Ｃ１１２ｒ’ｈ　）　、　４．５およ
び５．２（１！蔓、　ｂｒ、　　十→−Ｆ　）　、　７
．３０　（５ＩＩ　、ｓ　、　　Ｃａ１ｌｓ）　。

後１’Ｍ流山分として、油状のシス−３−アジドメチル
−１−ベアジル−４−フルオロピロリジン３．０　ｇを
得る。ＩＲスペクトル（液膜）　ｃｍ−’　：　２１０
０゜１４５０、１２７０．　？ス・スペクトルｍ／ｚ：
　２３４（Ｍ”）　。

１７７、９１．　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ
：　３．０８　（２ＩＩ　、ｓ　、　　ＣＩＩｚＰｈ　
）　、　４．７５および５．４５　（１）１　、　ｂｒ
。

１１−＋−Ｆ　）　　、　　７．３０　（５ＩＩ　、Ｓ
　、　　Ｃｅ１ｌｓ）　　。

中間流出分として、３−アジドメチル−１−べ／ジルシ
ー４−フルオロピロリジンのシス体およびトランス体の
混合物７．３ｇを得る。

（４）　　上記化合物（トランス体）　３．１　ｇをナ
トリウム　ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリドで還元したのちアセチル化して、浦吠のトラン
ス−９−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジン２．２ｇを得る。

ＩＩシスベクトル（液膜）　ａｍ−’　：　３２７０．
　ｌＧ５０．＋５５０．マス・スペクトルｍ／ｚ　：　
２５０　（Ｍ”　）　、１５８．９１．　ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣｌ３）δ：　１．９（ｉ（３Ｈ，ｓ　、Ｃ
０Ｃ１ｈ）、３．０ｆ（２Ｈ，ｓ　、ＣＨ２Ｉ’ｈ）、
４．５２および５．２２　（Ｉ　ＩＩ　、　ｂｒ、　Ｉ
Ｉ→−Ｆ）、７．３０（５Ｈ，ｓ。

Ｃａ１ｌｓ　）　。

同様にして、上記化合物（シス体）から油状のシス−３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジンを得る。　　ＩＲスペクトル（液Ｅ　）　ａ
ｍ−’　：　３２７０．１０５０．　＋５５０．　　マ
ス・スベクトルｍ／ｚ　：　２５０　（Ｍ”　）　、　
１５８．９＋、　ＮＭＲスペク）ル（ＣＤＣ１３）δ：
１．９８（３ＩＩ、ｇ、Ｃ０Ｃ１ｈ）。

３．０Ｇ　（２Ｉｆ　、　　ｓ　、Ｃｒ１２ｆ’　ｈ）
　、　４．７５および５．４８　（ＩＩＩ、　　ｂｒ、
　　ｌｌ−１−Ｆ）、７．３１（５Ｈ，ｇ、　　Ｃａｎ
５）。

同様にして、３−アジドメチル−！−へ／ジルー４−フ
ルオロピロリジンのシス体とトランス体の混合物から、
３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオ
ロピロリジンのシス体とトランス体の混合物を得る。

６）　上記化合物（トランス体）をエタノールに溶かし
、５９Ａパラジウム−炭素を触媒として加水素分解する
。触媒を濾去して、トランス−３−アセチルアミ／メチ
ル−４−フルオロピロリジンのエタノール溶液を得る。

この溶液を次の置換反応に使用する。

同様にして上記化合物（シス体）からシス−３−アセチ
ル７ミノメチルー４−フルオロピロリジンを含む溶液を
得る。

同様にして上記３−アセチルアミノメチル−１−ベンジ
ル−４−フルオロピロリジンのシス体とトランス体の混
合物から、３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピ
ロリジンのシス体とトランス体の混合物を含むｄ３液を
得る。

参考例２ ３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリジｙ　： （１１３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキ
シピロリジンをりＯａホルム中塩化チオニルと反応させ
た後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、次の
生成物を得る。

シス−３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ク１１ロ
ピロリジン。「Ｒスペクトル（液１１２　）　ｃｓ−’
　：２８００、２＋００．７４０．７００．　　マス・
スペクトルｍ／ｚ：２５０　（Ｍ”　’）　、１５８．
９１　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ：　　２．６
（Ｉ　ＩＩ、　ｍ、　Ｃ３−ＩＩ）　、　２．５〜３．
０（，２ＩＩ。

