PT1851214E - Derivado de isoxazolina e novo processo para a sua preparação - Google Patents
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Description
ΡΕ1851214 ι
DESCRIÇÃO
"DERIVADO DE ISOXAZOLINA E NOVO PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"
CAMPO TÉCNICO O presente invento relaciona-se com um derivado de isoxazolina tendo uma parte hemiacetal de ácido carboxilico cíclico para usar como inibidor de caspase, um processo para o preparar, uma composição farmacêutica que o compreende, e um uso deste
TÉCNICA ANTERIOR
Inibidor de caspase refere-se a um composto que pode inibir a actividade da caspase, regulando assim a inflamação ou apoptose causada pela função da caspase. Dentre os inibidores da caspase, o inibidor irreversível é conhecido por mostrar actividade de inibição mais eficaz visto que inactiva, de forma irreversível, uma enzima que controla a apoptose (Wu J. et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology 1999, 17, 320). Os compostos seguintes são conhecidos como inibidores irreversíveis, e têm uma parte ácido 3-amino-5-fluoro-4-oxopentanóico em comum. 2 ΡΕ1851214
IDN-1SS5
Como doenças que podem ser tratadas ou aliviadas pela administração dos compostos acima, existem artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, doença enxerto vs. hospedeiro, sépsis, osteoartrite, osteoporose, leucemia mielógena aguda e crónica, meningite, salpingite, choque séptico, colangite, colite, encefalite, endocardite, glomerulonefrite, hepatite, miocardite, pancreatite, diabetes mellitus Tipo I, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, hepatocirrose, etc.
[Referências:
Demência: Arch Neurol 2003 Mar; 60(3): 369-76, "Caspase gene expression in the brain as a function of the clinicai progression of Alzheimer disease". Pompl PN, Yemul S, Xiang Z, Ho L, Haroutunian V, Purohit D, Mohs R, Pasinetti GM.; AVC cerebral: Proc Natl Acad Sei USA 2002 Nov 12; 99(23): 15188-93, "Caspase activation and neuroprotection in caspase-3-deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation", Le DA, Wu Y, Huang Z, Matsushita K, Plesnila N, Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J, Kuida K, Flavell RA, Moskowitz MA.; 3 ΡΕ1851214
Enfraquecimento cerebral devido a SIDA: J Neurosci 2002 Maio 15; 22(10): 4015-24, "Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodege-neration". Garden GA, Budd SL, Tsai E, Hanson L, Kaul M, D' Emilia DM, Friedlander RM, Yuan J, Masliah E, Lipton SA.;
Diabetes: Diabetes 2002 Jun; 51(6): 1938-48, "Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway". Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ.; Úlcera grástica: J Physiol Pharmacol 1998 Dez; 49(4): 489-500, "Role of basic fibroblast growth factor in the suppression of apoptotic caspase-3 during chronic gastric ulcer healing". Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A. ;
Lesão cerebral por hepatite: J Virai Hepat 2003 Mar; 10(2): 81-6, "Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC.;
Falha hepática fulminante: Gastroenterology 2000 Ag; 119(2): 446-60, "Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure". Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.; 4 ΡΕ1851214 Sépsis: Nat Immunol 2000 Dez; 1(6): 496-501, "Caspase inhibitors improve survival in sépsis: a criticai role of the lymphocyte". Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE, Tinsley KW, Hui JJ, Klender P, Xanthoudakis S, Roy S, Black C, Grimm E, Aspiotis R, Han Y, Nicholson DW, Karl IE.;
Rejeição de transplante de orgão: Xenotrans-plantation 2001 Maio; 8(2): 115-24, "In vitro prevention of cell-mediated xeno-graft rejection via the Fas/FasL-pathway in CrmA-transducted porcine kideney cells" Fujino M, Li XK, Suda T, Hashimoto M, Okabe K, Yaginuma H, Mikoshiba K, Guo L, Okuyama T, Enosawa S, Amemiya H, Amano T, Susuki S.;
Artrite reumatóide: Prog Med Chem 2002; 39: 1-72, "Caspase inhibitors as anti-inflammatory and antiapoptotic agents." Graczyk PP.;
Doenças cardíacas isquémicas: Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002 Set; 283 (3): H990-5, "Hypoxia-induced cleavage of caspase-3 e DFF45/ICAD in human failed cardiomyocytes". Todor A, Sharov VG, Tanhehco EJ, Silverman N, Bernabei A, Sabbah HN.;
Anti-inflamatório: J Immunol 2003 Mar 15.; 170(6): 3386-91, "A broad-spectrum caspase inhibitor attenuates allergic airway inflammation in murine asthma model" Iwata A, Nishio K, Winn RK, Chi EY, Henderson WR Jr,
Harlan JM.; 5 ΡΕ1851214
Hapatocirrose: i) J Pharmacol Exp Ther 2004 Mar; 308 (3): 1191-6, "The caspase inhibitor Idn-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse". Canbay A., Fledstein A., Baskin-Bey E., Bronk FS. Gores GJ.; ii) Hepatology 2004 Feb; 39(2); 273-8, "Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis". Canbay A., Friedman S, Gores GJ.; iii) Hepatology 2003 Nov; 38(5): 1188-98, "Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytikine expression" Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H, Werneburg N, Grambihler A, Bronk SF, Gores GJ.]
Por outro lado, para a parte ácido 3-amino-5-fluoro-4-oxopentanóico do inibidor de caspase, tal processo de preparação como no Esquema de Reacção 1 seguinte (Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693) é conhecido na arte:
Esquema de Reacção 1
OsN.x ^OOjtBu
ÔH F _____„ OH T COjtBu COjtSu WO 01/21599 revela compostos isoxazolina que sao inibidores de caspase.
SUMÁRIO DO INVENTO
Os presentes inventores continuaram a estudar um 6 ΡΕ1851214 composto que pode ser usado como inibidor efectivo de caspase, e um processo para a sua preparação.
Como resultado disso, eles descobriram que o derivado isoxazolina tendo uma parte hemiacetal de ácido carboxilico cíclico de acordo com o presente invento tem boa actividade de inibição de caspase, e pode ser preparado com pureza elevada usando transformação dinâmica induzida por cristalização, para completar o presente invento.
Assim, um objectivo do presente invento é o de providenciar um composto de fórmula (1) seguinte com a estrutura de isoxazolina e partes hemiacetal de ácido carboxilico cíclico, e um novo processo para preparação eficaz deste.
Outro objectivo do presente invento é o de providenciar um derivado de amina de fórmula (4) seguinte, um intermediário para o composto de fórmula (1) seguinte, e um processo para o preparar.
Outro objectivo do presente invento é o de providenciar uma composição farmacêutica para tratar inflamação ou prevenir apoptose, compreendendo o composto de fórmula (1) seguinte e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Outro objectivo do presente invento é o de providenciar o uso do composto de fórmula (1) seguinte para 7 ΡΕ1851214 a preparação de um medicamento para tratar inflamação ou prevenir apoptose.
