BR112015011897B1 - Compostos moduladores seletivos do receptor de andrógeno e seu uso - Google Patents

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Bruce Kipp Erickson
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David P. Thompson
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Abstract

novos moduladores seletivos do receptor de andrógeno a presente invenção se refere a um composto da fórmula 1, 2 ou 3: fórmula 1 fórmula 2 fórmula 3 em que a é n ou -cr0--, onde r0 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc., z é -cre -- ou -n--, onde re é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc.; r1 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc.; r2 é, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6; r3 e r4 são, independentemente, hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc;. r5 e r6 são, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc; r8 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc.; r9 e r10 são, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, etc.; q é --co--, --(ch2)q--, --(chrs)q-- ou -(crsrt)q--, onde rs e rt são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada c1-c6, arila, alquillarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde q é 0, 1, 2 ou 3; e, onde n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, às composições contendo tais compostos; e aos usos de tais compostos no tratamento de várias doenças, particularmente, aquelas afetadas ou mediadas pelo receptor de andrógeno.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a novos compostos heterocíclicos que são eficazes como moduladores seletivos do receptor de andrógeno (SARM). A presente invenção também se refere às composições compreendendo moduladores seletivos do receptor de andrógeno e aos métodos para preparar tais compostos. A invenção ainda se refere ao uso destes compostos para tratar doenças ou transtornos que estão relacionados à modulação do receptor de andrógeno.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] O receptor de andrógeno (“AR”) é uma proteína regulatória transcricional ativada por ligante que medeia a indução do desenvolvimento e função sexuais masculinos através de sua atividade com andrógenos endógenos. Os esteroides androgênicos desempenham um papel importante em muitos processos fisiológicos, incluindo o desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas, tais como massa muscular e óssea, crescimento da próstata, espermatogênese e o padrão do cabelo masculino. Os andrógenos esteroidais endógenos incluem testosterona e di- hidrotestosterona (“DHT”). Ligantes esteroidais que se ligam a AR e atuam como andrógenos (por exemplo, enantato de testosterona) ou como antiandrógenos (por exemplo, acetato de ciproterona) foram conhecidos durante muitos anos e são clinicamente usados.
[003] Novos compostos são necessários, os quais são úteis para tartar e/ou prevenir uma variedade de condições relacionadas ao hormônio, por exemplo, condições associadas com declínio de andrógeno, tais como, inter alia, anemia; anorexia; artrite; doença óssea; dano musculoesquelético; caquexia; fraqueza; declínio funcional relacionado à idade nos idosos; deficiência de hormônio de crescimento; transtornos hematopoiéticos; reposição hormonal; perda de força e/ou função muscular; distrofias musculares; perda muscular após cirurgia; atrofia muscular; doenças neurodegenerativas; doença neuromuscular; obesidade; osteoporose; e perda de massa muscular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] A presente invenção fornece compostos da Fórmula 1, 2 ou 3:
Figure img0001
[005] em que A é N ou -CR0--, onde R0 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1C6, arila, perfluoroarila, alquilarila, heteroarila; ou alquil-heteroarila; X e Y são, independentemente, -CH2--, -CHRa-- ou -CRaRb--, onde Ra e Rb são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; ou Ra e Rb juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)j--, --(CHRc)j-- ou -(CRcRd)j--, onde Rc e Rd são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde j é 2, 3, 4 ou 5; Z é -CRe -- ou -N--, onde Re é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil- heteroarila; R1 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, alquilarila, heteroarila, alquil-heteroarila, alcoxilcarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, alquilamino-carbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6,alquiloxicarbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6,alquilcarbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6 ou alquilaminocarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; R2 é, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada C1C6; R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalcóxi de cadeia linear ou ramificada C1-C6, halogênio, ciano, hidroxila, amino, carbóxi, hidroxila, arila, heteroarila, alcoxilcarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, alquilamino-carbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6 ou alquilaminocarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ciano, hidroxila, amino, carbóxi, hidroxila, arila, heteroarila ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)k--, --(CHR7)k-- ou -(CR7aR7b)k--, onde R7, R7a e R7b são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde k é 2, 3, 4 ou 5; R8 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, arila substituído com um, dois ou três átomos de flúor, perfluoroarila, alquilarila, heteroarila; ou alquil-heteroarila; ou R1 e R8 juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)m--, --(CHRf)m-- ou -(CRfRg)m--, onde Rf e Rg são, independentemente, C1-C6 alquila de cadeia linear ou ramificada, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde m é 2, 3, 4 ou 5; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, ciano, hidroxila, amino, carbóxi, hidroxila, arila, heteroarila ou R9 e R10 juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)p--, --(CHRh)p-- ou -(CRhRi)p--, onde Rh e Ri são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde p é 2, 3, 4 ou 5; Q é --CO--, --(CH2)q--, --(CHRs)q-- ou -(CRsRt)q--, onde Rs e Rt são,independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde q é 0, 1, 2 ou 3; e, onde n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção está relacionada a novos compostos que são moduladores seletivos do receptor de andrógeno úteis para o tratamento de doenças e condições associadas com atividade androgênica e/ou anabólica deficiente. A presente invenção ainda fornece composições farmacêuticas compreendendo tais SARMs, assim como a métodos para tratar e/ou prevenir tais doenças e condições. Consequentemente, a presente invenção fornece um composto que apresenta a Fórmula 1, em que R1 e R2 são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; e R3 e R4 são hidrogênio.
[007] Em uma forma de realização particular do composto que apresenta a Fórmula 1, R1 e R2 são, independentemente, metila, etila ou propila. Em uma outra forma de realização do composto que apresenta a Fórmula 2, Q é - -(CH2)q--, --(CHRs)q-- ou -(CRsRt)q--, onde Rs e Rt são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; e q é 1 ou 2. Ainda em uma outra forma de realização do composto que apresenta a Fórmula 2, Q é -CO--.
[008] Em uma forma de realização particular do composto que apresenta a Fórmula 3, X e Y são, independentemente, -CH2--, -CHRa-- ou -CRaRb--, onde Ra e Rb são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila. Em uma outra forma de realização do composto que apresenta a Fórmula 3, X e Y são, independentemente, -CH2--, -CHRa-- ou -CRaRb--, onde Ra e Rb são, independentemente, metila ou etila.
[009] Em certas formas de realização específicas, o composto da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[010] 6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;
[011] 6-[(3S)-3-etil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;
[012] 6-[(3R)-1,1-dióxido-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[013] 6-[(3R)-1,1-dióxido-3-(2-feniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino- 1-carbonitrila;
[014] 6-[1-metil-(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[015] 6-{(3R)-1,1-dióxido-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-tiadiazolidin-2- il}isoquinolino-1-carbonitrila;
[016] 6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[017] 6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2-tiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;
[018] 6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]naftaleno-1- carbonitrila;
[019] 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;
[020] 6-[(4S)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;
[021] 6-{(3R)-1,1-dióxido-3-(3-fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolino-1- carbonitrila;
[022] 6-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila;
[023] 6-(6,6-dióxido-6-tia-5,7-diazaespiro[2,5]oct-5-il)isoquinolino-1- carbonitrila;
[024] 6-[(4R)-4-(3-metilbenzil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[025] 6-[(4R)-6-etil-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino- 1-carbonitrila;
[026] 6-(5-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila;
[027] 6-[(4S)-4-(4-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[028] 6-[(4R)-4-(4-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[029] 6-[(4S)-4-(3-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;
[030] 6-[(4S)-4-etil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila; e,
[031] 6-(1,1-dióxido-4-propil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[032] Em certas formas de realização específicas, o composto da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[033] 6-{[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila;
[034] 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[035] 6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolino-1-carbonitrila;
[036] 6-{metil[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2- il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila;
[037] 6-{metil[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2- il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila;
[038] 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[039] 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[040] 6-{(2R,5R)-2-metil-5-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;
[041] 6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolino-1- carbonitrila;
[042] 6-{(5R)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;
[043] 6-{(5S)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;
[044] 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[045] 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[046] 6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[047] 6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;
[048] 6-{(2S,5S)-2-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;
[049] 6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolino-1- carbonitrila;
[050] 6-((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilamino)-1-naftonitrila;
[051] 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrila;
[052] 6-((S)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrila
[053] 6-(metil((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1- naftonitrila;
[054] 6-(metil((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1- naftonitrila;
[055] 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrila;
[056] 6-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrila;
[057] 6-((2R,5R)-2-metil-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[058] 6-((2R,5R)-2-((R)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[059] 6-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[060] 6-((S)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[061] 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[062] 6-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[063] 6-((S)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[064] 6-((S)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;
[065] 6-((2S,5S)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila; e,
[066] 6-((2R,5R)-2-((S)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
[067] Formas de realização particularmente preferidas incluem 6-[(3R)-3- metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila, 6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila, 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila, 6-[(4S)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila e 6-(metil- ((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[068] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo: um composto que apresenta a Fórmula 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um portador farmacêutico aceitável. A presente invenção também fornece um método para modular uma atividade de um receptor de andrógeno em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo contatar o dito receptor de andrógeno com uma quantidade eficaz de um composto que apresenta a Fórmula 1, 2 ou 3, desse modo, modulando a atividade do dito receptor de andrógeno.
[069] A presente invenção também fornece um método para tratar um transtorno ou condição relacionado à desregulação do receptor de andrógeno em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que apresenta a Fórmula 1, 2 ou 3. Em certas formas de realização, o transtorno ou condição tratado pelo método é selecionado a partir de anemia; anorexia; artrite; doença óssea; dano musculoesquelético; caquexia; fraqueza; declínio funcional relacionado à idade no idoso; deficiência de hormônio de crescimento; transtornos hematopoiéticos; reposição hormonal; perda de força e/ou função muscular; distrofias musculares; perda muscular após cirurgia; atrofia muscular; doenças neurodegenerativas; doença neuromuscular; obesidade; osteoporose; e perda de massa muscular.
[070] Os compostos da presente invenção podem ser preparados, de acordo com os procedimentos esboçados neste relatório, a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura ou intermediários facilmente preparados, através da utilização de métodos sintéticos padrão e procedimentos conhecidos àqueles habilitados na técnica. Métodos sintéticos padrão e procedimentos para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupo funcional podes ser facilmente obtido a partir da literatura científica relevante ou a partir de manuais padrão no campo. Será avaliado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões em mol de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas; outras condições de processo também pode ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou solvente usado. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que a natureza e ordem das etapas sintéticas apresentadas podem ser variadas para o propósito de otimizar a formação dos compostos descritos neste relatório.
[071] Consequentemente, os esquemas de reação gerais fornecidos neste relatório ilustram a preparação dos compostos da invenção. A menos que de outro modo indicado, as variáveis de substituinte usadas nos esquemas de reação e o debate anexo são definidos, conforme indicado acima.
Figure img0002
[072] Os brometos da fórmula geral I são ligados com aminoálcoois II sob condições de ligação, tais como condições de ligação catalisadas por Pd. Os grupos hidroxila dos compostos III são ativados como grupos de partida através da formação de mesilato entre outros métodos na presença de uma base para gerar os compostos IV. O tratamento dos compostos IV com o reagente V produz os intermediários Boc-protegidos VI. A desproteção do grupo Boc, seguido pela alquilação ou acilação dos compostos de NH intermediários culmina na síntese de uma classe química dos compostos da fórmula geral VII. A preparação dos produtos VII com R3 e R4 sendo grupos amino, hidroxila ou ácido carboxílico não protegidos exigiriam a proteção da funcionalidade correspondente usando métodos padrão de química orgânica e desproteção no ponto apropriado na sequência sintética.
[073] A preparação dos compostos com A sendo carbono é exemplificada pela síntese de 6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2-tiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila (Exemplo 8).
[074] Quando Z (Fórmula 3) não é igual a N, um procedimento alternativo àquele descrito acima deve ser aplicado. A preparação dos compostos com A sendo carbono é exemplificada pela síntese de 6-[(3S)-3- (4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila.
Figure img0003
[075] Os aminoácidos VIII são convertidos em ésteres metílicos IX por intermédio de um protocolo de formação de cloreto de ácido padrão. Os ésteres IX sofrem transformações em cetonas correspondentes (ou aldeídos) X usando reagentes nucleofílicos M-R9 que liberam fragmentos R9. Um método alternativo para produzir cetonas X utilizaria equivalentes funcionais, tais como amidas de Weinreb que são descritas na literatura de química orgânica. Os grupos ceto ou aldeído são reduzidos para produzir aminoálcoois XI que são ligados com brometo I sob condições catalisadas por Pd. Os grupos hidroxila dos compostos XII são oxidados para produzir compostos de ceto ou aldeído XIII que são tratados com reagents liberadores do grupo CF3 ou com reagentes nucleofílicos M-R10 que contêm fragmentos R10. O produto XIV contém funcionalidade R10 onde R10 pode ser representado por CF3 ou um outro grupo descrito nas reivindicações. A preparação dos produtos XIV com R3, R4, R5, R6, R8, R9 e R10 que contêm grupos NH, OH ou COOH não protegidos exigiria a proteção da funcionalidade correspondente usando métodos padrão de química orgânica e desproteção no ponto apropriado na sequência sintética.
Figure img0004
[076] Os aminoálcoois XV são ligados com brometos I sob condições de ligação, tais como condições de ligação amida catalisada por Pd. Os grupos hidroxila de XVI são protegidos com TBDMS ou grupos semelhantes, e o grupo NH de XVII pode ser modificado pela incorporação de R2. Os grupos de proteção em XVIII são removidos para resultar em aminoálcool XIX. Os grupos hidroxila de XIX são oxidados para produzir compostos de ceto ou aldeído XX que são tratados com um reagente contendo o grupo CF3 ou com reagentes nucleofílicos M-R10 que contêm fragmentos R10. Os produtos XXI contêm funcionalidade R10, onde R10 pode ser representado por CF3 ou um outro grupo descrito nas reivindicações. A preparação dos produtos XXIII com R1, R2, R3, R8, R9 e R10 que contêm grupos NH, OH ou COOH não protegidos exigiria a proteção da funcionalidade correspondente usando métodos padrão de química orgânica e desproteção no ponto apropriado na sequência sintética.
[077] Os processos descritos neste relatório podem ser monitorados, de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia com infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível por UV), espectrometria de massas ou através de cromatografia, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia gasosa (GC), cromatografia de permeação em gel (GPC) ou cromatografia de camada delgada (TLC).
[078] A preparação dos compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4o. Ed. (John Wiley & Sons, 2007), a divulgação integral do qual é incorporada como referência neste relatório para todos os propósitos.
[079] A menos que de outro modo definido neste relatório, termos científicos e técnicos usados em relação à presente invenção têm os significados que são comumente entendidos por aqueles de habilidade comum na técnica. A frase “terapeuticamente eficaz” é intencionada a qualificar a quantidade de composto ou composição farmacêutica, ou a quantidade combinada de ingredientes ativos no caso de terapia de combinação. Esta quantidade ou quantidade combinada obterá o objetivo de tratar a condição relevante.
[080] O termo “tratamento”, conforme usado neste relatório para descrever a presente invenção e a menos que de outro modo qualificado, significa a administração do composto, composição farmacêutica ou combinação para efetuar o tratamento preventivo, paliativo, de suporte, restaurador ou curativo. O termo tratamento abrange qualquer melhora objetiva ou subjetiva em um indivíduo com respeito a uma condição ou doença relevante.
[081] O termo “tratamento preventivo”, conforme usado neste relatório para descrever a presente invenção, significa que o composto, composição farmacêutica ou combinação é administrado a um indivíduo para inibir ou parar a condição relevante que ocorre em um indivíduo, particularmente, em um indivíduo ou membro de uma população que está significantemente predisposta à condição relevante.
[082] O termo “alquila”, sozinho ou em combinação, significa um grupo acíclico, saturado hidrocarboneto da fórmula CnH2n+1 que pode ser linear ou ramificado. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila e hexila. A menos que de outro modo especificado, um grupo alquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono. O teor do átomo de carbono de alquila e vários outras porções contendo hidrocarboneto é indicado por um prefixo designando um número menor e maior de átomos de carbono na porção, isto é, o prefixo Ci-Cj indica uma porção do número inteiro “i” ao número inteiro “j” de átomos de carbono incluídos. Assim, por exemplo, alquila C1-C6 se refere a alquila de um a seis átomos de carbono incluídos.
[083] O termo “hidróxi”, conforme usado neste relatório, significa um radical OH. O termo “heterocíclico” se refere a um heterociclo saturado ou parcialmente saturado (isto é, não aromático) que pode ser ligado por intermédio de um átomo de nitrogênio no anel (quando o heterociclo é ligado a um átomo de carbono) ou um átomo de carbono no anel (em todos os casos). Igualmente, quando substituído, o substituinte pode estar localizado em um átomo de nitrogênio no anel (se o substituinte é ligado através de um átomo de carbono) ou um átomo de carbono no anel (em todos os casos). Exemplos específicos incluem oxiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, 1,4-dioxanila,morfolinila, piperazinila, azepanila, oxepanila, oxazepanila e diazepinila.
[084] O termo “heteroarila” se refere a um heterociclo aromático que pode ser ligado por intermédio de um átomo de carbono no anel (em todos os casos) ou um átomo de nitrogênio no anel com uma valência apropriada (quando o heterociclo é ligado a um átomo de carbono). Igualmente, quando substituído, o substituinte pode estar localizado em um átomo de carbono no anel (em todos os casos) ou um átomo de nitrogênio no anel com uma valência apropriada (se o substituinte é ligado através de um átomo de carbono). Exemplos específicos incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. O termo “cicloalquila” significa um grupo hidrocarboneto monocíclico e saturado da fórmula CnH2n-1. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila e ciclo-heptila. A menos que de outro modo especificado, um grupo cicloalquila compreende de 3 a 8 átomos de carbono.
