JP4426792B2 - 縮合ベンゼン誘導体および用途 - Google Patents

Description

本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な縮合ベンゼン誘導体およびその製造法などに関する。

アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべてC19ステロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストステロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要なアンドロゲン供給源となっている。
アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育・機能維持、胎生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現（筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などがある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足するとこのような作用が不十分となり、種々の疾病やQOL（quality of life、生活の質）の低下につながる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床で用いられている。
一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させる治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術やGnRHアゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。

アンドロゲンを補充する場合、通常、テストステロンや合成アンドロゲンが用いられている。しかしながら、それらはステロイド骨格を有しており、肝臓への負担が大きかったり、他のステロイドホルモン作用を示すことがあったりする。したがって、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）は、アンドロゲン作用が不足している病態（ハイポゴナディズム、男性更年期障害など）の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待できる病態（骨粗鬆症など）に有用であると考えられる。
また本発明者らが検討したところ、去勢術やGnRHアゴニスト投与によりテストステロンを低下させると、その低いテストステロンでも増殖する能力を獲得する癌があり、このような癌では逆にアンドロゲン作用物質が抗腫瘍作用を示すことがわかってきた。
したがって、本発明は、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）を提供し、これらの課題を解決することを目的とする。

本発明者らは、前記の事情に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、一般式(Ｉ)にて表される化合物がアンドロゲン受容体モジュレーターとして優れた作用を有し、前記目的を達成できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］一般式

〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X¹は置換されていてもよい炭素原子を、X²は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)_ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。Wは窒素原子を示すか、またはA環が置換されていてもよいベンゼン環の場合、式CR^a（式中、R^aは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y¹¹は式CR²R^3’（式中、R²は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R^3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y²¹は１）Wが窒素原子の場合、式CR⁴R^5’（式中、R⁴は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R^5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)_ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基を、２）Wが式CR^a（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR⁴R^5’（式中の各記号は前記定義に同じ。）で表される基または窒素原子を（但し、Y²¹が窒素原子であり、Wが式CR^a（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CR^aとY²¹との結合は二重結合を示す。）それぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹¹におけるCR²またはY²¹におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R¹は電子吸引性基を示す。式

は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩。但し、
１）Wが窒素原子であり、B環が置換されていてもよいピペラジン環である場合、
２）A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、R¹がニトロ基または置換されていてもよいスルファモイル基であり、Wが窒素原子であり、B環がオクタヒドロ[１,２−a]ピラジン環、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジン環または窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい２,５−ジアザビシクロ[２,２,１]ヘプタン環である場合、
３）A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環であり、R¹がハロゲン原子であり、Wが窒素原子であり、B環が３位が置換されていてもよいアミノ基で置換されたピロリジン環である場合、
４）Wが式CR^a（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基であり、B環がその４位でC環と結合した置換されていてもよいピペリジン環またはその４位でC環と結合した置換されていてもよい１,２,５,６−テトラヒドロピリジン環である場合、ならびに
５）１−[４−（１−ピペリジニル）−１−ナフチル]エタノン、４−（１−ピペリジニル）−１−ニトロナフタレン、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリルおよび４−（１−ピロリジニル）−１−ニトロナフタレンを除く；
［２］一般式

〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X¹は置換されていてもよい炭素原子を、X²は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)_ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。Y¹は式CR²R³（式中、R²およびR³は同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y²は式CR⁴R⁵（式中、R⁴およびR⁵は同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)_ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹におけるCR²またはY²におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R¹は電子吸引性基を示す。〕で表される前記［１］記載の化合物。但し、
１）B環が置換されていてもよいピペラジン環である場合、
２）A環が置換されていてもよいベンゼン環であり、R¹がニトロ基または置換されていてもよいスルファモイル基であり、B環がオクタヒドロ[１,２−a]ピラジン環、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよいホモピペラジン環または窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい２,５−ジアザビシクロ[２,２,１]ヘプタン環である場合、
３）A環が置換されていてもよく飽和されていてもよいフラン環またはピラン環であり、R¹がハロゲン原子であり、B環が３位が置換されていてもよいアミノ基で置換されたピロリジン環である場合、ならびに
４）１−[４−（１−ピペリジニル）−１−ナフチル]エタノン、４−（１−ピペリジニル）−１−ニトロナフタレン、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリルおよび４−（１−ピロリジニル）−１−ニトロナフタレンを除く；
［３］A環が置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいチオフェン環または置換されていてもよいフラン環である前記［１］記載の化合物；
［４］B環が置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環、置換されていてもよいピラゾリン環、置換されていてもよいピラゾリジン環、置換されていてもよいイソオキサゾリン環、置換されていてもよいシクロペンタン環、置換されていてもよいシクロペンテン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環である前記［１］記載の化合物；
［５］R¹がシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC_1-6アルキル基である前記［１］記載の化合物；
［６］A環上またはB環上のR^a、R²、R^3’、R⁴およびR^5’以外の置換基が（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）置換されていてもよいアミノ基、（７）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（８）置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（９）置換されていてもよいC_1-6アシル基、（１０）置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、（１１）式R⁶S(O)_p（式中、R⁶は置換されていてもよいC_1-6アルキル基を、pは０、１または２をそれぞれ示す。）で表される基、（１２）オキソ基、（１３）ヒドロキシイミノ基、（１４）置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基および（１５）置換されていてもよいC_1-4アルキレンジオキシ基からなる群より選ばれる１ないし６つの基である前記［１］記載の化合物；
［７］一般式

〔式中、R⁷はシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC_1-6アルキル基を、R⁸およびR⁹は同一または異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（５）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基または（７）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、qは０、１または２を、Z¹はカルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C_1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式

（式中、R¹⁰およびR¹¹は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、（９）C_1-6アルキル基および／もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、Z²は酸素原子、硫黄原子、SO、SO₂、カルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C_1-6アルキル基もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基、C_1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式

（式中、R¹²およびR¹³は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、（９）C_1-6アルキル基および／もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩。但し、
１−[４−（１−ピペリジニル）−１−ナフチル]エタノン、４−（１−ピペリジニル）−１−ニトロナフタレン、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリルおよび４−（１−ピロリジニル）−１−ニトロナフタレンを除く；
［８］一般式

〔式中、X³は硫黄原子または酸素原子を、R⁷はシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC_1-6アルキル基を、R⁸およびR⁹は同一または異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ニトロ基、（４）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（５）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基または（７）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、qは０、１または２を、Z¹はカルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C_1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式

（式中、R¹⁰およびR¹¹は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、（９）C_1-6アルキル基および／もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基を、Z²は酸素原子、硫黄原子、SO、SO₂、カルボニル基、ヒドロキシイミノ基もしくは置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子、C_1-6アルキル基もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基、C_1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子または式

（式中、R¹²およびR¹³は同一または異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）水酸基、（６）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、（７）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基、（８）ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、（９）C_1-6アルキル基および／もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基または（１０）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩。但し、
X³が酸素原子であり、R⁷がハロゲン原子であり、ｑが０であり、R⁸およびR⁹が水素原子であり、Z¹が式

（式中、R¹⁰およびR¹¹の一方が水素原子を、他方がC_1-6アルキル基および／もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基であり、Z²がメチレン基である場合を除く；
［９］４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−ビニル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミド、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリルもしくはその光学活性体またはその塩；
［１０］一般式

〔式中、A^a環は置換されていてもよい５ないし８員環を、C^a環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X^1aは置換されていてもよい炭素原子を、X^2aは置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)_ｋ ^a（式中、ｋ^aは０、１または２を示す。）で表される基を、R^1aは電子吸引性基を、Mは脱離基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩と、一般式

［式中、B^a環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を示す。Y^1aは式CR^2aR^3a（式中、R^2aおよびR^3aは同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y^2aは式CR^4aR^5a（式中、R^4aおよびR^5aは同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)_m ^a（式中、m^aは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示すか、またはB^a環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y^1aにおけるCR^2aまたはY^2aにおけるCR^4aもしくは窒素原子はB^a環の一部を構成していてもよい。］で表される化合物またはその塩とを反応させ、所望により保護基を除去する前記［２］記載の化合物またはその塩の製造方法；
［１１］前記［１］、［７］または［８］記載の化合物のプロドラッグ；
［１２］前記［１］、［７］もしくは［８］記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１３］アンドロゲン受容体モジュレーターである前記［１２］記載の医薬；
［１４］アンドロゲン受容体アゴニストである前記［１２］記載の医薬；
［１５］一般式

〔式中、A環は置換されていてもよい５ないし８員環を、B環はさらに置換されていてもよい４ないし１０員環を、C環はさらに置換されていてもよいベンゼン環を、X¹は置換されていてもよい炭素原子を、X²は置換されていてもよい炭素原子、酸素原子または式S(O)_ｋ（式中、ｋは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示す。W¹は窒素原子または式CR^a（式中、R^aは結合手、水素原子、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基を示す。）で表される基を示す。Y¹¹は式CR²R^3’（式中、R²は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R^3’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基を、Y²¹は式CR⁴R^5’（式中、R⁴は水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基を、R^5’は結合手、水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。）で表される基、置換されていてもよい窒素原子、酸素原子または式S(O)_ｍ（式中、ｍは０、１または２を示す。）で表される基をそれぞれ示し、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹¹におけるCR²またはY²¹におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。R¹は電子吸引性基を示す。式

は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有するアンドロゲン受容体モジュレーター；
［１６］アンドロゲン受容体アゴニストである前記［１５］記載のモジュレーター；
［１７］前記［１５］記載のモジュレーターを含有してなるハイポゴナディズムまたは男性更年期障害の予防・治療剤；
［１８］前記［１５］記載のモジュレーターを含有してなる骨粗しょう症の予防・治療剤；
［１９］前記［１５］記載のモジュレーターを含有してなるホルモン抵抗性癌の予防・治療剤；
［２０］ホルモン抵抗性癌がＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌である前記［１９］記載の剤；
［２１］癌が前立腺癌である前記［１９］または［２０］記載の剤；
［２２］哺乳動物に対して、アンドロゲン受容体アゴニストを有効量投与することを特徴とするホルモン抵抗性癌の予防・治療方法；
［２３］アンドロゲン受容体アゴニストを含有してなるホルモン抵抗性癌の予防・治療剤；
［２４］アンドロゲン受容体アゴニストが非ステロイド化合物である前記［２３］記載の剤；
［２５］アンドロゲン受容体アゴニストを製造するための前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；および
［２６］癌の予防・治療剤を製造するための前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。