Outro objectivo do presente invento é o de providenciar uma forma cristalina do composto de fórmula (1) seguinte tendo boa estabilidade.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig 1 é um espectro de difracção de Raios-X da forma cristalina do composto de fórmula (1) (R1=isoquinolinilo, R2=isopropilo) de acordo com o presente invento. A Fig 2 é um gráfico mostrando resultados de teste de estabilidade da forma cristalina e forma amorfa do composto de fórmula (1) (R1=isoquinolinilo, R2=isopropilo) de acordo com o presente invento.
REVELAÇÃO DO INVENTO
Alguns termos importantes usados no presente invento podem ser definidos como se segue.
Nas fórmulas e esquemas de reacção usados no presente invento, alquilo refere-se a grupo alquilo linear ou ramificado consistindo de 1 a 8 átomos de carbono, ou grupo cicloalquilo consistindo de 3 a 10 átomos de carbono. ΡΕ1851214
Grupo aromático refere-se a hidrocarbonetos insaturados de 5 a 10 lados na forma simples ou cíclica fundida, e o dito grupo heteroaromático refere-se a grupos aromáticos tendo 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo de oxigénio, enxofre e azoto.
Além disso, um ou mais hidrogénios do dito alquilo e dito arilo pode ser substituído por outros substituintes. Os exemplos de substituintes seleccionáveis incluem acilo, amino, carboalcoxilo, carboxilo, carboxi-amino, ciano, halogéneo, hidroxilo, nitro, tiol, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, ariloxilo, sulfoxilo, guanido, etc. O presente invento relaciona-se com um derivado isoxazolina tendo parte hemiacetal de ácido carboxílico cíclico de fórmula (1) seguinte para usar como inibidor de caspase:
* H HV""? '0 (ij em que R1 é um grupo alquilo ou aromático, grupo heteroaromático, e derivados parcialmente reduzidos destes, e R2 é alquilo.
De preferência 9 ΡΕ1851214 R1 é isoquinolinilo, quinolinilo ou naftilo, e R2 é metilo, etilo, propilo ou butilo.
Mais preferencialmente, R1 é isoquinolinilo, e R2 é isopropilo.
0 composto de fórmula (1), em que R1 é isoquinolinilo e R2 é isopropilo, pode existir como uma forma cristalina mostrando o seguinte padrão de difracção de Raios-X D(X) Força Relativa (I/I0) Ângulo 2Θ 9,665 0,555 9, 15 7,284 0,397 12, 15 5, 825 0,260 15,21 5,563 0,228 15, 93 5,372 0,302 16,5 4, 840 1,000 18,33 4,695 0, 477 18,9 4,341 0, 454 20,46 3,663 0,230 24,3 3,414 0,219 26,1 0 presente invento também se relaciona com um processo para preparar o composto de fórmula (1), compreendendo : 10 ΡΕ1851214 (a) activar um composto de fórmula (2) seguinte, depois reagir com um composto de fórmula (4) seguinte para produzir um composto de fórmula seguinte (13); (b) hidrolisar o composto de fórmula seguinte (13) para produzir um composto de fórmula seguinte (14); (c) desproteger o composto de fórmula seguinte (14) ; e (d) levar a cabo a transformação dinâmica induzida por cristalização;
(2) 3 3
(13) ΡΕ1851214 11 -Ο *
3 3
¢14}
0) em que R1 é um grupo alquilo ou aromático, grupo hetero-aromático, e derivados parcialmente reduzidos destes, R2 é alquilo R3 e r'3 são cada um alquilo, ou R3 e R 3 juntamente com o átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam um heterocíclico, e R4 é alquilo.
De preferência, R1 é isoquinolinilo, quinolinilo ou naftilo, R2 é metilo, etilo, propilo ou butilo 12 ΡΕ1851214 R3 e r'3 são cada um metilo, etilo ou propilo, ou R3 e R 3 juntamente com o átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam um heterocíclico, e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo.
Cada passo do processo de preparação acima do composto de fórmula (1) pode ser descrito em mais detalhe como se segue.
Como reagente de activação para activar o composto de fórmula (2) no passo (a) acima, é preferível usar um seleccionadO a partir do grupo consistindo de cloreto de oxalilo, cloreto de trimetilacetilo, tricloreto de fos-forilo, e cloreto de tionilo. É também preferível que a reacção no passo (a) seja levada a cabo na presença de base seleccionada a partir do grupo consistindo de trietilamina, tri(n-butil)-amina, di-isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilamino-piridina e 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina, e é preferível que a base seja usada numa quantidade de 1,0 a 10,0 equivalente do composto de fórmula (2).
Além disso, é preferível que a reacção no passo (a) seja levada a cabo num ou mais solventes seleccionados 13 ΡΕ1851214 a partir do grupo consistindo de diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano e acetato de etilo.
Por outro lado, é preferível que o composto de fórmula (4) no passo (a) seja usada numa quantidade de 1,0 a 3,0 equivalentes do composto de fórmula (2). É preferível que a hidrólise no passo (b) é levada a cabo na presença de base seleccionada a partir do grupo consistindo de hidróxido de lítio (de preferência, anidro ou monohidrato cristalino), hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, e é também preferível que a base seja usada numa quantidade de 0,1 a 10,0 equivalentes do composto de fórmula (13).
Além disso, é preferível que a reacção do passo (b) seja levada a cabo num ou mais solventes seleccionados a partir do grupo consistindo de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano e diclorometano, ou num solvente misto do solvente seleccionado a partir do grupo acima e água. É preferível que a reacção de desprotecção no passo (c) seja levada a cabo na presença de ácido seleccionado a partir do grupo consistindo de ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético , e é preferível que o ácido seja usado numa quantidade de 0,1 a 20,0 equivalentes do composto de fórmula (14). 14 ΡΕ1851214 É também preferível que a reacção de desprotecção no passo (c) seja levada a cabo na presença ou ausência de solvente seleccionado a partir de diclorometano ou clorofórmio. A reacção de transformação dinâmica induzida por cristalização no passo (d) pode ser levada a cabo adicionando o composto de fórmula (1) como sementeira, ou levada a cabo na presença de sementeira e quantidade catalítica de base, em que a base é de preferência uma amina seleccionada a partir do grupo consistindo de trietilamina, tri(n-butil)amina, di-isopropiletilamina, di-isopropilamina, pi-ridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina, 1-feniletilamina opticamente activa, e 1-naftiletilamina opticamente activa.
No passo (d), é preferível usar a dita amina numa quantidade de 0,001 a 1,0 equivalente do composto de fórmula (14), e com maior preferência usar 0,03 a 0,5 equivalentes. Se a quantidade de amina usada for muito pequena, a velocidade de reacção torna-se mais baixa, e se a quantidade for muito grande, o rendimento do composto de fórmula (1) é diminuída.
Além disso, é preferível que a reacção de transformação dinâmica induzida por cristalização no passo (d) é levada a cabo num ou mais solventes seleccionados a partir 15 ΡΕ1851214 do grupo consistindo de tolueno, benzeno, diclorobenzeno, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de eti-lo, diclorometano, acetonitrilo, éter metilico de t-butilo, e dietiléter.