[085] O termo “oxo” significa um oxigênio de ligação dupla. O termo “alcóxi” significa um radical compreendendo um radical alquila que é ligado a um átomo de oxigênio, tal como um radical metóxi. Exemplos de tais radicais incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi. O termo “halo” significa, flúor, cloro, bromo ou iodo.
[086] Conforme usado neste relatório, os termos “co-administração”, “co- administrado” e “em combinação com”, se referindo a uma combinação de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 e um ou mais outros agentes terapêuticos, inclui o seguinte: a. administração simultânea de tal combinação de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 e um agente terapêutico adicional a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo ao dito paciente,b. substancialmente, administração simultânea de tal combinação de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 e um agente terapêutico adicional a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separados em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo dito paciente, imediatamente depois que os ditos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo ao dito paciente,c. administração sequencial de tal combinação de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 e um agente terapêutico adicional a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separados em formas de dosagem separadas que são tomadas em tempos consecutivos pelo dito paciente com um intervalo de tempo significante entre cada administração, imediatamente depois que os ditos componentes são liberados substancialmente em tempos diferentes ao dito paciente; e,d. administração sequencial de tal combinação de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 e um agente terapêutico adicional a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados juntos em um forma de dosagem única que libera os ditos componentes em uma maneira controlada.
[087] O termo “excipiente” é usado neste relatório para descrever qualquer ingrediente, exceto um composto da Fórmula 1, 2 ou 3. A escolha do excipiente, em grande parte, dependerá de fatores, tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade e a natureza da forma de dosagem. O termo “excipiente” abrange diluente, portador ou adjuvante.
[088] Uma maneira de realizar a invenção é administrar um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 na forma de um pró-fármaco. Assim, certos derivados de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si só, quando administrados dentro ou sobre o corpo, podem ser convertidos em um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 que apresenta a atividade desejada, por exemplo, através de clivagem hidrolítica, particularmente, clivagem hidrolítica promovida por uma enzima esterase ou peptidase. Tais derivados são referidos como “pró-fármacos”. Informação adicional sobre o uso de pró-fármacos pode ser encontrada em “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Referência também pode ser feita a Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 e Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
[089] Os pró-fármacos, de acordo com a invenção, por exemplo, podem ser produzidos pela substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 com certas porções conhecidas àqueles habilitados na técnica como “pró-porções” descritas, por exemplo, em “Design of Prodrugs” por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[090] Assim, um pró-fármaco, de acordo com a invenção é (a) um ester ou amida derivado de um ácido carboxílico em um composto da Fórmula 1, 2 ou I3; (b) um derivado de éster, carbonato, carbamato, fosfato ou éter de um grupo hidroxila em um composto da Fórmula 1, 2 ou 3; (c) um derivado de amida, imina, carbamato ou amina de um grupo amino em um composto da Fórmula 1, 2 ou 3; (d) um derivado de tioéster, tiocarbonato, tiocarbamato ou sulfeto de um grupo tiol em um composto da Fórmula 1, 2 ou 3; ou (e) um derivado de oxima ou imina de um grupo carbonila em um composto da Fórmula 1, 2 ou 3.
[091] Alguns exemplos específicos de pró-fármacos, de acordo com a invenção, incluem: (i) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém umafuncionalidade ácido carboxílico (-COOH), um éster do mesmo, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade ácido carboxílico docomposto da Fórmula 1, 2 ou 3 é substituído por alquila C1-C8 (por exemplo, etila) ou (alquila C1-C8)C(=O)OCH2-(por exemplo, tBuC(=O)OCH2-);(ii) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém umafuncionalidade álcool (-OH), um éster do mesmo, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade álcool do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 é substituído por -CO(alquila C1-C8) (por exemplo, metilcarbonila) ou o álcool é esterificado com um aminoácido;(iii) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém uma funcionalidade álcool (-OH), um éter do mesmo, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade álcool do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 é substituído por (alquila C1-C8)C(=O)OCH2- ou -CH2OP(=O)(OH)2;(iv) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém umafuncionalidade álcool (-OH), um fosfato do mesmo, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade álcool do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 é substituído por -P(=O)(OH)2 ou -P(=O)(ONa)2 ou -P(=O)(O-)2Ca2+;(v) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém uma funcionalidade amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR, onde R # H), uma amida do mesmo, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou dois hidrogênios da funcionalidade amino do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 é/são substituídos por (C1-C10)alcanoila, -COCH2NH2 ou o grupo amino é derivatizado com um aminoácido; ou,(vi) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém uma funcionalidade amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR, onde R # H), uma amina do mesmo, por exemplo, um composto em que, como o caso pode ser, um ou dois hidrogênios da funcionalidade amino do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 é/são substituídos por -CH2OP(=O)(OH)2.
[092] Certos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 por si só podem atuar como pró-fármacos de outros compostos da Fórmula 1, 2 ou 3. Também é possível que dois compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 sejam reunidos na forma de um pró- fármaco. Em certas circunstâncias, um pró-fármaco de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 pode ser criado através da ligação interna de dois grupos funcionais em um composto da Fórmula 1, 2 ou 3, por exemplo, através da formação de uma lactona.
[093] As referências abaixo aos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 são tomadas para incluir os compostos por si só e pró-fármacos dos mesmos. A invenção inclui tais compostos da Fórmula 1, 2 ou 3, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos e sais.
[094] Sais farmaceuticamente aceitáveis do compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 incluem sais de adição de ácido e base. Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridreto/cloreto, bromidreto/brometo,iodidreto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico e xinofoato.
[095] Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
[096] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 podem ser preparados por um ou mais entre três métodos:(i) através da reação do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 com o ácido ou base desejado;(ii) através da remoção de um grupo de proteção lábil em ácido ou base a partir de um precursor adequado do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 ou através da abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejado; ou(iii) através da conversão de um sal do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 em um outro pela reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.
[097] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode ser precipitado e coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[098] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo “solvato” é usado neste relatório para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da Fórmula 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo “hidrato” pode ser utilizado quando o dito solvente é água.
[099] Um sistema de classificação correntemente aceito para hidratos orgânicos é aquele que define hidratos de sítio, canal ou coordenados de metal-íon isolados - veja Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidratos de sítio isolados são aqueles em que as moléculas de água são isoladas a partir de contato direto entre si através de moléculas orgânicas de intervenção. Em hidratos de canal, as moléculas de água se encontram em canais de treliça onde eles estão próximos a outras moléculas de água. Em hidratos coordenados de metal-íon, as moléculas de água são ligadas ao íon metálico.
[0100] Quando o solvente ou água é firmemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente da umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente da umidade e condições de secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.
[0101] Também incluídos no escopo da invenção são complexos de múltiplos componentes (exceto sais e solvatos) em que o fármaco e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro) e co-cristais. Estes co-cristais são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados através de interações não covalentes, mas também pode ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados através de cristalização por fusão, através de recristalização a partir de solventes ou através de moagem física dos componentes juntos - veja Chem Commun, 17, 1889 - 1896, de O. Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos de múltiplos componentes, veja J Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288, de Haleblian (Agosto, 1975).
[0102] Em seguida, todas as referências aos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 incluem referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, complexos de múltiplos componentes e cristais líquidos dos mesmos e aos solvatos, complexos de múltiplos componentes e cristais líquidos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0103] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 podem exibir polimorfismo e/ou um ou mais tipos de isomeria (por exemplo, isomeria óptica, geométrica ou tautomérica). Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 também podem ser isotopicamente rotulados. Tal variação está implícita aos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 definidos por referência a suas características estruturais e, portanto, no escopo da invenção.
[0104] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. onde um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém um grupo alquenila ou alquenileno, isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. onde isômeros estruturais são interconversíveis por intermédio de uma barreira de baixa energia, isomeria tautomérica (“tautomerismo”) pode ocorrer. Isto pode tomar a forma de tautomerismo protônico em compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima ou assim chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção aromática. Conclui-se que um composto único pode exibir mais do que um tipo de isomeria.
[0105] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 também podem conter um contra-íon que é opticamente ativo (por exemplo, d-lactato ou l-lisina) ou racêmico (por exemplo, dl-tartrato ou dl- arginina). Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas àqueles habilitados no ramo, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada.
[0106] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém uma porção ácida ou básica, uma base ou ácido, tal como 1- feniletilamina ou ácido tartárico. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou os dois diastereoisômeros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) através de meios bem conhecidos a uma pessoa habilitada. Compostos quirais da Fórmula 1, 2 ou 3 (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50 % em volume de isopropanol, tipicamente, de 2 % a 20 % e de 0 a 5 % em volume de uma alquilamina, tipicamente, 0,1 % de dietilamina. A concentração do eluato fornece a mistura enriquecida. A cromatografia quiral usando fluidos sub e supercríticos pode ser utilizada. Métodos para cromatografia quiral úteis em algumas formas de realização da presente invenção são conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Crhomatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), páginas 223 - 249 e referências citadas no mesmo). Em alguns exemplos relevantes neste relatório, colunas foram obtidas a partir da Chiral Technologies, Inc, West Chester, Pennsylvania, USA, uma subsidiária da Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tóquio, Japão.
[0107] Quando qualquer racemato se cristaliza, os cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima, em que uma forma homogênea do cristal é produzida contendo os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado, em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares compreendendo um enantiômero único. Embora as formas de cristal presentes em uma mistura racêmica tenham propriedades físicas idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação ao racemato verdadeiro. Misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas àqueles habilitados na técnica. Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, 1994).
[0108] A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula 1, 2 ou 3, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que apresentam o mesmo atômico número, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Compostos isotopicamente rotulados da Fórmula 1, 2 ou 3, em geral, podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas àqueles habilitados no ramo ou através de processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente utilizado. Em particular, átomos de hidrogênio podem ser substituídos por átomos de deutério, visto que tais compostos deuterados são, algumas vezes, mais resistentes ao metabolismo.
[0109] Também incluídos no escopo da invenção estão os metabolites ativos dos compostos da Fórmula 1, 2 ou 3, isto é, compostos formados in vivo sob a administração do fármaco, frequentemente, através de oxidação ou desalquilação. Alguns exemplos de metabólitos, de acordo com a invenção, incluem:(i) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém um grupo metila, um derivado de hidroximetila do mesmo (-CH3 -> -CH2OH):(ii) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém um grupo alcóxi, um derivado de hidróxi do mesmos (-OR -> -OH);(iii) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém um grupo amino terciário, um derivado de amino secundário do mesmo (-NRR’ -> -NHR ou - NHR’);(iv) onde o composto da Fórmula 1 contém um grupo amino secundário, um derivado primário do mesmo (-NHR-> -NH2);(v) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém uma porção fenila, um derivado de fenol do mesmo (-Ph -> -PhOH); e,(vi) onde o composto da Fórmula 1, 2 ou 3 contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico do mesmo (-CONH2 -> COOH).
[0110] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 está tipicamente na faixa de 0,01 mg a 500 mg dependendo, certamente, do modo de administração. Em uma outra forma de realização da presente invenção, a dose diária total de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 está tipicamente na faixa de 0,1 mg a 300 mg. Ainda em uma outra forma de realização da presente invenção, a dose diária total de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 está tipicamente na faixa de 1 mg a 30 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, no julgamento do médico, ser diferente da faixa típica fornecida neste relatório. Estas dosagens são fundamentadas em um ser humano médio que apresenta um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O médico facilmente será capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso é diferente desta faixa, tais como crianças e idosos.
[0111] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma cápsula pré-enchida, bolha ou bolsa ou por um sistema que utiliza uma câmara de dosagem gravimetricamente alimentada. As unidades, de acordo com a invenção, são tipicamente arranjadas para administrar uma medida de dose ou “aspirada” contendo de 1 a 5000 μg de fármaco. A dose diária global tipicamente estará na faixa de 1 μg a 20 mg que pode ser administrada em uma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas durante o dia.
[0112] Um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 pode ser administrado por si, ou na forma de uma composição farmacêutica, que, como constituinte ativo, contém uma dose eficaz de pelo menos um composto da invenção, além de excipientes e/ou aditivos inócuos farmaceuticamente convencionais.
[0113] As composições farmacêuticas adequadas para a liberação dos compostos da presente invenção e métodos para sua preparação serão facilmente evidentes àqueles habilitados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[0114] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 podem ser oralmente administrados. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser utilizada pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca. As formulações adequadas para a administração oral incluem formulações sólidas, tais como tabletes, cápsulas contendo particulados, líquidos ou pós, pastilhas expectorantes (incluindo enchidas com líquido), gomas de mascar, multi- e nano-particulados, géis, solução sólida, lipossoma, películas, óvulos, pulverizações e formulações líquidas.
[0115] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como enchedores em cápsulas moles ou duras e, tipicamente, compreendem um portador, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propileno glicol, metilcelulose ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas também podem ser preparadas pelo reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[0116] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 também podem ser usados nas formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida, tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986, por Liang e Chen (2001). Para formas de dosagem em tablete, dependendo da dose, o fármaco pode ser constituído de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente, de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, os tabletes, em geral, contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose sódica, carboximetil celulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose alquil-substituída inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Em geral, o desintegrante compreenderá de 1 % em peso a 25 % em peso. Em uma forma de realização da presente invenção, o desintegrante compreenderá de 5 % em peso a 20 % em peso da forma de dosagem. Aglutinantes são, em geral, usados para comunicar qualidades coesivas a uma formulação em tablete. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré- gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os tabletes também podem conter diluentes, tais como lactose (mono-hidratada, seca por pulverização mono-hidratada, anidra e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado. Os tabletes também podem compreender opcionalmente agentes ativos de superfície, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80 e deslizantes, tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso do tablete, e os deslizantes podem compreender de 0,2 % em peso a 1 % em peso do tablete. Os tabletes também, em geral, contêm lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes, em geral, compreendem de 0,25 % em peso a 10 % em peso. Em uma forma de realização da presente invenção, os lubrificantes compreendem de 0,5 % em peso a 3 % em peso do tablete. Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes flavorizantes, preservantes e agentes de mascaramento de sabor.
[0117] Tabletes exemplares contêm até cerca de 80 % de fármaco, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante.
[0118] As combinações de tablete podem ser diretamente comprimidas ou através de cilindro para formar tabletes. As combinações de tablete ou porções de combinações, alternativamente, podem ser úmidas, secas, ou granuladas por fusão, congeladas por fusão ou extrusadas antes da tabletagem. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ainda pode ser encapsulada. As formulações de tabletes são debatidas em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, Nova Iorque, 1980).
[0119] Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagem de película fina solúveis em água ou intumescíveis em água flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e, tipicamente, compreendem um composto da Fórmula 1, 2 ou 3, um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plasticizador, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função. O polímero formador de película pode ser selecionado a partir de polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocoloides sintéticos e está, tipicamente, presente na faixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente, na faixa de 30 a 80 % em peso. Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, flavorizantes e realçadores de flavor, preservantes, agentes estimulantes de saliva, agentes refrescantes, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes encorpantes, agentes anti-formação de espuma, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor. Películas, de acordo com a invenção, são, tipicamente, preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um suporte ou papel destacável. Isto pode ser feito em um forno ou túnel de secagem, tipicamente, um secador revestidor combinado, ou através de liofilização ou vácuo.
[0120] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou liberação modificada. A liberação modificada inclui liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Formulações de liberação modificada adequadas para os propósitos da invenção são descritas na Patente U.S. No 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de adequado liberação adequadas, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas devem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 - 14, de Verma et al. (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito em WO-A-00/35298.
[0121] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 também podem ser diretamente administrados na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Tal administração parenteral inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para a administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão. Os compostos da invenção também podem ser topicamente administrados à pele ou mucosa, isto é, dérmica ou transdermicamente.
[0122] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 também podem ser intranasalmente administrados ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma combinação seca com lactose, ou como uma partícula de componente mista, por exemplo, mista com fosfolipídeos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco, como uma pulverização por aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverização, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina) ou nebulizador, com ou sem o uso de um gás propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[0123] O recipiente pressurizado, bomba, pulverização, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do composto da Fórmula 1, 2 ou 3 compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar ou prolongar a liberação do composto, um gás propelente como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.
[0124] Antes do uso em um pó seco ou formulação de suspensão, o produto de fármaco é micronizado em um tamanho adequado para a liberação através de inalação (tipicamente menor do que 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem por jato em espiral, moagem a jato em leito de fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão ou secagem por pulverização.
[0125] As cápsulas (preparadas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), bolhas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho, tal como l-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou, preferivelmente, na forma mono- hidratada. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[0126] Uma formulação de solução adequada para o uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 μg a 20 mg do composto da invenção por ativação e o volume de ativação pode variar de 1 μl a 100 μl. Uma formulação típica pode compreender um composto da Fórmula 1, 2 ou 3, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados ao invés de propileno glicol incluem glicerol e polietilenoglicol.
[0127] Flavores adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados a tais formulações da invenção intencionadas para administração intranasal. As formulações para administração intranasal podem ser formuladas, as quais podem ser de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, PGLA. A liberação modificada inclui liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[0128] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 também podem ser diretamente administrados ao olho ou ouvido, tipicamente, na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina isotônica, ajustada ao pH e estéril.
