EA013005B1 - Производное изоксазолина и новый способ его получения - Google Patents

Производное изоксазолина и новый способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA013005B1
EA013005B1 EA200701810A EA200701810A EA013005B1 EA 013005 B1 EA013005 B1 EA 013005B1 EA 200701810 A EA200701810 A EA 200701810A EA 200701810 A EA200701810 A EA 200701810A EA 013005 B1 EA013005 B1 EA 013005B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
group
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200701810A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701810A1 (ru
Inventor
Хиун Ик Шин
Хиеонг Воок Чои
Тае Хо Хео
Киу Воонг Ли
Дзае Хоон Ли
Ки Соок Парк
Original Assignee
Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. filed Critical Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд.
Publication of EA200701810A1 publication Critical patent/EA200701810A1/ru
Publication of EA013005B1 publication Critical patent/EA013005B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производному изоксазолина, имеющему циклическую карбоксильную кислотную гемикетальную группу формулы (1)в которой Rпредставляет алкил или арил и Rпредставляет собой алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода, арил относится к ароматическим группам, гетероароматическим группам и частично восстановленным их производным, где ароматическая группа относится к 5-15-членным ненасыщенным углеводородам в простой или конденсированной циклической форме, и упомянутая гетероароматическая группа относится к ароматическим группам, имеющим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, предназначенному для применения в качестве ингибитора каспазы, к способу получения его, к фармацевтической композиции на его основе.

Description

Настоящее изобретение относится к производному изоксазолина, имеющему циклическую карбоксильную кислотную гемикетальную группу, предназначенному для применения в качестве ингибитора каспазы, к способу получения его, к фармацевтической композиции на его основе и к их применению.
К ингибитору каспазы относится соединение, которое может подавлять активность каспазы, вследствие этого регулирующее воспаление или апоптоз, вызванные действием каспазы. Среди ингибиторов каспазы необратимый ингибитор, как известно, проявляет наиболее эффективную ингибирующую активность, поскольку он необратимо инактивирует фермент, контролирующий апоптоз (Уи 1. с1 а1., Меб1обк: А Сотрашоп 1о Мебюбк ίη Епхуто1оду. 1999, 17, 320). Нижеследующие соединения известны в качестве необратимого ингибитора и имеют общую группу 3-амино-5-фтор-4-оксопентановой кислоты.
Так, заболеваниями, которые можно излечить или облегчить с помощью вышеупомянутых соединений, являются ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, реакция трансплантант против хозяина, сепсис, остеоартрит, остеопороз, острая и хроническая миелогенная лейкемия, менингит, сальпингит, септический шок, холангит, колит, энцефалит, эндокардит, гломерулонефрит, гепатит, миокардит, панкреатит, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркин сона, цирроз печени и др.
Ссылки.
Деменция: АгсН. №иго1., 2003, Маг.; 60(3): 369-76, Сакраке депе ехргеккюп ίη Не Ьгаш аз а Гипсбоп οί Ле с11П1са1 ргодгсккюп оГ АйНетаег б1кеаке. Ротр1 Ρ.Ν., Уети1 8., Х1апд Ζ., Но Ь., Нагои1ип1ап V., РигоНй Ό., МоНк К., РактеЛ С.М.
Мозговой инсульт: Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А, 2002, №у., 12; 99(23): 15188-93, Сакраке асйуабоп аиб пеигорго1есбоп ίη сакраке-3-беГ1с1еЫ писе аГ1ег ίη у1уо сегеЬга1 1ксНет1а апб ίη νίΙΐΌ οxудеп д1исоке берйуа6оп. Ье Ό.Α., Уи Υ., Ниапд Ζ., МайикНйа К., Р1екш1а Ν., Аидикбпаск 1.С., Нутап В.Т., Υиап 1., Кшба К., Р1ауе11 К.А., Мокко\убх М.А.
Повреждение головного мозга, обусловленное СПИД: 1. №игоксг, 2002, Мау 15; 22(10): 4015-24, Сакраке саксабе ίη Нитап 1ттипобейс1епсу У1ш8-а8кос1а1еб пеигобедепега11оп. Сагбеп С.А., Вибб 8.Ь., Тка1 Е., Напкоп Ь., Каи1 М., О'ЕтШа Э.М., ЕпебЕтбег К.М., Υиап 1., Макйай Е., Ь1рЛп 8.А.
Диабет: П1аЬе1ек, 2002, 1ип.; 51(6): 1938-48, Нурегд1усет1а-шбисеб арорЮкй ίη тоике туосагбшт: тйосНопбг1а1 суЮсНготе С-теб1а1еб сакраке-3 асйуайоп раЛуау. Са1 Ь., Ы У., Уапд С., Сио Ь., Лапд Υ., КапдΥ.Ε
Язва желудка: 1. РНукю1. РНагтасо1., 1998, Эес.; 49(4): 489-500, Ко1е оГ Ьакю ПЬгоЫак! дгоуб1 ГасЮг ίη Ле кирргеккюп оГ арорЮбс сакраке-3 биппд сНгошс дакйгс и1сег Неа1шд. 81от1апу В.Ь., Р1о1гожкк1 1., 81о1шапу А.
Церебральные нарушения при гепатите: 1. νίη1. Нера!., 2003, Маг.; 10(2): 81-6, СегеЬга1 букГипсйоп ίη сНгошс Нера1111к С бтГесбоп. Ройоп Э.М., Тау1ог-КоЬшкоп 8.Ό., ТНотак Н.С.
Скоротечная печеночная недостаточность: Сак1гоеЫего1оду, 2000, Аид.; 119(2): 446-60, Титог песгокщ ГасЮг а1рНа ίη Ле раЛодепекщ оГ Нитап апб тигше Ги1тшаЫ НераНс Гайиге. 81гее1х К., Ье1Ге1б Ь., Сшпбтаηи Ό., Кетакегк 1., Ескей К., 8репд1ег и., Вгеппег Ό., Маппк М., ТгаЛуеш С.
Сепсис: №11. 1ттипо1., 2000, Эес; 1(6): 496-501, Сакраке бЛЛйогк 1тргоуе кшу1уа1 ш керщк: а сгЛса1 го1е оГ Ле 1утр1юсу1е. Но1сйк1кк К.8., СНапд К.С., 8уапкоп Р.Е., Тшк1еу К.У., Нш ЕЕ, К1епбег Р., ХапЛоибаИк 8., Коу 8., В1аск С., Сйтт Е., Акрюйк К., Нап Υ., №сНо1коп ЭЛУ., Каг1 1.Е.
Отторжение органа при трансплантации: Xепοί^аикр1аиΐаΐ^οп, 2001, Мау; 8(2); 115-24, 1п угуо ргеуепНоп оГ се11-теб1а1еб хепо-дгай ге)есбоп У1а Ле Еак/ЕакЬ-раЛуау ίη СгтА-1гапкбпс1еб рогсше кгбпеу се11к. Еирпо М., Ь1 Х.К., 8иба Т., НакЫтоЛ М., ОкаЬе К., Уадпшта Н., МбюкЫЬа К., Сио Ь., Окиуата Т., Епокауа 8., Атет1уа Н., Атапо Т., 8ихик| 8.
Ревматоидный артрит: Ргод. Меб. СНет., 2002; 39: 1-72, Сакраке шЫЬйогк ак аЛ1-1пГ1атта1огу апб апйарорЮбс адеЛк. Сгасхук Р.Р.