Abaixo, o processo para preparar o composto de fórmula (1) de acordo com o presente invento será explicado em mais detalhe com referência ao Esquema de Reacção 2. 0 derivado de isoxazolina de fórmula (2) tendo actividade óptica elevada é preparado de acordo com o procedimento revelado PCT/KR2004/002060 arquivada em 17 de Agosto, 2004 pelo presente pedido, e depois combinado com o composto de fórmula (4) para produzir o composto de fórmula (13) . Então, o composto de fórmula (13) é hidrolisado a éster para produzir o composto de fórmula (14), e a reacção de desprotecção da parte cetal do composto de fórmula (14) é levada a cabo para obter uma mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16), que é efectivamente transformado no composto de fórmula (1) por cristalização dinâmica selectiva.
Em particular, se a mistura de compostos de fórmula (15) e fórmula (16) é dissolvida em solvente orgânico, e a sementeira do composto de fórmula (1) é adicionada à solução, apenas o composto de fórmula (15) na mistura é transformado no composto de fórmula (1) a ser isolado como sólido. 16 ΡΕ1851214
em que, R1 é alquilo ou arilo, R2 é alquilo, R3 e R 3 são cada um alquilo, ou R3 e R'3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam um heterociclo, e, R4 é alquilo.
Também, se a mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16) é tratada com uma quantidade catalítica de base juntamente com sementeira, ambos os compostos de fórmula (15) e o composto de fórmula (16) são transformados no composto de fórmula (1), para produzir o composto de fórmula (1) com rendimento elevado (Esquema de Reacção 3). 17 ΡΕ1851214 0 composto de fórmula (15) está em equilíbrio com o composto de fórmula (16) devido à base presente na solução. Também, o composto de fórmula (15) está em equilíbrio com os compostos de fórmula (17) e fórmula (1), e o composto de fórmula (16) está em equilíbrio com os compostos de fórmula (18) e fórmula (19). Dentre eles, o composto de fórmula (1) tendo uma boa capacidade de cristalização precipita selec-tivamente, e assim o equilíbrio de todos os compostos move-se para o composto de fórmula (1), dando assim selecti-vamente apenas o composto de fórmula (1) com rendimento elevado a partir da mistura de compostos de fórmula(15) e fórmula (16).
Esquema de Reacção 3
Também, o presente invento relaciona-se com um composto de fórmula sequinte (4), um intermediário usado para a preparação do composto de fórmula (1): ΡΕ1851214 18
RO pPt HjN. X/F co2r (4) em que R3 e R 3 são cada um alquilo, ou R3 e r'3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam heterociclo, e R4 é alquilo.
De preferência, R3 e R'3 são cada um metilo, etilo ou propilo ou R3 e r'3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo.
Também, o presente invento se relaciona com o processo para preparar o composto de fórmula (4), compreendendo: (a) proteger e desproteger um composto de fórmula seguinte (9) para produzir um composto de fórmula seguinte (10) ; 19 ΡΕ1851214 (b) levar a cabo reacção de acoplamento carbono-carbono do composto de fórmula (10) para produzir um composto de fórmula seguinte (11); (c) reagir o composto de fórmula (11) com benzilamina, e reduzi-lo para produzir um composto de fórmula seguinte (12), e (d) hidrogenar o composto de fórmula (12),
/
/ (12) 3 ΡΕ1851214 20 RO OR*
(4) em que R3 e r'3 são cada um alquilo, ou R3 e R 3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam heterociclo, e R4 é alquilo.
De preferência, R3 e r'3 são cada um metilo, etilo ou propilo ou R3 e r'3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo. O processo acima para preparar o composto de fórmula (4) será mais especificamente descrita abaixo.
No passo (a) , é preferível que o composto de fórmula (9) seja protegido usando trimetilortoformato ou 21 ΡΕ1851214 trietilortoformato, e a reacção de desprotecção é levada a cabo na presença de base seleccionada a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, e hidrogenocarbonato de sódio. Além disso, é preferível que a base na reacção de desprotecção acima é usada numa quantidade de 1,0 a 2,0 equivalentes do composto de fórmula (9) .
Também, é preferível que a reacção de protecção no passo (a) seja levada a cabo em solvente metanol ou etanol, e a reacção de desprotecção é levada a cabo num ou mais solventes seleccionados a partir do grupo consistindo de metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, e água.
Também, é preferível que a reacção no passo (b) seja levada a cabo usando etilcloroformato ou metilcloro-fomato na presença de base seleccionada a partir de n-butilítio, di-isopropilamina de lítio ou hexametildis-silazida de lítio, e a base é usada em 0,5 a 3,0 equivalentes do composto de fórmula (10), e o dito etilcloro-formato ou metilcloroformaro é usado em 0,5 a 3,0 equivalentes do composto de fórmula (10).
Também, é preferível que a reacção no passo (b) seja levada a cabo num solvente seleccionado a partir do grupo consistindo de tetra-hidrofurano, éter etílico, e éter metil-t-butílico. É preferível que a reacçao de redução no passo 22 ΡΕ1851214 (c) seja levada a caso usando ácido acético e borohidreto de sódio, e o dito borohidreto de sódio é usado em 1,0 a 5,0 equivalentes do composto de fórmula (11), e o dito ácido acético é usado em 1,0 a 20,0 equivalentes do composto de fórmula (11).
Também, é preferível que a dita banzilamina no passo (c) seja usada em 1,0 a 10,0 equivalentes do composto de fórmula (11).
Além disso, é preferível que a reacção no passo (c) seja levada a cabo na presença ou ausência de solvente seleccionado a partir de acetato de etilo, tetra-hidrofurano, éter etílico e éter metil-t-butílico, e pode ser realizada numa reacção "one-pot", se desejado. É preferível que a reacção no passo (d) seja realizada na presença de catalisador metálico, com maior preferência catalisador da família de catalisadores de paládio ou família de catalisadores Raney níquel. Especificamente, catalisadores da família de paládio tendo 1 a 20% de paládio (Pd) ou família de catalisadores de Raney níquel tendo 1%, em peso, ou mais de Raney níquel, suportados num veículo seleccionado a partir do grupo consistindo de carbono, sílica ou alumina, podem ser usados numa quantidade de 0,01 a 10%, em peso, baseado na sua componente metálica do composto de fórmula (12).
Também, é preferível que a reacçao no passo (d) 23 ΡΕ1851214 seja levada a cabo num ou mais solventes seleccionados a partir do grupo consistindo de metanol, etanol, n—propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, dioxano, acetato de etilo e diclorometano.
Além disso, é preferível que a reacção de hidrogenação no passo (d) seja levada a cabo a uma temperatura de 0 a 50°C e sob uma pressão de hidrogénio de 1 a 100 atm.
Os presentes inventores desenvolveram um novo processo para preparar o composto de fórmula (4), um intermediário para o composto de fórmula (1), com rendimento mais elevado, como ilustrado na Esquema de Reacção 4 seguinte.