また、本発明は
［２７］前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと抗癌剤とを組み合わせてなる医薬；
［２８］前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬；
［２９］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨモジュレーターである前記［２８］記載の医薬；
［３０］ＬＨ−ＲＨモジュレーターがＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［２９］記載の医薬；
［３１］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［３０］記載の医薬；
［３２］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３３］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３４］哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３５］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨモジュレーターである前記［３４］記載の方法；
［３６］ＬＨ−ＲＨモジュレーターがＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［３５］記載の方法；
［３７］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［３６］記載の方法；
［３８］他の抗癌剤投与後に前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［３９］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４０］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４１］前記［１３］記載の剤と抗癌剤とを組み合わせてなる医薬；
［４２］前記［１３］記載の剤とホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬；
［４３］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨモジュレーターである前記［４２］記載の医薬；
［４４］ＬＨ−ＲＨモジュレーターがＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［４３］記載の医薬；
［４５］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［４４］記載の医薬；
［４６］哺乳動物に対して、前記［１３］記載の剤を有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４７］哺乳動物に対して、前記［１３］記載の剤の有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４８］哺乳動物に対して、前記［１３］記載の剤の有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［４９］ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨモジュレーターである前記［４８］記載の方法；
［５０］ＬＨ−ＲＨモジュレーターがＬＨ−ＲＨアゴニストである前記［４９］記載の方法；
［５１］ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記［５０］記載の方法；
［５２］他の抗癌剤投与後に前記［１３］記載の剤の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
［５３］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記［１３］記載の剤の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；および
［５４］手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記［１３］記載の剤の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。などに関する。

さらに、本発明は
［５５］A環が置換されていてもよいベンゼン環である前記［２］記載の化合物；
［５６］B環が置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環である前記［２］記載の化合物；
［５７］ハイポゴナディズムの予防・治療剤である前記［１２］記載の医薬；
［５８］骨粗しょう症の予防・治療剤である前記［１２］記載の医薬；および
［５９］ホルモン抵抗性癌の予防・治療剤である前記［１２］記載の医薬などに関する。

以下本発明の内容を詳細に説明する。
まず、本発明において用いられる用語の説明を行う。
R²、R^2a、R³、R^3'、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5'およびR^5aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば「脂肪族鎖式炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」および「芳香族炭化水素基」を用いることができる。
炭化水素基の例としての「脂肪族鎖式炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などの直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が用いられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニルなどのＣ_１−１０アルキル基などを用いることができるが、好ましくはＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）などを用いることができる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどのＣ_２−１０アルケニル基などを用いることができる。好ましくはＣ_２−６アルケニル基などである。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのＣ_２−１０アルキニル基が用いられる。好ましくはＣ_２−６アルキニル基などである。

炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基およびこれらとＣ_6-14アリール基（例えば、ベンゼンなど）などとの2または3環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、脂環式炭化水素基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのＣ_３−１０シクロアルキルなどが用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イルなどのＣ_３−１０シクロアルケニル基などが用いられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イルなどのＣ_４−６シクロアルカンジエニル基などが用いられる。
炭化水素基の例としての「芳香族炭化水素基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ_６−２２芳香族炭化水素基、より好ましくはＣ_６−１８芳香族炭化水素基、さらに好ましくはＣ_６−１０芳香族炭化水素基などである。具体的には、例えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、メシチル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、α−メチルベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ビフェニル、ｍ−ビフェニル、ｐ−ビフェニレル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル、アズレニル、フェナントリル、フルオレニル、などであり、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アンスリルなどが好ましい。

R¹、R^1aで示される「電子吸引性基」としては、一般に分子内で水素を標準としたとき、他から電子を引きつける傾向のある基をいい、有機化学上用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC_1-6アルキル基などを用いることができる。

R⁶および「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」における「C_1-6アルキル基」としては、前記定義と同様のものが用いられる。
「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基」における「C_1-6アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどを用いることができる。好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシなどである。
R^aで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」における「アルコキシ基」としては、C_1-6アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどを用いることができる。好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシなどである。
R¹、R^1a、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを用いることができる。好ましくはフッ素原子または塩素原子などである。

R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、R^3'、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5'、R^5aおよびR⁷で示される「置換されていてもよいアシル基」における「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどの低級（Ｃ_１−６）アルカノイル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなどの低級（Ｃ_３−７）アルケノイル基；シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基などのＣ_４−７シクロアルカンカルボニル基；メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなどの低級（Ｃ_１−４）アルカンスルホニル基；ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどのＣ_７−１４アロイル基；フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなどのＣ_６−１０アリール低級（Ｃ_２−４）アルカノイル基；シンナモイル、アトロポイルなどのＣ_６−１０アリール低級（Ｃ_３−５）アルケノイル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基などのＣ_６−１０アレーンスルホニル基などを用いることができる。
「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アシル基」における「C_1-6アシル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどの低級（Ｃ_１−６）アルカノイル基；アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなどの低級（Ｃ_３−６）アルケノイル基；シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基などのＣ_４−６シクロアルカンカルボニル基などを用いることができる。

R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、R^3'、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5'、R^5a、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³および「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルなどを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等の低級（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ_６−１4アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_７−１4アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（例えば後記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、Ｃ_３−7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。

R¹、R^1aおよびR⁷で示される「１ないし５個のハロゲン原子で置換されたC_1-6アルキル基」としては、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などを用いることができ、具体的には例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１−フルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−フルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、３，３−ジフルオロヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどを用いることができる。

「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、後記に定義される「置換基」における「置換されていてもよいアミノ基」と同様な基を用いることができる。
Z¹およびZ²で示される「置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子」における「置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基」の「C_1-6アルコキシイミノ基」ならびに「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基」における「C_1-6アルコキシイミノ基」としては、例えばメトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノ、イソブチルオキシイミノ、sec−ブチルオキシイミノ、tert−ブチルオキシイミノ、ｎ−ペンチルオキシイミノ、イソペンチルオキシイミノ、ネオペンチルオキシイミノ、ｎ−ヘキシルオキシイミノ、イソヘキシルオキシイミノ、１,１−ジメチルブチルオキシイミノ、２,２−ジメチルブチルオキシイミノ、３,３−ジメチルブチルオキシイミノ、２−エチルブチルオキシイミノなどを用いることができる。好ましくはメトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノなどである。

Z¹およびZ²で示される「C_1-4アルキレンジオキシ基で置換された炭素原子」における「C_1-4アルキレンジオキシ基」ならびに「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-4アルキレンジオキシ基」における「C_1-4アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基等を用いることができる。好ましくはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基である。

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基」としては、前記定義の「C_1-6アルキル基」の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、前記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、前記定義の「C_1-6アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチルなどのC_1-6アルキル基の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC_1-6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。具体的には、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハイドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ペンチルオキシメチル、エチル、１−フルオロエチル、２−ブロモエチル、１，２−ジクロロエチル、１，２−ジクロロ−１−ハイドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１−ハイドロキシエチル、１，２−ジハイロドキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−ハイドロキシプロピル、エトキシプロピル、２−フルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−クロロブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、フルオロメトキシブチル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、１−ヒドロキシ−２−フルオロ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−フルオロペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−フルオロヘキシル、３，３−ジフルオロヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどを用いることができる。

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アシル基」としては、前記定義の「C_1-6アシル基」の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、前記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、前記定義の「C_1-6アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基などのC_1-6アシル基の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC_1-6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、で示される「ハロゲン原子、水酸基もしくはC_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基」としては、前記定義の「C_1-6アルコキシ基」の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、前記定義の「ハロゲン原子」、水酸基、前記定義の「C_1-6アルコキシ基」で置換されたものを用いることができる。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC_1-6アルコキシ基の置換可能な部位に０ないし５個、好ましくは０ないし３個の、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシなどのC_1-6アルコキシ基で置換されたものが用いられる。

R¹⁰、R¹¹、R¹²およびR¹³で示される「C_1-6アルキル基および／もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等のＣ_１−６アルキル基ならびにホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基およびシクロペンタンカルボニル基などのC_1-6アシル基から選ばれる０ないし２個の基が置換したものを用いることができる。

Z²で示される「C_1-6アルキル基もしくはC_1-6アシル基で置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノ基に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等のＣ_１−６アルキル基から選ばれる０ないし２個の基が置換したもの、またはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基およびシクロペンタンカルボニル基などのC_1-6アシル基から選ばれる０ないし２個の基が置換したものを用いることができる。

k、m、p、q、k^a、m^aは０、１または２を示す。したがって、式S(O)k、S(O)m、S(O)p、S(O)k^a、S(O)m^aにおいてk、m、p、k^a、m^aが０を示すときは、Sを；式S(O)k、S(O)m、S(O)p、S(O)k^a、S(O)m^aにおいてk、m、p、k^a、m^aが１を示すときは、S(O)を；式S(O)k、S(O)m、S(O)p、S(O)k^a、S(O)m^aにおいてk、m、p、k^a、m^aが２を示すときは、S(O)₂をそれぞれ示す。また、ｑが０を示すときは、化学結合を、ｑが１を示すときは、メチレン基を、ｑが２を示すときは、エチレン基をそれぞれ示す。

A環およびA^a環で示される「置換されていてもよい５ないし８員環」における「５ないし８員環」としては、例えば「脂環式炭化水素」、「芳香族炭化水素」、「複素環」などを用いることができる。
B環およびB^a環で示される「さらに置換されていてもよい４ないし１０員環」における「４ないし１０員環」としては、例えば「非芳香族複素環」などを用いることができる。