Ишемические заболевания сердца: Ат. 1. РНукю1. Неай С1гс РНукю1., 2002, 8ер.; 283(3): Н990-5, Нурох1а-шбисеб с1еауаде оГ сакраке-3 апб ОЕЕ45/1САЭ ίη Нитап Гайеб сагбютуосуЮк. Тобог А., 8Нагоу νΌ., ТапНеНсо Е.Е, 8буегтап Ν., ВетаЬе1 А., 8аЬЬаН Н.К
Противовоспаление: 1. 1ттипо1., 2003, Маг. 15; 170(6): 3386-91, А Ьгоаб-кресйит сакраке шЫЬйог айепиНек а11егд1с шгуау бЛаттабоп ίη тигше акЛта тобе1. 1уа!а А., №кЫо К., Уши К.К., СЫ Ξ.Υ., Непбегкоп У.К. 1г., Наг1ап ЕМ.
Цирроз печени: ί) 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег., 2004, Маг.; 308(3): 1191-6, ТНе сакраке 1пН1Ьбог 1бп-6556 айеппа1ек Нерабс щщп апб йЬгокщ ίη Не Ь11е бис! Нда1еб тоике. СапЬау А., Е1ебк1е1п А., Ваккш-Веу Е.,
Вгопк Е.8. Согек С.Е; ίί) Нера!о1оду, 2004, ЕеЬ., 39(2): 273-8, АрорЛык: Ле пехик оГ буег щ)игу апб йЬгок1к. СапЬау А., Епебтап 8., Согек С.Е; ίίί) Нера!о1оду, 2003, Μν.; 38(5): 1188-98, КирГГег се11 епдиЙтеЫ оГ арорЛбс Ьоб1ек кбтиШек беаб: Ндапб апб суЛкше ехргеккюп. СапЬау А., Ее1бк1ет А.Е., Н1дисЫ Н.,
- 1 013005
ХУсгпсЬигд Ν., СгатЫЫег А., Вгопк 8.Р., Согез С.1.
С другой стороны, для 3-амино-5-фтор-4-оксопентановой кислотной группы ингибитора каспазы такой способ получения, как на нижеследующей схеме реакций 1 (Ресе^х е1 а1., Те1тайебтоп Ьей., 1994,
35, 9693), известен из уровня техники.
Схема реакций 1
Заявители продолжили изучение соединения, которое может использоваться в качестве ингибитора каспазы, и способа его получения.
В результате было обнаружено, что производное изоксазолина, имеющее циклическую карбоксильную кислотную гемикетальную группу, в соответствии с настоящим изобретением имеет хорошую активность ингибирования каспазы и может быть получено с высокой степенью чистоты с использованием кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, дополняя настоящее изобретение.
Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление соединения нижеследующей формулы (1) со структурой изоксазолина и циклическими карбоксильными кислотными гемикетальными группами и нового способа эффективного получения этого соединения.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление аминопроизводного нижеследующей формулы (4), промежуточного соединения нижеследующей формулы (1) и способа получения его.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, содержащей соединение нижеследующей формулы (1) и фармацевтически приемлемые носители.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа лечения воспаления или предотвращения апоптоза у субъекта, включающего введение терапевтически эффективного количества соединения нижеследующей формулы (1) субъекту.
Другой целью настоящего изобретения является применение соединения нижеследующей формулы (1) для приготовления лекарственного средства для лечения воспаления или предотвращения апоптоза.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление кристаллической формы соединения нижеследующей формулы (1), имеющей хорошую стабильность.
Фиг. 1 представляет собой рентгенодифракционный спектр кристаллической формы соединения формулы (1) (В1=изохинолинил, В2=изопропил) в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты теста на стабильность кристаллической формы и аморфной формы соединения формулы (1) (К?=изохинолинил, В2=изопропил) в соответствии с настоящим изобретением.
Некоторые важные термины, используемые в настоящем изобретении, могут быть определены как нижеследующие.
В формулах и схемах реакций, используемых в настоящем изобретении, алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода.
Также, арил включает все ароматические группы, гетероароматические группы и частично восстановленные их производные. Упомянутая ароматическая группа относится к 5-15-членным ненасыщенным углеводородам в простой или конденсированной циклической форме и упомянутая гетероароматическая группа относится к ароматическим группам, имеющим 1-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, серы и азота.
Кроме того, один или более водородов упомянутого алкила и упомянутого арила могут быть замещены другими заместителями. Примеры выбираемых заместителей включают ацил, амино, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамино, циано, галоген, гидрокси, нитро, тиол, алкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, сульфокси, гуанидо и др.
Настоящее изобретение относится к производному изоксазолина, имеющему циклическую карбоксильную кислотную гемикетальную группу, нижеприведенной формулы (1), предназначенному для применения в качестве ингибитора каспазы
где В1 представляет алкил или арил и
В2 представляет алкил.
Предпочтительно В1 представляет изохинолинил, хинолинил или нафтил и
В2 представляет метил, этил, пропил или бутил.
Более предпочтительно В1 представляет изохинолинил и В2 представляет изопропил.
- 2 013005
Соединение формулы (1), где К1 представляет изохинолинил и К2 представляет изопропил, может быть в кристаллической форме, показывающей нижеследующий спектр рентгенодифракции:
υ (х) Относительная интенсивность (1/10} Угол 2Θ
9, 665 0,555 9,15
7,284 0,397 12,15
5,825 0,260 15,21
5,563 0,228 15,93
5,372 0,302 16,5
4,840 1,000 18,33
4,695 0,477 18,9
4,341 0,454 20,46
3,663 0,230 24,3
3,414 0,219 26,1
Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (1), включающему:
(a) активацию соединения нижеследующей формулы (2), затем взаимодействие его с соединением нижеследующей формулы (4) с образованием соединения нижеследующей формулы (13);
(b) гидролиз соединения нижеследующей формулы (13) с образованием соединения нижеследующей формулы (14);
(c) снятие защитных групп соединения нижеследующей формулы (14) и (ά) осуществление кристаллизации, обусловленной динамическим переходом
где К1 представляет алкил или арил, К2 представляет алкил,
К3 и К'3, каждый, представляет алкил или
К3 и К'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и π>4
К представляет алкил. Предпочтительно К1 представляет изохинолинил, хинолинил или нафтил,
К2 представляет метил, этил, пропил или бутил,
К3 и К'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или
К3 и К'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и
- 3 013005
Я4 представляет метил, этил, пропил или бутил.
Каждая стадия вышеупомянутого способа получения соединения формулы (1) может быть описана более подробно следующим образом.
В качестве активирующего реагента для активации соединения формулы (2) в вышеупомянутой стадии (а) предпочтительно применять один, выбранный из группы, состоящей из оксалилхлорида, триметилацетилхлорида, фосфорилтрихлорида и тионилхлорида.
Также предпочтительно, чтобы реакция стадии (а) осуществлялась в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридина, и предпочтительно, чтобы основание использовалось в количестве 1,0-10,0 экв. к соединению формулы (2).
Кроме того, предпочтительно, чтобы реакция стадии (а) осуществлялась в одном или более растворителях, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана и этилацетата.
С другой стороны, предпочтительно, чтобы соединение формулы (4) на стадии (а) использовалось в количестве 1,0-3,0 экв. к соединению формулы (2).
Предпочтительно, чтобы гидролиз на стадии (Ь) осуществлялся в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида лития (предпочтительно безводного или кристалломоногидрата), гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида кальция, и также предпочтительно, чтобы основание использовалось в количестве 0,1-10,0 экв. к соединению формулы (13).
Кроме того, предпочтительно, чтобы реакция стадии (Ь) осуществлялась в одном или более растворителях, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана и дихлорметана, или в смешанном растворителе из растворителя, выбранного из вышеупомянутой группы, и воды.
Предпочтительно, чтобы снятие защитных групп на стадии (с) осуществлялось в присутствии кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты и трифторуксусной кислоты, и предпочтительно, чтобы кислота использовалась в количестве 0,1-20,0 экв. к соединению формулы (14).
Также предпочтительно, чтобы снятие защитных групп на стадии (с) осуществлялось в присутствии или в отсутствие растворителя, выбранного из дихлорметана или хлороформа.