Esquema de Reacção 4 0 * Jl Jr -- 0 RO OS: - ^ % . — RQ oé X -F . ^ — R03C 11 \ ptf 'COjR* RO OR’ H-fís. 3C y! XOsR* 4 em que 3 13 R e R são cada um alquilo, ou R e R juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam heterociclo, e - 24 - ΡΕ1851214 R4 é alquilo.
Também, o presente invento relaciona-se com uma composição farmacêutica para tratar inflamação ou prevenir apoptose, compreendendo o composto de fórmula (1) definida acima e veículos farmaceuticamente aceitáveis, especifi-camente uma composição farmacêutica para tratar demência, AVC cerebral, enfraquecimento cerebral devido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesão cerebral por vírus hepatite, doenças hepáticas por virus de hepatite, hepatite aguda, falha hepática fulminante, hepatocirrose, sépsis, rejeição de órgão transplantado, artrite reumatóide, ou necrose de célula cardíaca devido a doenças cardíacas isquémicas.
Também, o presente invento se relaciona com o uso do composto de fórmula (1) definido acima para a manufactura de um medicamento para tratar inflamação ou prevenir apoptose, especificamente um medicamento para tratar demência, AVC cerebral, enfraquecimento cerebral devido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesão cerebral por vírus hepatite, doenças hepáticas por vírus de hepatite, hepatite aguda, falha hepática fulminante, hepatocirrose, sépsis, rejeição de órgão transplantado, artrite reumatóide, ou necrose de célula cardíaca devido a doenças cardíacas isquémicas. 0 composto de fórmula (1) de acordo com o 25 ΡΕ1851214 presente invento pode ser formulado em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Para preparar a composição farmacêutica de acordo com o presente invento, uma quantidade efectiva do composto de fórmula (1) é misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável que pode tomar uma vasta variedade de formas dependendo da formulação a ser preparada. 0 composto de fórmula (1) pode ser formulado como injecção parentérica, ou percutânea ou preparação oral dependendo do propósito de aplicação. É especificamente vantajoso formular a composição numa forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem.
Para a preparação oral, pode ser usado qualquer veículo farmacêutico usual. Por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes podem ser usados para preparações orais líquidas tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de desintegração e semelhantes podem ser usados para preparações sólidas tais como pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas são as formas de dosagem unitária mais vantajosa. É também desejável para comprimidos e pílulas serem formulados em preparação de revestimento entérico.
Para a preparaçao parentérica, é usualmente usada 26 ΡΕ1851214 água estéril como veículo, embora possam ser usadas outros ingredientes tais como ajudantes de solubilidade. Injecções, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa esterilizada para injecção, podem ser preparadas de acordo com o procedimento conhecido usando agente dispersante adequado, agente humidificante, ou agente de suspensão. Solventes que podem ser usados para preparar injecções incluindo água, fluido de Ringer, e solução de NaCl isotónica, e óleo de fixação esterilizado podem também ser convenientemente usados como solvente ou meio de suspensão. Qualquer óleo de fixação não estimulativo incluindo mono-, di-glicerídeo pode ser usado para este propósito. Ácidos gordos tal como ácido oleico podem também ser usados para injecções.
Para a preparação percutânea, o veículo pode incluir um agente de intensificação de penetração e/ou agente de humidificação, opcionalmente combinado com aditivos adequados não tendo poder de irritação de pele significativo. Os ditos aditivos podem facilitar a administração através da pele e/ou podem assistir na preparação de uma composição desejada. Estas preparações percutâneas são administradas via várias maneiras, e.g. como emplastro transdérmico, um "spot-on", ou uma pomada.
Quando o composto de fórmula (1) é usado com objectivo clínico, é de preferência administrado ao doente numa quantidade variando desde 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal por dia. A dosagem diária total pode ser 27 ΡΕ1851214 administrada uma vez ou várias vezes. Contudo, a dosagem de administração especifica para um doente individual pode ser variada com o composto especifico usado, peso corporal, sexo, condição higiénica, ou dieta do doente, tempo ou método de administração, taxa de excreção, proporção de mistura do agente, severidade da doença a ser tratada, etc. A seguir, o presente invento será descrito em mais detalhe com referência aos Exemplos seguintes, mas o âmbito do presente invento não deve ser construído para ser limitado de qualquer modo.
Exemplo de Preparação 1 l-Fluoro-4-trimetilsilanil-3-butin-2-ona (9) 49,1 g (499 mmol) de trimetilsilacetileno foi dissolvido em 250 mL de tetra-hidrofurano anidro, e a temperatura interna foi baixada até cerca de -55°C, e depois foram adicionados 210 mL (525 mmol) de n-BuLi 2,5 M em n-hexano ao longo de cerca de 25 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -30°C. Após agitação durante cerca de 40 minutos, foram adicionadas 52,9 g (499 mmoles) de fluoroacetato de etilo à mistura de reacção durante 5 minutos mantendo a temperatura interna abaixo de -25°C, e depois 74,4 g (524 mmol) de BF3.0Et foram adicionadas ao longo de 15 minutos mantendo a temperatura interna entre -55°C e -65°C. Após finalizar a adição, a mistura de reacção foi agitada a 20°C durante 2 horas, e foram adicionados 250 28 ΡΕ1851214 mL de solução aquosa de cloreto de amónio a 10% para finalizar a reacção. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 200 mL de acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com 250 mL de água e sal, e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob vácuo a 10 mbar e 68PC para dar o composto de fórmula (9) (67,3 g, 85%) como óleo límpido. 3Η RMN (500 MHz, CDC13) : 4,90 (d, J=47,l Hz, 2H), 0,26 (s, 9H) 13C RMN (125 MHz, CDCI3) : 181,0 (d, J=21,5 Hz), 104,0, 98,1, 84,8 (d, J=187 Hz)