[0129] Os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados das mesmas ou polímeros contendo polietilenoglicol, de modo a aperfeiçoar sua solubilidade, taxa de dissolução, sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade quando do uso de qualquer um entre os modos de administração anteriormente mencionados. Os complexos de fármaco- ciclodextrina, por exemplo, são, em geral, úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Os complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para direcionar a complexação com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um portador, diluente ou solubilizante. Os mais comumente usados para estes propósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nas Publicações de Patente Internacional WO-A- 91/11172, WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148.
[0130] Considerando que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para o propósito de tratar uma doença ou condição particular, está no escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto da Fórmula 1, 2 ou 3, podem ser convenientemente combinadas na forma de um kit adequado para co-administração das composições. Assim, um kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto da Fórmula 1, 2 ou 3, e meios para reter separadamente as ditas composições, tais como um recipiente, frasco dividido ou embalagem laminada dividida. Um exemplo de tal kit é a cartela familiar usada para o empacotamento de tabletes, cápsulas e semelhantes. Tal kit é particularmente adequado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, orais e parenterais, para administrar composições separadas em intervalos de dosagem diferentes ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar na complacência, o kit tipicamente compreende direções para a administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória. Os novos compostos da presente invenção também são úteis no campo da medicina veterinária. Além do uso em animais não humanos para os usos descritos neste relatório acima para seres humanos, os compostos da presente invenção também são particularmente úteis no tratamento de animais não humanos que estão sendo preparados para consumo alimentar humano. As dosagens e formas de dosagem descritas neste relatório acima para seres humanos podem ser ajustadas para acomodar o tamanho variado de animais, como é bem conhecido àqueles de habilidade comum na técnica veterinária.
[0131] Os novos compostos da presente invenção são úteis no aumento de massa magra, redução de massa de gordura, redução da porcentagem de massa de gordura e aumento de magra:gorda quando administrados a animais.
[0132] Assim, a presente invenção também fornece um método de afetar a composição de carcaça, aumentando a massa magra, reduzindo a massa de gordura, reduzindo a porcentagem de massa de gordura, aumentando a magra:gorda, aumentando o ganho diário médio (ADG) ou diminuindo a alimentação para ganhar razão (F:G) de um animal ou aumentando a eficiência de alimentação em um animal, em que o método compreende administrar ao animal uma quantidade eficaz de um composto que apresenta a Fórmula 1, 2, ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização deste método, o animal é um animal de confinamento. Em uma outra forma de realização deste método, o animal é animal de acabamento.
[0133] O termo “animal de confinamento” se refere a um animal, a carne do qual é considerada comestível em uma dada cultura ou país. Em algumas formas de realização, tal termo pode incluir, sem limitação, suínos (porco doméstico, javalis), bovinos (bisão, gado, iaques), cervídeos (veado, alce), ovinos (ovelha/carneiro) e caprinos (cabras). Um animal de confinamento também pode ser uma ave, tal como uma galinha ou um peru, que está sendo preparado para consumo de carne.
[0134] O termo “animal de acabamento” se refere a um animal que é normalmente submetido à engorda durante os últimos dias, semanas ou meses antes do processamento. Em uma forma de realização, o animal de acabamento é um gado bovino. Em uma outra forma de realização, o animal de acabamento é um suíno. Em uma outra forma de realização, o animal de acabamento é uma ave, tal como uma galinha ou um peru. Em uma forma de realização, o animal de acabamento é um peixe de viveiro.
[0135] Em uma forma de realização preferida, o animal é um bovino ou um suíno. O suíno pode ser, por exemplo, uma porca, um leitão, um porco de produção ou um porco de acabamento. O gado bovino pode ser, por exemplo, um gado de corte, um bezerro pós-desmame, um bezerro de pasto ou um bovino in utero.
[0136] A frase “aumento de massa magra”, em geral, se refere ao aumento de músculo em um animal, que é considerado, em muitos casos, uma carcaça mais desejável para o consumo der alimento humano.
[0137] “Redução da massa de gordura” e “redução de porcentagem de massa de gordura” se referem à redução de produção de gordura em um animal.
[0138] A frase “magra:gorda”, como, por exemplo, em “aumento de magra:gorda” se refere, em geral, à razão de massa magra em um animal em relação à massa de gordura no animal. Um aumento de magra:gorda em um animal é, em muitos casos, considerado para produzir uma carcaça que é mais desejável para o consumo de alimento humano.
[0139] A frase “F:G” se refere à razão de ingestão de alimento em um animal em relação ao ganho de peso (saída) no animal. Uma diminuição em F:G aumenta a produtividade a partir de um ponto de vista econômico.
[0140] A invenção também fornece composições veterinárias para tartar animais, particularmente, animais não humanos, para obter os resultados (por exemplo, aumento de ADG) dos métodos descritos neste relatório, as quais compreendem uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1, 2, ou 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
[0141] Tais composições podem estar em qualquer forma de dosage conhecida àqueles de habilidade comum na técnica veterinária. Em uma forma de realização, a composição veterinária da presente invenção está em uma forma adequada para administração oral ao animal. Em uma outra forma de realização, a composição veterinária da invenção está em uma forma adequada para a administração parenteral. Em uma outra forma de realização, a composição veterinária da invenção está na forma de um implante, por exemplo, um implante de liberação controlada ou sustentada. Outras formas de dosagem conhecidas àqueles de habilidade comum podem ser usadas para a composição veterinária, tais como supositórios ou pulverizações tópicas, cremes ou unguentos.
[0142] Para a administração oral, as composições veterinárias podem estar na forma de cápsulas, tabletes (incluindo, mas não limitados aos tabletes revestidos), bolos, grânulos, pós, suplementos alimentares ou formas líquidas, tais como suspensões líquidas orais ou concentrados líquidos. Tais formas orais podem ser adequadas para a administração diretamente ao animal ou podem ser concentradas e adequadas para diluição, por exemplo, através de mistura com, ou de outro modo incorporando no alimento do animal ou através de dissolução na água potável do animal. Tais formas são conhecidas àqueles de habilidade comum na técnica veterinária.
[0143] As composições de alimentação e composições para mistura, combinação ou, de outro modo, combinação com alimento animal variarão, dependendo da espécie do animal, mas, usualmente, contêm materiais, tais como, mas não limitados a cereais, farinha de soja, farinha de espiga de milho, farinha de milho, farinha de alfalfa, grãos de milho, açúcares, melaços de cana, grãos e/ou grãos moídos (por exemplo, milho, soja), farinha de peixe, farinha de osso e/ou osso moído e, opcionalmente, também podem ter incorporados nas mesmas nutrientes, por exemplo, aminoácidos, sais minerais, vitaminas e/ou antioxidantes. Os compostos da invenção estão em uma forma de realização revestida sobre ou, de outro modo, incorporada em um portador, por exemplo, grãos de milho, adequados para a alimentação animal.
[0144] Métodos para compor as composições veterinárias adequadas para administração parenteral a um animal são conhecidos na técnica e podem ser usados para as composições veterinárias da invenção objeto. Para a administração parenteral aos animais para uso veterinário, os compostos da invenção podem ser misturados com portadores convencionais, tais como óleo mineral, óleo de milho, óleo de gergelim, carbowax, estearato de cálcio e semelhantes. Em uma forma de realização, tais formulações são moldadas em pelotas e administradas como uma injeção ou como um implante subcutâneo de liberação lenta. A frequência e/ou quantidade da injeção podem ser variadas, dependendo da espécie, do tamanho do animal e do grau de promoção de crescimento, melhora na magreza da carcaça ou eficiência de alimento desejada.
[0145] No caso de aves, esta invenção também fornece um método para tratar uma ave através da administração de um SARM, por exemplo, um composto da Fórmula 1, 2, ou 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, in ovo, para propósitos de obter na ave os resultados (por exemplo, aumento em ADG, aumento no crescimento muscular, diminuição na produção de gordura) dos métodos descritos neste relatório. A invenção fornece um método para tratar uma ave, o dito método compreendendo administração in ovo de uma quantidade eficaz de um SARM. A invenção também fornece uma composição veterinária para tratar uma ave, a dita composição em uma forma para administração in ovo, e a dita composição compreendendo uma quantidade eficaz de um SARM, por exemplo, um composto da Fórmula 1, 2, ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador aceitável para administração in ovo. In ovo se refere à injeção, banho ou outros sistemas de liberação formulados de várias substâncias em ovos de aves. Um sistema de injeção in ovo exemplar que pode ser utilizado para injetar uma substância em ovos é o dispositivo de injeção automático INOVOJECT® (Embrex, Inc., Durham, Carolina do Norte).
[0146] Uma quantidade eficaz do composto da Fórmula 1, 2, ou 3 para os métodos e composições veterinários descritos neste relatório é uma quantidade que é eficaz para causar um aumento em ADG, massa magra, magra:gorda, eficiência de alimentação ou uma redução na massa de gordura. A quantidade eficaz que será administrada pode variar, de certa forma, dependendo da espécie do animal particular que será tratado e do ingrediente ativo particular utilizado, mas, em geral, uma quantidade eficaz é de cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg, preferivelmente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg de composto por kg de peso corpóreo do animal que será tratado. Em uma outra forma de realização, a quantidade eficaz é de cerca de 0,3 mg a cerca de 30 mg de composto por kg de peso corpóreo do animal que será tratado. Esta quantidade (cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg de composto/kg de peso corpóreo do animal) é, em geral, uma quantidade administrada aproximadamente diariamente ao animal; entretanto, outras frequências de dosagem (por exemplo, uma vez, a cada dois dias ou semanalmente) são incluídas na invenção.
[0147] Como um exemplo, no caso de administração in ovo, assumindo um peso de embrião de cerca de 1 grama a cerca de 20 gramas, uma quantidade eficaz do composto para administração variará de cerca de 0,0001 mg a cerca de 1,2 mg. Em uma outra forma de realização, uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula 1, 2 ou 3 é de cerca de 0,1 a cerca de 20 partes por milhão (ppm) da ingestão alimentar diária total do animal que será tratado com o composto.
[0148] Para administração in ovo de um SARM, preferivelmente, e em uma forma de realização, o SARM é administrado ao ovo de cerca do dia E0 a cerca do dia E18, em que E0 representa a data que o ovo é colocado.
[0149] A invenção também fornece um método para tratar um mamífero, preferivelmente, um gado bovino ou um suíno, através da administração de um SARM, por exemplo, um composto da Fórmula 1, 2, ou 3 neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao mamífero quando o mamífero está in utero. O dito método de tratamento é para propósitos de obter no mamífero os resultados (por exemplo, aumento em ADG, aumento no crescimento muscular e/ou diminuição na produção de gordura) dos métodos descritos neste relatório. Acredita-se que a administração in utero de um SARM, por exemplo, um composto da Fórmula 1, 2, ou 3 neste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aumenta o número total de fibras musculares no mamífero. Em um mamífero, todas as células musculares totais durante a vida do mamífero são geradas in utero, isto é, antes do nascimento. Depois do nascimento de qualquer mamífero, novas células musculares não são geradas. A invenção fornece um método para tratar um mamífero, preferivelmente, um suíno ou um gado bovino, o dito método compreendendo administração in utero ao mamífero de uma quantidade eficaz de um SARM. Este método aumenta o número total de célula muscular e fibra muscular nos mamíferos. A invenção também fornece uma composição veterinária para tratar um mamífero, a dita composição em uma forma para administração in utero, e a dita composição compreendendo uma quantidade eficaz de um SARM, por exemplo, um composto da Fórmula 1, 2, ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um portador aceitável para administração in utero.
[0150] A administração in utero a um mamífero é, em geral, obtida através da administração à mãe do mamífero in utero em qualquer uma das formas descritas neste relatório, por exemplo, oral, parenteral, no alimento, na água, que seriam aceitáveis para o tratamento da mão. Em uma forma de realização, o SARM, por exemplo, o composto da Fórmula 1, 2, ou 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado à mãe do mamífero in utero de cerca de 5 dias a cerca de 75 dias pós-concepção do mamífero. Em uma outra forma de realização, o SARM é administrado à mãe do mamífero, enquanto o mamífero está in utero, de cerca de 5 dias a cerca de 35 dias pós-concepção do mamífero. Em uma outra forma de realização, o SARM é administrado à mãe do mamífero, enquanto o mamífero está in utero, de cerca de 55 dias a cerca de 75 dias pós-concepção do mamífero. Outros estágios de desenvolvimento in utero durante os quais um SARM pode ser administrado à mãe do mamífero in utero, assim como a duração e frequência do tratamento, são incluídos na invenção; estes estágios de desenvolvimento, duração e frequência serão determinados levando em conta tais fatores conhecidos na técnica como, por exemplo, a espécie do mamífero e o tamanho do mamífero.
[0151] Os novos compostos da invenção objeto também podem ser utilmente combinados com outros ingredientes farmacêuticos ativos conhecidos nos campos veterinários. Tais combinações podem ser realizadas através da administração de um composto da presente invenção a um animal, conforme descrito neste relatório, em uma forma ou unidade de dosagem, e administração do segundo ingrediente farmacêutico ativo ao animal separadamente, em uma forma ou unidade de dosagem separada. A administração ao animal das duas formas de dosagem separadas pode ser ao mesmo tempo ou em qualquer ordem. Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção e o segundo ingrediente farmacêutico (ou ingredientes farmacêuticos adicionais) são combinados na mesma forma de dosagem e são administrados ao animal juntos.
[0152] Em uma forma de realização, um composto da presente invenção é administrado a um animal em combinação com um agonista beta adrenérgico ou modulador beta adrenérgico. Tal combinação pode avançar os objetivos dos métodos da presente invenção, tais como aumento de ADG e aumento de magra:gorda e eficiência alimentar. Exemplos de agonistas ou moduladores beta adrenérgicos que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não são limitados a zilpaterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 4.900.735), ractopamina (veja, por exemplo, Patente U.S. 5.631.298), salbutamol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.644.353) e cimaterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 5.248.695). Outros exemplos não limitantes de agonistas ou moduladores beta adrenérgicos que podem ser usados na invenção são hexoprenalina (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.329.709), isoprenalina (veja, por exemplo, Patente U.S. 2.715.141), rimiterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.705.169), isoetarina (veja, por exemplo, DE 638650 (I. G. Farben, 1936)), metaproterenol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.341.594), reproterol (veja, por exemplo, Pedido de Patente U.S. US2002132830, procaterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 4.026.897), carbuterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.763.232), tulobuterol (veja, por exemplo, DE 2244737), pirbuterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.700.681), mabuterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 4.119.710), bitolterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 4.138.581), clenbuterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.536.712) e bambuterol (veja, por exemplo, Patente U.S. 4.419.364).
[0153] Em uma outra forma de realização, um composto da presente invenção pode ser administrado a um animal em combinação com um antibiótico, de modo a obter os benefícios (por exemplo, aumento da massa magra, aumento de ADG). Exemplos de antibióticos que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não são limitados a tetraciclina (veja, por exemplo, Patente U.S. 2.482.055), oxitetraciclina (veja, por exemplo, Patente U.S. 2.482.055), tiamulina (veja, por exemplo, Patentes U.S. 3.919.290; 3.987.194; e 4.278.674), monensina (veja, por exemplo, Patentes U.S. 3.839.557 e 3.995.027) e tilosina (veja, por exemplo, Patentes U.S. 4.048.268 e 4.283.388).
[0154] Em uma outra forma de realização, um composto da presente invenção pode ser administrado a um animal em combinação com um esteroide, de modo a obter os objetivos, tais como aumento de ADG, dos métodos veterinários descritos neste relatório. Exemplos de esteroides que podem ser usados na presente invenção incluem, mas não são limitados a acetato de melengestrol (veja, por exemplo, Patentes U.S. 3.332.940; 3.359.287; e 4.154.748), acetato de trenbolona (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.939.265), zeranol (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.239.345) e estradiol, por exemplo, Synovex® ou Revalor® (veja, por exemplo, Patente U.S. 4.192.870).
[0155] A presente invenção também fornece a administração de um SARM, por exemplo, um composto da Fórmula 1, 2, ou 3 da presente invenção, a um animal que foi castrado, seja por meios físicos, meios farmacêuticos ou meios biofarmacêuticos. A castração é usada no caso de suínos, particularmente, porcos do mato, de modo a reduzir, por exemplo, comportamento agressivo e, em alguns casos, odor sexual desagradável, que é um resultado de níveis de hormônio, por exemplo, níveis de testosterona, no animal. A castração reduz o nível da testosterona, desse modo, reduzindo a agressão e o odor sexual. Além disso, a castração, em virtude da redução consequente em certos hormônios, também causa impacto na qualidade da carne dos suínos. Consequentemente, a presente invenção fornece administração de um SARM, por exemplo, um novo composto da presente invenção, a um animal castrado, tal como um suíno castrado, de modo a afetar a composição da carcaça do animal, aumento da massa magra no animal, redução da massa de gordura, redução da porcentagem de massa de gordura, aumento de magra:gorda, aumento de ganho diário médio (ADG) ou diminuição da razão alimento para ganho (F:G) no animal.
[0156] Em uma forma de realização da invenção, a castração do animal é uma castração física. Em uma outra forma de realização da invenção, a castração ocorre através de meios farmacêuticos ou biofarmacêuticos. Exemplos de um meio biofarmacêutico de castração incluem, mas não são limitados a vacinas contendo anticorpos que alvejam certos hormônios, tais como GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) ou LHRH (hormônio liberador de hormônio luteinizante), por exemplo a vacina Improvac® (veja, por exemplo, Patente U.S. 7.534.441). Outros meios farmacêuticos ou biofarmacêuticos de castração incluem, mas não são limitados a dietilestilbestrol (veja, por exemplo, U.V. Solmssen, Chem. Rev. 37, 481 - 598 (1945)), medroxiprogesterona (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.377.364) e ciproterona (veja, por exemplo, Patente U.S. 3.234.093).