Реакция кристаллизации, обусловленная динамическим переходом, стадии (ά) может осуществляться добавлением соединения формулы (1) в качестве затравочного кристалла или осуществляться в присутствии затравочного кристалла и каталитического количества основания, где основанием является предпочтительно амин, выбранный из группы, состоящей из триэтиламина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и 4-(4-метилпиперидин-1ил)пиридина, оптически активного 1-фенилэтиламина и оптически активного 1-нафтилэтиламина.
На стадии (ά) предпочтительно использовать вышеупомянутый амин в количестве 0,001-1,0 экв. к соединению формулы (14) и более предпочтительно использовать от 0,03 до 0,5 экв. Если количество использованного амина слишком мало, скорость реакции становится медленнее, и если количество слишком велико, выход соединения формулы (1) понижается.
Кроме того, предпочтительно, чтобы реакция кристаллизации, обусловленная динамическим переходом, стадии (ά) осуществлялась в одном или более растворителях, выбранных из группы, состоящей из толуола, бензола, дихлорбензола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, этилацетата, дихлорметана, ацетонитрила, метил-трет-бутилового эфира и диэтилового эфира. Ниже способ получения соединения формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением будет объяснен более подробно со ссылкой на схему реакций 2.
Производное изоксазолина формулы (2), имеющее высокую оптическую активность, получается в соответствии со способом, раскрытым в РСТ/КЯ2004/002060 заявке, поданной 17 августа 2004 г. настоящим заявителем, и затем соединяется с соединением формулы (4) для получения соединения формулы (13). Затем соединение формулы (13) гидролизуется по эфирной группе с получением соединения формулы (14) и осуществляется реакция снятия защитной группы кетальной группы соединения формулы (14) с получением смеси соединений формулы (15) и формулы (16), которые эффективно трансформируются в соединение формулы (1) селективной динамической кристаллизацией.
В частности, если смесь соединений формулы (15) и формулы (16) растворяется в органическом растворителе и в раствор добавляется затравочный кристалл соединения формулы (1), только соединение формулы (15) в смеси трансформируется в соединение формулы (1), выделяемое в твердом виде.
- 4 013005
Я2 представляет алкил,
Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или
Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и
Я4 представляет алкил.
Также смесь соединений формулы (15) и формулы (16) обрабатывается каталитическим количеством основания вместе с добавлением затравочного кристалла, и соединение формулы (15), и соединение формулы (16) трансформируются в соединение формулы (1), приводя к получению соединения формулы (1) с высоким выходом (схема реакций 3). Соединение формулы (15) находится в равновесии с соединением формулы (16) благодаря присутствию основания в растворе. Также соединение формулы (15) находится в равновесии с соединениями формулы (17) и формулы (1), и соединение формулы (16) находится в равновесии с соединениями формулы (18) и формулы (19). Среди них соединение формулы (1), имеющее хорошие кристаллизационные свойства, селективно осаждается, и, таким образом, равновесие всех соединений смещается в сторону соединения формулы (1), селективно давая только соединение формулы (1) с высоким выходом из смеси соединений формулы (15) и формулы (16).
Схема реакций 3
Также настоящее изобретение относится к соединению нижеследующей формулы (4), промежуточному соединению, используемому для получения соединения формулы (1):
- 5 013005 где Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или
Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и
Я4 представляет алкил.
Предпочтительно Я3 и Я'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или
Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и
Я4 представляет метил, этил, пропил или бутил.
Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулу (4), включающему:
(a) введение защитных групп и снятие защитных групп соединения нижеследующей формулы (9) с получением соединения нижеследующей формулы (10);
(b) проведение реакции углерод-углеродного связывания соединения формулы (10) с получением соединения нижеследующей формулы (11);
(c) взаимодействие соединения формулы (11) с бензиламином и восстановление его с получением соединения нижеследующей формулы (12) и (б) гидрирование соединения формулы (12)
где Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или
Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и Я4 представляет алкил.
Предпочтительно Я3 и Я'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или
Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и
Я4 представляет метил, этил, пропил или бутил.
Вышеупомянутый способ получения соединения формулы (4) более конкретно будет описан ниже.
На стадии (а) предпочтительно, чтобы введение защитных групп в соединение формулы (9) осуще- 6 013005 ствлялось с использованием триметилортоформиата или триэтилортоформиата, и реакция снятия защитных групп осуществлялась в присутствии основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия и гидрокарбоната натрия. Кроме того, предпочтительно, чтобы основание в вышеупомянутой реакции снятия защитных групп применялось в количестве 1,0-2,0 экв. к соединению формулы (9).
Также предпочтительно, чтобы реакция введения защитных групп на стадии (а) осуществлялась в растворителе: метаноле или этаноле, и реакция снятия защитных групп осуществлялась в одном или более растворителях, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, дихлорметана, хлороформа и воды.
Также предпочтительно, чтобы реакция на стадии (Ь) осуществлялась с использованием этилхлорформиата или метилхлорформиата в присутствии основания, выбранного из н-бутиллития, литийдиизопропиламина или литийгексаметилдисилазида, и основание применяется в количестве 0,5-3,0 экв. к соединению формулы (10), и упомянутые этилхлорформиат или метилхлорформиат применяются в количестве 0,5-3,0 экв. к соединению формулы (10).
Также предпочтительно, чтобы реакция на стадии (Ь) осуществлялась в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, этилового эфира и метил-трет-бутилового эфира.
Предпочтительно, чтобы реакция восстановления на стадии (с) осуществлялась с использованием уксусной кислоты и боргидрида натрия, и упомянутый боргидрид натрия применялся в количестве 1,0-5,0 экв. к соединению формулы (11), и упомянутая уксусная кислота применялась в количестве 1,0-20,0 экв. к соединению формулы (11).
Также предпочтительно, чтобы упомянутый бензиламин на стадии (с) применялся в количестве 1,0-10,0 экв. к соединению формулы (11).
Кроме того, предпочтительно, чтобы реакция на стадии (с) осуществлялась в присутствии или в отсутствие растворителя, выбранного из этилацетата, тетрагидрофурана, этилового эфира и метил-третбутилового эфира, и может осуществляться как однореакторная реакция, если это требуется.
Предпочтительно, чтобы реакция на стадии (б) осуществлялась в присутствии металлического катализатора, более предпочтительно катализатора палладиевого типа или катализатора типа никеля Ренея. Конкретно, катализатор палладиевого типа, имеющий от 1 до 20 мас.% палладия (Рб), или катализатор типа никеля Ренея, имеющий 1 мас.% и более никеля Ренея, нанесен на носитель, выбранный из группы, состоящей из углерода, оксида кремния и оксида алюминия, может применяться в количестве от 0,01 до 10 мас.% по металлическому компоненту от соединения формулы (12).
Также предпочтительно, чтобы реакция на стадии (б) осуществлялась в одном или более растворителях, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диоксана, этилацетата и дихлорметана.
Кроме того, предпочтительно, чтобы реакция гидрирования на стадии (б) осуществлялась при температуре от 0 до 50°С и под давлением водорода от 1 до 100 атм.
Заявители разработали новый способ получения соединения формулы (4), промежуточного соединения формулы (1), с более высоким выходом, как проиллюстрировано на нижеследующей схеме реакций 4.
где Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или
Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и
Я4 представляет алкил.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, содержащей соединение вышеуказанной формулы (1) и фармацевтически приемлемые носители, конкретно к фармацевтической композиции для лечения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИД, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.
- 7 013005
Также настоящее изобретение относится к способу лечения воспаления или предотвращения апоптоза у субъекта, включающему введение указанному объекту терапевтически эффективного количества соединения вышеуказанной формулы (1), конкретно к способу лечения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИД, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения вышеуказанной формулы (1) для приготовления лекарственного средства для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, конкретно лекарственного средства для лечения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИД, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.