Exemplo de Preparação 2 4-Fluoro-3,3-dimetoxi-l-butino (10, R3, r'3= metilo) 33,6 g (316 mmol) de ortoformato de trimetilo e 6,0 g (31,5 mmol) de p-Ts0H-H20 juntamente com 50,0 g (316 mmol) do composto de fórmula (9) obtido a partir da Preparação do Exemplo 1 foram postos em 260 mL de metanol, e agitados à temperatura de refluxo (temperatura interna 60 ~64°C) durante cerca de 6 horas. A mistura de reacção foi concentrada a pressão reduzida para remover cerca de 130 mL de solvente, e foi diluída com 260 mL de cloreto de metileno. 130 mL de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10% foram adicionados e as fases separadas, e a 29 ΡΕ1851214 fase aquosa foi extraída usando 130 mL de cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi concentrada a pressão reduzida para dar 4-fluoro-3,3-dimetoxi-l-trime-tilsililbutino (59,0 g, 92%) como intermediário, um composto percursor do composto alvo (10). Este composto foi usado na reacção seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 4,38 (d, J=47,l Hz, 2H), 3,40 (s, 6H), 0,20 (s, 9H) 59,0 g (289 mmol) de 4-fluoro-3,3-dimetoxi-l-trimetilsililbutino, um composto percursor do composto alvo (10) obtido a partir de acima, foi dissolvido em 280 mL de cloreto de metileno, tratado com 59 mg (0,183 mmol) de brometo de tetra-n-butilamónio e 347 mL (347 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio IN, e agitado durante cerca de 2 horas. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com 110 mL de cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi lavada com 110 mL de água e sal, e concentrada a pressão reduzida para dar o composto alvo (10, R3, R'3=metilo; 40,9 g, rendimento quantitativo). Este composto foi usado na reacção seguinte sem purificação adicional. 3H RMN (500 MHz, CDCI3) : 4,42 (d, J=47,l Hz, 2H), 3,42 (s, 6 H), 2,64 (s, 1H) 13C RMN (125 MHz, CDC13) : 96,1 (d, J=20,3 Hz), 8,29 (d, J=180 Hz), 77,5, 75,5, 51,0 30 ΡΕ1851214
Exemplo de Preparação 3 5-Fluoro-4,4-dimetoxi-2-pentinoato de etilo (11, R3, R 3=metilo, R4=etilo)
Uma solução de 40,9 g (405 mmol) de di-isopropilamina em 270 mL de tetra-hidrofurano foi arrefecida a 0°C, e 112 g (405 mmol) de n-BuLi 2,5 M em n-hexano foram adicionados ao longo de 1 hora mantendo a temperatura interna abaixo de 14°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante cerca de 30 minutos, e a temperatura foi ajustada a -78°C. Uma solução de 41,0 g (311 mmol) do composto obtido a partir da Preparação do Exemplo 2 (10, R3, R'3=metilo) dissolvido em 160 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada à mistura de reacção ao longo de cerca de 2 horas mantendo a temperatura interna abaixo de -40°C, e depois foram adicionados 60,4 g (557 mmol) de cloroformato de etilo ao longo e 1 hora mantendo a temperatura interna abaixo de -40°C, e a mistura de reacção foi ainda agitada a 0°C durante cerca de 2 horas. Foram adicionados 250 mL de solução aquosa de cloreto de amónio a 10% à mistura de reacção para finalizar a reacção, e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com 100 mL de acetato de etilo, e a fase orgânica combinada com 100 mL de água e sal e concentrada a pressão reduzida para dar o composto alvo bruto (11, R3, R'3=metilo, R4=etilo; 95,0 g rendimento calculado 70%). Este composto foi usado na reacção seguinte sem purificação adicional. 31 ΡΕ1851214 3H RMN (500 ΜΗζ, CDC13): 4,45 (d, J=46,5 Hz, 2H), 4,25 (q, J=7, 1 Hz, 2H), 3,43 (s, 6H) , 1,31 (t, J=7,3 Hz, 3H)
Exemplo de Preparação 4 3—(Benzilamino)—5—fluoro—4,4—dimetoxipentanoato de etilo (12, R3, R'3 = metilo, R4=etilo) 88 g (431 mmol) do composto bruto obtido a partir da Preparação do Exemplo 3 acima (11, R3, r'3 = metilo, R4=etilo) foram dissolvidas em 430 mL de éter metil-t-butílico (MTBE), e a temperatura foi ajustada a 0°C. 31,4 g (293 mmol) de benzilamina foram adicionadas à mistura de reacção, agitada a 20°C durante cerca de 1 hora, e diluída com 450 mL de éter metil-t-butílico. Novamente, a temperatura da mistura de reacção foi ajustada a 0°C, foram adicionadas 33 g (873 mmol) de NaBH4 à mistura de reacção, e depois 259 g (4320 mmol) de ácido acético foram adicionados ao longo de cerca de 30 minutos. A mistura de reacção foi mantida a 0°C, e 880 mL (2640 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio 3N foram adicionados lentamente ao longo de cerca de 2 horas. A fase orgânica foi separada, e a fase orgânica separada foi lavada com 880 mL de solução aquosa de cloreto de amónio a 10%, e depois 880 mL de solução aquosa de ácido clorídrico IN foram adicionados. A fase aquosa foi separada, lavada com 400 mL de éter metil-t-butílico, e basificada usando 246 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 10N, e extraída com 32 ΡΕ1851214 700 mL x 2 de éter metil-t-butílico. A fase orgânica combinada foi lavada com 400 mL de água e sal, e concentrada a pressão reduzida para dar o composto alvo [12, R3, r'3 = metilo, R4=etilo; 60,0 g, 44%, e 65% a partir do composto de fórmula (10)] . Este composto foi usado na reacção seguinte sem purificação adicional. 3H RMN (40 0 MHz, CDC13) : 7,35-7,21 (m, 5H) , 4,53 (2dd, J=46, 8, 10,4 Hz, 2H) , 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 3,80 (2d, J=12,8 Hz, 2H), 3,53 (dd, J=8,4, 4,0 Hz, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,22 (s, 3H), 2,79 (dd, J=15,6, 3,6 Hz, 1H) , 2,40 (ddd, J=15,6, 8,0, 1,6 Hz, 1H), 1,25 (t, J=7,2 Hz , 3H) .
Exemplo 1 3-Amino-5-fluoro-4,4-dimetoxipentanoato de etilo (4, R3, R3 = metilo, R4=etilo) 18,3 g (58,5 mmol) do composto obtido a partir da Preparação do Exemplo 4 (12, R3, r’3 = metilo, R4=etilo) foram dissolvidas em 180 mL de etanol, e a desbenzilação foi levada a cabo usando catalisador 5% de paládio em carvão activado (5% Pd/C) a uma pressão de hidrogénio de 50 psi durante cerca de 4 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de 5,0 g de almofada de Celite, e lavada com 90 mL de etanol, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar o composto alvo (4, 12,8 g, 98%) . Este composto foi usado no próximo passo sem qualquer purificação. 33 ΡΕ1851214 3H RMN (500 ΜΗζ, CDC13) : 4,53 (2dd, J=46,5, 10,4
Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,57 (dd, J=11,0, 1,9 Hz 1H) , 3,29 (d, kO N DU 1-1 \—1 II >"0 , 2,73 (dd, J=16,5 Hz, 2,5 Hz 1H), 2,36 (ddd, J=16,5, 10,4, 2,5 Hz, 1H), 1,25 (t, J=7,3
Hz, 3H).