[0157] Os ensinamentos completos de todas as patentes e pedidos de patente publicados citados neste relatório acima são incorporados neste relatório como referência.
[0158] Todos os compostos da Fórmula 1, 2 ou 3 podem ser preparados pelos procedimentos experimentais específicos e gerais descritos abaixo em combinação com o conhecimento geral comum de uma pessoa habilitada na técnica (veja, por exemplo, Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton e Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley e Sons).
[0159] As Preparações e Exemplos não limitantes seguintes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção.
[0160] Os espectros da ressonância magnética nuclear de 1H (RMN) foram, em todos os casos, compatíveis com as estruturas propostas. As substituições químicas características (δ) são fornecidas em partes por milhão a jusante a partir de tetrametilsilano usando abreviações convencionais para designação de picos principais: por exemplo, s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo. Os espectros de massa (m/z) foram registrados usando ionização por eletrospray (ESI) ou ionização química a pressão atmosférica (APCI). As seguintes abreviações foram usadas para solventes comuns: CDCl3, deuteroclorofórmio; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol; THF, tetraidrofurano; DCM, diclorometano; EtOAc, acetato de etila; MeOH, metanol; DMF, dimetilformamida. “Amônia” se refere a uma solução concentrada de amônia em água possuindo uma gravidade específica de 0,88. onde a cromatografia de camada delgada (TLC) foi usada, se refere a TLC em gel de sílica usando 60 placas F254 de gel de sílica, Rf é a distância percorrida por um composto dividida pela distância percorrida pelo solvente em frente a uma placa de TLC.
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[0161] Etapa 1. Síntese de 6-bromoisoquinolina (#A1). Uma mistura de 4- bromobenzaldeído (300,0 g, 1620,0 mmols) e amino acetaldeído dimetil acetal (170,4 g, 1620 mmols) em tolueno anidro (1,5 L) foi submetida ao refluxo sob um condensador Dean-Stark durante 12 h. A solução foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF anidro e esfriado a -10 oC. Cloroformiato de etila (193,3 mL, 1782 mmols) foi adicionado e agitado durante 10 min a -10 °C, e depois aquecido até a temperatura ambiente. Subsequentemente, fosfito de trimetila (249,6 mL, 1782,0 mmols) foi adicionado às gotas à mistura de reação e agitado durante 10 h na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM anidro (1,5 L) e agitado durante 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C e tetracloreto de titânio (1,2 L, 6480 mmols) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 6 dias. A mistura de reação foi vertida em gelo e o pH foi ajustado entre 8 a 9 com solução de NaOH aquosa 6 N. A suspensão foi extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica foi extraída com HCl 3 M. A solução aquosa ácida foi ajustada ao pH entre 7 a 8 com soluções de NaOH 3 N e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto. O composto bruto foi dissolvido em quantidade mínima de DCM e misturado com pentano para fornecer o composto #A1 como sólido marrom claro. Rendimento: 90 g (35 %). Rf: 0,6 (30 % EtOAc em éter de petróleo).
[0162] LCMS m/z = 209 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,82 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,30 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
[0163] Etapa 2. Síntese de 2-óxido de 6-bromoisoquinolina (#A2). Ácidom-cloroperoxibenzoico (120,0 g, 720,0 mmols) foi adicionado a uma solução de #A1 (90,0 g, 480,0 mmols) em DCM (500 mL) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 16 h. NaOH 1 N foi adicionado à mistura de reação agitada para ajustar o pH entre 7 a 8. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto sólido foi triturado com a mistura de n-pentano e etanol (8:2) para fornecer o #A2 como sólido branco. Rendimento: 65 g (60 %). Rf: 0,2 (EtOAc).
[0164] LCMS m/z = 225 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,83 (m, 2H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H).
[0165] Etapa 3. Síntese de 6-bromoisoquinolino-1-carbonitrila (#A3). Cianeto de trimetilsilila (52,0 mL, 580,0 mmols) foi adicionado às gotas à solução agitada de #A2 (65,0 g, 290,0 mmols) e DBU (50,0 mL, 348,0 mmols) em THF (500 mL) na temperatura ambiente durante um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a solução foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica (100 a 200 malhas) com EtOAc 0 a 4 % em éter de petróleo como um eluente para fornecer #A3 como sólido branco. Rendimento: 41 g (61 %). Rf: 0,6 (30 % EtOAc em éter de petróleo).
[0166] LCMS m/z = 233 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,07 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,55 (br s, 1H), 8,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
[0167] Uma procedimento geral para preparar os intermediários de #A4, #A5, #A6 e #1, #2, #3, #4, #6, #7.
[0168] Etapa 4. Uma solução de #A3 (1 eq.) em tolueno (50 mL) foi desgaseificada através da borbulhagem com gás argônio durante 15 min e depois Pd2dba3 (0,03 eq.), BINAP (0,06 eq.) e Cs2CO3 (3 eq.) foram adicionados à solução, seguido pela adição de aminoálcool (2 eq.). A mistura foi aquecida a 100 °C sob atmosfera de argônio durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAC e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer produto bruto. Os compostos brutos foram purificados por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) através do uso de MeOH 0 a 5 % em DCM. Rendimentos: 25 a 45 %.
[0169] Etapa 5. MsCl (1 eq.) foi adicionado às gotas a uma solução de #A4 (1 eq.) e Et3N (2 eq.) em DCM (10 mL) a 0 °C e foi agitado na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. Os produtos brutos foram usados na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0170] Etapa 6. t-Butanol (2 eq.) foi lentamente adicionado a uma solução de cloro isocianato de sulfonila (2 eq.) em tolueno (1 mL/1 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 min. Esta solução (clorossulfonilcarbamato de t-butila) depois foi adicionada a uma solução de #A5 (1 eq.) e DIPEA (4 eq.) em THF e agitada na temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, depois seca em Na2SO4 anidro e concentrada. Os produtos brutos foram purificados por cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 0 a 40 % em éter de petróleo.
[0171] Etapa 7. TFA foi adicionado a uma solução de #A6 (1 eq.) em DCM (8 mL) a 0 °C e agitado na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, neutralizada com solução de NaHCO3 sat. aq., depois extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e seca em Na2SO4, depois concentrada. Os produtos brutos foram purificados através de trituração com DCM e pentano para fornecer o composto. No caso de materiais racêmicos, os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa quiral.
[0172] Coluna: CHIRALPAK IA, 4,6 mm x 250, 5 μm; Fase móvel: n- Hexano: EtOH (65:35) (Para X3: 35:65; Para X2: 70:30); Taxa de Fluxo: 1 mL/min; Eluente: EtOH.
Exemplo 1
[0173] 6-[(3S)-3-metil-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila (#1; R = CH3)
[0174] LCMS m/z = 289,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 7,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 2
[0175] 6-[(3S)-3-etil-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#2; R = CH2CH3)
[0176] LCMS m/z = 303,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,61 - 1,86 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,54 (m, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 8,11 (br. s., 1H), 8,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H) 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 3
[0177] 6-[(3R)-1,1 -dióxido-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#3; R = CH2CF3)
[0178] LCMS m/z = 357,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,72 - 3,02 (m, 2H), 3,72 - 3,87 (m, 1H), 4,94 - 5,06 (m, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 - 8,36 (m, 2H), 8,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H) (pico adicional após pico de água).
Exemplo 4
[0179] 6-[(3R)-1,1 -dióxido-3-(2-feniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#4; R = CH2CH2C6H5)
[0180] LCMS m/z = 379,2 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,01 (br. s., 2H), 2,63 - 2,81 (m, 2H), 3,51 (br. s., 1H), 3,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 (br. s., 1H), 7,10 - 7,39 (m, 5H), 7,51 (br. s., 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H),8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 - 8,33 (m, 2H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Exemplo 5
[0181] 6-[1-Metil-(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila (#5, R = CH3, N-CH3)
[0182] K2CO3 (2 eq.) e MeI (2 eq.) foram adicionados a uma solução de #1 (1 eq.) em DMF (3 mL) a 0 °C e agitados na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco. Os produtos brutos foram purificados através de trituração com DCM e pentano para fornecer o composto puro.
[0183] LCMS m/z = 303,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 10,1, 6,5 Hz, 1H) 3,77 (dd, J = 10,2, 6,44 Hz, 1H) 4,68 (q, J = 6,3 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H) 7,90 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H) 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H) 8,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H) 8,66 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 6
[0184] 6-{(3R)-1,1 -dióxido-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-tiadiazolidin-2- il}isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#6; R = m-CF3- C6H5)
[0185] LCMS m/z = 419,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,41 (dd, J = 12,7, 4,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 12,7, 6,9 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,76 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H).
Exemplo 7
[0186] 6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#7; R = p-Cl-C6H5)
[0187] LCMS m/z = 385,6 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,06 (dd, J = 12,5, 6,9 Hz, 1H), 5,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,52 (m, 4H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 8,56 (d, J = 5,8 Hz, 1H) (pico adicional após pico de água).
Figure img0006
[0188] Etapa 1. Síntese de metilsulfonilcarbamato de terc-butila (#B1).Uma solução de Boc2O (41,2 g, 189,2 mmols) em DCM (200 mL) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de metano sulfonamida (15,0 g, 157,7 mmols), Et3N (23,6 mL, 173,5 mmols) e DMAP (1,9 g, 15,8 mmols) em DCM (200 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 3 h na temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (300 mL) e acidificado com HCl 1 N (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água seguido por salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura bruta, que foi triturada com EtOAc 10 % em éter de petróleo para obter #B1 como um sólido branco (25,0 g, 81 %). Rf: 0,6 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0189] LCMS m/z = 194,3 (M - H). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,44 (s, 9H), 3,19 (s, 3H), 7,19 (s, 1H).
[0190] Etapa 2. Síntese de 3-hidroxibutilsulfonilcarbamato de terc-butila (#B2). Freitag, D., Metz, P. Tetrahedron 2006, 62(8), 1799 - 1805.
[0191] n-BuLi (10,2 mL, 1M em hexano, 10,2 mmols) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (1,7 mL, 10,2 mmols) em THF (20 mL) a - 78 °C, e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a - 78 °C e depois 30 minutos a -5 °C. A mistura de reação foi novamente esfriada a -78 °C, depois uma solução de #B1 (1,0 g, 5,1 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada às gotas esta mistura de reação (mantendo a temperatura da mistura de reação a -78 °C) e a agitação foi continuada durante 20 minutos. Uma solução de óxido de propileno (0,47 mL, 6,7 mmols) em THF (15 mL) foi adicionada às gotas esta mistura de reação a -78 °C e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 16 h. A mistura foi vertida em uma solução de NH4Cl aquosa saturada esfriada em gelo. O precipitado resultante foi dissolvido através de adição de água, e a mistura foi acidificada com HCl 1N ao pH = 3. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, concentrada para fornecer o resíduo que foi cromatografado em gel de sílica (230 a 400 malhas) usando éter dietílico como eluente para obter #B2 como um óleo incolor (0,3 g. 25 %). Rf: 0,3 (Et2O).
[0192] LCMS m/z = 252,1 (M - 1)
[0193] Etapa 3. Síntese de sulfonamida cetona Boc-protegida (#B3). Clorocromato de piridínio (0,53 g, 2,5 mmols) foi adicionado a uma solução de #B2 (0,30 g, 1,2 mmol) em DCM (15 mL) e a solução marrom escura resultante foi agitada durante 4 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com Et2O (10 mL) e a agitação foi continuada durante 15 minutos. Esta foi filtrada através de gel de sílica (230 a 400 malhas) e lavada com Et2O e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer #B3 como óleo marrom (0,2 g. 68 %). Rf: 0,4 (Et2O).
[0194] LCMS m/z = 250,1 (M - H). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 1,51 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H).
[0195] Etapa 4. Síntese de heterociclo insaturado (#B4). TFA (4,2 mL,55,7 mmols) foi adicionado a uma solução de #B3 (3,5 g, 13,9 mmols) em DCM (50 mL) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 48 h. Depois do esfriamento, EtOH (40 mL) foi adicionado a esta solução e a solução foi concentrada sob vácuo a um terço do volume original e cristalização subsequente foi feita a - 20 °C para fornecer #B4 como um sólido branco amarelado (1,1 g, 61 %). Rf: 0,3 (EtOAc/DCM 1:1).
[0196] GCMS m/z = 133,0 (M). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,34 (s, 3H), 3,18 - 3,29 (m, 4H).
[0197] Etapa 5. Síntese de heterociclo saturado (#B5). NaBH4 (0,46 g, 12,4 mmols) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de #B4 (1,1 g, 8,3 mmols) em MeOH seco (40 mL) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4 e concentradas para fornecer o #B5 puro como óleo incolor (0,85 g, 77 %). Rf: 0,4 (EtOAc/DCM 1:1).
[0198] GCMS m/z = 135,1 (M). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,00 - 2,10 (m, 1H), 2,40 - 2,56 (m, 1H), 3,09 - 3,17 (m, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 3,70 - 3,77 (m, 1H), 4,12 (br s, 1H).
[0199] Etapa 6. Síntese do produto de ligação (#B6). Pd2dba3 (0,094 g, 0,10 mmol), BINAP (0,19 g, 0,31 mmol) e Cs2CO3 (3,3 g, 10,3 mmols) foram adicionados a uma solução desgaseificada de 6-bromoisoquinolino-1- carbonitrila (0,8 g, 3,4 mmols) em tolueno (10 mL) seguido pela adição de #B5 (0,52 g, 3,8 mmols) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante de reação foi irradiada em um microondas a 110 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada e o filtrado foi lavado com água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a mistura bruta que foi cromatografado em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 25 % em éter de petróleo para fornecer #B6 como um sólido marrom claro (0,25 g, 25 %). Rf: 0,4 (EtOAc/éter de petróleo 25 %).
[0200] Racêmico: LCMS m/z = 288,1 (M + H). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): δ 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,71 - 2,79 (m, 1H), 3,30 - 3,38 (m, 1H), 3,50 - 3,58 (m, 1H), 4,38 - 4,44 (m, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,1, 9,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
[0201] O composto racêmico foi cromatografado para separação enantiomérica. Condições: Coluna: QUIRAL PAK IA, 4,6 X 250 mm, 5 μm; Coluna ID: ANL_CHIR IA_145; Fase Móvel: A = hexano, B = álcool isopropílico; ISOCRÁTICO: 60:40; FLUXO: 0,8 mL/min; Temp da Coluna: 25 °C; Eluente: EtOH
[0202] Enantiômero de #8: pureza de HPLC Quiral: 99,38 % (tempo de retenção 12,55 minutos)
[0203] LCMS m/z = 287,9 (M + H). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,10 - 2,17 (m, 1H), 2,65 - 2,76 (m, 1H), 3,51 - 3,55 (m, 1H), 3,70 - 3,79 (m, 1H), 4,50 - 4,57 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 8
[0204] 6-[(3S)-3-metil-1,1 -dióxido-1,2-tiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila
[0205] LCMS m/z = 287,9 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,31 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 2,08 - 2,27 (m, 1H), 2,67 - 2,74 (m, 1H), 3,49 - 3,59 (m, 1H), 3,71 - 3,79 (m, 1H), 4,50 - 4,57 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,7 Hz,1H). pureza de HPLC Quiral: 98,9 % (tempo de retenção 20,42 minutos)
Figure img0007
[0206] Etapa 1. Síntese do produto de ligação (#C1). Uma solução de #A3 (1,0 g, 4,3 mmols) em tolueno (100 mL) foi borbulhada com gás argônio durante 15 minutos. Pd2dba3 (0,12 g, 0,13 mmol), BINAP (0,24 g, 0,39 mmol) e Cs2CO3 (4,7 g, 14,6 mmols) foram adicionados à solução seguido pela adição de 2-aminopropan-1-ol racêmico (0,66 mL, 8,6 mmols). A mistura foi aquecida a 100 °C sob atmosfera de argônio durante 3 h. A mistura de reação esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica usando EtOAc 25 % em éter de petróleo como um eluente para fornecer produto #C1 como sólido amarelo (0,3 g, 30 %). Rf: 0,3 (EtOAc 40 % em éter de petróleo).LCMS m/z = 227,0 (M + H).
[0207] Etapa 2. Síntese de produto de mesilato (#C2). Cloreto de mesial (0,80 mL, 10,6 mmols) foi adicionado a uma solução de #C1 (0,60 g, 2,7 mmols) e Et3N (1,4 mL, 10,6 mmols) em DCM (40 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação diluída com DCM e, lavada com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto #C2 (0,65 g de sólido oleoso) foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Rf: 0,4 (EtOAc 40 % em éter de petróleo).LCMS m/z = 305,0 (M + H).