Соединение формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением может быть составлено в различные фармацевтические формы для целей введения. При приготовлении фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением эффективное количество соединения формулы (1) смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который можно выбрать из широкого разнообразия форм в зависимости от приготавливаемой рецептуры.
Соединение формулы (1) может быть приготовлено в виде парентеральной инъекции или введения через кожу, или лекарственного препарата перорального введения, в зависимости от целей применения. И особо успешным является приготовление композиции в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и равномерности дозировки.
Для лекарственного препарата перорального введения могут применяться любые обычные фармацевтические наполнители. Например, вода, гликоли, масла, спирты и им подобные могут применяться для жидких лекарственных препаратов перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и им подобные могут применяться для твердых лекарственных препаратов, таких как порошки, пилюли, капсулы и таблетки. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее успешными стандартными лекарственными формами. Также желательно для таблеток и пилюль быть приготовленными в виде лекарственных препаратов с энтеросолюбильным покрытием.
Для парентеральных лекарственных препаратов стерильная вода обычно используется в качестве носителя, хотя могут применяться другие ингредиенты, такие как растворяющие добавки. Инъекционные формы, например стерилизованные растворы или маслосодержащие суспензии для инъекций, могут быть приготовлены в соответствии с известной методикой с использованием подходящего диспергирующего агента, увлажняющего агента или суспендирующего агента. Растворители, которые могут применяться для приготовления инъекций, включают воду, раствор Рингера и изотонический №101 раствор, и стерилизованное фиксирующее масло можно также применять, что удобно в качестве растворителя или суспендирующей среды. Какое-либо нестимулирующее фиксирующее масло, включая моно-, диглицерид, может применяться для этих целей. Жирная кислота, такая как олеиновая кислота, также может применяться для инъекций.
В лекарственном препарате для введения через кожу носитель может включать способствующий проникновению агент и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно совмещенный с подходящими добавками, обладающими незначительной способностью раздражения кожи. Упомянутые добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут облегчать приготовление желаемой композиции. Эти лекарственные препараты для введения через кожу вводятся посредством различных способов, например как трансдермальный пластырь местного применения или как мазь.
Когда соединение формулы (1) применяется в клинических целях, его предпочтительно вводить конкретному пациенту в количестве, выбираемом из интервала от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день. Общая дневная доза может быть введена однократно или за несколько раз. Однако специальная доза введения индивидуальному пациенту может меняться в соответствии со спецификой применяемого соединения, массой тела, полом, гигиеническим состоянием или диетой конкретного пациента, временем или способом введения, скоростью выведения из организма, соотношением агента с другими компонентами при смешении, тяжестью излечиваемой болезни и др.
В дальнейшем настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на нижеследующие примеры, но не предназначенные никоим образом для ограничения объема изобретения.
Пример получения 1. 1-Фтор-4-триметилсиланил-3-бутин-2-он (9).
49,1 г (499 ммоль) триметилсилилацетилена растворяли в 250 мл безводного тетрагидрофурана и внутреннюю температуру понижали приблизительно до -55°С, и затем 210 мл (525 ммоль) 2,5 М п-ВиЬ1 в н-гексане добавляли за приблизительно 25 мин с поддержанием внутренней температуры ниже -30°С.
После перемешивания в течение приблизительно 40 мин к реакционной смеси добавляли 52,9 г (499 ммоль) этилфторацетата за 5 мин с поддержанием внутренней температуры ниже -25°С и затем до- 8 013005 бавляли 74,4 г (524 ммоль) ВЕ3-ОЕ1 за 15 мин с поддержанием внутренней температуры от -55 до -65°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 20°С 2 ч и добавляли 250 мл 10% водного раствора хлорида аммония для окончания реакции. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 200 мл этилацетата. Объединенную органическую фазу промывали 250 мл солевого раствора и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли в вакууме при 10 мбар и 68°С с получением соединения формулы (9) (67,3 г, 85%) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 4,90 (д, 1=47,1 Гц, 2Н), 0,26 (с, 9Н).
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): 181,0 (д, 1=21,5 Гц), 104,0, 98,1, 84,8 (д, 1=187 Гц).
Пример получения 2. 4-Фтор-3,3-диметокси-1-бутин (10, В3, В'3=метил).
33,6 г (316 ммоль) триметилортоформиата и 6,0 г (31,5 ммоль) п-Т§ОН-Н2О вместе с 50,0 г (316 ммоль) соединения формулы (9), полученного в примере получения 1, помещали в 260 мл метанола и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником (внутренняя температура 60-64°С) в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя около 130 мл растворителя, и разбавляли 260 мл метиленхлорида. Добавляли 130 мл 10% водного раствора гидрокарбоната натрия и слои разделяли, и водный слой экстрагировали с использованием 130 мл метиленхлорида. Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 4-фтор3,3-диметокси-1-триметилсилилбутина (59,0 г, 92%) в качестве промежуточного соединения соединенияпредшественника для целевого соединения (10). Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 4,38 (д, 1=47,1 Гц, 2Н), 3,40 (с, 6Н), 0,20 (с, 9Н).
59,0 г (289 ммоль) 4-фтор-3,3-диметокси-1-триметилсилилбутина соединения-предшественника для целевого соединения (10), полученного выше, растворяли в 280 мл метиленхлорида, обрабатывали 59 мг (0,183 ммоль) тетра-н-бутиламмонийбромида и 347 мл (347 ммоль) 1 N водного раствора гидроксида натрия и перемешивали около 2 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 110 мл метиленхлорида. Объединенный органический слой промывали 110 мл солевого раствора и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (10, В3, В'3=метил; 40,9 г, количественный выход). Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 4,42 (д, 1=47,1 Гц, 2Н), 3,42 (с, 6Н), 2,64 (с, 1Н).
13С-ЯМР (125 МГц, СЭС13): 96,1 (д, 1=20,3 Гц), 82,9 (д, 1=180 Гц), 77,5, 75,5, 51,0.
Пример получения 3. Этил 5-фтор-4,4-диметокси-2-пентиноат (11, В3, В'3=метил, В4=этил).
Раствор 40,9 г (405 ммоль) диизопропиламина в 270 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0°С и 112 г (405 ммоль) 2,5 М п-ВцЫ в н-гексане добавляли в течение приблизительно 1 ч с поддерживанием внутренней температуры ниже 14°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С около 30 мин и температуру понижали до -78°С. Раствор 41,0 г (311 ммоль) соединения, полученного в вышеприведенном примере получения 2 (10, В3, В'3=метил), растворенного в 160 мл тетрагидрофурана, добавляли к реакционной смеси за приблизительно 2 ч с поддерживанием внутренней температуры ниже -40°С, затем 60,4 г (557 ммоль) этилхлорформиата добавляли за приблизительно 1 ч с поддерживанием внутренней температуры ниже -40°С и далее реакционную смесь перемешивали при 0°С около 2 ч. 250 мл 10% водного раствора хлорида аммония добавляли к реакционной смеси для завершения реакции и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата и объединенный органический слой промывали 100 мл солевого раствора и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого соединения (11, В3, В'3=метил, В4=этил; 95,0 г, рассчитанный выход 70%). Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 4,45 (д, 1=46,5 Гц, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,43 (с, 6Н), 1,31 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример получения 4. Этил 3-(бензиламино)-5-фтор-4,4-диметоксипентаноат (12, В3, В'3=метил, В4=этил).