Exemplo de Preparação 5 Éster etílico do ácido 5-fluoro-3-[((R)-5-isopro-pil-3-(1-isoquinolinil)-4,5-di-hidro-isoxazolo-5-carbonil)-amino]-4,4-dimetoxi-pentanóico (13, R^l-isoquinolinilo, R2=isopropilo, R3, R 3=metilo, R4=etilo) 15,5 g (54,5 mmol) de ácido (5R)-5-isopropil-3-(1-isoquinolinil)-4,5-di-hidro-5-isoxazolo carboxilico (2, R1=l-isoquinolilo, R2=isopropilo) foram dissolvidas em 150 mL de cloreto de metileno, a temperatura foi ajustada a O 0 O e depois 7, 1 mL (81,7 mmol) de cloreto de oxalilo e 0,2 mL (2,6 mmol) i de DMF foram adicionados enquanto se menteve a temperatura interna abaixo dos 12°C. A mistura de reacção foi agitada a 20°C durante cerca de 2 horas, e concentrada a pressão reduzida. A mistura de reacção foi dissolvida em 150 mL de cloreto de metileno, a temperatura foi ajustada a 0°C, foi adicionada trietilamina, e uma solução de 12,8 g (57,4 mmol) do composto obtido no Exemplo 1 (4, R3, R 3= metilo, R4 = etilo) dissolvido em 30 mL de cloreto de metileno foi lentamente adicionada ao longo de 20 minutos. A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 1,5 hora, uma solução mista de 120 mL de solução aquosa de 34 ΡΕ1851214 hidrogenocarbonato de sódio a 10% e 60 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio IN foi adicionada para finalizar a reacção. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com 150 mL x 3 de cloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi concentrada a pressão reduzida para dar o composto alvo (13, R1= 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, r'3= metilo, R4 = etilo; 30,1 g, rendimento quantitativo). Este composto foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação. 2H RMN (500 MHz, CDC13) : 9,12 (q, 1H), 8,53 (m, 1H) , 7,85-7,25 (m, 4H) , 4,80 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), \—1 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,99 (2d, J=18,4 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H) , 3,78 (2d, J=8,6 Hz, 1H), 3,33 (d, 3H), 3,20 (d, 3H), 2, 75 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (hepteto, J=6,7 Hz, 1H), 1,27 (t, J=7,4 Hz, 1,5H), 1,07 (m, 6H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 1,5 H) .
Preparação do Exemplo 6 Ácido 5-fluoro-3-[((R)-5-isopropil-3-(1-isoquino-linil)-4,5-di-hidro-isoxazolo-5-carbonil)-amino]-4,4-dime-toxi-pentanóico (14, R1=l-isoquinolinilo, R2=isopropilo, R3, R 3=metilo, R4=etilo) 30,1 g (61,6 mmol) do composto obtido a partir da Preparação do Exemplo 5 (13, R1= 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo, R3, r'3= metilo, R4 = etilo) juntamente com 7,76 g (185 mmol) de hidróxido de lítio monohidratado foram 35 ΡΕ1851214 dissolvidos num solvente misto de 168 mL de tetra-hidrofurano e 42 mL de água, e agitados a cerca de 40°C durante 4 horas. A mistura de reacção foi concentrada a pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano no solvente, foram adicionados 180 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio IN, e a mistura foi lavada com 120 mL x 2 de tolueno. A fase aquosa foi acidificada com 66 mL de solução aquosa de ácido clorídrico 6N, e extraída com 150 mL x 3 de cloreto de metileno, e a fase orgânica combinada foi concentrada a pressão reduzida para dar o composto alvo (14, r2= 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo , R: 3, r': ϊ= met ilo ; 25, 4 <3r 89%). Este composto foi usado no pró: ximo passo sem qualquer purificação. 1E RMN (500 MHz, CDC1 3): 9,10-8, 92 (m, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 7,86-7,13 (m, 4H) , 4, r 77 (m, 1H 0 , 4, 54 -4, 34 (m, 2H) , 3,95 (2d, J=8, 0 Hz, 1H) , 3,75 (2d, J= = 18, 4 Hz, 1H) , 3,35 -3,16 (2d, 6H), 2,78 (2dd, J=16,0, 4 ,4 Hz, 1H) , 2,54 (m, 1H) , 2,39 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,06 (m, 6H) .
Exemplo 2 (4S,5S)-5-fluorometil-5-hidroxi-4-({[(5R)—5— isopropil-3-(1-isoquinolinil)-4,5-di-hidro-5-isoxazolil]-carboniljamino)-2-di-hidrofuranona (1, R^l-isoquinolinilo, R2=isopropilo) 17,0 g (36,9 mmol) do composto obtido a partir da Preparação do Exemplo 6 (14, R1= 1-isoquinolinilo, R2 = 36 ΡΕ1851214 isopropilo, R3, r'3= metilo) e 6,6 mL (110 mmol) de ácido acético foram dissolvidos em 123 mL (738 mmol) de solução aquosa de ácido clorídrico 6N, e agitados durante cerca de 4 horas. A temperatura interna da mistura de reacção foi ajustada a 0°C, e foram adicionados 150 mL de acetato de etilo. 220 mL (660 mmol) de solução aquosa de hidróxido de sódio 3N foram lentamente adicionados para ajustar o pH até cerca de 3. A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com 150 mL x 2 de acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com 100 mL de água e sal, e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 50 mL de tolueno, e concentrado novamente a pressão reduzida para dar uma mistura dos compostos de fórmula (15) e fórmula (16) (R1= 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo; 15,4 g, rendimento quantitativo, pureza química: 87%). 3H RMN (500 MHz, DMSO-de) : 8,99 (m r 1H) , 8, 19- 7, 78 (m, 4H) , 5, • 15 (m, 1,5 H) , 4, 77 \—1 e ) , 4, 42 (m, 0,5 H) , 3 ,91 Ί3 CM J= 17,6 Hz , 1H) ', 3, 74 (m, 1H) , 2, 99 (m, 0,2H) , 2, 82 (m, 1H) , 2, 63 (m, IX! 00 o , 2, 33 (m, 1H) , o, 97 (m, 6H) • A 146 mL de tolueno foram adicionados 14,6 g (35,2 mmol) da mistura de compostos de fórmula (15) e fórmula (16) (R1=l-isoquinolinilo, R2=isopropilo) (pureza química:87%), e a mistura foi aquecida até 100°C para a dissolver completamente. Depois, 14 mg de sementeira do composto alvo (1, R1= 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) foram adicionadas, a temperatura foi lentamente diminuída até 20°C, e a mistura de reacção foi agitada para produzir 37 ΡΕ1851214 sólido. Foram adicionados 0,25 mL (1,8 mmol) de di-isopropilamina, e agitada a 20°C durante cerca de 2 semanas, para confirmar que a razão entre o composto de fórmula (15) e o composto de fórmula (16) (R1= 1- isoquinolinilo, R2 = isopropilo) é de 92,8:7,2 por HPLC. A mistura de reacção foi concentrada a pressão reduzida para remover tolueno, 88 mL de acetato de etilo foram adicionados, e a mistura foi aquecida atá cerca de 65°C para dissolver completamente. Depois, foram adicionados 88 mL de hexano normal, e a temperatura foi lentamente diminuída e agitada a cerca de 20°C durante 2 dias. O sólido resultante foi filtrado, e lavado com uma solução mista de 15 mL de acetato de etilo e 15 mL de hexano normal. Após secagem do sólido com azoto, o composto alvo, um sólido branco (1, R1= 1-isoquinolinilo, R2 = isopropilo) foi obtido com rendimento de 54,7% a partir do composto de fórmula (2) (8,0 g, pureza química 98,6%).