「脂環式炭化水素」としては、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカンジエンおよびこれらとベンゼンとの2環式縮合環などの飽和又は不飽和の、単環式または縮合多環式の、Ｃ_５−８またはＣ_４−１０の脂環式炭化水素が用いられる。
該「シクロアルカン」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンなどのＣ_３−１０シクロアルカンなどが用いられる。
該「シクロアルケン」としては、例えばシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブテンなどのＣ_３−１０シクロアルケンなどが用いられる。
「シクロアルカンジエン」としては、例えばシクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘキサンジエンなどのＣ_４−６シクロアルカンジエンなどが用いられる。
「芳香族炭化水素」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が用いられ、特に限定されないが、好ましくはＣ_６−８芳香族炭化水素、より好ましくはＣ_６芳香族炭化水素などである。具体的には、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、スチレン、1,2,3-トリメチルベンゼン、ペンタレンなどであり、好ましくはベンゼン、トルエンなどが用いられる。

「複素環」としては例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子などから選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられ、特に限定されないが、好ましくは４ないし１０員または５ないし８員複素環などである。
「芳香族複素環」として具体的に例示すると、５ないし１０員の芳香族複素環であり、例えば、５ないし６員の芳香族単環式複素環（例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなど）、及び８ないし１０員の芳香族縮合複素環（例えば１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−４−イウム、ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−４−イウム、ピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール、ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール、ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イウム、１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾール、１Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール、１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール、チエノ［２，３−ｂ］フラン、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、ブテリジン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環等））が用いられる。
「非芳香族複素環」として具体的に例示すると、例えばオキセタン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、キヌクリジン、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、チアザン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、ペルヒドロインドール、ペルヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリジン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリジン、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、その他上記芳香族複素環の一部または全部が飽和した化合物などの４ないし１０員または５ないし８員の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが用いられる。
ここで、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹におけるCR²またはY²におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。
また、B^a環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y^1aにおけるCR^2aまたはY^2aにおけるCR^4aもしくは窒素原子はB^a環の一部を構成していてもよい。
さらに、B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹¹におけるCR²またはY²¹におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい。

R²、R^2a、R³、R^3'、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5'およびR^5aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基；A環およびA^a環で示される「置換されていてもよい５ないし８員環」における置換基；B環およびB^a環で示される「さらに置換されていてもよい４ないし１０員環」における置換基：C環およびC^a環で示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」における置換基；A環の「置換されていてもよいベンゼン環」における置換基；B環の「置換されていてもよいピロリジン環」、「置換されていてもよいピペリジン環」、「置換されていてもよいピペラジン環」、「置換されていてもよいモルホリン環」、「置換されていてもよいチオモルホリン環」または「置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環」における置換基など本発明における置換基としては、特に限定されないが、例えば(i)置換されていてもよいアルキル基、(ii)置換されていてもよいアルケニル基、(iii)置換されていてもよいアルキニル基、(iv)置換されていてもよいアリール基、(v)置換されていてもよいアラルキル基、(vi)置換されていてもよいシクロアルキル基、(vii)置換されていてもよいシクロアルケニル基、(viii)置換されていてもよい複素環基、(ix)置換されていてもよいアミノ基、(x)置換されていてもよいイミドイル基（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ〔式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）で表される基等）、(xi)置換されていてもよいアミジノ基（例えば、式−Ｃ（ＮＥ’Ｅ’’）＝Ｎ−Ｅ〔式中、Ｅ，Ｅ’およびＥ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｅは好ましくは水素原子を示す）〕で表される基等）、(xii)置換されていてもよい水酸基、(xiii)置換されていてもよいチオール基、(xiv)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、(xv)エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、(xvi)置換されていてもよいチオカルバモイル基、(xvii)置換されていてもよいスルファモイル基、(xviii)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、(xix)シアノ基、(xx)イソシアノ基、(xxi)シアネート基、(xxii)イソシアネート基、(xxiii)チオシアネート基、(xxiv)イソチオシアネート基、(xxv)ニトロ基、(xxvi)ニトロソ基、(xxvii)スルホン酸由来のアシル基、(xxviii)カルボン酸由来のアシル基、(xxix)オキソ基、(xxx)チオキソ基、(xxxi)Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基等が用いられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。

前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ_１−６アルキル等を用いることができる。ここで、アルキル基の置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル等）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基またはアシル基（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル等）等を用いることができ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。

前記の「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香環」等の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等を用いることができる。ここで、アルケニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルを用いることができる。ここで、アルキニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール等を用いることができる。ここで、アリール基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいアラルキル基」におけるアラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等のＣ_７−１１アラルキル等を用いることができる。ここで、アラルキル基の置換基としては前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル基」におけるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル等を用いることができる。ここで、シクロアルキル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル基」におけるシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_３−7シクロアルケニル等を用いることができる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等を用いることができる。
ここで「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の縮合多環式芳香族複素環基等を用いることができる。

ここで「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように前記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等を用いることができる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミジノ基等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有していてもよい「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」としては、後述する「置換されていてもよい芳香環」等の置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、および「置換されていてもよいアミジノ基」と同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいイミドイル基」、「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、における置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）およびＣ_７−１１アルキルアリール基（例えばo-トルイル、m-トルイル、p-トルイル、キシリル、メシチル等、好ましくはＣ_１−５アルキル-フェニル等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アシル基（Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニル基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好ましくはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジル等）等を用いることができる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。

また、前記置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、置換されていてもよいイミドイル基（例えば、Ｃ_１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイル等）、Ｃ_１−６アルコキシイミドイル、Ｃ_１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし２個置換していてもよい。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノ基としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノ等を用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」におけるアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニルを用いることができる。ここでアルキルスルフィニルの置換基としては、前記した置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルを用いることができる。
ここで「アルコキシカルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル（低級アルコキシカルボニル）等を用いることができ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。該「低級アルコキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、水酸基、置換されていてもよいアミノ基［該アミノ基は、例えば１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等、好ましくはメチル、エチル等）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ等、好ましくはメトキシ、エトキシ等）等を用いることができる。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。

ここで「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、１−フェナントキシカルボニル等のＣ_６−１4アリールオキシカルボニル等が好ましい。該「アリールオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_７−１4アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル等）が好ましい。該「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
ここで「Ｎ−モノ置換カルバモイル」としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（例えば前記置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のもの等）等を用いることができる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、前記の置換基としての「アルコキシカルボニル」における置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

ここで「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては前記した置換基としての「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものを用いることができ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、Ｃ_３−7シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等を用いることができる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニル等を用いることができる。

前記置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」の置換基としては、前記置換基としての「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｎ−モノ置換カルバモイル」、「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」の置換基と同様のものを用いることができる。

前記置換基としての「スルホン酸由来のアシル」としては、例えば前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル等のアシルを用いることができる。

置換基としての「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが結合したもの等を用いることができるが、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等のアシルを用いることができる。

置換基としての「Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチレンジオキシ基等を用いることができ、同一の炭素上に置換していてもよく、異なる炭素上に置換していてもよい。

R⁶および「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アルキル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
R^aで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、R^3'、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5'、R^5aおよびR⁷で示される「置換されていてもよいアシル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アシル基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
Z¹およびZ²で示される「置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基で置換された炭素原子」における「置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基」ならびに「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-6アルコキシイミノ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。
「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基」で示される「置換されていてもよいC_1-4アルキレンジオキシ基」における置換基としては、前記置換基としての「置換されていてもよいアルキル基」において用いられる置換基と同様な数の同様なものを用いることができる。

Mで示される「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート、p−トルエンスルホナート、メタンスルホニル等を用いることができる。

A環およびA^a環ならびにB環およびB^a環は置換されていてもよい。
X¹、X²、X^1aおよびX^2aで示される「置換されていてもよい炭素原子」における置換基としては、前記R²、R^2a、R³、R^3'、R^3a、R⁴、R^4a、R⁵、R^5'およびR^5aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様なものを１または２個用いることができる。ここで「置換されていてもよい炭素原子」が置換基を有さない場合、当該炭素原子は１または２個の水素原子を有し、「置換されていてもよい炭素原子」が１個の置換基を有する場合、当該炭素原子は当該置換基の他に０または１個の水素原子を有する。
Y² 、Y²¹およびY^2aで示される「置換されていてもよい窒素原子」における置換基としては、前記「A環上またはB環上のR^a、R²、R^3’、R⁴およびR^5’以外の置換基」の定義における置換基としての「置換されていてもよいアミノ基」における置換基と同様なものを用いることができる。ここで「置換されていてもよい窒素原子」が置換基を有さない場合、当該窒素原子は０または１個の水素原子を有する。

WおよびW¹は、窒素原子または式CR^a（式中、記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を示す。但し、A環が置換されていてもよいベンゼン環を示す場合、Wは式CR^a（式中、記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を示す。
Y¹は式CR²R³（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、Y²は式CR⁴R⁵（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、酸素原子または式S(O)_ｍ（式中、各記号は前記定義と同意義を示す。）で表される基をそれぞれ示す。
Y¹¹は式CR²R^3’（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、Y²¹は１）Wが窒素原子の場合、式CR⁴R^5’（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、酸素原子または式S(O)_ｍ（式中、記号は前記定義と同意義を示す。）で表される基を、２）Wが式CR^a（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、式CR⁴R^5’（式中の各記号は前記定義に同じ。）で表される基または窒素原子を（但し、Y²¹が窒素原子であり、Wが式CR^a（式中の記号は前記定義に同じ。）で表される基の場合、CR^aとY²¹との結合は二重結合を示す。）それぞれ示す。
Y^1aは式CR^2aR^3a（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基を、Y^2aは式CR^4aR^5a（式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される基、窒素原子、酸素原子または式S(O)_m ^a（式中、各記号は前記定義と同意義を示す。）で表される基をそれぞれ示す。

本発明化合物は、一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩であり、より好ましくは、一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩であり、さらに好ましくは、
一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩、あるいは一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である。