ｍ、　Ｃ２−ＩＩ）　、　２．８〜３．４　（２ＩＩ、
　ｍ、　ＣＩ！−１１）　。

３．３〜３．７　（２ＩＩ、　ｍ、　ＣＩＩ＊Ｎ３）　
、　３．７３　（２ＴＩ。

ｓ　、　Ｃ１ｈｌ’）ｔ）　、　４．５（Ｉ　Ｉｌ、　
ｍ、　Ｃ４−ＩＩ）　、　７．３４（５Ｉｌ、　　ｓ　
、　Ｃａｌ１ｇ）　。

トランス−３−アジドメチル−１−ベアジル−４−クロ
ロピロリジン。ＩＲスペクトル（液膜）口゛’：　２８
００．２１００．７４０．７００．　　マス・スペクト
ルｍ／ｚ：　２５０　（Ｍ”）　、　１５ｇ、　９１．
　　ＮＭＲｘ　ベクトル（ＣＤＣｌ２）δ：　２．５８
（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ３−Ｈ）　、　２．４５〜２．８（
２ＩＩ、　ｍ、　Ｃ２−Ｈ）　、　２．８〜３．２（２
Ｈ。

ｍ、　Ｃ５−ＩＩ）　、　３．４４　（２Ｉｌ、　ｍ、
　ＣＩＩｔＮａ）　、　３．００（２＋１．　ｂｒ　ｓ
、　ＣＩＩｚＰｈ）　、　４．０５（Ｉ　Ｉｆ、　ｍ、
　Ｃａ−Ｉｌ）　、　７．３４　（５ＩＩ　、　　ｓ　
、　ＣａＨｓ）　。

Ｃ）　上記化合物（シス体）をナトリウム　ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドでｙ元した後
、無水酢酸および苛性ソーダ水溶液で処Ｆｌすることに
より、油状のシス−３−アセチルアミツメデル−１−ベ
ンジル−４−りＩＪ　ＵピＩ＋リジンを得る。ＩＲスペ
クトル（液膜）ロー’　：　３３００゜２８００、　ｌ
Ｇ５０．７００．　　マス・スペクトルｍ／ｚ：２Ｇ（
ｉ（Ｍ”）　、　２３１．１７１．１５８．、９１、　
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ：　１．９７　（３
ＩＩ　、　　ｓ　、　ＣＯＣｌ１３）　、　２．５〜２
．９（２ＩＩ、　ｍ、　　Ｃ２−１１）　、　２．７２
（１１−１，ｍ、　　Ｃ５−１１）　　　、　　　２．
８〜３．３　　（２ＩＩ、　　　ｍ、　　　　Ｃ５−Ｉ
Ｉ）　　　、　　　３．３〜３．７（２１Ｌ　ｍ、　Ｃ
ｌ−１２ＮＩＩＣＯＣＩＩ３）　、　３．７１（２１１
，ｓ。

Ｃ１１ｚｌ’ｈ）　　　、　　　４．４８　　（Ｉ　　
ＩＩ、　　　ｍ、　　　Ｃａ−１１）　　　、　　　７
．３３（５１菖　、　　　　ｓ　　、　　　　Ｃｅ１ｌ
ｓ）　　　。

同様にして上記化合物（トランス体）から、油状のトラ
ンス−３−アセチルアミノメチル−ｔ−ベンジル−４−
クロロピロリジンを得る。ＩＲススへ　）　ル（ｉ＆’
ｌＵ）　ｃｓ−’：　３３００．２８００．１Ｇ５０．
７００゜マス・スペクトルｍ／ｚ：　２００（Ｍ”）　
、　２３虱、　１５８゜９＋、　　ＮＭＩセスベクトル
（ＣＤＣＩ＊）δ：　１．９７　（，３ＩＩ　。

ｓ　、　ＣＯＣｌｌ３）　、　２．３〜２．８　（３Ｉ
ｆ、　ｍ、　Ｃ２−ＩＩ。

Ｃ５−１１）　　　、　　　３．０５〜３．７５　　（
４Ｉｆ　　、　　　ｍ　　、　　　　Ｃ１１２ＮＩＩＣ
ＯＣ１１３゜Ｃｓ　ＩＩ）　、　３．０（２１１，ｓ、
　Ｃ１１２１’ｈ）　、　４．１（ＩＩＩ。