[0208] Etapa 3. Síntese de produto Boc-protegido ciclizado (#C3). ClSO2NCO (1 mL, 10,6 mmols) foi adicionado às gotas durante 5 minutos a uma mistura de t-butanol (1 mL) e tolueno (2,5 mL), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura (clorossulfonilcarbamato de t-butila) foi adicionada a uma solução de #C2 (0,65 g, 2,1 mmols) e DIPEA (1,8 mL, 10,6 mmols) em THF (10 mL), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e extraída com água. A camada orgânica seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto foi purificado passando através de coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 25 % em éter de petróleo para fornecer 0,5 g (60 %) de #C3 como sólido branco amarelado. Rf: 0,5 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0209] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1. 59 (s, 9H), 3,62 (m, 1 H), 4,19 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
[0210] Etapa 4. Síntese de mistura racêmica (#C4) e produto final #9. TFA (10 mL) foi adicionado a uma solução de #C3 (0,50 g, 0,82 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, neutralizada com NaHCO3, extraída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado através do tratamento com DCM e n-pentano para fornecer 0,22 g (59 %) de #C4 como sólido branco. Rf: 0,3 (EtOAc 60 % em éter de petróleo). #C4 (racêmico, 220 mg) foi submetido à HPLC preparativa quiral para obter dois enantiômeros como sólidos brancos amarelados (65 mg de #9 e 35 mg do outro enantiômero). Condições de HPLC preparativa quiral:
[0211] Coluna: CHIRALPAK IC, 250 x 30 mm, 5 μm; Fase Móvel: n- Hexano/EtOH (60 %/40 %); Taxa de Fluxo: 30 mL/min.(i) Enantiômero de #9: pureza de HPLC Quiral: 98,60 % (tempo de retenção 10,93 minutos)
Exemplo 9
[0212] 6-[(3S)-3-metil-1,1 -dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-illnaftaleno-1-carbonitrila (estereoquímica é arbitrariamente determinada)
[0213] LCMS m/z = 286,0 (M - H). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 3,13 - 3,25 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 12,5, 6,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,62 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H). pureza de HPLC Quiral: 99,1 % (tempo de retenção 17,12 minutos)
Figure img0008
[0214] Etapa 1. Síntese de aminoéster (#D1). Cloreto de tionila (8,5 mL, 116,5 mmois) foi adicionado à soiução de aminoácido (4,0 g, 38,8 mmois) em MeOH (170 mL) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada durante 6 h na temperatura ambiente. A reação foi monitorada através de TLC, e depois do desaparecimento do material de partida, foi esfriada até a temperatura ambiente e NaHCO3 sólido foi adicionado. A mistura de reação foi filtrada, concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi triturado com éter dietílico para obter #D1 bruto (4 g, 90 %) como um sólido branco. Rf: 0,4 (t-BuOH: AcOH: H2O (4:0,5:0,5)).GCMS m/z = 117,1 (M).
[0215] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,83 - 2,88 (m, 2H), 3,03 - 3,05 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 8,02 - 8,30 (br s, 3H).
[0216] Etapa 2. Síntese de aminoálcool (#D2). #D1 (2,0 g, 13,0 mmols) foi adicionado às porções a uma suspensão de LiAlH4 (1,4 g, 39,2 mmols) em THF (75 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e depois agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos adicionais. A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 2 h, e depois esta foi esfriada a -10 °C e interrompida cuidadosamente com água gelada (1,4 mL). A solução de NaOH 10 % (2,8 mL) e água gelada (4,2 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Esta foi filtrada, e o filtrado lavado com EtOAc (3 x 100 mL), seco em Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para obter #D2 (1,2 g, 86 %) como um líquido amarelo claro. Rf: 0,2 (MeOH 20 % em DCM).
[0217] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,46 - 1,54 (m, 1H), 2,41 - 2,45 (m, 2H), 2,50 - 2,54 (m, 1H), 3,22 - 3,34 (m, 4H).
[0218] Etapa 3. Síntese do produto de ligação (#D3). K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmols), BINAP (0,44 g, 0,72 mmol) e Pd2(dba)3 (0,32,0 g, 0,36 mmol) foram adicionados à suspensão desgaseificada de 6-bromo-1-cianoisoquinolina #A3 (1,7 g, 7,2 mmols), #D2 (1,2 g, 14,5 mmols) em DMSO na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 105 °C durante 2 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água (500 mL) seguido por EtOAc (100 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura bifásica foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida para fornecer um material bruto. Este foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica 100 a 200 malhas, usando EtOAc 50 a 70 % em éter de petróleo como o eluente para obter #D3 (0,5 g, 48,5 %) como um sólido amarelo. Rf: 0,4 (EtOAC 60 % em éter de petróleo).
[0219] LCMS m/z = 242,0 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,87 - 1,99 (m, 1H), 2,92 - 2,99 (m, 1H), 3,20 - 3,27 (m, 1H), 3,38 - 3,42 (m, 2H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0, 1H), 7,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,312 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0220] Etapa 4. Produto de ligação metanossulfonado (#D4). Trietilamina (0,44 mL, 3,1 mmols) foi adicionada a uma solução de #D3 (0,50 g, 2,0 mmols) em DCM a 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (0,25 mL, 3,1 mmols) foi adicionado durante 10 minutos, e a mistura de reação foi agitada durante 1 h na temperatura ambiente. Depois do desaparecimento do material de partida através de TLC, foi diluído com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para obter #D4 bruto (0,6 g, bruto) como sólido amarelo. Este foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação. Rf: 0,6 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0221] LCMS m/z = 320,0 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,32 - 2,37 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,26 - 3,41 (m, 2H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 4,33 - 4,37 (m, 1H), 4,75 (br s, 1H), 6,70 (d, J = 2,4, 1H), 7,09 (dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
[0222] Etapa 5. Intermediários ciclizados e não ciclizados (#D5, #D6). Isocianato de clorossulfonila (1,2 mL, 13,1 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução de t-BuOH (1,4 mL, 13,1 mmols) em tolueno (4,0 mL) a -5 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 20 minutos, e depois THF (1 mL) foi adicionado à suspensão resultante para obter solução clara. Em um outro frasco, DIPEA (2,3 mL, 13,1 mmols) foi adicionado a uma solução de #D4 (0,6 g, bruto 2,6 mmols) em THF seco (3 mL). O reagente preparado acima (ClSO2NH-Boc) foi adicionado a esta mistura de reação às gotas na temperatura ambiente durante um período de 20 minutos. A mistura resultante de reação depois foi agitada durante 16 h na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (100 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas, secas em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto (LCMS mostra #D6 desejado e #D5 não ciclizado. Este produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica 100 a 200 malhas, usando EtOAc 10 a 30 % em éter de petróleo como um eluente para obter #D6 desejado (0,35 g, 47,8 %), e #D5 não ciclizado (0,22 g, bruto).
[0223] O #D5 não ciclizado (0,22 g, bruto) foi dissolvido em THF (1 mL) e DIPEA (0,6 mL) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada durante 12 h adicionais na temperatura ambiente. Depois de tal tempo, foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavado com água (100 mL). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas, secas em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para obter produto bruto. Este produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica 100 a 200 malhas, usando EtOAc 10 a 30 % em éter de petróleo como um eluente para obter #D6 desejado (1,1 g, 13,2 %). A quantidade total de #D6 foi 0,5 g, 60 % para duas etapas, pureza de LCMS 82 %. Rf: 0,8 (EtOAc 60 % em éter de petróleo).
[0224] LCMS m/z = 403,1 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,38 - 2,48 (m, 1H), 3,65 - 3,82 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 7,79 - 7,81 (m, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 2H), 8,34 - 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0225] Etapa 6. #D7 racemato e produtos finais (#10, #11). TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de #D6 (0,15 g, 0,37 mmol) em DCM (100 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0 °C. A solução foi neutralizada com solução de NaHCO3 saturada aquosa a 0 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter #D7 racêmico (0,10 mg, 73 %).
[0226] LCMS m/z = 303,0 (M + H). Rf: 0,3 (EtOAc 60 % em éter de petróleo).
[0227] Separação enantiomérica: #D7 foi apresentado para separação quiral para obter os compostos finais #10 (0,015 mg) e #11 (0,016 mg).
[0228] Coluna: CHIRALPAK IA, 4,6 x 250 mm, 5 μm; Fase Móvel: n- Hexano/i-PrOH/DCM (60 %/15 %/15 %); Taxa de Fluxo: 0,8 mL/min.
Exemplo 10
[0229] 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-illisoquinolino-1- carbonitrila (#10; R = (R)-CH3)
[0230] LCMS m/z = 303,0 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,22 - 2,26 (m, 1H), 3,16 - 3,22 (m, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,59 - 3,65 (m, 1H), 3,77 - 3,81 (m, 1H), 7,75 - 7,79 (m, 1H, desapareceu em troca de D2O), 7,95 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 2H), 8,703 (d, J = 5,2 Hz, 1H). Rf: 0,3 (EtOAc 60 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 98,2 % (tempo de retenção 11,43 minutos).
Exemplo 11
[0231] 6-[(4S)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila (#11; R = (S)-CH3)
[0232] LCMS m/z = 301,0 (M - 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,22 - 2,27 (m, 1H), 3,13 - 3,22 (m, 1H), 3,32 - 3,39 (m, 1H), 3,59 - 3,65 (m, 1H), 3,77 - 3,81 (m, 1H), 7,76 - 7,79 (m, 1H, desapareceu em troca de D2O), 7,96 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 2H), 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H). Rf: 0,3 (EtOAc 60 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 97,5 % (tempo de retenção 12,81 minutos).
[0233] Os alvos #12, #13, #14, #15, #17, #18, #19, #20, #21, #22 da fórmula geral abaixo foram preparados, de acordo com um procedimento similar esboçado acima para os alvos #10, #11.
Figure img0009
Exemplo 12
[0234] 6-{(3R)-1,1 -dióxido-3-(3-fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolino-1- carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#12; R = C6H5)
[0235] LCMS m/z = 365,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,39 - 3,57 (m, 2H), 3,67 - 3,81 (m, 1H), 3,87 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,48 (m, 5H), 8,02 (d, J = 9,37 Hz, 2H), 8,13 (br. s., 1H), 8,25 (d, J = 7,0 Hz, 2H) 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 13
[0236] 6-(4,4-Dimetil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila (#13; R’ = (gem-(CHs)2)
[0237] LCMS m/z = 317,0 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,10 (s, 6H), 3,16 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,97 - 8,04 (m, 2H), 8,21 - 8,28 (m, 2H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Exemplo 14
[0238] 6-(6,6-Dióxido-6-tia-5,7-diazaespiro[2,5]oct-5-il)isoquinolino-1- carbonitrila (#14; R’ = ciclopropila)
[0239] LCMS m/z = 315,2 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,66 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 3,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,89 - 8,00 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,27 (m, 2H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Exemplo 15
[0240] 6-[(4R)-4-(3-metilbenzil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#15; R’=CH2-[m-CH3-C6H4])
[0241] LCMS m/z = 393,0 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,26 (s, 3H), 2,58 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,78 (m, 1H), 3,63 - 3,81 (m, 2H), 6,98 - 7,11 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,78 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,28 (m, 2H), 8,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H) (Prótons adicionais após pico de água e não podem ser integrados).
[0242] O alvo #16 foi preparado de acordo com um procedimento similar esboçado acima para o alvo #5.
Exemplo 16
[0243] 6-[(4R)-6-etil-4-metil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#16; R’=CHs, N- C2H5)
[0244] LCMS m/z = 303,0 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,15 (t, 3H), um próton após pico de DMSO, 3,09 - 3,14 (m, 1H), 3,20 - 3,26 (m, 3H), 3,64 - 3,69 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,21 - 8,25 (m, 2H), 8,703 (m, 1H).
Exemplo 17
[0245] 6-(5-Metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1-carbonitrila (mistura racêmica)
[0246] LCMS m/z = 303,1 (M + 1). RMN de 1H MN (400 MHz, CDCl3): δ 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,79 - 1,94 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 14,1, 2,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,77 (m, 1H), 4,03 - 4,18 (m, 2H), 7,78 - 7,91 (m, 3H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,7 Hz, 1H) (próton NH trocado).
Exemplo 18
[0247] 6-[(4S)-4-(4-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#18; R’ = (S)-p-CH3-C6H4)
[0248] LCMS m/z = 379,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,29 (s, 3H), 3,36 - 3,52 (m, 2H), 3,71 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,05 - 4,16 (m, 1H), 7,19 (m, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (m, J = 7,9 Hz, 2H), 7,95 - 8,05 (m, 2 H), 8,09 - 8,14 (m, 1H), 8,21 - 8,28 (m, 2H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Exemplo 19
[0249] 6-[(4R)-4~(4~metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#19; R’ = (R)-p-CH3-C6H4])
[0250] LCMS m/z = 379,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,29 (s, 3H), 3,36 - 3,53 (m, 2H), 3,63 - 3,77 (m, 1H), 3,83 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,03 - 4,16 (m, 1H), 7,19 (m, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (m, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 - 8,05 (m, 2H), 8,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 - 8,30 (m, 2H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Exemplo 20
[0251] 6-[(4S)-4-(3-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#20; R’ = (S)-C2H5)
[0252] LCMS m/z = 317,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,31 - 1,44 (m, 2H), 1,91 - 2,07 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 14,0, 10,4 Hz, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 12,4, 10,3 Hz, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 2H), 8,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Exemplo 21
[0253] 6-[(4S)-4-etil-1,1 -dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada) (#21; R’ = (S)-m- CH3-C6H4)
[0254] LCMS m/z = 379,1 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,32 (s, 3H), 3,35 - 3,54 (m, 2H), 3,66 - 3,79 (m, 1H), 3,84 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,06 - 4,19 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,96 - 8,05 (m, 2H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 - 8,28 (m, 2H), 8,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 22
[0255] 6-(1,1 -Dióxido-4-propil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila (mistura racêmica) (#22; R’ = C3H7)
[0256] LCMS m/z = 331,2 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,81 - 0,96 (m, 3H), 1,33 (br. s., 4H), 2,09 (br. s., 1H), 3,12 - 3,25 (m, 1H), 3,41 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,56 - 3,68 (m, 1H), 3,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 2H), 8,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Figure img0010
[0257] Etapa 1. Síntese de metilalanina (#E1). Cloreto de tionila (18,4 mL,252,8 mmols) foi adicionado a uma solução de alanina (15,0 g, 168,5 mmols) em metanol a 0 °C. Depois, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Depois da depleção do material de partida, a reação foi esfriada a 0 °C e tratada com NaHCO3 sólido. A pasta fluída foi filtrada através de almofada de Celite™, e enxaguada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi diluído com DCM, lavado com água, salmoura, seco e concentrado para fornecer #E1 (19,0 g, bruto). Este foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,6 (metanol 20 % em DCM).
[0258] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,50 (br s, 3H).
[0259] Etapa 2. Síntese de aminoálcool (#E2). Uma solução de #E1 (19,0 g, 184,5 mmols) em THF (300 mL) foi esfriada a 0 °C, e LiAlH4 (21,0 g, 553,4 mmols) foi adicionado às porções durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente até que a mistura de reação se torne pasta fluida, e depois submetida ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, interrompida com solução de NaOH 2N ao pH 7. Os sólidos foram filtrados através de uma almofada de Celite™ e lavados com THF (100 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer material bruto. O produto foi purificado através de cromatografia em coluna de alumina neutra com MeOH 100 % como um sistema de eluição para fornecer #E2 como um líquido marrom (6,0 g, 43 %). Rf: 0,1 (MeOH 20 % em DCM).
[0260] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,71 - 2,78 (m, 1H), 3,06 - 3,10 (m, 1H), 3,17 - 3,23 (m, 1H).
[0261] Etapa 3. Síntese de 6-amino isoquinolina (#E3). Uma solução de #A2 (4,0 g, 51,7 mmols), 6-bromoisoquinolino-1-carbonitrila #A3 (6,0 g, 25,9 mmols), BINAP (3,2 g, 5,2 mmol), Pd2(dba)3 (2,3 g, 2,6 mmols) e fosfato de potássio (11,0 g, 51,7 mmols) em DMSO anidro (35 mL) foram aquecidos a 80 °C durante 2 h. O desaparecimento completo do 6-bromoisoquinolino-1- carbonitrila #A3 foi observado em TLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de almofada de Celite™ e o filtrado foi diluído com água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer material bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 40 % em éter de petróleo como um sistema de eluição para fornecer #E3 como sólido amarelo (1,5 g, 25,4 %). Rf: 0,4 (EtOAc 60 % em éter de petróleo).
[0262] LCMS m/z = 227,9 (M + H); RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 3,48 - 3,53 (m, 1H), 3,60 - 3,66 (m, 1H), 6,80 - 6,82 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
[0263] Etapa 4. Síntese do produto aldeído (#E4). Uma solução de #E3 (0,70 g, 3,1 mmols) em EtOAc (15 mL) foi esfriada a 0 °C, e IBX (1,7 g, 6,2 mmols) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 h e foi esfriada até a temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação foi filtrada através de almofada de Celite™ e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL). A camada orgânica foi coletada, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer #E4 (0,7 g, bruto). Este foi usado como tal na etapa seguinte sem outra purificação adicional. Rf: 0,7 (EtOAc 60 % em éter de petróleo).
[0264] LCMS m/z = 225,9 (M + H).
[0265] Etapa 5. Síntese de produto (#23). Uma solução de #E4 (0,70 g bruto, 3,1 mmols), fluoreto de césio (2,3 g, 15,5 mmols), em THF (15 mL) foram esfriados a -78 °C, e Me3SiCF3 (0,7 mL, 4,7 mmols) foi adicionado às gotas durante 10 minutos. Depois da agitação durante 1 h, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer material bruto. Os estereoisômeros foram separados através de cromatografia em gel de sílica (230 a 400 malhas) usando EtOAc 30 % em éter de petróleo como o eluente para fornecer o composto #23 (55 mg, 6 %) e éstereoisômero (130 mg, 14 %). Rendimento total (185 mg, 20 %). Rf: 0,5 (EtOAc 50 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 95,9 %. A estereoquímica absoluta foi determinada usando cristalografia.