A環またはA^a環としては、特に好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいフラン環、置換されていてもよいジヒドロフラン環、置換されていてもよいシクロペンタジエン環、シクロペンテン環、置換されていてもよいシクロヘキセン環、置換されていてもよいシクロヘキサジエン環、置換されていてもよいジヒドロピラン環、置換されていてもよいピラン環、置換されていてもよいチオフェン環、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピリジン環、置換されていてもよいピロリン環、置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環などを用いることができる。
B環またはB^a環としては、特に好ましくは、置換されていてもよいピロリン環、置換されていてもよいピロリジン環、置換されていてもよいピペリジン環、置換されていてもよいモルホリン環、置換されていてもよいチオモルホリン環または置換されていてもよいパーヒドロアゼピン環などを用いることができる。
R¹、R^1aおよびR⁷としては、特に好ましくは、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基などを用いることができる。
B環上のR²、R^3'、R⁴およびR^5'以外の置換基としては、特に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、置換されていてもよいC_1-6アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、フルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基など）、カルバモイル基などを用いることができる。

本発明化合物は、前記一般式（I)等で表される化合物が好ましく、具体的には例えば、４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−エチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−ビニル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（２−イソプロピル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（４−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミド、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボニトリル、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリルもしくはその光学活性体またはその塩を好適に用いることができる。

以下の一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される本発明化合物において、「B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹¹におけるCR²またはY²¹におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい」とは、例えば一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物または、一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくは、一般式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物などを示す。
「B^a環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y^1aにおけるCR^2aまたはY^2aにおけるCR^4aもしくは窒素原子はB^a環の一部を構成していてもよい」および「B環がさらに置換されていてもよい二環式の環の場合、Y¹¹におけるCR²またはY²¹におけるCR⁴もしくは窒素原子はB環の一部を構成していてもよい」についても同様である。

[一般製造法]
本発明にかかる化合物（一般式I、Ia、IIa、IIb、I'などで表される化合物、以下それぞれ化合物（I)、化合物（Ia)、化合物（IIa）、化合物（IIb）、化合物（I'）などともいう）は一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法により製造することができるが、例えば以下の方法で合成することができる。
化合物（I）または化合物（I')において、WまたはW¹が窒素原子を示す化合物は、例えば式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。Mで示される「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート、p−トルエンスルホナート、メタンスルホニル等を用いることができる。
化合物（IV）またはその塩は化合物（III）１モルに対して通常１から３モル用いる。この反応は必要に応じ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（DIEA）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデク−７−エン（DBU）、１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノン−５−エン（DBN）等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒として遷移金属触媒（例えば、J.O.C., 1997, 62, pp1264-1267）を用いることも好適である。
反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO）等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常0.1時間から100時間、好ましくは、0.5時間から72時間である。

化合物（I）または化合物（I')において、WまたはW¹が窒素原子を示す化合物はまた、例えば式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式

〔式中、B^bは前記式(V)のアミノ基と反応し閉環した後B^a環となる鎖状部分を、L¹およびL²は同一または異なって脱離基を示す。他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。L¹およびL²で示される「脱離基」としては、同一または異なって、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル、メタンスルホニル等のスルホニル基を用いることができる。
化合物（VI）は化合物（V）またはその塩１モルに対して通常１から３モル用いる。この反応は必要に応じ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（DIEA）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデク−７−エン（DBU）、１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノン−５−エン（DBN）等の塩基やヨウ化ナトリウム等を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO）等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常0.1時間から100時間、好ましくは、0.5時間から24時間である。

また化合物（I）または化合物（I'）が式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物である場合は、例えば式

〔式中、M¹は脱離基またはニトリルオキシドを示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式

〔式中、Q^aはカルボニル基またはCM²（M²は脱離基を示す。）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。〕または式

〔式中、R^BおよびR^Cは同一または異なって水素原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアシル基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい炭化水素基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
M¹、M²で示される「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはそれらのハロゲン化金属、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化錫、トリフルオロメタンスルホナート、p−トルエンスルホナート、メタンスルホニル、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボラン、等を用いることができる。
R^BおよびR^Cで示される「置換されていてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」および「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記R¹等で示される「置換されていてもよいアシル基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」の定義、および前記R²等で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の定義と同様なものを用いることができる。
化合物（IX）、(X)またはその塩は化合物（VIII）１モルに対して通常１から３モル用いる。この反応は必要に応じ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン（DIEA）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデク−７−エン（DBU）、１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノン−５−エン（DBN）等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒として遷移金属触媒（例えば、J.O.C., 1997, 62, pp1264-1267）を用いることも好適である。
反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO）等、あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約−８０℃ないし１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常0.1時間から100時間、好ましくは、0.5時間から72時間である。

さらに、化合物（I）または化合物（I')中のB環上の１個またはそれより多くの置換基を、他の置換基に変換することができる。例えばそれ自体公知の方法に準じて、カルボニル基を還元してアルコールへと導き、アルコールを脱水してオレフィンへと導き、または、アルコールをアルキル化してエーテルに導くこともできる。
出発物質として用いる化合物（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、(VIII)、(IX)、(X)は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
また、前記化合物（Ia）、(IIa)、(IIb)も、前記の方法または公知の方法もしくはそれに準じた方法により合成することができる。
ここで、上記式中の基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。

かくして得られた一般式（I）、（Ia）、（IIa）、（IIb）または（I'）などで表される化合物（以降、化合物（I)等ともいう。）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、塩析、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）等が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）等は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）等が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）等は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。

本発明中の化合物は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。

化合物（Ｉ）等またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、アンドロゲン受容体モジュレーター作用、特にアンドロゲン受容体アゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患には、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にLHRHアゴニスト抵抗性癌）、更年期障害（特に男性更年期障害）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患などが含まれる。
本発明の化合物は、種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、乳癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防または治療剤として用いることができ、特に前立腺癌の予防または治療剤として有用である。
ホルモン抵抗性癌としては、例えばLHRH誘導体抵抗性癌が挙げられ、好ましくはLHRHアゴニスト抵抗性癌である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。

本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。

医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）(i)他の抗癌剤の有効量を投与すること、(ii)ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および(iii)非薬剤療法からなる群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）、制吐剤等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のQOLを改善させることができる。

該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、ＬＨ−ＲＨ誘導体等が用いられる。好ましくはＬＨ−ＲＨ誘導体である。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、DJ-927、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２等〕、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、 ＦＧＦ-１０等〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）等〕等があげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、 IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等があげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ(ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体)、メシル酸イマチニブ、ZD1839またはセツキシマブ等があげられる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、ノギテカン、エキサテカン（DX-8951f、DE-310）、ルビテカン、T-0128等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、TZT-1027等も用いることができる。
「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの5-HT₃拮抗剤、ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの5-HT₄拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。

前記ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も用いられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ ＧｎＲＨ アナログ：コントラバーシス アンド パースペクテイブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン バブリッシング グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が用いられる。

ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂
〔式中、ＸはN(4H₂-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et₂)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et₂)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられ、特に好ましくはアバレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-メトキシウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-エチルウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、5-(N-ベンジル-N-メチルアミノメチル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-[4-(3-エチルウレイド)フェニル]-3-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン 塩酸塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C₂H₅またはGly-NH₂をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C₂H₅であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。

本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
略号の例を以下に示す。
Ａｂｕ ：アミノ酪酸
Ａｉｂｕ ：２−アミノ酪酸
Ａｌａ ：アラニン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｇｌｙ ：グリシン
Ｈｉｓ ：ヒスチジン
Ｉｌｅ ：イソロイシン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｍｅｔ ：メチオニン
Ｎｌｅ ：ノルロイシン
Ｎｖａｌ ：ノルバリン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｐｈｇ ：フェニルグリシン
Ｐｒｏ ：プロリン
（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ ：ピログルタミン酸
Ｓｅｒ ：セリン
Ｔｈｒ ：スレオニン
Ｔｒｐ ：トリプトファン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｖａｌ ：バリン
Ｄ２Ｎａｌ ：D-3-(2-ナフチル）アラニン残基
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）：Ｏ-tert-ブチル−Ｄ−セリン
ＤＨｉｓ(ImBzl) ：N^im-ベンジル−Ｄ−ヒスチジン
ＰＡＭ ：フェニルアセタミドメチル
Ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ ：２−クロロ−ベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ ：２−ブロモーベンジルオキシカルボニル
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｃｌ_２−Ｂｚｌ ：２,６−ジクロロベンジル
Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルホニル
ＨＯＮｂ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ ：３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＭｅＢｚｌ ：４−メチルベンジル
Ｂｏｍ ：ベンジルオキシメチル
Ｂｕｍ ：ｔ−ブトキシメチル
Ｔｒｔ ：トリチル
ＤＮＰ ：ジニトロフェニル
ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド

前記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）等が好ましい。

本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）前記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。前記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
前記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて前記した剤形とすることができる。

以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
前記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。

また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により前記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。

膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。

徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで前記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。

核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。

核は前記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。

II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。

被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。

速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。

速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常前記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。

速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には前記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
前記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。前記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。

舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により前記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。前記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および前記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が用いられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（前記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。

前記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。前記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。

本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。

また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの5-HT3拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ−９９９９４、ＣＰ−１００２６３、ＣＰ−１２２７２１−１、ＣＰ−９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの5-HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。

本発明者らはアンドロゲン受容体アゴニストが意外にも、ホルモン抵抗性癌の増殖を抑えること、さらに本発明化合物のような非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体アゴニストがホルモン抵抗性癌の予防・治療に有用であることを見出した。
本発明の目的は、さらにアンドロゲン受容体アゴニストを投与するホルモン抵抗性癌の予防・治療方法およびアンドロゲン受容体アゴニストを含有してなるホルモン抵抗性癌の予防・治療剤を提供することにある。
アンドロゲン受容体アゴニストとしては、ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニストと非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニストを用いることができる。
ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニストとしては、デヒドロエピアンドロステロン（dehydroepiandrosterone）、テストステロン（testosterone）、ジヒドロテストステロン（DHT: dihydrotestosterone）、アンドロステンジオン（androstendione）などの内因性アンドロゲンおよびメスタノロン（Mestanolone）、オキシメステロン（Oxymesterone）、メタンドロステノロン（Methandrostenolone）、フルオキシメステロン（Fluoxymesterone）、クロロテストステロン アセテート（Chlorotestosterone acetate）、メテノロン アセテート（Methenolone acetate）、オキシメトロン（Oxymetholone）、スタノゾロール（Stanozolol）、フラザボール（Furazabol）、オキサンドロロン（Oxandrolone）、19-ノルテストステロン（19-Nortestosterone）、ノルエタンドロロン（Norethandrolone）、エチルエストレノール（Ethylestrenol）、ノルボレトン（Norbolethone）などの合成アンドロゲン（アナボリックステロイド）などを用いることができる。
非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニストとしては本発明化合物（I）の他、LGD-2226などを用いることができる。
アンドロゲン受容体アゴニストとしては、前記の化合物を単独でまたは２以上の化合物をあわせて用いることができるが、特に好ましくは、非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニストである。