ｍ、　　　　Ｃａ１ｌ）　　　、　　　７．３　　（５
Ｉｌ、、　　　　ｓ　　、　　　Ｃｓ１ｌｓ）　　　。

（３）　　上記化合物（シス体）をエタノール中で酢酸
とδ％パラジウムーＩＡ索の存在下に加水素分解する。

触媒を濾去し、沌液を減圧下に濃縮して、油状のシス−
３−アセチルアミツメデル−４−クロロ−ピロリジンを
得る。

同様にして、上記化合物（トランス体）から、トランス
−３−７セヂルアミノメチルー４−クロロピロリジンを
得る。

参考例３ ３−７セチルアミノメチルー３−フルオロピロリジン： （１）１−ベンジル−３−オキソピロリジンにオキソス
ルホニウムイリドを反応させて、５−ベンジル−５−ア
ザ−１−オキサスピロ［ｚ４］ヘプクンを得る。ｂ　、
９．１３０〜１３５℃／　３．５ｍｍ１ｇ、この化合物
を７０％フッ化水素酸で処理して、！−ベンジルー３−
フルオロー３−ヒドロ牛ジメチルピロリジンを得る。ｂ
、ｐ、■３：Ｉ〜１３７℃／　１　ｍｍ１ｇ　。

マス・スペクトルｍ／ｚ　：　２０９　（Ｍ”　）　、
　１３２．１１８゜９重。

（２）　この化合物を塩化メタンスルホニルで処理した
後、アジ化ナトリウムを反応させて、３−アジドメチル
−１−ベンジル−３−フルオロピロリジンを得る。

（３）　　この化合物を参考例２−■と同様に処理して
、３−７セチルアミノメチルー１−ベンジル−３−フル
オロピロリジンを得る。夏Ｒスペクトル（液Ｉｎ　）　
ｃｓ−’　：　　３１５０．２８００．１０５０．璽５
５ｏ、マス・スヘｌ　）　ｔｖｍ／ｚ：　　２５０（Ｍ
”）　、　２４９．２３０．１７２．９＋。

ＮＭＲ：Ａ　ヘｌ　）　）しく　ＣＤＣＩ３　）δ：　
１．７５〜２．０　（２ＩＩ、　ｍ、　Ｃ４−ＩＩ）　
、　１．９８（３ＩＩ、　　Ｓ　、　ＣＯＣｌｌ３）　
。

２．３５〜３．０８　（４１夏、　　ｍ、　　Ｃ２−１
１，Ｃ５−ＩＩ）　、　　３．５４（２１１，Ｑ　、　
　Ｊ　＝２２１１ｚ、０１ｌｚ、　ＣＩＩｚＮｌｌＣＯ
（ｊｌａ）。

３．１’ｉ０（２Ｉｌ、　　ｓ　、　　Ｃ１１２Ｐｈ）
　、　０．９５（Ｉ　Ｈ，Ｎｉ１）　。

７．３　（５ＩＩ　、　　ｆＪ　、　　Ｃｅｌ１ｇ）　
　。

（４）　　この化合物を参考例２−　（３）と同様に処
理して、３−アセチルアミノメチル−３−フルオロピロ
リジンを得る。

実施例　１ ７−（シス−３−７ミノメチルー４−フルオロ−１−１
’ロリジニル）−１−シクロプロピル−へ８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボ／酸： ０）　　１−シクロプロピル−８，７，８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボンｆｌ１３．０ｇとシス−３−アセチルアミノメチル
−４−フルオロピロリジン酢酸塩３．２ｇをピリジン中
型０５〜１１２℃で３時間加熱する。溶媒を留去した後
、水を加え析出結晶を４皐する。結晶をエタノール−ク
ロロホルムから再結晶して、７−（シス−３−７セチル
アミノメチルー４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−０，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキフキ／リン−３−カルボ７ｍ３．５ｇを
得る。

ｍ、　ｐ、　２３８〜２３９℃。

■　上記化合物３．２ｇを２０％塩酸３２１中で３時間
加／Ａ遺流する０反応液をｔ５縮した後、水冷下アンモ
ニア水で９１１を７〜８とし、析出する結晶を濾取する
。水、エタノールで洗って、７−（シス−３−アミノメ
チル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロ
プロピル−ａ８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン！ＩＯ，８ｇを得る＠　
ｍ、９．２７番〜２７７℃（分解）。

実施例　２ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： （１）１−シクロプロピル−ａ７．８−）リフルオ０−
１．４−ジヒドロ−４−オ牛ンキ／す７−３−力ルボア
酸５．４ｇおよびシス−３−アセチルアミノメチル−４
−クロロピロリジン酢ｆｆｉ塩７．２ｇヲピリジン中で
５時間加熱還流する。溶媒を留去し酢酸水溶液を加えて
クロロホルム抽出する。クロ１：１；ルムを留去した後
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、７−
（シス−３−アセチルアミノメチル−４−クロロ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−ａ８−ジフルオ
ロ＝１．４−ジヒドロ−４−オキフキノリン−３−カル
ボン酸璽、４ｇを得る。　ｍ、　ｆｌ、　２１０〜２１
５℃。

