KR20090099886A - 캐스파제 저해제의 프로드럭 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 캐스파제 저해제의 프로드럭인 이소옥사졸린 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 캐스파제 저해제 조성물에 관한 것이다.
캐스파제 저해제, 프로드럭

Description

캐스파제 저해제의 프로드럭 {Caspase inhibitor prodrug}
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 캐스파제 저해제의 프로드럭인 하기 화학식 1의 이소옥사졸린 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법, 및 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로 함유함을 특징으로 하는 캐스파제 저해제 조성물, 구체적으로는, 소염 및 세포고사 예방 또는 치료제 조성물에 관한 것이다.
Figure 112008019708849-PAT00001
Figure 112008019708849-PAT00002
상기 식에서
R1은 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기 또는 나프틸기를 나타내고,
R2는 C1 - 8알킬기를 나타낸다.
캐스파제는 최근에 발견된 새로운 종류의 효소로서 현재까지 14종 정도가 알려져 있고 α2β2 형태의 테트라머로 존재하는 시스테인 프로테아제(cysteine protease)이다.
캐스파제 저해제란 캐스파제의 활동을 방해함(inhibition)으로써 캐스파제의 작용으로 인하여 유발되는 염증이나 세포자살현상(apoptosis) 등을 컨트롤할 수 있는 화합물을 말한다. 이들을 투여하여 증상을 없애거나, 완화시킬 수 있는 질병으로는 다음과 같이 여러 가지가 있다: 치매, 뇌졸중, AIDS로 인한 뇌손상, 당뇨, 위궤양, 간염바이러스에 의한 뇌손상, 간염바이러스에 의한 간질환, 급성 간염, 인간 돌발성 간부전증, 패혈증, 장기이식거부반응, 류마티스성 관절염, 허혈성 심장질환, 또는 간경화.
캐스파제 저해제 (Caspase inhibitors)로서 공지된 여러 구조의 화합물 중 이소옥사졸린 유도체가 WO 2006/090997 및 WO 2005/021516으로 출원되어 있다.
또한, 이소옥사졸린 유도체를 기초로 한 캐스파제 저해제의 프로드럭이 WO 2007/015931 (filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA)에 개시되었다.
본 발명자들은 캐스파제에 대한 효과적인 저해제로서 화학식 2의 구조를 갖는 이소옥사졸린 유도체의 프로드럭을 개발하여 생체이용률을 증진시키고자 노력하였다.
그 결과, 본 발명자들은 화학식 1의 구조를 갖는 이소옥사졸린 유도체가 이러한 목적에 부합됨을 발견하였고, 그의 합성법과 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 캐스파제 저해제 조성물, 좀 더 구체적으로는, 소염 및 세포고사 예방 또는 치료제 조성물을 제공한다.
먼저, 본 발명은 캐스파제 억제효능을 갖는 하기 화학식 1의 신규한 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008019708849-PAT00003
상기 식에서
R1은 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기 또는 나프틸기를 나타내고,
R2는 C1 - 8알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1이 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R2는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물이며, 보다 바람직한 화합물은 R1이 이소퀴놀리닐기를 나타내고, R2는 이소프로필기를 나타내는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1a의 3a-(플루오로메틸)-2-[(5R)-5-이소프로필-3-이소퀴놀린-1-일-4,5-디하이드로-이속사졸-5-일]-6,6a-디하이드로퓨로[3,2-d][1,3]옥사졸-5(3aH)-온 화합물이다.
Figure 112008019708849-PAT00004
화학식 1a의 화합물은 X-ray 결정실험을 통하여 도 1의 구조를 갖는 것으로 확인되었다. 한편, 도 2에는 화학식 1a 화합물의 결정성을 보여주는 XRD data를 나타내었다.
화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 통상적으로 공지된 산 또는 염기 부가염을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이 화학식 2의 화합물을 유기 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 따라서 이러한 제조방법을 제공하는 것도 본 발명의 또 다른 대상이다.
그러나 하기 반응식에 설명된 방법은 본 발명에서 사용된 가장 일반적인 방법을 나타낸 것으로서, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명하는 방법으로만 한정되지는 않으며, 당업계에 공지된 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008019708849-PAT00005
상기 반응식 1에서 R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
반응식 1에 도시한 바와 같이, 캐스파제 저해제인 화학식 2의 이소옥사졸린 유도체를 10~40℃ 온도에서 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 녹이고, 동일 온도에서 화학식 2의 이소옥사졸린 유도체를 기준으로 하여 1 내지 5 몰배량의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하여 1 내지 48시간 동안 반응시키면 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
구체적인 반응조건은 하기 실시예 1에 기재된 바를 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 실험예의 결과로부터 입증되듯이 캐스파제 저해제의 프로드럭으로 작용한다. 즉, 화학식 1의 화합물이 체내에 투여되면 그의 활성 형태 (active form)인 화학식 2의 화합물로 전환된 후 체내에서 대사되며, 이에 따라 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물과 마찬가지로 소염 또는 세포고사 차단 효과를 나타내게 된다.