癌としては、前立腺癌などが挙げられる。
ホルモン抵抗性癌としては、例えばLHRH誘導体抵抗性癌などが挙げられる。好ましくはLHRH誘導体抵抗性前立腺癌であり、より好ましくはLHRHアゴニスト抵抗性癌であり、さらに好ましくはLHRHアゴニスト抵抗性前立腺癌である。
ここで、LHRH誘導体およびLHRHアゴニストとしては前記定義に同じ化合物を用いることができる。

アンドロゲン受容体アゴニストを投与するホルモン抵抗性癌の予防・治療方法としては、
（ａ）ホルモン抵抗性の前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対してアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩などを有効量投与すること、
（ｂ）前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対してLHRH誘導体またはその塩などを有効量投与し、前立腺癌細胞がホルモン抵抗性となった後、アンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩を有効量投与すること、
（ｃ）前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対してLHRH誘導体またはその塩の有効量とアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩の有効量とを組合わせて投与すること、
（ｄ）前立腺癌細胞を有する哺乳動物に対してLHRH誘導体またはその塩の有効量とアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩の有効量とを組合わせて投与して前立腺癌を縮小した後、外科手術または放射線治療を行うこと、
（ｅ）１）ホルモン抵抗性の前立腺癌細胞にアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩を一定期間投与し、２）その後当該癌細胞がホルモン依存性になった場合はLHRH誘導体、リアーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる１もしくは２以上の化合物またはその塩を有効量投与し、当該癌細胞がホルモン抵抗性になった場合はアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩を有効量投与し、３）癌の治療目的が達成されるまで必要により２）の工程を繰り返すこと、
（ｆ）１）アンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩と２）LHRH誘導体、リアーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる１もしくは２以上の化合物またはその塩とを交互に（例えば、３ヶ月ないし５年の期間をおいて）有効量投与することなどが含まれる。

一定期間（例えば３ヶ月から５年）LHRH誘導体、リアーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬もしくは抗アンドロゲン薬またはその塩を有効量投与することにより、前立腺癌細胞のホルモン抵抗性が高まることがある。その後アンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩を有効量投与することにより前立腺癌細胞の増殖を抑えまたは癌を縮小させることができる。アンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）の投与を続け、前立腺癌細胞のホルモン抵抗性が再び普通の細胞のレベルに戻るか、当該前立腺癌の増殖が始まった（腫瘍体積などが増加した）場合には、LHRH誘導体、リアーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる１もしくは２以上の化合物またはその塩の投与に切り替え、その後このような癌のホルモン抵抗性の程度によって、LHRH誘導体、リアーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれる１もしくは２の化合物またはその塩（癌細胞のホルモン抵抗性が通常の細胞［例えばLNCaP 104-S細胞(Cancer Res, 54, p1566-1573)、LNCaP-FGC細胞など］と同レベルの場合）を投与するか、アンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩（癌細胞のホルモン抵抗性が通常の細胞よりも高い場合［例えばLNCaP 104-R2細胞(Cancer Res, 54, p1566-1573)、LNCaP-hr細胞など］）投与するか選択して切り替えることにより、前立腺癌に対して最適の治療を行うことが可能となる。
これらの投与の切り替えタイミングは治療毎に適宜設定できるが、例えば３ヶ月から５年、好ましくは６ヶ月年から４年、より好ましくは１年から３年、さらに好ましくは１年から２年のレンジで行うことができる。
したがって、一定期間LHRH誘導体（例えばLHRHアゴニストなど）、リアーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬または抗アンドロゲン薬などの投与によりＭＡＢ(Maximum androgen blockade)療法などが行われた場合は前立腺癌のホルモン抵抗性が高まっている可能性が高く、本願発明のアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）またはその塩との併用による治療法が効果を発揮する。この場合、LHRH誘導体の投与を続けながらアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）を投与することもできるし、LHRH誘導体の投与を中止してアンドロゲン受容体アゴニスト（特に非ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニスト）投与に切り替えることもでき、双方の場合が本願発明に含まれる。
癌のホルモン抵抗性は、癌細胞のアンドロゲンへの反応性をみる方法で測定することもできるが、一定薬物投与下の腫瘍マーカーや生理学的指標、腫瘍体積などの増減で推定することもできる。

以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ_２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ_２５４（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ Ｍeｒｃuｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）または日本電子株式会社 ＪＭＴＣＯ４００／５４（４００ＭＨｚ）型にて測定し、δ値をｐｐｍで表した。
赤外吸収スペクトル（IR）はパーキンエルマー社製Paragon 1000 を用いて測定した。
比旋光度（[α]_D）はＨＯＲＩＢＡ製ＨＩＧＨ ＳＥＮＳＩＴＩＶＥ ＰＯＬＡＲＩＭＥＴＥＲまたは日本分光製ＤＩＰ−３７０型旋光計にて測定した。
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ ：シングレット
ｂｒ ：ブロード（幅広い）
ｄ ：ダブレット
ｔ ：トリプレット
ｑ ：クワルテット
ｄｄ ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｄｔ ：ダブルトリプレット
ｍ ：マルチプレット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ ：ヘルツ
参考例１

硫酸銅（１１.４ g）と水（８０ mL）の混合物にヨウ化ナトリウム（１３.９ g）を室温で加え、０℃で１０分間撹拌した。硫酸（３.０ mL）及び硝酸（３.０ mL）を加え、５分後４−ニトロ−１−ナフチルアミン（５.００ g）を加えた。５分後、亜硝酸ナトリウム（２.５７ g）と水（５.０ mL）の混合物を０℃で１時間で加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液をチオ硫酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−ヨード−４−ニトロナフタレン（１.７０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ７.６９-７.８０ (２H, m), ７.８７ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.２２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.２５-８.２８ (１H, m), ８.４６-８.４９ (１H, m).
参考例２

１−ヨード−４−ニトロナフタレン（１.７０ g）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（３.０７ g）、ヨウ化銅（I）（２.１０ g）、１−メチル−２−ピロリドン（４０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下１６０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いて濾去した。母液を分配し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン（８９７ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３)δ : ７.７４-７.８３ (２H, m), ７.９６ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.０９ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.２８-８.３２ (１H, m), ８.３９-８.４５ (１H, m).
参考例３

１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン（８１３ mg）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、７１７ mg）、メタノール（１６ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で１.５時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（トリフルオロメチル）−１−ナフチルアミン（６３４ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ４.４６ (２H, br.s), ６.７１ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４９-７.６２ (２H, m), ７.６６ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.８２-７.８５ (１H, m), ８.１２-８.１６ (１H, m).
参考例４

４−アミノ−１−ナフトニトリル（２５０ mg）とジクロロメタン（１０ mL）の混合物に臭素（７５ μL）を室温で加えた。２.５時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−アミノ−３−ブロム−１−ナフトニトリル（３０１ mg）を得た。
^１H-NMR (CDCl_３) δ : ５.２３ (２H, br.s), ７.５９ (１H, ddd, J=８.４, ６.８ and １.４ Hz), ７.６８ (１H, ddd, J=８.４, ６.８ and １.４ Hz), ７.９３ (１H, s),８.１４-８.１８ (１H, m).
IR (KBr) ３３６６, ２２１５, １６３２ cm^-１
参考例５

（S）−ニペコチン酸エチル（１.１５ g）とテトラヒドロフラン（１６ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（２７８ mg）を０℃で加えた。室温に昇温しながら３時間撹拌した。水（０.２８ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.２８ mL）、水（０.８４ mL）を順次加え、１５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮し、（S）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（７９７ mg）を得た。
[α]_D=-１１.３°(c=０.７３０, MeOH).
^１H-NMR (３００ Hz, CDCl_３) δ : １.０７-１.２０ (１H, m), １.４０-１.５４ (１H, m), １.６１-１.８２ (３H, m), ２.３９ (１H, dd, J=１２.０ and ９.９ Hz), ２.５４-２.６２ (３H, m), ２.９５-３.０１ (１H, m), ３.１３-３.１８ (１H, m), ３.４０-３.５４ (２H, m).
参考例６

（Ｒ）−ニペコチン酸エチル（１.１５ g）とテトラヒドロフラン（１６ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（２７８ mg）を０℃で加えた。室温に昇温しながら３時間撹拌した。水（０.２８ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.２８ mL）、水（０.８４ mL）を順次加え、１５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮し、（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（８５２ mg）を得た。
[α]_D=+１１.７°(c=０.７３０, MeOH).
^１H-NMR (３００ Hz, CDCl_３) δ : １.０７-１.２０ (１H, m), １.４０-１.５４ (１H, m), １.６１-１.８２ (３H, m), ２.３９ (１H, dd, J=１２.０ and ９.９ Hz), ２.５４-２.６２ (３H, m), ２.９５-３.０１ (１H, m), ３.１３-３.１８ (１H, m), ３.４０-３.５４ (２H, m).
参考例７

４−アミノ−１−ニトロナフタレン（５.００ g）とジクロロメタン（１２０ mL）の混合物に臭素（４.２５ g）とジクロロメタン（１０ mL）の混合物を室温で加えた。３時間撹拌後亜硫酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−アミノ−３−ブロム−１−ニトロナフタレン（１.３３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ７.５５ (２H, br.s), ７.６１ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.７９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ８.４５-８.４８ (１H, m), ８.５６ (１H, s), ８.７８-８.８１ (１H, m).
参考例８