[0266] Exemplo 23
[0267] 6-{[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolino-1- carbonitrila (#23)
[0268] LCMS m/z = 296,3 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,27 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 4,01 - 4,04 (m, 1H), 4,11 - 4,15 (m, 1H), 6,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,44 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Figure img0011
[0269] Etapa 1. Síntese de éster etílico do ácido azetidino-2-carboxílico (#F1). Cloreto de tionila (5,5 mL, 74,3 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido azetidino-2-carboxílico (5,0 g, 49,5 mmols) em etanol a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Depois da depleção do material de partida, a reação foi esfriada a 0 °C e tratada com NaHCO3 sólido. A pasta fluída foi filtrado através de uma almofada de Celite™ e lavado com (100 mL) etanol. O filtrado foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo depois dissolvido em DCM e lavado com água, salmoura, seco e concentrado para fornecer #F1 (6,3 g, 100 % bruto). Oresíduo foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf: 0,6 (MeOH 10 % em DCM).
[0270] GCMS m/z = 129,2; RMN de 1H (300 MHz, D2O): δ 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,70 - 2,92 (m, 2H), 3,95 - 4,08 (m, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H).
[0271] Etapa 2. Síntese de azetidino-2-ilmetanol (#F2). Uma solução de #F1 (9,0 g, 70,0 mmols) em THF (300 mL) foi esfriada a 0 °C. LiAlH4 (8,0 g, 210,0 mmols) foi adicionado às porções durante 30 minutos. Depois, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e solução de NH4Cl saturada aquosa (80 mL) foi adicionada às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de Celite™ e lavada com EtOAc (100 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer #F2 bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando MeOH 10 % em DCM como eluente para fornecer #F2 como líquido marrom (4,5 g, 74 %). Rf: 0,2 (MeOH 20 % em DCM).GCMS m/z = 87,0 (M + H)
[0272] Etapa 3. Síntese de 6-amino isoquinolina (#F3). Uma solução de #F2 (4,5 g, 51,7 mmols), 6-bromoisoquinolino-1-carbonitrila (6,0 g, 25,9 mmols), BINAP (3,2 g, 5,1 mmols), Pd2(dba)3 (2,3 g, 2,6 mmols) e fosfato de potássio (11,0 g, 51,7 mmols) em DMSO anidro (35 mL) foram aquecidas a 80 °C durante 2 h. O desaparecimento completo do 6-bromoisoquinolino-1- carbonitrila foi observado em TLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite™ e o filtrado foi diluído com água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer material bruto. O produto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando MeOH 10 % em DCM como eluente para fornecer #F3 racêmico como sólido amarelo (1,5 g, 24,3 %). Rf: 0,4 (EtOAc 50 % em éter de petróleo). HPLC Quiral: dois enantiômeros (61,0 %, 39,0 %).
[0273] LCMS m/z = 240,1 (M + H), RMN de 1H (400 MHz, d6 - DMSO): δ 2,19 - 2,27 (m, 1H), 2,36 - 2,45 (m, 1H), 3,67 - 3,84 (m, 3H), 4,02 - 4,07 (m, 1H), 4,33 - 4,39 (m, 1H), 5,09 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
[0274] Etapa 4. Síntese de aldeído (#F4). Uma solução de #F3 (1,5 g, 6,3 mmols) em EtOAc (45 mL) foi esfriada a 0 °C, e IBX (3,5 g, 12,6 mmols) foi adicionado às porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite™, e o filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada aquosa (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer #F4 (1,5 g, bruto). Este foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf: 0,5 (EtOAc 60 % em éter de petróleo).
[0275] LCMS m/z = 238,1 (M + H).
[0276] Etapa 5. Síntese de produtos (#24, #25). Uma solução de #F4 (1,5 g material bruto descrito acima, ~6,3 mmols) e fluoreto de césio (5,1 g, 34,2 mmols) em THF (30 mL) foram esfriadas a -78 °C. Me3SiCF3 (1,5 mL, 9,5 mmols) foi adicionado à mistura às gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. Este foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (230 a 400) usando EtOAc 40 % em éter de petróleo como eluente para fornecer uma mistura inseparável de diastereoisômeros (650 mg, 33 % de rendimento) que foram separados por HPLC preparativa quiral para fornecer compostos alvo #24 (92 mg, 5 %) e #25 (44 mg, 2 %) e dois outros diastereômeros.
[0277] Alvo final #24. Rf: 0,3 (EtOAc 50 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 98,2 %.
[0278] Alvo final #25. Rf: 0,4 (EtOAc 50 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 99,0 %.
Exemplo 24
[0279] 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (#2) (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0280] LCMS m/z = 308,0 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 2,39 2,50 (m, 1H), 2,91 - 2,97 (m, 1H), 3,83 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,34 (m, 1H), 4,52 - 4,66 (m, 1H), 5,29 (br s, 1H, desapareceu em troca de D2O), 6,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 6,3 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 25
[0281] 6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0282] LCMS m/z = 308,0 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,32 -2,50 (m, 1H), 2,85 - 2,30 (m, 1H), 3,87 - 3,95 (m, 1H), 4,27 - 4,32 (m, 1H), 4,54 - 4,67 (m, 2H), 5,29 (br s, 1H, desapareceu em troca de D2O), 6,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
Figure img0012
[0283] Etapa 1. Síntese de álcool t-butldimetilsilílico (#G1). Cloreto de t- butildimetilsilílico (0,9 g, 6,2 mmols) foi adicionado a uma solução de #E3 (0,7 g, 3,1 mmols) e imidazol (0,6 g, 9,2 mmols) em DMF (10 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 12 h. Depois do consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer #G1 bruto. O produto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 20 % em éter de petróleo como eluente para fornecer #G1 como sólido marrom (0,7 g, 66,5 %). Rf: 0,5 (EtOAc 30 % em éter de petróleo).
[0284] RMN de 1H (400 MHz, CDCh): δ 0,07 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,29 (d,J = 6,0 Hz, 3H), 3,65 - 3,75 (m, 3H), 4,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0285] Etapa 2. Síntese de álcool metil t-butildimetilsilílico (#G2). #G1 (0,70 g, 2,1 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução de NaH (0,20 g, 8,2 mmols) em THF (15 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos na temperatura ambiente, depois, MeI (0,40 mL, 6,2 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente e depois a 50 °C durante 12 h. A mistura de reação foi esfriada, interrompida com água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 2). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer #G2 bruto como sólido oleoso. O produto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 20 % em éter de petróleo como eluente para fornecer #G2 como sólido amarelo (0,13 g, 17,3 %). Rf: 0,6 (EtOAc 30 % em éter de petróleo).
[0286] LCMS m/z = 356,1 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,002 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 4,24 - 4,29 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,8 Hz, 9,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0287] Etapa 3. Síntese de amino álcool N-metílico (#G3). Uma solução de TBAF 1M (2 mL em THF, 2,1 mmols) foi adicionada a uma solução de #G2 (0,25 g, 1,0 mmol) em THF (10 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer #G3 bruto. Esta foi purificada através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 100 % como eluente para fornecer #G3 como um líquido amarelo oleoso (0,13 g, 75,4 %). Rf: 0,3 (EtOAc 40 % em éter de petróleo).
[0288] LCMS m/z = 242,0 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, CDCfe): δ 3,05 (s, 3H), 3,68 - 3,81 (m, 3H), 3,36 - 3,63 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (q, 1H).
[0289] Etapa 4. Síntese de N-metil amino aldeído (#G4). Uma solução de #G3 (0,13 g, 0,54 mmol) em EtOAc (5 mL) foi esfriada a 0 °C, e IBX (0,38 g, 1,3 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 2 h, e depois foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc (25 mL). O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL), água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer #G4 (0,13 g, bruto). O produto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,5 (EtOAc 60 % em éter de petróleo).LCMS m/z = 240,0 (M + H).
[0290] Etapa 5. Síntese de produtos (#26, #27). Uma solução de #G4 (0,13 g, bruto, 0,54 mmol), fluoreto de césio (0,40 g, 2,7 mmols) em THF (5 mL) foram esfriadas a -78 °C, e Me3SiCF3 (0,12 mL, 0,80 mmol) foi adicionado às gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida e agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Água (2 mL) foi adicionada, e a mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer mistura bruta de produtos. Os isômeros foram separados através de HPLC preparativa quiral para fornecer compostos #26 (23 mg, 13,6 %) e #27 (11 mg, 6,5 %). Rendimento total (34 mg, 21 %).
[0291] #26. Rf: 0,6 (EtOAc 50 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 97,9 %.
[0292] #27. Rf: 0,6 (EtOAc 50 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: 98,5 %.
Exemplo 26
[0293] 6-{Metila[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2- il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila(estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0294] LCMS m/z = 310,1 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,20 - 4,26 (m, 1H), 4,40 - 4,45 (m, 1H), 6,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 27
[0295] 6-{Metila[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila(estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0296] LCMS m/z = 310,1 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,22 - 4,25 (m, 1H), 4,49 - 4,53 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
Figure img0013
[0297] Etapa 1. Síntese de produto (#H1). Uma mistura de 6- bromoisoquinoIino-1-carbonitriIa #A3 (4,5 g, 19,3 mmoIs), ácido (R)-piperidino- carboxíIico (2,7 g, 20,9 mmoIs), CuI (3,2 g, 1,9 mmoI) e K2CO3 (5,4 g, 39,1 mmoIs) em DMSO (15 mL) foi aquecida a 90 °C durante 5 h. O consumo de 6- bromoisoquinoIino-1-carbonitriIa foi observado em TLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, fiItrada através de uma aImofada de Celite™, enxaguada com EtOAc e o fiItrado foi diIuído com água (200 mL). O fiItrado foi Iavado com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em suIfato de sódio anidro, fiItradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer materiaI bruto. Este foi triturado com pentano para fornecer #H1 como um sóIido amareIo puro (4 g, 72 %). Rf: 0,1 (EtOAc).
[0298] LCMS m/z = 281,9 (M + H). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,56 - 1,89 (m, 3H), 2,26 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 15,3 Hz, 17,4 Hz, 1H), 3,16 (td, J = 12,6 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 12,60 (br s, 1H).
[0299] Etapa 2. Síntese de produto de éster metílico (#H2). Cloreto de tioniIa (2,0 mL, 28,6 mmoIs) foi adicionado a uma soIução de #H1 (4,0 g, 14,3 mmols) em metanol a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Depois da depleção do material de partida, a reação foi esfriada a 0 °C e tratada com NaHCO3 sólido. A mistura foi filtrada para remover sólidos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material bruto. Este foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200) usando EtOAc 20 % em éter de petróleo como eluente para fornecer #H2 (3,5 g, 84 %). Rf: 0,6 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0300] LCMS m/z = 296,0 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,56 - 1,61 (m, 1H), 1,71 - 1,89 (m, 3H), 2,24 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,91 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,8 Hz, 9,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0301] Etapa 3. Síntese de álcool (#H3). Uma solução de #D2 (3,5 g, 11,9 mmols) em etanol (35 mL) foi esfriada a 0 °C, e NaBH4 (0,90 g, 23,7 mmols) foi adicionado às porções durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação a 0 °C, e etanol foi removido sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com EtOAc (300 mL), e lavado com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material bruto. Este foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200) usando EtOAc 30 % em éter de petróleo como eluente para fornecer #H3 (1,3 g, 41 %). Rf: 0,5 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0302] LCMS m/z = 268,0 (M + H). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,51 - 1,64 (m, 4H), 1,77 (d, J = 10,5, 1H), 1,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,04 - 3,12 (m, 1H), 3,48 - 3,66 (m, 2H), 3,81 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,22 (br s, 1H), 4,74 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 2,1 Hz, 9,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,9 Hz, 1H) 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
[0303] Etapa 4. Síntese de aldeído (#H4). Uma solução de #H3 (1,3 g, 4,9 mmols) em EtOAc (10 mL) foi esfriada a 0 °C, e IBX (2,7 g, 9,7 mmols) foi adicionado às porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 h, esfriada até a temperatura ambiente, e filtrada através de almofada de Celite™. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada aquosa (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer #H4 (1 g, bruto). Este material foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Rf: 0,6 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0304] RMN de 1H (300 MHz, dr DMSO): δ 1,48 - 1,52 (m, 1H), 1,53 - 1,74 (m, 3H), 3,01 - 3,20 (m, 1H), 3,97 - 4,12 (m, 1H), 5,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,4, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,67 (s, 1H).
[0305] Etapa 5. Síntese de produtos (#28, #29). Uma solução de #D4 (1,0 g, bruto, 3,8 mmols), CsF (3,1 g, 20,5 mmols) em THF (10 mL) foi esfriada a -78 °C. Me3SiCF3 (0,47 mL, 6,0 mmols) foi adicionado às gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi lavada com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer material bruto. Este foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (230 a 400 malhas) usando EtOAc 20 % em éter de petróleo como eluente para fornecer uma mistura dos compostos finais (500 mg, pureza de LCMS 94 %). Isto foi novamente purificado por HPLC preparativa quiral para fornecer compostos alvo #28 (303 mg, 24 %) e #29 (104 mg, 8 %). Rendimento total (407 mg, 32 %). Alvo final GCSW#193966:
[0306] #28. Rf: 0,5 (EtOAc 40 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: (99,1 %).
[0307] #29. Rf: 0,5 (EtOAc 40 % em éter de petróleo). Pureza de HPLC Quiral: (98,7 %)
Exemplo 28
[0308] 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0309] LCMS m/z = 336,1 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,61 - 1,77 (m, 6H), 3,24 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 6,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 29
[0310] 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0311] LCMS m/z = 336,1(M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,49 - 1,68 (m, 4H), 1,76 - 1,85 (m, 1H), 2,08 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,25 - 3,29 (m, 1H), 3,92 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,36 (br s, 1H), 4,55 - 4,60 (m, 1H),6,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 9,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Figure img0014
[0312] Etapa 1. Síntese de amino éster (#I1). Cloreto de tionila (56,0 mL, 775,0 mmols) foi adicionado às gotas à solução de aminoácido (100,0 g, 775,0 mmols) em metanol (1,3 L) a 0 °C e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente durante 2 h. O excesso de metanol foi removido sob vácuo para fornecer uma mistura bruta. Esta dissolvida em DCM, lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa, seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer #I1 bruto como um líquido amarelo (80 g, 72 %). Rf: 0,4 (metanol 10 % em DCM, KMnO4 ativo).
[0313] RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,92 - 2,01 (m, 1H), 2,03 - 2,16 (m, 2H), 2,27 - 2,37 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,16 - 4,20 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
[0314] Etapa 2. Síntese de aminoálcool (#I2). NaBH4 (21,1 g, 558,9 mmols) foi adicionado às porções à solução de #I1 (80,0 g, 558,9 mmols) em etanol (800 mL) a 0 °C durante 30 minutos e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi acidificada com HCl concentrado, filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com etanol. O etanol foi removido sob vácuo para fornecer #I2 como um líquido incolor viscoso (48 g, 75 %). Rf: 0,3 (EtOAc 50 %: éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0315] LCMS m/z = 116,0 (M + H). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,65 - 1,78 (m, 1H), 1,90 - 2,13 (m, 3H), 2,27 - 2,37 (m, 1H), 3,30 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,46 - 3,56 (m, 1H), 7,59 (s, 1H).
[0316] Etapa 3. Síntese de éter de TIPs (#I3). TIPSCl (55,5 mL, 260,6 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução de #I2 (25,0 g, 217,1 mmols) e imidazol (19,2 g, 282,2 mmols) em DCM (500 mL) a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi interrompida com água, camada de DCM separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com solução de ácido cítrico aquosa 10 %, seguido por água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, concentrada e foi purificada através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200 malha) usando EtOAc 20 a 40 % e éter de petróleo para fornecer #I3 como um líquido amarelo claro (20 g, 37 %). Rf: 0,4 (EtOAc 50 %/éter de petróleo, KMnO4 ativo)
[0317] RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,00 - 1,05 (m, 21H), 1,77 - 1,84 (m, 1H), 2,03 - 2,17 (m, 3H), 3,31 - 3,62 (m, 3H), 7,50 (s, 1H).
[0318] Etapa 4. Síntese de éter de TIPs N-Boc (#I4). (Boc)2O (16,80 mL,73,67 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #I3 (20,0 g, 73,7 mmols) e DMAP (0,90 g, 7,4 mmols) em acetonitrila (200 mL) a -30 °C e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e depois a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer material bruto, que foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malha) usando EtOAc 10 % em éter de petróleo para fornecer #I4 como um líquido marrom claro (18 g, 66 %). Rf: 0,5 (EtOAc 20 % em éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0319] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,00 - 1,05 (m, 21H), 1,43 (s, 9H), 1,84 - 1,90 (m, 1H), 2,08 - 2,16 (m, 1H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 2,53 - 2,58 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H, J = 2,0, 10,0 Hz), 4,00 (dd, 1H, J = 3,2, 10,0 Hz), 4,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
[0320] Etapa 5. Aduto de adição de álcool metílico de TIPs N-Boc protegido (#I5). MeLi em DCM (20,0 mL, 2M, 60,0 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução de #I4 (20,0 g, 53,8 mmols) em THF seco (100 mL) a -78 °C e a agitação foi continuada durante 4 h. A mistura de reação foi interrompida com solução de NH4Cl, extraída com EtOAc, seca em Na2SO4, concentrada para fornecer #I5 como um líquido marrom claro (20 g, 95 %) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,6 (EtOAc 30 %/éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0321] RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 0,97 - 1,02 (m, 21H), 1,17 (s, 9H), 1,73 - 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,40 - 2,45 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 3H), 6,52 - 6,54 (m, 1H).