г (431 ммоль) неочищенного соединения, полученного в вышеприведенном примере получения 3 (11, В3, В'3=метил, В4=этил), растворяли в 430 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и температуру понижали до 0°С. 31,4 г (293 ммоль) бензиламина добавляли к реакционной смеси, перемешивали при 20°С в течение приблизительно 1 ч и разбавляли 450 мл метил-трет-бутилового эфира. Снова температуру реакционной смеси понижали до 0°С, 33 г (873 ммоль) №ВН4 добавляли к реакционной смеси и затем 259 г (4320 ммоль) уксусной кислоты добавляли за приблизительно 30 мин. Реакционную смесь выдерживали при 0°С и 880 мл (2640 ммоль) 3 N водного раствора гидроксида натрия медленно добавляли за приблизительно 2 ч. Органический слой отделяли и отделенный органический слой промывали 880 мл 10% водного раствора хлорида аммония и затем 880 мл 1 N водного раствора хлористо-водородной кислоты добавляли. Водный слой отделяли, промывали 400 мл метил-трет-бутилового эфира и подщелачивали, используя 246 мл 10 N водного раствора гидроксида натрия, и экстрагировали 700 мл х 2 метилтрет-бутилового эфира. Объединенный органический слой промывали 400 мл солевого раствора, концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения [12, В3, В'3=метил, В4=этил; 60,0 г, 44%, и 65% соединения формулы (10)]. Это соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
- 9 013005
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,35-7,21 (м, 5Н), 4,53 (2дд, 1=46,8, 10,4 Гц, 2Н), 4,13 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,80 (2д, 1=12,8 Гц, 2Н), 3,53 (дд, 1=8,4, 4,0 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,22 (с, 3Н), 2,79 (дд, 1=15,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,40 (ддд, 1=15,6, 8,0, 1,6 Гц, 1Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 1. Этил 3-амино-5-фтор-4,4-диметоксипентаноат (4, Я3, Я'3=метил, Я4=этил).
18,3 г (58,5 ммоль) соединения, полученного в вышеприведенном примере получения 4 (12, Я3, Я'3=метил, Я4=этил), растворяли в 180 мл этанола и снятие бензильной защиты осуществляли с использованием катализатора 5% палладия-на-активированном угле (5% Рб/С) при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм в течение приблизительно 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через 5,0 г слоя целита и промывали 90 мл этанола и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (4, 12,8 г, 98%). Это соединение использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 4,53 (2дд, 1=46,5, 10,4 Гц, 2Н), 4,14 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,57 (дд, 1=11,0, 1,9 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=11,7 Гц, 6Н), 2,73 (дд, 1=16,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,36 (ддд, 1=16,5, 10,4, 2,5 Гц, 1Н), 1,25 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример получения 5. Этиловый эфир 5-фтор-3-[((Я)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5дигидроизоксазол-5-карбонил)амино]-4,4-диметоксипентановой кислоты (13, Я!=1-изохинолинил, Я2=изопропил, Я3, Я'3=метил, Я4=этил).
15,5 г (54,5 ммоль) (5Я)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазол карбоновой кислоты (2, Я!=1-изохинолинил, Я2=изопропил) растворяли в 150 мл метиленхлорида, температуру понижали до 0°С и затем добавляли к указанному раствору 7,1 мл (81,7 ммоль) оксалилхлорида и 0,2 мл (2,6 ммоль) ΌΜΕ с поддерживанием внутренней температуры ниже 12°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С около 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяли в 150 мл метиленхлорида, температуру понижали до 0°С, триэтиламин добавляли и раствор 12,8 г (57,4 ммоль) соединения, полученного в примере 1 (4, Я3, Я'3=метил, Я4=этил), растворенного в 30 мл метиленхлорида, медленно добавляли за 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч, смешанный раствор 120 мл 10% водного раствора гидрокарбоната натрия и 60 мл 1 N водного раствора гидроксида натрия добавляли для окончания реакции. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 150 мл х 3 метиленхлорида. Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (13, Я!=1-изохинолинил, Я2=изопропил, Я3, Я'3=метил, Я4=этил; 30,1 г, количественный выход). Это соединение использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): 9,12 (кв., 1Н), 8,53 (м, 1Н), 7,85-7,25 (м, 4Н), 4,80 (м, 1Н), 4,54-4,34 (м, 2Н), 4,14 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 3,99 (2д, 1=18,4 Гц, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,78 (2д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,33 (д, 3Н), 3,20 (д, 3Н), 2,75 (м, 3Н), 2,53 (м, 1Н), 2,39 (гептет, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,27 (т, 1=7,4 Гц, 1,5Н), 1,07 (м, 6Н), 0,97 (т, 1=7,4 Гц, 1,5Н).
Пример получения 6. 5-Фтор-3-[((Я)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидроизоксазол-5карбонил)амино]-4,4-диметоксипентановая кислота (14, Я!=1-изохинолинил, Я2=изопропил, Я3, Я'3=метил).
30,1 г (61,6 ммоль) соединения, полученного в вышеприведенном примере получения 5 (13, Я1=1-изохинолинил, Я2=изопропил, Я3, Я'3=метил, Я4=этил), вместе с 7,76 г (185 ммоль) моногидрата гидроксида лития растворяли в смешанном растворителе: 168 мл тетрагидрофурана и 42 мл воды, и перемешивали приблизительно при 40°С 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана в растворителе, 180 мл 1 N водного раствора гидроксида натрия добавляли и смесь промывали 120 мл х 2 толуола. Водный слой подкисляли 66 мл 6 N водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали 150 мл х 3 метиленхлорида, и объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (14, Я1=1-изохинолинил, Я2=изопропил, Я3, Я'3=метил; 25,4 г, 89%). Это соединение использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,10-8,92 (м, 1Н), 8,52 (м, 1Н), 7,86-7,13 (м, 4Н), 4,77 (м, 1Н), 4,54-4,34 (м, 2Н), 3,95 (2д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,75 (2д, 1=18,4 Гц, 1Н), 3,35-3,16 (2д, 6Н), 2,78 (2дд, 1=16,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,35 (с, 1Н), 1,06 (м, 6Н).
Пример 2. (4§,5§)-5-фторметил-5-гидрокси-4-({ [(5Я)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро5-изоксазолил]карбонил}амино)-2-дигидрофуранон (1, Я!=1-изохинолинил, Я2=изопропил).
17,0 г (36,9 ммоль) соединения, полученного в вышеприведенном примере получения 6 (14, Я1=1-изохинолинил, Я2=изопропил, Я3, Я'3=метил) и 6,6 мл (110 ммоль) уксусной кислоты растворяли в 123 мл (738 ммоль) 6 N водного раствора хлористо-водородной кислоты и перемешивали около 4 ч. Внутреннюю температуру реакционной смеси доводили до 0°С и 150 мл этилацетата добавляли. 220 мл (660 ммоль) 3 N водного раствора гидроксида натрия медленно добавляли для доведения рН приблизительно до 3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 150 мл х 2 этилацетата. Объединенную органическую фазу промывали 100 мл солевого раствора и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 50 мл толуола и снова концентрировали при пониженном давлении с по
- 10 013005 лучением смеси соединений формулы (15) и формулы (16) (К1=1-изохинолинил, К2=изопропил) (15,4 г, количественный выход, химическая чистота: 87,0%).
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): 8,99 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,19-7,78 (м, 4Н), 5,15 (м, 1,5Н), 4,77 (м, 1Н), 4,42 (м, 0,5Н), 3,91 (2д, 1=17,6 Гц, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 2,99 (м, 0,2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,63 (м, 0,8Н), 2,33 (м, 1Н), 0,97 (м, 6Н).
К 146 мл толуола добавляли 14,6 г (35,2 ммоль) смеси соединений формулы (15) и формулы (16) (К!=1-изохинолинил, К2=изопропил) (химическая чистота: 87,0%) и смесь нагревали до 100°С до полного растворения. Затем добавляли 14 мг затравочного кристалла целевого соединения (1, К!=1изохинолинил, К2=изопропил), температуру медленно понижали до 20°С и реакционную смесь перемешивали с получением твердого вещества. 0,25 мл (1,8 ммоль) диизопропиламина добавляли и перемешивали при 20°С около 2 недель, подтверждая, что соотношение между соединением формулы (15) и соединением формулы (16) (К!=1-изохинолинил, К2=изопропил) составляет 92,8:7,2 по данным ВЭЖХ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления толуола, 88 мл этилацетата добавляли и смесь нагревали до 65°С до полного растворения ее. Затем 88 мл нормального гексана добавляли и температуру медленно понижали и перемешивали приблизительно при 20°С 2 дня. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали смешанным раствором 15 мл этилацетата и 15 мл нормального гексана. После сушки твердого вещества с азотом было получено твердое целевое вещество белого цвета (1, К!=1-изохинолинил, К2=изопропил) с выходом 54,7% из расчета от соединения формулы (2) (8,0 г, химическая чистота 98,6%).