亜硝酸ナトリウム（３３６ mg）と硫酸（１.７ mL）の混合物に４−アミノ−３−ブロム−１−ニトロナフタレン（５００ mg）と酢酸（３.５ mL）の混合物を０℃で加えた。３０分撹拌後、ジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾取し、０℃の９５％エタノールで洗浄した。得られた固体を０℃で水に加え、直ちにシアン化カリウム（７９２ mg）、塩化銅（I）（４６３ mg）、水（２５ mL）の混合物に加えた。３０分撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、２−ブロム−４−ニトロ−１−ナフトニトリル（１４１ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ ７.８４-７.９２ (２H, m), ８.３２ (１H, s), ８.３６-８.４７ (２H, m).
IR (KBr) ２２３６, １５３２ cm^-１
参考例９

２−ブロム−４−ニトロ−１−ナフトニトリル（１４１ mg）、鉄（１３４ mg）、塩化アンモニウム（１２ mg）、エタノール（５.０ mL）、水（１.５ mL）の混合物を９０℃で３０分撹拌した。反応液を室温に冷却し、食塩水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−アミノ−２−ブロム−１−ナフトニトリル（８１ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ４.７９ (２H, br.s), ６.９３ (１H, s), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.６８ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７７ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１５ (１H, d, J=８.４ Hz).
IR (KBr) ２２１５, １５７２, １５１４ cm^-１
参考例１０

２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１０.０ g）、１Ｍ炭酸カリウム溶液（２５０ mL）、テトラヒドロフラン（１５０ mL）の混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド（１６.３ g）を０℃で加えた。室温に昇温し、２４時間撹拌した。２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１５.２ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４０-１.７０ (６H, m), ２.９１-２.９９ (１H, m), ３.６３ (１H, dt, J=１１.１ and ６.０ Hz), ３.８４ (１H, ddd, J=１１.１, ９.０ and ６.０ Hz), ４.０１-４.０５ (１H, m), ４.３２-４.３９ (２H, m), ５.１３ (２H, ABq, J=１２.３ Hz), ７.２７-７.３８ (５H, m).
参考例１１

２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（３.００ g）、ジイソプロピルエチルアミン（６.３ mL）、ジクロロメタン（３０ mL）の混合物にクロロメチルメチルエーテル（８０％、２.４２ g）を０℃で加えた。室温に昇温し、１４時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−（メトキシメトキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（３.４３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４１-１.７８ (６H, m), ２.８３-２.９２ (１H, m), ３.３１ (３H, s), ３.５９ (１H, dd, J=９.９ and ７.２ Hz), ３.６７ (１H, dd, J=９.９ and ７.２ Hz), ４.０６-４.１１ (１H, m), ４.４６-４.５２ (１H, m), ５.１３ (２H, ABq, J=１２.３ Hz), ７.２７-７.３７ (５H, m).
参考例１２

２−（メトキシメトキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（３.２３ g）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１.１７ g）、メタノール（５０ mL）の混合物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して、２−（メトキシメトキシメチル）ピペリジン（１.２７ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.０４-１.８３ (６H, m), ２.２３ (１H, br.s), ２.５８-２.８１ (２H, m), ３.０６-３.１２ (１H, m), ３.３０-３.３９ (１H, m), ３.３６ (３H, s), ３.５０ (１H, dd, J=９.２ and ５.２ Hz), ４.６３ (２H, s).
参考例１３

水素化ナトリウム(６０％油性、５.２８ g)をヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン（１５０ mL）に懸濁した。５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１４.７ g）を室温で加え、２０分撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（８０％、１５.９ g）を加え１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、５−メトキシメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１６.５ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.４９ (３H, s), ５.２９ (２H, s), ７.２９ (１H, dd, J=９.０ and ３.０ Hz), ７.４７ (１H, d, J=３.０ Hz), ８.１５ (１H, d, J=９.０ Hz), １０.４６ (１H, s).
参考例１４

５−メトキシメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１７.０ g）とメタノール（１５０ mL）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（９１０ mg）を室温で加えた。２０分撹拌後濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、５−メトキシメトキシ−２−ニトロベンジルアルコール（１５.６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.７３ (１H, t, J=６.６ Hz), ３.４９ (３H, s), ４.９８ (２H, d, J=６.６ Hz), ５.２８ (２H, s), ７.０５ (１H, dd, J=８.８ and ３.０ Hz), ７.３６ (１H, d, J=３.０ Hz), ８.１７ (１H, d, J=８.８ Hz).
参考例１５

５−メトキシメトキシ−２−ニトロベンジルアルコール（８.６５ g）、トリエチルアミン（８.４８ mL）、テトラヒドロフラン（１３０ mL）の混合物にメタンスルホニルクロリド（３.７７ mL）を０℃で加えた。３０分撹拌後濃縮し、得られた残渣にアセトン（１５０ mL）とヨウ化ナトリウム（２１.２ g）を加えた。室温で１時間撹拌後濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で処理し、淡黄色固体（１０.８ g）を得た。マロン酸ジエチル（８.００ g）とジメチルスルホキシド（８０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、２.００ g)を室温で加え、２０分撹拌した。上述の淡黄色固体（１０.８ g）を加え、５分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−［５−（メトキシメトキシ）−２−ニトロベンジル］マロン酸ジエチル（１０.４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２２ (６H, t, J=７.２ Hz), ３.４７ (３H, s), ３.５３ (２H, d, J=７.８ Hz), ３.８８ (１H, t, J=７.８ Hz), ４.１８ (４H, q, J=７.２ Hz), ５.２２ (２H, s), ６.９８ (１H, d, J=２.４ Hz), ７.０１ (１H, dd, J=９.０ and ２.４ Hz), ８.１０ (１H, d, J=９.０ Hz).
参考例１６

２−［５−（メトキシメトキシ）−２−ニトロベンジル］マロン酸ジエチル（８.６８ g）、トリフルオロ酢酸（３０ mL）、ジクロロメタン（３０ mL）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で処理し、淡黄色油状物質（７.４４ g）を得た。本物質（７.２８ g）、ヨウ化メチル（３.６５ g）、炭酸カリウム（３.８８ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（８０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−（５−メトキシ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（６.３０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２２ (６H, t, J=７.２ Hz), ３.５３ (２H, d, J=７.８ Hz), ３.８６ (３H, s), ３.８８ (１H, t, J=７.８ Hz), ４.１６ (２H, q, J=７.２ Hz), ４.１７ (２H, q, J=７.２ Hz), ６.８３-６.８７ (２H, m), ８.１０-８.１３ (１H, m).
参考例１７

２−（５−メトキシ−２−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（６.０４ g）と塩酸（８０ mL）の混合物を１０５℃で２１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロピオン酸（３.３０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.８０ (２H, t, J=７.８ Hz), ３.２７ (２H, t, J=７.８ Hz), ３.８８ (３H, s), ６.８２-６.８５ (２H, m), ８.０７-８.１０ (１H, m).
参考例１８

３−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロピオン酸（３.２３ g）を８０℃でポリリン酸（３２ g）に加え、２０分撹拌した。室温に冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生じた不溶物をセライトを用いて濾去後、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−メトキシ−４−ニトロ−１−インダノン（１.６０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.７４-２.７８ (２H, m), ３.５６-３.６０ (２H, m), ４.０８ (３H, s), ６.９６ (１H, d, J=９.０ Hz), ８.４７ (１H, d, J=９.０ Hz).
参考例１９

７−メトキシ−４−ニトロ−１−インダノン（１.６０ g）とジクロロメタン（５０ mL）の混合物を−７８℃に冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１０.７ mL）を３０分で加えた。３０分撹拌後室温に昇温し、１.５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、不溶物をセライトを用いて濾去した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−ヒドロキシ−４−ニトロ−１−インダノン（１.２６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ２.８３-２.８７ (２H, m), ３.６３-３.６７ (２H, m), ６.９４ (１H, d, J=９.０ Hz), ８.４２ (１H, d, J=９.０ Hz), １０.０３ (１H, s).
参考例２０

ジイソプロピルアミン（２.８３ ｇ）を無水エーテル（４０ mL）に溶解、−６０℃に冷却撹拌下１.６Mｎ−ブチルリチウム溶液（１５ mL）を滴下した。ついで、１−ベンジル−５−メチルピロリジン−２−オン（３.７８ ｇ）を無水エーテル（１５ mL）に溶解して−６０℃に保ち滴下した後、５℃に戻し２時間撹拌した。冷却浴を除き、乾燥二酸化炭素を３０分間導入した。混合物に氷水を加え、水層を分離、有機層は２Ｎ−水酸化ナトリウムで２回抽出した。水層を合わせ、エーテルで洗浄した後、濃塩酸で冷却下に酸性とした。水層を酢酸エチルで２回抽出、抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮して1−ベンジル−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３.４５ g）を淡黄色油状物として得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２１(１.５H, d, J=６.６Hz), １.２７(１.５H, d, J=５.２Hz), 1.８０-２.２０(1 H, m), ２.３９-２.７０(１H, m), ３.４０-３.７６(２H, m), ４.００-４.２０（１H, m）, ４.９８(１H, dd, J=４.０ and １５.０Hz), ７.１０-７.５０(５H, m).
参考例２１

無水テトラヒドロフラン（４０ mL）に溶解した1−ベンジル−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（３.４５ g）を撹拌下に無水テトラヒドロフラン（８０ mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１.２ g）に滴下した。反応液を５時間加熱還流した後、水冷下に水（２ mL）、４Ｎ−水酸化ナトリウム（１.５ mL）、水（５.０ mL）の順で滴下した。生じた沈殿をろ取、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、シス−（１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（０.８ ｇ）及びトランス−（１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（０.７５ ｇ）を無色油状物として得た。
シス体 ^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２４(３H, d, J=５.８Hz), １.３６-１.５２(１H, m), ２.１０-２.６０（４H, m）, ２.８０(１H, d, J=１０.０Hz), ３.０１(１Ｈ, d, J=１２.８Hz), ７.１６-７.４２(５H, m).
トランス体 ^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１６(３H, d, J=６.２Hz), １.５０-１.８２(２H, ｍ), １.９５（１Ｈ, dd, J=８.０ and ８.２Hz）, ２.２０-２.４０（２H, m）, ３.０３(１H, dd, J=７.２ and ７.４Hz), ３.１５(１Ｈ, d, J=１２.８Hz), ３.４０-３.６４(２H, m), ４.００(１H, d, J=１２.８Hz), ７.１２-７.４０(５H, m).
参考例２２