Os dados de RMN de estado sólido da forma cristalina foram obtidos usando VACP MAS (polarização cruz ada c. om rota ção em torno do â ngulo mágico de ampl. itude vari ável) a 9kH < de ve1o c i d ade de i Otaçs i.0 * 2H RMN (CDCls); 9,02 (is , 1H) , 8,54 (d, J=5,í 5 Hz, 1H) , 7, 85 (d, J= 7, 95 Hz, 1H), 7,7 0 (m, 3H) , 7,60 (ls, 1H) , 4, 86 (Is, 1H) , < i, 2-5,2 (ls, 2H) , 4, 05 (1, J-19,0 Hz, 1H) , 3,78 d, J=19,0 Hz, 1R) , 2,7 -3, 1 (im, 2H) , 2,40 (m, 1H) , , J06,7, 4,9 Hz, 6H) . 1,0 8 (dd 38 - ΡΕ1851214 RMN (CDC13) : 1 73,8, 172,4, 160,2, 147,6, 141,7, 136,8, •· ο η π 1 oq n 127,4, 127,3, 126,8, 122,9, 16,3. 1JC RMN ( 139,5, 137,5, 132,3 86,4, 48,8, 42,9, 32 óxido): 176,4, 13 ( 2 C) , 127,7 (3C), ' V2C; , 19,6, 15,4 12; 160,3, 1 ΠΑ Ί í 94, 1,
Massa (ESI): 416,14 (M+l) [a] d2'' = +xf2 (c=l,0, acetonitrilo}
Exemplo Experimental 1 Teste de Estabilidade
Como mostrado na Fig 2, como resultado do teste de estabilidade da forma amorfa e forma cristalina do composto de fórmula (1) (R1= 1-isoquinolinilo, R2 isopropilo), foi observado que 50% da forma amorfa foi destruída após 28 dias sob condições severas (60°C), mas a quantidade da forma cristalina não foi de modo nenhum diminuída sob as mesmas condições (60°C) mesmo após 28 dias. Portanto, deve ser compreendido que a forma cristalina tem uma melhor estabilidade do que a forma amorfa e suficiente para ser usada para a composição de agente inibidor ou terapêutico. 39 ΡΕ1851214
Exemplo experimental 2
Efeito do tratamento na hepatite aguda em ratinhos induzida por LPS
Passo 1: Preparação da amostra de sangue
Ratinhos macho Balb/c (6 semanas, Charles River Laboratory, Osaka, Japão) foram criados a 22°C sob humidade relativa de 55%, com ciclo noite/dia de 12 horas. Alimento e água foram fornecidos sem limite. LPS (lipopolisacarideo) e D-galactosamina foram dissolvidos nas concentrações de 0,4 mg/mL e 280 mg/mL, respectivamente, em solução salina isenta de pirogénio, e misturados na razão de 1:1. A solução foi injectada nos ratinhos na quantidade de 5 ml (kg. Imediatamente após a injecção de LPS e D- galactosamina, foi injectado no animal teste veiculo em que o composto teste é dissolvido (uma mistura consistindo de PEG400:etanol:Tween80 em 15:7,5:2,5 é 1/5 diluído com solução salina) ou veículo sozinho. As amostras de sangue foram obtidas a partir do coração dos ratinhos 8 horas após a injecção do fármaco.
Passo 2: Ensaio de actividade da aminotransferase do plasma sanguíneo A actividade ALT do plasma sanguíneo das amostras de sangue obtidas no Passo 1 foi medida usando um kit de ensaio ALT (companhia farmacêutica Asan) de acordo com o 40 ΡΕ1851214 protocolo do fabricante. Foi observado que a administração de LPS e D-galactosamina rapidamente aumentaram a actividade de ALT no plasma sanguíneo, e o material teste inibiu tal actividade enzimática aumentada de um modo dependente da dose. Baseado nestes resultados, o valor de ED50 para cada material teste foi calculado usando software Prism (GraphPad Co.)
Exemplo Experimental 3
Efeito do tratamento na hepatite aguda em ratinhos induzida pelo anticorpo Fas
Ratinhos macho Balb/c (6 semanas, Charles River Laboratory, Osaka, Japão) foram criados a 22°C sob humidade relativa de 55%, com ciclo noite/dia de 12 horas. Alimento e água foram fornecidos sem limite. O anticorpo Fas foi dissolvido na concentração de 30 ug/mL em solução salina isenta de pirogénio, e a solução foi injectada nos ratinhos na quantidade de 5 ml/kg. Imediatamente após a injecção de anticorpo Fas, foi injectado no animal teste veículo em que o composto teste é dissolvido (uma mistura consistindo de PEG400:etanol:Tween80 em 15:7,5:2,5 é 1/5 diluído com solução salina) ou veículo sozinho. As amostras de sangue foram obtidas a partir do coração dos ratinhos 8 horas após a injecção do fármaco. O valor ED para a amostra de sangue obtida foi calculado usando o método teste acima. 41 ΡΕ1851214 A Tabela 1 seguinte mostra os resultados do efeito farmacológico no modelo hepatite aguda de acordo com a via de administração do composto de fórmula (1) obtido a partir dos Exemplos 2 e 3 acima.
Tabela 1
Modelo 1 Via de administração ED50 (mg/kg) Intervalo de confiança de 95% (mg/kg) LPS/D-Gln Administração intravenosa 0,015 0,002-0,111 Administração oral 0,02 0,003-0,118 Administração intravenosa 0,003 0,001-0,006 Anticorpo Fas Administração oral 0,018 0,013-0,026
APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 derivado de isoxazolina tendo hemiacetal de ácido carboxilico ciclico de fórmula (1) de acordo com o presente invento tem actividade inibidora de caspase excelente e estabilidade excelente. Além disso, o processo de acordo com o presente invento produz apenas um dias-tereoisómero de pureza elevada usando transformação dinâmica induzida por cristalização. Além disso, se o 42 ΡΕ1851214 derivado amina tendo cetal de acordo com o presente invento for usado como intermediário, um especialista na arte pode facilmente preparar o derivado isoxazolina tendo hemiacetal de ácido carboxilico cíclico sem purificação adicional.