Данные ЯМР в твердой фазе для кристаллической формы были получены с применением УЛСР МАЗ (кросс-поляризация с переменной амплитудой и вращение образца под магическим углом) при скорости вращения 9 кГц.
Ή-ЯМР (СБС13): 9,02 (ушир.с, 1Н), 8,54 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 4,86 (ушир.с, 1Н), 4,2-5,2 (ушир.с, 1Н), 4,05 (ушир., 1=19,0 Гц, 1Н), 3,78 (ушир. 1=19,0 Гц, 1Н), 2,7-3,1 (ушир.м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 1,08 (дд, 1=6,7, 4,9 Гц, 6Н).
13С-ЯМР (СБС13): 173,8, 172,4, 160,2, 147,6, 141,7, 136,8, 130,7, 129,0, 127,4, 127,3, 126,8, 122,9, 92,3, 82,7 (д, 1=215 Гц), 48,9, (ушир.), 44,6, 34,4, 33,9, 17,7, 16,3.
13С-ЯМР (твердое вещество): 176,4, 171,8, 160,3, 150,2, 139,5, 137,5, 132,3 (2С), 127,7 (3С), 123,0, 104,3, 94,1, 86,4, 48,8, 42,9, 32,7 (2С), 19,6, 15,4.
Масс (Ε3Ι) (ионизация электрораспылением) 416,14 (М+1).
|α|ι+=+3.2 (с=1,0, ацетонитрил).
Экспериментальный пример 1. Тест на стабильность.
Как показано на фиг. 2, в качестве результата теста на стабильность аморфной формы и кристаллической формы соединения формулы (1) (К1=1-изохинолинил, К2=изопропил) наблюдали, что 50% аморфной формы было разрушено через 28 дней в неблагоприятных условиях (60°С), но количественное содержание кристаллической формы нисколько не понизилось при тех же условиях (60°С) даже спустя 28 дней. Таким образом, следует понимать, что кристаллическая форма имеет стабильность, лучшую по сравнению с аморфной формой, достаточную для применения в композиции ингибитора или терапевтического агента.
Экспериментальный пример 2. Лечебный эффект на ЬРЗ-индуцированный острый гепатит у мышей.
Стадия 1. Подготовка пробы крови.
Самцов мышей Ва1Ь/с (6 недель, Скаг1ек К1уег ЬаЬога1огу, Окака, 1араи) выращивали при 22°С, при 55% относительной влажности, в режиме чередования ночь/день через 12 ч. Кормом и водой снабжали без ограничения. ЬР8 (липополисахарид) и Ό-галактозамин растворяли в концентрациях 0,4 мг/мл и 280 мг/мл, соответственно, в физиологическом растворе, не содержащем пирогенов, и смешивали в соотношении 1:1. Раствор вводили как инъекцию мышам в количестве 5 мл/кг. Сразу после инъекции ЬР8 и Ό-галактозамина среду, в которой тестируемое соединение растворено (смесь, состоящая из РЕС400:этанол:Т^ееп 80, 15:7,5:2,5, разбавленная 1/5 физиологическим раствором) или только среду вводили как инъекцию тестируемому животному. Пробы крови отбирали из сердец мышей спустя 8 ч после инъекции лекарственного средства.
Стадия 2. Анализ аминотрансферазной активности плазмы крови.
АЬТ активность плазмы крови полученных на стадии 1 проб крови измеряли с использованием набора реактивов для анализа АЬТ активности (Акап ркагтасеи11са1 сотрапу) в соответствии с регламентированной процедурой производителя. Наблюдали, что введение ЬР8 и Ό-галактозамина быстро повышает АЬТ активность плазмы крови и тестируемый материал дозозависимо подавляет такое повышение ферментативной активности. Основываясь на этих результатах, величину ΕΌ50 для каждого тестируемого материала подсчитывали, используя программное обеспечение Рпкт (СгарЬРаб Со.)
Экспериментальный пример 3. Лечебный эффект на индуцированный Рак антителами острый гепатит у мышей.
Самцов мышей Ва1Ь/с (6 недель, Скаг1ек К1уег ЬаЬога1огу, Окака, 1арап) выращивали при 22°С, при 55% относительной влажности, в режиме чередования ночь/день через 12 ч. Кормом и водой снабжали
- 11 013005 без ограничения. Еа§ антитела растворяли в концентрации 30 мг/мл в физиологическом растворе, не содержащем пирогенов, и раствор вводили как инъекцию мышам в количестве 5 мл/кг. Сразу после инъекции Еа§ антител среду, в которой растворено тестируемое соединение (смесь, состоящая из РЕС4 00:этанол:Т\тссп 80, 15:7,5:2,5, разбавленная 1/5 физиологическим раствором), или только среду вводили как инъекцию тестируемому животному. Пробы крови отбирали из сердец мышей спустя 8 ч после инъекции лекарственного средства. Величину ЕИ50 для отобранной пробы крови подсчитывали, используя вышеуказанный способ тестирования. Нижеследующая таблица показывает фармакологический эффект результатов теста на модели острого гепатита в соответствии со способом введения соединения формулы (1), полученного в вышеприведенных примерах 2 и 3.
Модель 1 Способ введения εό50 (мг/кг) 95% доверитель ный интервал (мг/кг)
ЬР8/О-О1п Внутривенное введение 0,015 0,002-0,111
Пероральное введение 0,02 0,003-0,118
Гае антитела Внутривенное введение 0,003 0,001-0,006
Пероральное введение 0,018 0,013-0,026
Промышленное применение.
Производное изоксазолина, имеющее циклическую карбоксильную кислотную гемикетальную группу, формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением имеет превосходную активность ингибирования каспазы и превосходную стабильность. Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением приводит к получению только одного диастереоизомера высокой степени чистоты в результате использования кристаллизации, обусловленной динамическим переходом. Далее, если аминопроизводное, имеющее кетальную группу, в соответствии с настоящим изобретением применяется как промежуточное соединение, специалист в данной области техники может легко получить производное изоксазолина, имеющее циклическую карбоксильную кислотную гемикетальную группу, без дополнительной очистки.

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в котором Я1 представляет алкил или арил и Я2 представляет собой алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода, арил относится к ароматическим группам, гетероароматическим группам и частично восстановленным их производным, где ароматическая группа относится к 5-15-членным ненасыщенным углеводородам в простой или конденсированной циклической форме и упомянутая гетероароматическая группа относится к ароматическим группам, имеющим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Я1 представляет изохинолинил, хинолинил или нафтил и Я2 представляет метил, этил, пропил или бутил.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Я1 представляет изохинолинил и Я2 представляет изопропил.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором соединение представляет собой кристаллическую форму, имеющую нижеследующий спектр рентгенодифракции:
    - 12 013005
    0 (X) Относительная интенсивность (1/10) Угол 2Θ 9,665 0,555 9,15 7,284 0, 397 12,15 5, 825 0/260 15/21 5, 563 0,228 15,93 5/372 0, 302 16, 5 4,840 1,000 18,33 4,695 0/477 18,9 4/341 0/454 20,46 3, 663 0,230 24,3 3/414 0/219 26,1
  5. 5. Способ получения соединения формулы (1), включающий (a) активацию соединения формулы (2) с помощью активирующего реагента, затем взаимодействие его с соединением формулы (4) в присутствии основания с образованием соединения формулы (13);
    (b) гидролиз соединения формулы (13) в присутствии основания с образованием соединения формулы (14);
    (c) снятие защитных групп соединения формулы (14) в присутствии кислоты и необязательно в присутствии растворителя и (6) осуществление кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, путем добавления соединения формулы (1) в качестве затравочного кристалла и необязательно в присутствии каталитического количества основания где Я1 представляет алкил или арил,
    Я2 представляет алкил,
    Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или
    Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и Я4 представляет алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода, арил относится к ароматическим группам, гетероароматическим группам и частично восстановленным их производным, где ароматическая группа относится к 5-15-членным ненасыщенным углеводородам в простой или конденсированной циклической форме и упомянутая гетероароматическая группа относится к ароматическим группам, имеющим 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из ки слорода, серы и азота.