シス−（１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（３５０ mg）、メチルアルコール（１０ mL）、１N-塩酸（１.５ mL）、１０％パラジウム炭素（含水 ３００ mg）の混合物を水素気流下に１５時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固してシス−(５−メチルピロリジン−３−イル)メタノール 塩酸塩（２２０ mg）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CD₃OD) δ : １.３０-１.５５(１H, m) １.４２(３H, d, J=６.６Hz), ２.２０-２.４０(１H, m), ２.４８-２.７２(１H, m), ３.１０-３.２２(１H, ３.３０-３.４８(１H, m), ３.４８-３.８０(３H, m).
参考例２３

トランス−（１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（３５０ mg）、メチルアルコール（１０ mL）、１N-塩酸（１.５ mL）、１０％パラジウム炭素（含水 ３００ mg）の混合物を水素気流下に１５時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固してトランス−(５−メチルピロリジン−３−イル)メタノール 塩酸塩（２２０ mg）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CD₃OD) δ : １.３９(３H, d, J=６.６Hz), １.７０-１.９０（１H, m）, １.９８-２.１６(１H, m), ２.５４-２.８０(１H, m), ３.０２-３.２０(１H, m).
参考例２４

ニペコチン酸（１０.０ g）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７７ mL）の混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド（１３.２ g）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７７ mL）を０℃で加えた。室温に昇温し、１４時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、乾燥、濃縮して、１−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−ピペリジンカルボン酸（２０.１ g）を得た。
^１H-NMR (CDCl_３) δ : １.４２-１.７６ (３H, m), ２.０５-２.１１ (１H, m), ２.４８-２.５３ (１H, m), ２.８９-３.４４ (２H, m), ３.９４-４.００ (１H, m), ４.０５-４.６４ (１H, m), ５.１４ (２H, ABq, J=１２.６ Hz), ７.２７-７.３７ (５H, m).
参考例２５

１−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−ピペリジンカルボン酸（２０.０ g）、ヨードエタン（１４.２ g）、炭酸カリウム（１５.７ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１５０ mL）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−ピペリジンカルボン酸エチル（２０.０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２４ (３H, t, J=７.５ Hz), １.４５-１.７４ (３H, m), ２.０２-２.０８ (１H, m), ２.４２-２.４８ (１H, m), ２.８５-３.１３ (２H, m), ３.９５-４.０２ (１H, m), ４.１２ (２H, q, J=７.５ Hz), ４.１８-４.３０ (１H, m), ５.１２ (２H, s), ７.２７-７.３６ (５H, m).
参考例２６

１５％カリウムヘキサメチルジシラジド−トルエン溶液（３１ mL）にアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（５.０ mL）を加え、−７８℃に冷却した。１−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−ピペリジンカルボン酸エチル（４.００ g）とテトラヒドロフラン（３.０ mL）の混合物を加え、２０分撹拌した。ヨードメタン（１.３ mL）とテトラヒドロフラン（２.０ mL）の混合物を加え、室温に昇温した。１２時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３.７６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１６-１.２６ (６H, m), １.４０-１.４９ (１H, m), １.５２-１.６５ (２H, m), ２.０３-２.１０ (１H, m), ３.１１-３.３０ (２H, m), ３.５２-３.６４ (１H, m), ３.９８-４.１３ (３H, m), ５.１２ (２H, s), ７.２７-７.３７ (５H, m).
参考例２７

１−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３.５７ g）、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１.２４ g）、メタノール（５０mL）の混合物を水素雰囲気下、室温で２.５時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して、３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１.８６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.０９ (３H, s), １.２７ (３H, t, J=７.２ Hz), １.３３-１.８２ (３H, m), ２.１４-２.２２ (１H, m), ２.４０ (１H, d, J=１２.９ Hz), ２.５３-２.６２ (１H, m), ２.８９-２.９５ (１H, m), ３.３１ (１H, dd, J=１２.９ and １.５ Hz), ４.０９-４.２４ (２H, m).
参考例２８

３−メチル−３−ピペリジンカルボン酸エチル（１.６８ g）とテトラヒドロフラン（２１ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（３７２ mg）を０℃で加えた。室温に昇温しながら３時間撹拌した。水（０.３７ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.３７ mL）、水（１.１０ mL）を順次加え、１５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮し、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン（１.０１ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.８１ (３H, s), １.２８-１.３７ (１H, m), １.４９-１.６８ (２H, m), １.８０-１.９３ (１H, m), ２.５４ (１H, d, J=１１.７ Hz), ２.６０-２.６９ (１H, m), ２.８５-３.１１ (３H, m), ３.５８ (２H, s).
参考例２９

５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフトール（４.９６ g）、ベンジルブロミド（４.３ mL）、炭酸カリウム（６.９４ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（７０ mL）の混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、５−（ベンジルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（７.８５ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７２-１.８４ (４H, m), ２.７２-２.７８ (４H, m), ５.０５ (２H, s), ６.６８-６.７２ (２H, m), ７.０４ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.２７-７.４５ (５H, m).
参考例３０

５−（ベンジルオキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（６.３０ g）、ジクロロメチルメチルエーテル（４.８ mL）、ジクロロメタン（５０ mL）の混合物に四塩化チタン（７.３ mL）とジクロロメタン（５.０ mL）の混合物を０℃で３０分で滴下した。１５分撹拌後、反応物を氷水に注ぎ、３０分激しく撹拌した。有機層を水洗し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（ベンジルオキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボアルデヒド（４.８６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７７-１.８１ (４H, m), ２.７４-２.７７ (２H, m),３.１８-３.２２ (２H, m), ５.１５ (２H, s), ６.８６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３２-７.４５ (５H, m), ７.６３ (１H, d, J=８.４ Hz), １０.０９ (１H, s).
参考例３１

４−（ベンジルオキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボアルデヒド（４.６４ g）とジクロロメタン（５０ mL）の混合物に０.５Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（４０ mL）を−７８℃で３０分で滴下した。４０分撹拌後室温に昇温した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボアルデヒド（２.７３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７７-１.８７ (４H, m), ２.６５-２.６８ (２H, m),３.１９-３.２２ (２H, m), ５.９３ (１H, s), ６.７６ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５８ (１H, d, J=８.１ Hz), １０.０８ (１H, s).
参考例３２

４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボアルデヒド（２.７２ g）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.２９ g）、酢酸ナトリウム（１.９０ g）、エタノール（６０ mL）、水（３０ mL）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、黄褐色固体を得た。本固体と無水酢酸（５０ mL）の混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで処理し、無色固体を得た。本固体と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２８ mL）、テトラヒドロフラン（５０ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル（２.２４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７９-１.８８ (４H, m), ２.６０-２.６４ (２H, m), ２.９０-２.９４ (２H, m), ５.６５ (１H, s), ６.６６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３５ (１H, d, J=８.４ Hz). IR (KBr) ３２５６, ２９３８, ２２２８, １５８４ cm^-１
参考例３３

４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル（３００ mg）、トリエチルアミン（０.７２ mL）、ジクロロメタン（３.０ mL）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.４４ mL）とジクロロメタン（１.０ mL）の混合物を−４０℃で滴下した。１５分撹拌後室温に昇温し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホナート（５００ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.８１-１.９３ (４H, m), ２.８１ (２H, t, J=５.４ Hz), ３.０１ (２H, t, J=５.４ Hz), ７.１８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５４ (１H, d, J=８.４ Hz).
参考例３４

１−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（５.００ g）、N,N,N',N',-テトラメチルエチレンジアミン（５.２０ mL）、テトラヒドロフラン（２５０ mL）の混合物に１.６M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２１.４ mL）を０℃で２０分で加えた。室温に昇温し、２時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。ヨウ化銅（I）（６.８２ g）を加え、−４０℃に昇温しながら２時間撹拌した。−７８℃に冷却し、メタリルブロミド（３.８１ mL）とテトラヒドロフラン（２０ mL）の混合物を３０分で加えた。室温に昇温し、１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）−２−（２−メチル−２−プロペニル）ベンゼン（４.７７ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: １.７９ (３H, d, J=０.６ Hz), ３.３７ (２H, s), ３.４５ (３H, s), ３.７９ (３H, s), ４.４４-４.４５ (１H, m), ４.６５-４.６７ (１H, m), ５.１５ (２H, s), ６.５８ (１H, dd, J=８.４ and ０.６ Hz), ６.７３ (１H, dd, J=８.４ and ０.６ Hz), ７.１２ (１H, t, J=８.４ Hz).
参考例３５

１−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）−２−（２−メチルー２−プロペニル）ベンゼン（４.５０ g）、N,N,N',N',-テトラメチルエチレンジアミン（３.３６ mL）、ヘキサン（２５０ mL）の混合物に１.６M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１３.９ mL）を０℃で１５分で加えた。室温に昇温し、３時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド（３.９２ mL）を加えて１時間撹拌し、さらに室温に昇温し、１３時間撹拌した。反応液を水洗し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）−３−（２−メチル−２−プロペニル）ベンズアルデヒド（３.２０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: １.８２ (３H, s), ３.３８ (２H, s), ３.５８ (３H, s), ３.８９ (３H, s), ４.３７ (１H, br.s), ４.７１-４.７４ (１H, m), ５.０５ (２H, s), ６.８１ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.８１ (１H, d, J=８.７ Hz), １０.１９ (１H, s).
参考例３６