Lisboa, 10 de outubro de 2012
Claims (17)
- ΡΕ1851214 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (1)I) em que aromático R1 é alquilo ou um grupo aromático, grupo hetero-e derivados parcialmente reduzidos destes, e R2 é alquilo. 2. 0 composto da reivindicação 1, em que R1 é isoquinolinilo, quinolinilo ou naftilo, e R2 é metilo, etilo, propilo ou butilo. 3. 0 composto da reivindicação 2, em que R1 é isoquinolinilo, e R2 é isopropilo. 4. 0 composto da reivindicação 3, de estrutura 2 ΡΕ1851214
- 5. Um processo para preparar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo: (a) activar um composto de fórmula (2), depois reagir com um composto de fórmula (4) para produzir um composto de fórmula (13); (b) hidrolisar o composto de fórmula (13) para produzir um composto de fórmula (14); (c) desproteger o composto de fórmula (14); e d) levar a cabo a transformaçao dinâmica induzida por cristalização; N----------?JRo -OH (2) no or‘ 1 xf>n P* R (4).hL ^ .2 ,, RO OR* R H y co2r (13) ΡΕ1851214 3 -Ο t3 3¢14}0) em que R1 é alquilo ou um grupo aromático, grupo hetero-aromático, e derivados parcialmente reduzidos destes, e R2 é alquilo R3 e r'3 são cada um alquilo, ou de oxigénio ao e R3 e r'3 juntamente com o átomo qual estão ligados formam um heterocíclico, R4 é alquilo. 6. 0 processo da reivindicação 5, em que R1 é isoquinolinilo, quinolinilo ou naftilo, e R2 é metilo, etilo, propilo ou butilo, ou 4 ΡΕ1851214 R3 e r'3 sao cada um metilo, etilo ou propilo, ou R3 e R 3 juntamente com o átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo. 7. 0 processo das reivindicações 5 ou 6, em que o composto de fórmula (2) no passo (a) é activado por um reagente de activação seleccionado a partir do grupo consistindo de cloreto de oxalilo, cloreto de trimetil-acetilo, tricloreto de fosforilo e cloreto de tionilo. 8. 0 processo das reivindicações 5 ou 6, em que a reacção no passo (a) é levada a cabo na presença de uma base seleccionada a partir do grupo consistindo de trietilamina, tri(n-butil)amina, di-isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e 4-(4-metil-piperidin-1-il)-piridina. 9. 0 processo das reivindicações 5 ou 8, em que a hidrólise no passo (b) é levada a cabo na presença de uma base seleccionada a partir do grupo consistindo de hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio.
- 10. O processo das reivindicações 5 ou 6, em que a reacção de desprotecção no passo (c) é levada a cabo na presença de ácido seleccionado a partir do grupo 5 ΡΕ1851214 consistindo de ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido trifluoroacético. 11. 0 processo das reivindicações 5 ou 6, em que a reacção de desprotecção no passo (c) é levada a cabo na presença ou ausência de solvente seleccionado a partir de diclorometano ou clorofórmio. 12. 0 processo das reivindicações 5 ou 6, em que a reacção de transformação dinâmica induzida por cristalização no passo (d) é levada a cabo adicionando o composto de fórmula (1) como sementeira. 13. 0 processo da reivindicação 12, em que a reacção de transformação dinâmica induzida por cristalização é levada a cabo na presença de sementeira e quantidade catalítica de uma base. 14. 0 processo da reivindicação 13, em que a base é uma amina seleccionada a partir do grupo consistindo de trietilamina, tri(n-butil)amina, di-isopropiletilamina, di-isopropilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-(4-metil-piperidin-l-il)-piridina, 1-feniletilamina optica-mente activa, e 1-naftiletilamina opticamente activa. 15. 0 processo da reivindicação 14, em que a amina é usada numa quantidade de 0,001 a 1,0 equivalentes relativamente do composto de fórmula (14). 6 ΡΕ1851214
- 16. Um processo para preparar o composto de acordo com a reivindicação 4 compreendendo os passos descritos no esquema de reacção 3: Esquema de Reacçao 3
- 17. Um composto de fórmula (4) RO GR' h 'γ* 'n/ xCOjR4 (4) em que R3 e r’3 sao cada um alquilo, ou R3 e r’3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam heterociclo, e 7 ΡΕ1851214 R4 é alquilo. 18. 0 composto da reivindicação 17, em que R3 e R'3 são cada um metilo, etilo ou propilo ou R3 e R 3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo.
- 19. Um processo para preparar um composto de fórmula (4), compreendendo: (a) proteger e desproteger um composto de fórmula (9) para produzir um composto de fórmula (10); (b) levar a cabo reacção de acoplamento carbono-carbono do composto de fórmula (10) para produzir um composto de fórmula (11); (c) reagir o composto de fórmula (11) Com benzilamina, e reduzi-lo para produzir um composto de fórmula seguinte (12), e (d) hidrogenar o composto de fórmula (12), ΡΕ1851214/ \ 9}¢10) 4R02C'(li)em que R3 e r’3 sao cada um alquilo, ou 9 ΡΕ1851214 R3 e R 3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam heterociclo, e R4 é alquilo.
- 20. O processo da reivindicação 19, em que R3 e R 3 são cada um metilo, etilo ou propilo ou R3 e R'3 juntamente com átomo de oxigénio ao qual estão ligados formam dioxolano ou dioxano, e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo.
- 21. O processo da reivindicação 19 ou 20, em que a reacção de protecção no passo (a) é levada a cabo usando trimetilortoformato ou trietilortoformato.
- 22. O processo da reivindicação 19 ou 20, em que a reacção de desprotecção no passo (a) é levada a cabo na presença de base seleccionada a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidrogenocarbonato de sódio.
- 23. O processo da reivindicação 19 ou 20, em que a reacção no passo (b) é levada a cabo usando etilclo-roformato ou metilcloroformato. 10 ΡΕ1851214
- 24. O processo da reivindicação 23, em que a reacção no passo (b) é levada a cabo ma presença de base seleccionada a partir de n-butil-lítio, di-isopropilamina de litio ou hexametildissilazida de litio.
- 25. O processo da reivindicação 19 ou 20, em que a reacção de redução no passo (c) é levada a cabo usando ácido acético e borohidreto de sódio. 26. 0 processo da reivindicação 19 ou 20, em que a reacção no passo (d) é levada a cabo na presença de catalisador metálico.
- 27. O processo da reivindicação 26, em que o catalisador metálico é da família dos catalisadores de paládio ou família dos catalisadores raney níquel.
- 28. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
- 29. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou uma composição de acordo com a reivindicação 28 para usar em terapia.
- 30. O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 ou a composição de acordo com a reivindicação 28 para tratar inflamação ou prevenir apo-ptose. 11 ΡΕ1851214
- 31. A composição da reivindicação 28 ou um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4 para o tratamento de demência, AVC cerebral, enfraquecimento cerebral devido a SIDA, diabetes, úlcera gástrica, lesão cerebral por virus hepatite, doenças hepáticas por virus de hepatite, hepatite aguda, falha hepática fulminante, hepatocirrose, sépsis, rejeição de órgão transplantado, artrite reumatóide, ou necrose de célula cardíaca devido a doenças cardíacas isquémicas. 32. 0 composto da reivindicação 4, em que o composto é uma forma cristalina mostrando o seguinte padrão de difracção de Raios-X: D (X) Força Relativa(I/Io) Ângulo 2Θ 9,665 0,555 9, 15 7, 284 0,397 12, 15 5, 825 0,260 15, 21 5, 563 0,228 15, 93 5,372 0,302 16,5 4, 840 1, 000 18,33 4, 695 0, 477 18,9 4, 341 0, 454 20,46 3,663 0,230 24,3 3, 414 0,219 26, 1 Lisboa, 10 de outubro de 2012
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