[0322] Etapa 6. Produto de desidroxilação de álcool N-Boc (#I6). Uma mistura de #I5 (7,0 g, 18,1 mmols) e Pd/C 10 % (1,8 g) em ácido trifluoroacético 10 %/MeOH (80 mL) foi agitada em um aparelho Parr sob atmosfera de hidrogênio a 200 psi na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite™, lavada com EtOAc e concentrada sob pressão reduzida para fornecer mistura bruta. Esta foi purificada através de cromatografia em gel de sílica (100 a 200 malha) usando EtOAc 10 a 30 % em éter de petróleo para fornecer #I6 como um líquido amarelo (2,3 g, 63 %). Rf: 0,4 (EtOAc 30 %/éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0323] RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,39 (s, 9 H), 1,45 - 1,51 (m, 1H), 1,76 - 1,98 (m, 3H), 3,18 - 3,34 (m, 1H), 3,46 - 3,49 (m, 2H), 3,65 - 3,74 (m, 2H).
[0324] Etapa 7. Síntese de sal de ácido trifluoroacético de amino álcool (#I7). Ácido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado às gotas a uma solução de #I6 (6,5 g, 30,2 mmols) em DCM (40 mL) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer mistura de resíduo que foi co-destilada com metanol para fornecer #I7 como um líquido amarelo claro (6,5 g, 94 %). Rf: 0,2 (MeOH 20 % em DCM, KMnO4 ativo).
[0325] LCMS m/z = 116,1 (M + H) (base livre). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,28 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,48 - 1,68 (m, 2H), 1,92 - 2,11 (m, 2H), 3,49 - 3,64 (m, 4H), 8,15 (br s, 1H), 9,3 (br s, 1H).
[0326] Etapa 8. Síntese do produto de ligação (#I8). #I7 (3,4 g, 29,9 mmols) foi adicionado a DMSO desgaseificado. K3PO4 (7,3 g, 34,5 mmols) foi adicionado à solução e a agitação foi continuada durante 5 minutos, seguido por adição de Pd2(dba3) (0,27 g, 0,30 mmol), BINAP (0,55 g, 0,88 mmol) e 6- bromoisoquinolino-1-carbonitrila #A3 (2,3 g, 9,9 mmols) sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante de reação foi aquecida a 90 °C sob atmosfera de argônio durante 1,5 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e filtrada através de uma almofada de Celite™. O filtrado foi lavado com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, evaporada sob pressão reduzida para fornecer a mistura bruta que foi cromatografada em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 20 a 80 % em éter de petróleo como eluente para fornecer #I8 como um sólido amarelo (3,8 g, 48 %). Rf: 0,2 (EtOAc 50 % em éter de petróleo, UV ativa)
[0327] LCMS m/z = 268,4 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,27 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,72 - 1,79 (m, 1H), 1,91 - 2,03 (m, 2H), 2,11 - 2,19 (m, 1H), 3,38 - 3,44 (m, 1H), 3,58 - 3,63 (m, 1H), 3,93 - 4,03 (m, 2H), 4,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
[0328] Etapa 9. Síntese de aldeído (#I9). Mistura de #I8 (3,8 g, 14,0 mmols) e IBX (7,8 g, 28,0 mmols) em EtOAc (150 mL) foi submetida ao refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturada aquosa, seca em Na2SO4 e evaporada a vácuo para obter mistura bruta. Esta foi triturada com pentano para fornecer #I9 como sólido amarelo claro (3,1 g, 82 %) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,4 (EtOAc 50 %/éter de petróleo, UV ativa).
[0329] LCMS m/z = 266,2 (M + H). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,66 - 1,68 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 3H), 4,20 - 4,22 (m, 1H), 4,52 - 4,55 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,7, 9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,00 (d J = 9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H).
[0330] Etapa 10. Síntese de produtos (#30, #31). MesSiCFs (2,30 g, 16,35 mmols) foi adicionado a uma solução de #I9 (3,1 g, 16,4 mmols) e CsF (16,7 g, 109,8 mmols) em THF (100 mL) a -78 °C e a mistura de reação aquecida e agitada na temperatura ambiente durante 15 h. Etanol (25 mL) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc, seca em Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para fornecer uma mistura bruta de produto (3,8 g) que foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer diastereômeros #30 (1,1 g) e #31 (1,1 g). Rf: 0,3 e 0,4 em EtOAc 30 % em éter de petróleo simultaneamente. A estereoquímica absoluta foi estabelecida usando cristalografia.
Exemplo 30
[0331] 6-{(2R,5R)-2-metil-5-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila
[0332] LCMS m/z = 336,3 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6 -DMSO): δ 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,75 - 1,83 (m, 1H), 1,91 - 1,96 (m, 1H), 1,97 - 2,08 (m, 1H), 2,34 - 2,39 (m, 1H), 4,05 - 4,10 (m, 1H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 4,33 - 4,38 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,7, 9,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H). Pureza de HPLC Quiral: 97,9 %.
Exemplo 31
[0333] 6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolino-1- carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0334] LCMS m/z = 336,3 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,79 - 1,88 (m, 1H), 1,93 - 1,98 (m, 2H), 2,34 - 2,37 (m, 1H), 3,96 - 4,01 (m, 1H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 6,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,3, 9,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6 Hz, 1H). Pureza de HPLC Quiral: 99,2 %.
Figure img0015
[0335] Etapa 1. Síntese de éster (#J1). Cloreto de tionila (5,6 mL, 77,0 mmoIs) foi Ientamente adicionado a uma soIução de ácido (10,0 g, 77,0 mmols) em etanol (130 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo para remover o etanol. O resíduo bruto foi diluído com DCM, lavado com solução de NaHCO3 saturada aquosa, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer #J1 (9 g, 75 %) como liquid amarelo. Rf: 0,3 EtOAc (KMnO4 ativo). GCMS m/z = 157,1 (M).
[0336] Etapa 2. Síntese de lactama carbinol (#J2). NaBH (1,2 g, 30,0 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de #J1 (8,0 g, 50,0 mmols) em etanol (60 mL) a 0 °C às porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi interrompida com HCl concentrado e o sólido precipitado foi filtrado e purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica 100 a 200 com metanol 8 % em DCM como eluente para fornecer #J2 puro (4,7 g, 80 %) como líquido espesso amarelo claro. Rf: 0,1 (MeOH 20 % em DCM, KMnO4 ativo).
[0337] RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,65 - 1,78 (m, 1H); 1,96 - 2,15 (m, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,46 (m, 1H); 3,92 (br. s., 1H); 7,58 (br. s., 1H).
[0338] Etapa 3. Síntese de produtos de carbinol (#J3, #J4). Pd2(dba)3 (55,0 mg, 0,06 mmol), xanthphos (110,0 mg, 0,19 mmol) e Cs2CO3 (2,0 g, 6,4 mmols) foram adicionados a uma mistura de #J2 (0,50 g, 2,1 mmols) e 6- bromoisoquinolino-1-carbonitrila (0,50 g, 4,3 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 2,5 h. Depois do consumo do material de partida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer material bruto. Este foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica usando 100 a 200 e eluído com EtOAc 70 % em éter de petróleo para fornecer #J3 puro e #J4 como uma mistura racêmica. A reação foi repetida três vezes. Os produtos brutos combinados foram separados por HPLC prep quiral para fornecer #J3 (350 mg) e #J4 (350 mg) como sólidos marrons claros. A configuração absoluta foi arbitrariamente determinada como mostrado. Rf: 0,2 (EtOAc).
[0339] LCMS m/z = 268,1 (M + H). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,22 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 7,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
[0340] Etapa 4. Síntese de aldeído (#J5). IBX (587,0 mg, 2,1 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #J3 (280,0 mg, 1,0 mmol) em EtOAc (10 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e foi lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada aquosa, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer #J5 (300 mg de produto bruto) como um líquido amarelo claro usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,3 (EtOAc). LCMS m/z = 266,1 (M + H).
[0341] Etapa 5. Síntese de produto (#32). MesSiCFs (224 mg, 1,58 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada do composto #J5 (300,0 mg, 1,1 mmol) e CsF (950,0 mg, 5,9 mmols) em THF (10 mL) a -78 °C muito lentamente. Depois, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer composto bruto (mistura diastereomérica). Este foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas). A eluição com EtOAc 15 % em éter de petróleo fornece o primeiro diastereômero de centro hidroxila de eluição e EtOAc 40 % em éter de petróleo forneceu o outro diastereômero, alvo #32 (45 mg, 12 %).Diastereômero de centro hidroxila (10 mg, 3 %). Rf: 0,7 (outro diastereômero) e 0,5 (#32) (EtOAc).
Exemplo 32
[0342] 6-{(5R)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0343] LCMS m/z = 336,0 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 2,42- 2,50 (m, 2H); 2,72 - 2,73 (m, 1H); 4,28 - 4,30 (m, 1H); 4,97 - 5,03 (m, 1H); 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 8,11 - 8,28 (m, 4H); 8,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
[0344] Etapa 6. Síntese de aldeído (#J6). IBX (730,0 mg, 2,6 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #J4 (350 mg, 1,3 mmol) em EtOAc (10 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada aquosa, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer #J6 bruto (400 mg de produto bruto) como um líquido amarelo claro. O composto bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Rf: 0,3 (EtOAc). LCMS m/z = 266,1 (M + H).
[0345] Etapa 7. Síntese de produto (#33). MesSiCFs (297,0 mg, 2,1 mmols) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de #J6 (400,0 mg, 1,5 mmol) e CsF (1,2 g, 7,9 mmols) em THF (10 mL) a -78 °C muito lentamente. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer uma mistura diastereomérico bruta. Esta foi purificada através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas). A eluição com EtOAc 15 % em éter de petróleo fornece o primeiro diastereômero de centro hidroxila de eluição e EtOAc 40 % em éter de petróleo forneceu o outro diastereômero, alvo #33 (72 mg, 14 %) e diastereômero de centro hidroxila (17 mg, 3 %). Rf: 0,5 (outro diastereômero) e 0,7 (#33) (EtOAc).
Exemplo 33
[0346] 6-{(5S)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0347] LCMS m/z = 336,0 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,98 - 2,17 (m, 1H); 2,39 - 2,46 (m, 2H); 2,5 - 2,77 (m, 1H); 4,23 - 4,30 (m, 1H); 4,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 8,11 - 8,25 (m, 3H); 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Figure img0016
[0348] Etapa 1. Preparação do aminoálcool (#K1). DL-Prolina (6,0 g, 52,0 mmols) foi adicionado lentamente e às porções a uma suspensão agitada de LiAlH4 (3,0 g, 78,0 mmols) em THF (80 mL) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio cuidadosamente durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura foi interrompida com solução de KOH 20 % a 0 °C lentamente (18 a 20 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com THF. O filtrado precipitado foi novamente submetido ao refluxo com THF durante 30 minutos e filtrado. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer #K1 como líquido amarelo claro que é lentamente convertido em líquido marrom escuro (3,2 g, 65 %). Rf: 0,1 (MeOH 10 % em DCM & 1 gota de AcOH, ninhidrina ativa).
[0349] Etapa 2. Síntese dos produtos de ligação (#K2, #K3). Pd2(dba)3 (350 mg, 0,06 mmol), BINAP (790,0 mg, 0,2 mmol), Cs2CO3 (6,2 g, 3,0 mmols) foram adicionados a uma mistura de 6-bromoisoquinolino-1- carbonitrila #A3 (1,5 g, 6,4 mmols) e #K1 (1,3 g, 12,8 mmols) em tolueno (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer material bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) eluído com EtOAc 40 % em éter de petróleo para fornecer material racêmico (#K2, #K3, 1 g, 33 %). Os isômeros foram separados através de HPLC preparativa quiral para fornecer #K2 (500 mg) e #K3 (450 mg). Rf: 0,2 (EtOAc).
[0350] Etapa 3. Síntese de aldeído (#K4). IBX (1,5 g, 5,5 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #K2 (0,7 g, 2,7 mmols) em EtOAc (15 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada aquosa, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer #K4 bruto (1 g de produto bruto) como um líquido amarelo. O composto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,7 (EtOAc).
[0351] Etapa 4. Síntese de produtos (#34, #35). MesSiCFs (0,6 g, 4,7 mmols) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de #K4 (1,0 g, 4,0 mmols) e CsF (3,0 g, 19,7 mmols) em THF a -78 °C muito lentamente. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer a mistura diastereomérica bruta. Esta foi purificada através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas eluindo com EtOAc 15 % em éter de petróleo para fornecer diastereômero #34 e EtOAc 30 % em éter de petróleo para fornecer diastereômero #35. Rendimento de #34 (66 mg, 6 %) e #35 (72 mg, 7 %) como sólido amarelo claro. Rf: 0,5 (#34) e 0,7 (#35) (EtOAc).
Exemplo 34
[0352] 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0353] LCMS m/z = 322,0 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,90 - 2,10 (m, 2H); 2,18 - 2,43 (m, 2H); 3,43 - 3,53 (m, 1H); 3,57 - 3,65 (m, 1H); 4,32 (t, 2H); 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Exemplo 35
[0354] 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0355] LCMS m/z = 322,0 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ 1,96 - 2,15 (m, 1H); 3,30 (t, J = 12,4 Hz, 1H); 3,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 4,05 - 4,15 (m, 1H); 4,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0356] Etapa 5. Síntese de aldeído (#K5). IBX (1,1 g, 3,8 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #K3 (0,5 g, 1,9 mmol) em EtOAc (10 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc. As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada aquosa, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer #K5 bruto (0,5 g de produto bruto) como um líquido amarelo claro. O composto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,7 (EtOAc).
[0357] Etapa 6. Síntese de compostos finais (#36, #37). MesSiCFs (0,34 g, 2,4 mmols) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de aldeído #K5 (0,5 g, 1,4 mmol) e CsF (1,5 g, 10,0 mmols) em THF (15 mL) a -78 °C muito lentamente. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer mistura diastereomérica bruta. Esta foi purificada através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) eluído com EtOAc 15 % em éter de petróleo para fornecer diastereômero #36 (22 mg, 4 %) e EtOAc 30 % em éter de petróleo para fornecer diastereômero #37 (33 mg, 6 %) como sólido marrom claro. Rf: 0,5 (#36) e & 0,7 (#37) (EtOAc).
Exemplo 36
[0358] 6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0359] LCMS m/z = 322,0 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,05 (m, 4H); 3,29 - 3,30 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 4,07 - 4,09 (m, 1H); 4,34 (s, 1H); 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 9,0 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Exemplo 37
[0360] 6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0361] LCMS m/z = 322,0 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,95 - 2,04 (m, 2H), 2,18 - 2,32 (m, 2H); 3,36 - 3,40 (m, 1H); 3,58 - 3,61 (m, 1H); 4,29 - 4,38 (m, 2H); 6,5 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,40 - 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 4,2 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 6,9 Hz; 1H); 8,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Figure img0017
[0362] Etapa 1. Síntese de éster (#L1). Cloreto de tionila (11,2 mL, 154 mmoIs) foi adicionado a uma soIução de ácido (20,0 g, 155,0 mmoIs) em etanoI (200 mL) a 0 °C Ientamente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo para remover o etanoI. O resíduo bruto foi diIuído com DCM, Iavado com soIução de NaHCO3 saturada aquosa, água e saImoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer #L1 (19 g, 80 %) como Iíquido amareIo. Rf: 0,3 em EtOAc 100 % (KMnO4 ativo).
[0363] Etapa 2. Síntese de álcool (#L2). NaBH (1,7 g, 45,0 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de #L1 (12,0 g, 76,0 mmols) em etanol (120 mL) a 0 °C às porções. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 6 h. Depois da conclusão da reação, a mistura foi interrompida com HCl concentrado e o sólido precipitado foi filtrado. O composto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna usando gel de sílica (100 a 200 malhas) e eluído com metanol 8 % em DCM para fornecer #L2 puro (7,3 g, 83 %) como líquido espesso amarelo claro. Rf: 0,1 (MeOH 20 % em DCM, KMnO4 ativo).
[0364] Etapa 3. Síntese de álcool TIPS protegido (#L3). Imidazol (11,8 g, 173,0 mmols) e DMAP (3,1 g, 26,0 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de #L2 (10,0 g, 87,0 mmols) em DCM a 0 °C seguido por TIPS-Cl (27,8 mL, 130,0 mmols). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 h. Depois que o material de partida foi consumido, a mistura foi interrompida com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) eluído com EtOAc 20 % em éter de petróleo para fornecer #L3 puro (10,0 g, 31 %) como líquido amarelo claro. Rf: 0,3 (EtOAc 50 % em éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0365] Etapa 4. Síntese de álcool TIPS N-Boc protegido (#L4). (Boc)2O (4,5 mL, 20,5 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #L3 (5,0 g, 18,0 mmols) e DMAP (0,5 g, 4,0 mmols) em acetonitrila (40 mL) a -30 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e depois continuada na temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malha) usando EtOAc 10 % e éter de petróleo para fornecer #H4 (4,5 g, 66 %) como um líquido marrom claro. Rf: 0,6 (EtOAc 30 %/éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0366] Etapa 5. Síntese de álcool TIPS N-Boc protegido metilado (#L5). MeLi (3 M em dietilamina, 2,6 mL, 8,1 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução de #L4 (3,0 g, 8,1 mmols) em THF seco (20 mL) a -78 °C e a agitação foi continuada na mesma temperatura durante 4 h. A mistura de reação foi interrompida com solução de NH4Cl saturada aquosa, extraída com EtOAc, seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer #L5 (3 g, 96 %) como um líquido marrom claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,2 (EtOAc 30 % em éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0367] Etapa 6. Síntese de álcool N-Boc (#H6). Uma mistura de #L5 (3,5 g, 9,0 mmols) e Pd/C 10 % (1,2 g) em ácido trifluoroacético 10 % em metanol (80 mL) foram agitados em um aparelho Parr sob uma atmosfera de hidrogênio a 200 psi na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite™, lavada com EtOAc, concentrada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto. Este foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (100 a 200 malhas) usando EtOAc 15 %/éter de petróleo para fornecer #L6 (2 g, 60 %) como um líquido amarelo. Rf: 0,4 (EtOAc 30 %: éter de petróleo, KMnO4 ativo).