따라서 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 캐스파제 저해제 조성물, 구체적으로는 소염 또는 세포고사 방지용 약제학적 조성 물을 제공한다. 보다 구체적으로 본 발명에 따른 조성물은 치매, 뇌졸중, AIDS로 인한 뇌손상, 당뇨, 위궤양, 간염바이러스에 의한 뇌손상, 간염바이러스에 의한 간질환, 급성 간염, 인간 돌발성 간부전증, 패혈증, 장기이식거부반응, 류마티스성 관절염, 허혈성 심장질환에 의한 심장세포괴사, 또는 간경화에 대한 치료 또는 예방 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화 될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서는, 유효량의 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한다.
본 발명의 캐스파제 억제제 물질은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경피용 제제 또는 경구용 제제로 제형화될 수 있으며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일투여형으로 제조된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다. 경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 약 5 내지 500 ㎎의 범위가 바람직하나 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 화학식 1a 화합물의 합성
하기 화학식 2a의 화합물 (20.0 g, 48.1 mmol)을 20 ℃에서 디클로로메탄 (200 ㎖)에 녹인 다음, 트리플루오로아세트산무수물 (20.0 ㎖, 144 mmol)을 20 ℃에서 부가하였다. 반응액을 상온에서 18 시간 동안 교반한 다음 NMR을 이용하여 반응 완결을 확인하였다. 반응 완결 후 용액을 포화 소듐바이카보네이트 수용액(200 ㎖)으로 세척하고, 마그네슘설페이트 (5.0 g)로 탈수한 다음 감압증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 흰색 무정형 고체상의 표제화합물 (19.0 g, 수율 99.4%)을 얻었다.
Figure 112008019708849-PAT00006
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 - 7.67 (3H, m), 4.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.4, 12.2 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 10.4, 12.2 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.79 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 9.2, 18.9 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 2.4, 18.9 Hz), 2.51 (1H, heptet, J = 6.9 Hz), 1.05 (6H, dd, J = 6.9, 20.8 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.7, 166.9, 160.0, 148.5, 142.3, 137.3, 131.1, 129.5, 128.6, 127.8, 127.5, 123.2, 112.9 (d, J = 20 Hz), 88.6, 81.9 (d, J = 180 Hz), 68.2, 50.5, 42.3, 34.8, 33.9, 17.6, 17.0.
실험예 1: 랫트에서의 약물동력학 실험
화학식 1a의 화합물을 10 mg/kg의 용량으로 수컷 스프라그-도울리 (SD) 랫트 (N=3)에 경구투여하여 약물동력학 파라미터를 측정함으로써 흡수 정도 (Absorption)를 확인하였다.
화학식 1a의 화합물은 투여 시 바로 상응하는 하기 화학식 2a의 활성 화합물로 변환되기 때문에 플라스마 상태에서 화학식 1a의 화합물은 전혀 검출되지 않았다. 따라서 화학식 2a의 화합물과 함께, 화학식 2a 화합물의 대사물질인 하기 화학식 3 내지 6의 화합물을 정량하였으나, 이 중 화학식 4의 화합물은 검출되지 않았다.
[화학식 2a]
Figure 112008019708849-PAT00007
Figure 112008019708849-PAT00008
Figure 112008019708849-PAT00009
Figure 112008019708849-PAT00010
Figure 112008019708849-PAT00011
경구투여 후 AUClast에 의해 측정된 노출 (exposure) 정도는 화학식 6 화합물 > 화학식 3 화합물 > 화학식 2a 화합물 > 화학식 5 화합물의 순서로 나타났으며, 화학식 1a의 화합물 대비 비율 (ratio)은 각각 358%, 161%, 100%, 85%의 순이었다.
화학식 1a의 프로드럭을 경구투여한 후 혈장에서 측정된 대사물질의 약물동 력학 파라미터를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008019708849-PAT00012
도 1은 화학식 1a 화합물의 X-ray 결정 구조를 나타낸 것이고;
도 2는 화학식 1a 화합물의 XRD data이며;
도 3은 화학식 1a 화합물을 수컷 SD 랫트 (N=3)에 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 후 대사물질의 시간 경과에 따른 평균 플라스마 농도 (Mean Plasma Concentration) 프로파일을 나타낸 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008019708849-PAT00013
    상기 식에서
    R1은 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기 또는 나프틸기를 나타내고,
    R2는 C1 - 8알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R2는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 1a]
    Figure 112008019708849-PAT00014
  4. 화학식 2의 화합물을 유기 용매 중에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112008019708849-PAT00015
    상기 식에서 R1 및 R2는 각각 제1항에 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 2a의 화합물인 방법:
    [화학식 2a]
    Figure 112008019708849-PAT00016
  6. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 캐스파제 저해제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 소염 및 세포고사 예방 또는 치료제 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 치매, 뇌졸중, AIDS로 인한 뇌손상, 당뇨, 위궤양, 간염바이러스에 의한 뇌손상, 간염바이러스에 의한 간질환, 급성 간염, 인간 돌발성 간부전증, 패혈증, 장기이식거부반응, 류마티스성 관절염, 또는 허혈성 심장질환에 의한 심장세포괴사, 또는 간경화에 대한 예방 또는 치료제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 급성 간염에 대한 예방 또는 치료제 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 경구 투여형, 주사제형, 또는 패취형으로 제형화된 조성물.
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