    - 13 013005
  6. 6. Способ по п.5, в котором Я1 представляет изохинолинил, хинолинил или нафтил, Я2 представляет метил, этил, пропил или бутил, Я3 и Я'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и Я4 представляет метил, этил, пропил или бутил.
  7. 7. Способ по п.5 или 6, в котором соединение формулы (2) на стадии (а) активируется активирующим реагентом, выбранным из группы, состоящей из оксалилхлорида, триметилацетилхлорида, фосфорилтрихлорида и тионилхлорида.
  8. 8. Способ по п.5 или 6, в котором реакция на стадии (а) осуществляется в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридина.
  9. 9. Способ по п.5 или 6, в котором гидролиз на стадии (Ь) осуществляется в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида кальция.
  10. 10. Способ по п.5 или 6, в котором снятие защитных групп на стадии (с) осуществляется в присутствии кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты и трифторуксусной кислоты.
  11. 11. Способ по п.5 или 6, в котором снятие защитных групп на стадии (с) осуществляется в присутствии растворителя, выбранного из дихлорметана или хлороформа.
  12. 12. Способ по п.5 или 6, в котором проведение кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, на стадии (б) осуществляется добавлением соединения формулы (1) в качестве затравочного кристалла.
  13. 13. Способ по п.12, в котором проведение кристаллизации, обусловленной динамическим переходом, на стадии (б) осуществляется в присутствии затравочного кристалла и каталитического количества основания.
  14. 14. Способ по п.13, где основанием является амин, выбранный из группы, состоящей из триэтила- мина, три(н-бутил)амина, диизопропилэтиламина, диизопропиламина, пиридина, 4диметиламинопиридина и 4-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридина, оптически активного 1-фенилэтиламина и оптически активного 1-нафтилэтиламина.
  15. 15. Способ по п.14, где амин используется в количестве от 0,001 до 1,0 экв. к соединению формулы (14).
    в котором Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и
    Я4 представляет алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода.
  16. 17. Соединение по п.16, в котором Я3 и Я'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и Я4 представляет метил, этил, пропил или бутил.
  17. 18. Способ получения соединения формулы (4), включающий:
    (a) введение защитных групп соединения (9) в присутствии растворителя и снятие защитных групп соединения формулы (9) в присутствии растворителя или основания с получением соединения формулы (10);
    (b) осуществление реакции углерод-углеродного связывания соединения формулы (10) в присутствии растворителя с получением соединения формулы (11);
    (c) взаимодействие соединения формулы (11) с бензиламином и восстановление его в присутствии кислоты и необязательно в присутствии растворителя с получением соединения формулы (12) и (б) гидрирование соединения формулы (12) в присутствии металлического катализатора;
    - 14 013005 где Я3 и Я'3, каждый, представляет алкил или Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл и
    Я4 представляет алкил, причем алкил относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода, или к циклоалкильной группе, состоящей из 3-10 атомов углерода.
  18. 19. Способ по п.18, в котором Я3 и Я'3, каждый, представляет метил, этил или пропил или Я3 и Я'3 вместе с атомом кислорода, к которому они присоединены, образуют диоксолан или диоксан и Я4 представляет метил, этил, пропил или бутил.
  19. 20. Способ по п.18 или 19, в котором реакция введения защитных групп на стадии (а) осуществляется с использованием триметилортоформиата или триэтилортоформиата.
  20. 21. Способ по п.18 или 19, в котором снятие защитных групп на стадии (а) осуществляется в присутствии основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия и гидрокарбоната натрия.
  21. 22. Способ по п.18 или 19, в котором реакция на стадии (Ь) осуществляется с использованием этилхлорформиата или метилхлорформиата.
  22. 23. Способ по п.22, в котором реакция на стадии (Ь) осуществляется в присутствии основания, выбранного из н-бутиллития, литийдиизопропиламина или литийгексаметилдисилазида.
  23. 24. Способ по п.18 или 19, в котором реакция восстановления на стадии (с) осуществляется с использованием уксусной кислоты и боргидрида натрия.
  24. 25. Способ по п.18 или 19, в котором металлическим катализатором является катализатор палладиевого типа или катализатор типа никеля Ренея.
  25. 26. Способ получения соединения по п.3, включающий преобразование соединений формулы (15) и формулы (16) в соединение, раскрытое в п.3, в присутствии каталитического количества основания вместе с затравочным кристаллом путем селективного осаждения.
  26. 27. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, содержащая соединение формулы (1) в соответствии с п.1 и фармацевтически приемлемые носители.
  27. 28. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИДом, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.
  28. 29. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления или предотвращения апоптоза, содер- 15 013005 жащая соединение по п.3 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
  29. 30. Способ лечения воспаления или предотвращения апоптоза у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (1) по п.1.
  30. 31. Способ по п.30, в котором способ применяется при деменции, мозговом инсульте, повреждении головного мозга, обусловленном СПИДом, диабете, язве желудка, церебральном нарушении из-за вируса гепатита, заболеваниях печени из-за вируса гепатита, остром гепатите, скоротечной печеночной недостаточности, циррозе печени, сепсисе, отторжении органа при трансплантации, ревматоидном артрите или сердечном клеточном некрозе из-за ишемической болезни сердца.
  31. 32. Применение соединения формулы (1) по п.1 для производства лекарственного средства для лечения воспаления или предотвращения апоптоза.
  32. 33. Применение соединения формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения воспаления или предотвращения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИДом, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.
  33. 34. Применение соединения по п.3 для производства лекарственного средства для лечения воспаления или предупреждения апоптоза.
  34. 35. Применение соединения по п.3 для изготовления лекарственного средства для лечения деменции, мозгового инсульта, повреждения головного мозга, обусловленного СПИДом, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или сердечного клеточного некроза из-за ишемической болезни сердца.
  35. 36. Применение по п.35, где лекарственное средство используется для лечения церебрального нарушения из-за вируса гепатита, заболеваний печени из-за вируса гепатита, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени.