[0368] Etapa 7. Síntese de sal do ácido trifluoroacético do amino álcool (#L7). Ácido trifluoroacético (10,0 mL) foi adicionado às gotas a uma solução de #H6 (1,0 g, 4,6 mmols) em DCM (10 mL) na temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer a mistura resíduo que foi co-destilada com metanol e concentrados sob pressão reduzida para fornecer #L7 (1 g, 94 %) como um líquido amarelo claro. Rf: 0,2 (metanol 20 % em DCM, KMnO4 ativo).
[0369] Etapa 8. Síntese de produto (#L8). Pd2(dba)3 (235,0 mg, 0,25 mmol), BINAP (480,0 mg, 0,77 mmol), K3PO4 (1,9 g, 9,0 mmols) foram adicionados a uma mistura de 6-bromoisoquinolino-1-carbonitrila (600,0 mg, 2,57 mmols) e #L7 (1 g, 4,1 mmols) em DMSO (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer composto bruto. O material bruto foi purificado através de cromatografia em coluna usando gel de sílica (100 a 200 malhas) eluído com EtOAc 40 % em éter de petróleo para fornecer #L8 puro (400 mg, 58 %) como sólido amarelo claro. Rf: 0,4 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).LCMS m/z = 268,2 (M + 1).
[0370] Etapa 9. Síntese de aldeído (#L9). IBX (800,0 mg, 2,9 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de #L8 (400 mg, 1,45 mmol) em EtOAc (10 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada aquosa, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer #L9 (400 mg bruto) como um sólido amarelo claro. O composto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rf: 0,5 (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
[0371] Etapa 10. Síntese de produto (#38). MesSiCFs (300,0 mg, 2,1 mmols) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de #L9 (400 mg, 1,5 mmol) e CsF (1,2 g, 8 mmols) em THF (10 mL) a -78 °C muito lentamente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi interrompida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um mistura diastereomérica bruta. A purificação através de cromatografia em coluna em gel de sílica (230 a 400 malhas) e eluição com EtOAc 10 % em éter de petróleo forneceu diastereômero de centro hidroxila (75 mg, 15 %) como um sólido marrom claro. Eluição adicional com EtOAc 20 % em éter de petróleo forneceu diastereômero de centro hidroxila #38 (60 mg, 12 %) como sólido brancos amarelados. Rf: 0,6 (diastereômero de centro hidroxila) e 0,7 (#38) (EtOAc 50 % em éter de petróleo).
Exemplo 38
[0372] 6-{(2S,5S)-2-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0373] LCMS m/z = 336,2 (M + 1). RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 1,79 - 1,93 (m, 3H); 2,27 (s, 1H); 3,97 - 4,03 (m, 2 H); 4,29 - 4,26 (m, 1H); 6,64 (d, J = 6,3 Hz; 1H); 7,04 (d, J = 2,1 Hz; 1H); 7,56 (q, J = 9,0 Hz, 9,9 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 5,4 Hz; 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz; 1H); 8,36 (d, J = 5,4 Hz; 1H).
Figure img0018
[0374] Etapa 1. Síntese de produto final (#39). Etapa 1. Síntese de produto (#17). [125536 - 36 - 1,4]. Brometo de metilmagnésio (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionado a #I9 (0,30 g, 1,1 mmol) em THF seco (8 mL) a -78 °C. A mistura foi aquecida a -30 °C e agitada durante 4 h. Depois do consumo do material de partida, a mistura foi interrompida com solução de NH4Cl saturada aquosa e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. Este material bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (230 a 400 malhas). A eluição com EtOAc 20 % em éter de petróleo forneceu (#39) (37 mg, 11 %) como um sólido marrom claro. Eluição adicional com EtOAc 30 % em éter de petróleo forneceu diastereômero de centro hidroxila (18 mg, 5 %) como um sólido marrom claro. Rf: 0,4 (#39) e 0,2 (diastereômero de centro hidroxila) (EtOAc 60 % em éter de petróleo).
Exemplo 39
[0375] 6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolino-1- carbonitrila (estereoquímica arbitrariamente determinada)
[0376] LCMS m/z = 282,1 (M + 1). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 1,17 - 1,83 (m, 2H); 2,01 - 2,07 (m, 1H); 2,07 - 2,27 (m, 1H); 3,82 - 3,85 (m, 1H); 3,97 - 4,04 (m, 2H); 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,9 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
[0377] Os exemplos seguintes são preparados usando 2-bromo-5- cianonaftaleno ao invés de 1-ciano-6-bromoisoquinolina:
Exemplo 40
[0378] 6-((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilamino)-1-naftonitrila
Exemplo 41
[0379] 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 42
[0380] 6-((S)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 43
[0381] 6-(Metila((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrila
Exemplo 44
[0382] 6-(Metila((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1-naftonitrila
Exemplo 45
[0383] 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 46
[0384] 6-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 47
[0385] 6-((2R,5R)-2-metil-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 48
[0386] 6-((2R,5R)-2-((R)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 49
[0387] 6-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 50
[0388] 6-((S)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1- naftonitrila
Exemplo 51
[0389] 6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 52
[0390] 6-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 53
[0391] 6-((S)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 54
[0392] 6-((S)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 55
[0393] 6-((2S,5S)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Exemplo 56
[0394] 6-((2R,5R)-2-((S)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrila
Resumo do Ensaio Transcricional Mediado por Receptor de Andrógeno
[0395] Células CV-1 (American Tissue Culture Collection cat# CCL-70) foram expandidas em Meio de Crescimento e transitoriamente transfectadas em frascos T225 cm2 com um cDNA de Receptor de andrógeno (AR) humano de comprimento total nos vetor de expressão pcDNA3 e um cDNA de Elemento de Resposta do Andrógeno (ARE)-luciferase humano no vetor pGL3 (ambos a partir da Invitrogen). DNA (μg) e Lipofectamina (μl) em uma razão de 1:3 foram incubados com as células em um volume total de 55 mL de Meio Basal durante 4 horas. As células foram coletadas por tripsinização e novamente congeladas (-150 °C cryomed) em uma concentração de 4,3 millhões de células/mL.
[0396] No dia do ensaio, as células congeladas foram descongeladas e recolocadas em suspensão em Meio de Ressuspensão e plaqueadas em 40.000 células/poço (em volume de 100 μL) em placas brancas de 96 poços e foram incubadas durante pelo menos 4 h a 37 °C, CO2 5 %. Depois da incubação, as células foram tratadas com os compostos triados. Estoques de 10mM dos compostos foram diluídos em série 1:10 em DMSO 100 %, seguido por uma diluição de 1:100 adicional em Meio de Ensaio. Estas diluições em série foram adicionadas às placas de células resultando em uma diluição de 1:10 adicional e uma % final de DMSO de 0,1 %. Os poços controle veículo também continham esta diluição de DMSO e os poços controle positivo continham Di-hidroxitestosterona (DHT) como um agonista de AR na concentração final de 0,3 nM em DMSO 0,1 %. As células foram incubadas durante 16 a 18 horas a 37 °C e CO2 5 %. Depois, o meio de cultura foi removido e as células foram lisadas em 20 μL de reagente de lise celular durante 5 minutos na temperatura ambiente. 50 μL de reagente de luciferase foram adicionados a cada poço e luminescência, durante 5 segundos, foi medida. A EC50 para cada composto foi calculada usando as fórmulas mostradas abaixo.
Fórmulas
[0397] EC50 (metade da concentração máxima eficaz) foi calculada a partir de gráficos de série de concentração que geraram curvas sigmoidais. O software Xlfit foi usado para representar graficamente o melhor ajuste da % de efeito vs concentração e para calcular a EC50. Usando este protocolo, os resultados apresentados nas Tabelas abaixo foram gerados para os compostos do título 1 a 39. Os valores de IC50 obtidos sugerem que os compostos da presente invenção são eficazes na modulação seletiva de receptores androgênicos, uma característica principal em muitas doenças afetadas por SARMs.
[0398] Reagentes e Materiais usados no Ensaio Transcricional Mediado pelo Receptor de Andrógeno incluem os seguintes:
[0399] Meio de Crescimento - DMEM/alto teor de glicose - FBS 10 %: 500 ml de vermelho de fenol DMEM/alto teor de glicose (Gibco, Grand Island NY, cat# 10569 - 010), Soro fetal bovino inativado sem calor 10 % (FBS) (Atlanta Biologicals, Norcross GA, cat# S-12450), Aminoácidos Não essenciais 1 % (Gibco, cat#11140 - 050), Penicilina-Estreptomicina 1 % (Gibco, cat#15140 - 122)
[0400] Meio Basal - DMEM livre de vermelho de fenol/alto teor de glucose (Gibco, cat# 31053 - 028) + Piruvato de Na 1 % (Gibco, cat#11360 - 070), Aminoácidos não essenciais 1 % (Gibco, cat#11140 - 050), GlutaMAX-I 1 % (Gibco, cat#35050 - 061)
[0401] Meio de Ressuspensão - meio basal + Penicilina-Estreptomicina 1 % (Gibco, cat#15140 - 122)
[0402] Meio do Ensaio - meio basal + FBS sem carvão vegetal 5 % (HyClone, Logan Utah, Cat# SH30068) + Penicilina-Estreptomicina 1 % (Gibco, cat#15140 - 122)
[0403] Reagente de Lise Celular - Promega, Cat# PAE1531
[0404] Reagente de Luciferase - Promega, Cat# PAE1483 Tabela 1. Valores de EC50 para os Compostos 1 a 22 a partir do Ensaio Transcricional Mediado pelo Receptor de Andrógeno
Figure img0019
Figure img0020
Tabela 2. Valores de EC50 para os Compostos 23 a 39 a partir do Ensaio Transcricional Mediado pelo Receptor de Andrógeno
Figure img0021

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1, 2 ou 3:
Figure img0022
em queA é N ou -CR0--, onde R0 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ouramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, perfluoroarila, alquilarila, heteroarila; ou alquil-heteroarila.X e Y são, independentemente, -CH2--, -CHRa-- ou -CRaRb--, onde Ra e Rb são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; ou, Ra e Rb juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)j--, --(CHRc)j-- ou -(CRcRd)j--, onde Rc e Rd são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde j é 2, 3, 4 ou 5;Z é -CRe -- ou -N--, onde Re é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila;R1 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, alquilarila, heteroarila, alquil-heteroarila, alcoxilcarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, alquilamino-carbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6,alquiloxicarbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6,alquilcarbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1-C6 oualquilaminocarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6;R2 é, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6;R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1C6, perfluoroalcóxi de cadeia linear ou ramificada C1-C6, halogênio, ciano, hidroxila, amino, carbóxi, arila, heteroarila, alcoxilcarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, alquilamino-carbonilamino de cadeia linear ou ramificada C1C6 ou alquilaminocarbonila de cadeia linear ou ramificada C1-C6;R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1C6, ciano, hidroxila, amino, carbóxi, arila, heteroarila ou R5 e R6 juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)k--, --(CHR7)k-- ou -(CR7aR7b)k--, onde R7, R7a e R7b são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde k é 2, 3, 4 ou 5;R8 é hidrogênio, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, arila substituído com um, dois ou três átomos de flúor, perfluoroarila, alquilarila, heteroarila; ou alquil-heteroarila; ou R1 e R8 juntos formam uma cadeia compreendendo -- (CH2)m--, --(CHRf)m-- ou -(CRfRg)m--, onde Rf e Rg são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde m é 2, 3, 4 ou 5;R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, perfluoroalquila de cadeia linear ou ramificada C1C6, ciano, hidroxila, amino, carbóxi, arila, heteroarila, ou R9 e R10 juntos formam uma cadeia compreendendo --(CH2)p--, --(CHRh)p-- ou -(CRhRi)p--, onde Rh e Ri são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde p é 2, 3, 4 ou 5;Q é --CO--, --(CH2)q--, --(CHRs)q-- ou -(CRsRt)q--, onde Rs e Rt são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil-heteroarila; onde q é 0, 1, 2 ou 3; e onde n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1, em que R1 e R2 são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; e R3e R4 são hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são, independentemente, metila, etila ou propila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 2, em que Q é --(CH2)q--, --(CHRs)q-- ou - (CRsRt)q--, onde Rs e Rt são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6; e q é 1 ou 2.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Q é -CO--.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 3, em que X e Y são, independentemente, - CH2--, -CHRa-- ou -CRaRb--, onde Ra e Rb são, independentemente, alquila de cadeia linear ou ramificada C1-C6, arila, alquilarila, heteroarila ou alquil- heteroarila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X e Y são, independentemente, -CH2--, -CHRa-- ou -CRaRb--, onde Ra e Rb são, independentemente, metila, etila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;6-[(3S)-3-etil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila6-[(3R)-1,1-dióxido-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(3R)-1,1-dióxido-3-(2-feniletil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]isoquinolino- 1-carbonitrila;6-[1-metil-(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-{(3R)-1,1-dióxido-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,5-tiadiazolidin-2- il}isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(3S)-3-(4-clorofenil)-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2-tiazolidin-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]naftaleno-1- carbonitrila;6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;6-[(4S)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila;6-{(3R)-1,1-dióxido-3-(3-fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il}isoquinolino-1- carbonitrila;6-(4,4-dimetil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila;6-(6,6-dióxido-6-tia-5,7-diazaespiro[2,5]oct-5-il)isoquinolino-1- carbonitrila;6-[(4R)-4-(3-metilbenzil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(4R)-6-etil-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino- 1-carbonitrila;6-(5-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila;6-[(4S)-4-(4-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(4R)-4-(4-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(4S)-4-(3-metilfenil)-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila;6-[(4S)-4-etil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolino-1- carbonitrila; e,6-(1,1-dióxido-4-propil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)isoquinolino-1- carbonitrila,6-{[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]amino}isoquinolino-1- carbonitrila;6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]azetidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{metil-[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2- il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila;6-{metil-[(2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2- il]amino}isoquinolino-1-carbonitrila;6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]piperidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2R,5R)-2-metil-5-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolino-1- carbonitrila;6-{(5R)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;6-{(5S)-2-oxo-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}isoquinolino- 1-carbonitrila;6-{(2S,5S)-2-metil-5-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]pirrolidin-1- il}isoquinolino-1-carbonitrila;6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-hidroxietil]-5-metilpirrolidin-1-il}isoquinolino-1- carbonitrila;6-((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-ilamino)-1-naftonitrila;6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((S)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)azetidin-1-il)-1-naftonitrila6-(metil((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1- naftonitrila;6-(metil((2R,3S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)amino)-1- naftonitrila;6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-il)-1-naftonitrila; 6-((2R,5R)-2-metil-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)- 1-naftonitrila;6-((2R,5R)-2-((R)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1- naftonitrila;6-((S)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1- naftonitrila;6-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((S)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((S)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1-naftonitrila;6-((2S,5S)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-1- naftonitrila; e6-((2R,5R)-2-((S)-1-hidroxietil)-5-metilpirrolidin-1-il)-1-naftonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 6-[(3R)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 6-[(3S)-3-metil-1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 6-[(4R)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 6-[(4S)-4-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2- il]isoquinolino-1-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 6-(metil-((2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2- il)amino)-1-naftonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como um fármaco.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso na modulação de uma atividade de um receptor de andrógeno em um indivíduo em necessidade do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um transtorno ou condição em um indivíduo, em que o transtorno ou condição é selecionado a partir de anemia, anorexia, artrite, doença óssea, dano musculoesquelético, caquexia, fraqueza, declínio funcional relacionado à idade no idoso, deficiência de hormônio de crescimento, transtornos hematopoiéticos, reposição hormonal, perda de força e/ou função muscular, distrofias musculares, perda muscular após cirurgia, atrofia muscular, doenças neurodegenerativas, doença neuromuscular, obesidade, osteoporose, e perda de massa muscular.
17. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição para: modular uma atividade de um receptor de andrógeno em um indivíduo em necessidade do mesmo, e/ou tratar um transtorno ou condição em um indivíduo, em que o transtorno ou condição é selecionado a partir de anemia, anorexia, artrite, doença óssea, dano musculoesquelético, caquexia, fraqueza, declínio funcional relacionado à idade no idoso, deficiência de hormônio de crescimento, transtornos hematopoiéticos, reposição hormonal, perda de força e/ou função muscular, distrofias musculares, perda muscular após cirurgia, atrofia muscular, doenças neurodegenerativas, doença neuromuscular, obesidade, osteoporose, e perda de massa muscular.
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