（２）　上記化合物１．１５ｇを２０％塩ｌｌｌｌｓｍ
ｌ中１１０”ｃ　１重４時間加熱する。塩酸を留去し、
ａｔｌｉを水に溶かＬりｔｍ飽和ｌＡ１１ｍ水素ナトリ
ウム水溶液でＰ　ＩＩ　８．Ｑ〜８．５に調整する。析
出する結晶を濾取し水洗して、７−（シス−３−アミノ
メチル−４−クロロ−！−ピロリジ二ル）−１−シクロ
プロピル−ａ８−ジフルオＥ’−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボ７ｆＭ１０．３ｇを得る
。

ｍ、ｐ、１９４〜１９７℃ 実施例　３ ７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−０，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキンキ／す７−３−カルボン酸
： （１）１−シクロプロピル−Ｑ７．８−）リフルオｒ′
Ｊ−１．，１−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−ツ
ノルボ／酸１ｇ、３−アセチルアミノメチル−３−フル
オロピロリシフ　０．７７ｇ、炭酸水素り・トリウム０
．８９ｇ、　　アセトニトリル３０１の混合物を１０時
間加熱還流する。冷後析出結晶を濾取して、７−（３−
アセチルアミノメチル−３−フルオロ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−ｆＬ８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ７酸１
９重５ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２５７〜２５９℃。

■　上記化合物１０５ｇを１０％苛性ソーダ水溶液１０
１中で１４時間加熱還流する。冷後酢酸を加えてｆ）　
Ｈ７とし、析出する結晶を濾取し、ＩＮ酢酸水溶液−心
ア／モニア水でｆ＋’ｉ　５ｉ２　して、７−（３−ア
ミ／メチル−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−！−
シクｎプロピルー〇、　８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドＩＩ　−４−オキソキノリン−３−カルボンｌ９１Ｉ
ｏ、：１ｇを得る。ｍ、　９．２１１〜２１３℃。

実施例　４ ７−（３−アミ７−４−フルオロメチル−１−ビＩＩリ
リ二ル）−１−シクロプロピル−ａ　８−　ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸： （Ｉ）１−シクロプロピル−ａ７．８−）リフルオロ−
菫、４−ジヒドａ−４−オキソキノリン−３−カルボフ
階と３−アセチルアミノ−４−フルオロメチルピロリジ
ンを、実施例１と同様に反応処理して、７−（３−アセ
チルアミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）
−！−シクロプロピルーへ８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

ｍ、９．２８１〜２８３℃。

■　上記化合物を実施例１と同様に処理して、７−（３
−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピロリジニル）−
１−シクａプロピル−ａ８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリフ−３−カルボ／酸を得る。

ｍ、　９．２０９〜２７１℃（分解）。

以下実施例１と同様にして、実施例５〜７の化合物を得
る。

′）！施例　５ （＋１７−（シス−３−アセチルアミノメチル−４−フ
ルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ↑・フキノリ／
−３−カルボ／酸。

ｍ、　ｐ、　２３０〜２３７℃。

■　７−（シス−３−アミノメチル−４−２ルオロー１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドｏ−４−オキン牛ノリン−３−カルボ
７酸、ｍ、　９．２７０〜２８０’Ｃ（分解）。

実施例　０ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピ「
ｔリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ＋＋　
−ｌ、　４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸、　ｍ、　９．１８０〜１８９℃。

実施例　７ ７−（シス−３−エチルアミノメチル−４−フルＪＩＩ
−ｌ−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドｏ−４−オキツキ／　Ｉ７７−３
−　カルボ７酸、　ｍ、　ｐ、　ＪＧ７〜＋７１”Ｃ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は同一または異なってハロゲン
   原子を意味し、Ｙは水素原子またはハ ロゲン原子を意味し、Ｒ＿１は低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基またはシクロアルキ ル基を意味し、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一または異なって水
   素原子、低級アルキル基またはシクロ アルキル基を意味し、ｋは整数３、４また は５を意味し、ｍ、ｎは整数０、１または ２を意味する。） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステル
   およびその塩。
2. （２）Ｘ＿１およびＹがフッ素原子、ｋが４である特許
   請求の範囲第１項記載のピリドンカルボン酸誘導体、そ
   のエステルおよびその塩。