    11а
EA200701810A 2005-02-26 2006-02-21 Производное изоксазолина и новый способ его получения EA013005B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20050016203 2005-02-26
PCT/KR2006/000576 WO2006090997A1 (en) 2005-02-26 2006-02-21 Isoxazoline derivative and novel process for its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701810A1 EA200701810A1 (ru) 2008-02-28
EA013005B1 true EA013005B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=36927605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701810A EA013005B1 (ru) 2005-02-26 2006-02-21 Производное изоксазолина и новый способ его получения

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8044080B2 (ru)
EP (1) EP1851214B1 (ru)
JP (1) JP4961357B2 (ru)
KR (1) KR100774999B1 (ru)
CN (1) CN101128459B (ru)
AP (1) AP2374A (ru)
AR (1) AR055314A1 (ru)
AU (1) AU2006217293B2 (ru)
BR (1) BRPI0607330B1 (ru)
CA (1) CA2598347C (ru)
DK (1) DK1851214T3 (ru)
EA (1) EA013005B1 (ru)
ES (1) ES2394480T3 (ru)
HK (1) HK1111146A1 (ru)
IL (1) IL185226A0 (ru)
MA (1) MA29311B1 (ru)
MX (1) MX2007010338A (ru)
MY (1) MY149181A (ru)
NO (1) NO341347B1 (ru)
NZ (1) NZ560805A (ru)
PE (1) PE20061076A1 (ru)
PL (1) PL1851214T3 (ru)
PT (1) PT1851214E (ru)
SG (1) SG156689A1 (ru)
SI (1) SI1851214T1 (ru)
TW (1) TWI377205B (ru)
UA (1) UA94395C2 (ru)
WO (1) WO2006090997A1 (ru)
ZA (1) ZA200707202B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101299720B1 (ko) * 2006-08-16 2013-08-28 주식회사 엘지생명과학 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
KR20090099886A (ko) * 2008-03-18 2009-09-23 주식회사 엘지생명과학 캐스파제 저해제의 프로드럭
AR072181A1 (es) * 2008-07-11 2010-08-11 Gilead Sciences Inc Metodo de tratamiento y composiciones farmaceuticas que comprenden (r)-n-((2s,3s)-2-(fluorometil)-2-hidroxi-5-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-5-isopropil-3-(isoquinolin-1-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-carboxamida y uso
TW201012816A (en) * 2008-07-11 2010-04-01 Gilead Sciences Inc Method of treatment and pharmaceutical compositions
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
JP6118907B2 (ja) * 2012-09-28 2017-04-19 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 植物病害を防除するための窒素含有ヘテロ環式化合物
JP2017095353A (ja) * 2014-03-27 2017-06-01 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン−５−カルボキサミド化合物および有害生物防除剤
WO2018133870A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 作为Caspase抑制剂的联环化合物
KR102437095B1 (ko) * 2019-04-19 2022-08-26 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제의 프로드럭
CN113767097A (zh) * 2019-04-30 2021-12-07 株式会社Lg化学 半胱天冬酶抑制剂的前药
EP3970698A4 (en) * 2019-05-31 2022-08-31 LG Chem, Ltd. INJECTABLE COMPOSITION WITH PRODRUG OF CASPASE INHIBITORS AND METHOD OF MANUFACTURE THEREOF
US20220226306A1 (en) * 2019-05-31 2022-07-21 Lg Chem, Ltd. Composition for caspase inhibitor prodrug injection
JP2023537012A (ja) * 2020-08-05 2023-08-30 エルジー・ケム・リミテッド 変形性関節症の緩和又は治療するためのカスパーゼ阻害剤の使用
KR20220076371A (ko) 2020-11-30 2022-06-08 주식회사 엘지화학 캐스파제 저해제를 함유하는 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2023132606A1 (ko) * 2022-01-04 2023-07-13 주식회사 이노보테라퓨틱스 캐스파제 저해제로서의 신규한 이소인돌리논 유도체 화합물
WO2023140582A1 (ko) * 2022-01-24 2023-07-27 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제
KR20230126654A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법
WO2023182877A1 (ko) 2022-03-24 2023-09-28 주식회사 엘지화학 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990079267A (ko) * 1998-04-03 1999-11-05 성재갑 이소옥사졸(또는 이소옥사졸린) 구조를 갖는 파네실 전이효소억제제
WO2001021600A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chem Investment Ltd. Caspase inhibitor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100373375B1 (ko) * 1998-04-03 2003-06-12 주식회사 엘지생명과학 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제
AU5762899A (en) 1999-09-17 2001-04-24 Lg Chemical Ltd. Caspase inhibitor
TWI256952B (en) * 2003-08-27 2006-06-21 Sk Corp Chroman carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
KR100594544B1 (ko) * 2003-08-27 2006-06-30 주식회사 엘지생명과학 이소옥사졸린 구조를 갖는 캐스파제 저해제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990079267A (ko) * 1998-04-03 1999-11-05 성재갑 이소옥사졸(또는 이소옥사졸린) 구조를 갖는 파네실 전이효소억제제
WO2001021600A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Lg Chem Investment Ltd. Caspase inhibitor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lewis Acid Coordinated Nitrile Oxide and Nitrile Imine 1,3-Dipoles. syn-Selective Cycloadditions to 2-(1-Hydroxyalkyl)acrylates, Bull. Chem. Soc. Jpn., vol. 66, pp. 2685-2693 (1993), see the whole document *
Synthesis of a Peptidyl Difluoro Ketone Bearing the Aspartic Acid Side Chain: An Inhibitor of Interleukin-1beta Convering Enzyme, J. Org. Chem., vol. 57, pp. 7309-7314 (1992), see the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200701810A1 (ru) 2008-02-28
IL185226A0 (en) 2008-02-09
AP2374A (en) 2012-03-07
EP1851214B1 (en) 2012-09-05
BRPI0607330B1 (pt) 2021-08-03
UA94395C2 (ru) 2011-05-10
US8044080B2 (en) 2011-10-25
HK1111146A1 (en) 2008-08-01
MA29311B1 (fr) 2008-03-03
WO2006090997A1 (en) 2006-08-31
EP1851214A4 (en) 2009-10-28
MX2007010338A (es) 2007-10-11
ZA200707202B (en) 2008-10-29
CN101128459B (zh) 2011-10-05
TWI377205B (en) 2012-11-21
PL1851214T3 (pl) 2013-03-29
NO341347B1 (no) 2017-10-16
EP1851214A1 (en) 2007-11-07
US20080262032A1 (en) 2008-10-23
JP4961357B2 (ja) 2012-06-27
JP2008531551A (ja) 2008-08-14
NO20074895L (no) 2007-11-26
KR100774999B1 (ko) 2007-11-09
AR055314A1 (es) 2007-08-15
KR20060094868A (ko) 2006-08-30
CN101128459A (zh) 2008-02-20
TW200640918A (en) 2006-12-01
CA2598347C (en) 2011-08-02
SG156689A1 (en) 2009-11-26
MY149181A (en) 2013-07-31
SI1851214T1 (sl) 2012-11-30
ES2394480T3 (es) 2013-02-01
AU2006217293A1 (en) 2006-08-31
CA2598347A1 (en) 2006-08-31
NZ560805A (en) 2010-12-24
AU2006217293B2 (en) 2012-02-02
DK1851214T3 (da) 2012-10-15
PE20061076A1 (es) 2006-12-27
BRPI0607330A2 (pt) 2009-09-29
PT1851214E (pt) 2012-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013005B1 (ru) Производное изоксазолина и новый способ его получения
CA2845127C (en) Pyrazole compound and pharmaceutical use thereof for inhibiting sglt1
JP2024505735A (ja) 置換されたピリダジンフェノール系誘導体
JPWO2003014083A1 (ja) スピロ化合物
JP2001513767A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体
WO2014049133A1 (en) New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
CA3180417A1 (en) Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
JPS6219583A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
KR100747002B1 (ko) 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법
WO2022092141A1 (ja) 抗ウイルス活性を有するアミド誘導体
JPS61257966A (ja) 新規ピロリジン誘導体
JPS6140252A (ja) Ｎ−カルバモイルアミノ酸誘導体
JPH05178858A (ja) Ｄｃ−８９誘導体
JP2005060375A (ja) 含酸素複素環化合物
FR2462426A1 (fr) Nouveau derive de la 2-(1-naphtyl)piperidine, sa preparation et son application comme medicament
JPS6223753B2 (ru)
WO1995010501A1 (fr) Allylaminoesters, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2005060376A (ja) ピペリジン誘導体
KR20030044754A (ko) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
JP2000128835A (ja) ニコチンアミド誘導体の製造方法及び中間体
KR20170001936A (ko) 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
JPH0314019B2 (ru)
WO2010092287A1 (fr) Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title