４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）−３−（２−メチル−２−プロペニル）ベンズアルデヒド（３.２０ g）、４Ｎ塩酸（５０ mL）、２−プロパノール（５０ mL）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を食塩で飽和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで処理し、黄色物質を得た。本物質、アンバーリスト１５（３.００ g）、トルエン（３０ mL）の混合物を室温で３日間激しく撹拌した。セライトを用いて濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。母液と洗液を合わせて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−メトキシ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド（１.７２ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: １.５３ (６H, s), ２.９２ (２H, s), ３.８８ (３H, s), ６.４７ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６３ (１H, d, J=８.４ Hz), １０.０５ (１H, s).
参考例３７

tert-ヘキサデカンチオール（２.１６ g）とヘキサメチルホスフォリックトリアミド（HMPA）（９.０ mL）の混合物に１.６M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（５.７ mL）を０℃でで加えた。２０分撹拌後、同温で４−メトキシ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド（８６０ mg）とHMPA（２０ mL）の混合物に加えた。室温に昇温し、１３時間撹拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド（８６０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: １.５５ (６H, s), ２.９６ (２H, s), ６.３９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５３ (１H, d, J=８.４ Hz), １０.０１ (１H, s).
参考例３８

４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド（５００ mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１７ mg）、酢酸ナトリウム（３２０ mg）、エタノール（１０ mL）、水（５.０ mL）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、褐色油状物質を得た。本物質と無水酢酸（７.５ mL）の混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムで処理し、淡黄色油状物質を得た。本物質と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４.７ mL）、テトラヒドロフラン（９.０ mL）の混合物を室温で２.５時間撹拌した。１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（４３１ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: １.５４ (６H, s), ２.９８ (２H, s), ５.５７ (１H, br.s), ６.３４ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.２２ (１H, d, J=８.７ Hz).
IR (KBr) ２２３０, １６０９, １４５３ cm^-１
参考例３９

４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（２５０ mg）、トリエチルアミン（５５２ μL）、ジクロロメタン（５.０ mL）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３３ μL）とジクロロメタン（２.０ mL）の混合物を−４０℃で滴下した。１５分撹拌後室温に昇温し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−シアノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（４０５ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５８ (６H, s), ３.１７ (２H, s), ６.８０ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.４２ (１H, d, J=８.７ Hz).
参考例４０

４-ブロモ-１-ナフトニトリル（０.２３２ g）及びほう酸トリイソプロピル（２．８ mL）にトルエン（４ mL）及びテトラヒドロフラン（１ mL）を加え溶解、−７０℃に冷却撹拌下した。ついで、１.６M ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、０.７５mL）を加え、−７０℃に保ち１.５時間撹拌した。−５０℃とした後、３N-塩酸（２ mL）を加え室温まで昇温した。酢酸エチルを加え抽出、水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え結晶化して、４-シアノ-１-ナフチルボロン酸（０.１０２ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３+CD₃OD ) δ : ７.５０−８.００(５H, m), ８.２０−８.４０(１H, m).
参考例４１

３−（２−メチル−２−オキシラニル）プロピオン酸エチル（４００ mg）、ベンジルアミン（２.７６ mL）、エタノール（４.０ mL）の混合物を９０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと１N塩酸で分配した。有機層を１N塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−５−メチル−２−ピペリジノン（１２０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２８ (３H, s), １.８３-１.８９ (２H, m), ２.４７ (１H, ddd, J=１８.０, ６.０ and ４.２ Hz), ２.７２ (１H, ddd, J=１８.０, １０.２ and ７.５ Hz), ３.０５-３.０９ (１H, m), ３.２０ (１H, d, J=１２.６ Hz), ４.５９ (２H, ABq, J=１４.４ Hz), ７.２３-７.３５ (５H, m).
参考例４２

メタンスルホンアミド（１.９６ g）、トリエチルアミン（３.２ mL）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５２ mg）、ジクロロメタン（３０ mL）の混合物に二炭酸ジtertブチル（５.１７ g）とジクロロメタン（４０ mL）の混合物を室温で３０分で加えた。２時間撹拌後濃縮し、残渣を酢酸エチルと１N塩酸で分配した。有機層を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、メチルスルホニルカルバミン酸tertブチル（２.４４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５２ (９H, s), ３.２８ (３H, s).
参考例４３

２−ブロム−５−メトキシフェノール（２２.０ g）、１,８−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（２４.３ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１２０ mL）の混合物にN,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２６.８ g）を室温で３０分で加えた。１３時間撹拌後水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた固体をメタノールで洗浄し、O−（２−ブロム−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート（２６.６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.３９ (３H, s), ３.４７ (３H, s), ３.７９ (３H, s), ６.６９-６.７２ (２H, m), ７.４３-７.４７ (１H, m).
参考例４４

O−（２−ブロム−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート（２６.４ g）とジエチルアニリン（６６ mL）の混合物を２４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷下１N塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を１N塩酸、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製してS−（２−ブロム−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート（２２.２ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.０６ (３H, br.s), ３.１１ (３H, br.s), ３.７９ (３H, s), ６.８２ (１H, dd, J=８.７ and ３.０ Hz), ７.１９ (１H, d, J=３.０ Hz), ７.５５ (１H, d, J=８.７ Hz).
参考例４５

水酸化カリウム（８５％、１７.１ g）とメタノール（７０ mL）の混合物にS−（２−ブロム−５−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート（１０.０ g）を加え、アルゴン雰囲気下８５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷下６N塩酸を加えて酸性とし、ヘキサンで抽出した。ヘキサンで洗浄後、乾燥、濃縮して無色油状物質を得た。本物質と炭酸カリウム（９.５３ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（８０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２０分撹拌した。１−ブロム−２,２−ジメトキシエタン（１０.５ g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎヘキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して１−ブロム−２−［（２,２−ジメトキシエチル）スルファニル］−４−メトキシベンゼン（９.３７ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.１２ (２H, d, J=５.７ Hz), ３.３９ (６H, s), ３.７８ (３H, s), ４.５９ (１H, t, J=５.７ Hz), ６.６０ (１H, dd, J=８.７ and ３.０ Hz), ６.９０ (１H, d, J=３.０ Hz), ７.４１ (１H, d, J=８.７ Hz).
参考例４６

１−ブロム−２−［（２,２−ジメトキシエチル）スルファニル］−４−メトキシベンゼン（９.３７ g）、ポリリン酸（１８.７ g）、キシレン（２００ mL）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物をデカントで除き、上清を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して７−ブロム−４−メトキシ−１−ベンゾチオフェン（７.０７ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.９５ (３H, s), ６.６６ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.３８-７.４１ (２H, m), ７.５８ (１H, d, J=５.４ Hz).
参考例４７

７−ブロム−４−メトキシ−１−ベンゾチオフェン（３.００ g）、シアン化亜鉛（１.０９ g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.４３ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（７５ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（２.２５ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ４.０２ (３H, s), ６.７９ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４６ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.５３ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.６６ (１H, d, J=８.１ Hz).
IR (KBr) ２２１５, １５６１ cm^-１
参考例４８

２−メチル−２−ペンタデカンチオール（６.１２ g）とヘキサメチルリン酸トリアミド（２５ mL）の混合物に１.６M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１５.５ mL）を０℃で加えた。２０分撹拌後４−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（２.２４ g）とヘキサメチルリン酸トリアミド（５０ mL）の混合物に０℃で加えた。室温で１.５時間撹拌した後、反応液を１N水酸化ナトリウムに注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１N塩酸で酸性とした後ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１.９３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ６.８８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５７ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.７６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.７８-７.８１ (１H, m), １１.３２ (１H, br.s).
IR (KBr) ３３２６, ２２２０, １５６６ cm^-１
参考例４９

４−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１.４３ g）、トリエチルアミン（３.４ mL）、ジクロロメタン（２５ mL）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２.１ mL）とジクロロメタン（１３ mL）の混合物を−５０℃で滴下した。１５分撹拌後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−シアノ−１−ベンゾチエン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（２.３６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ７.４３ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５５ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.７７ (１H, dd, J=５.４ and ０.６Hz), ７.７９ (１H, dd, J=８.４ and ０.６ Hz).
IR (KBr) ２２２６, １４２７, １２２１, １１４０ cm^-１
参考例５０

２−ブロム−５−フルオロフェノール（１９.４ g）、１,８−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（２２.８ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１３０ mL）の混合物にN,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２５.１ g）を室温で３０分で加えた。４時間撹拌後水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた固体をメタノールで洗浄し、O−（２−ブロム−５−フルオロフェニル）ジメチルチオカルバメート（２７.１ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.３９ (３H, s), ３.４７ (３H, s), ６.８６-６.９５ (２H, m), ７.５１-７.５６ (２H, m).
参考例５１

O−（２−ブロム−５−フルオロフェニル）ジメチルチオカルバメート（２１.９ g）とジエチルアニリン（６０ mL）の混合物を２４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷下１N塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を１N塩酸、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製してS−（２−ブロム−５−フルオロフェニル）ジメチルチオカルバメート（２１.２ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.０６ (３H, br.s), ３.１１ (３H, br.s), ６.９８ (１H, ddd, J=９.０, ７.８ and ３.０ Hz), ７.３８ (１H, dd, J=８.４ and ３.０ Hz), ７.６２ (１H, dd, J=９.０ and ５.４ Hz).
参考例５２

水酸化カリウム（８５％、３５.６ g）とメタノール（１５０ mL）の混合物にS−（２−ブロム−５−フルオロフェニル）ジメチルチオカルバメート（２０.０ g）を加え、アルゴン雰囲気下８５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷下６N塩酸を加えて酸性とし、ヘキサンで抽出した。ヘキサンで洗浄後、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質を得た。本物質と炭酸カリウム（１９.９ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１６０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２０分撹拌した。１−ブロム−２,２−ジメトキシエタン（２１.９ g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎヘキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して１−ブロム−２−［（２,２−ジメトキシエチル）スルファニル］−４−フルオロベンゼン（１９.９ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.１２ (２H, d, J=５.４ Hz), ３.４０ (６H, s), ４.６０ (１H, t, J=５.４ Hz), ６.７５ (１H, ddd, J=８.４, ７.８ and ３.０ Hz), ７.０３ (１H, dd, J=９.３ and ３.０ Hz), ７.４３ (１H, dd, J=８.４ and ５.４ Hz).
参考例５３

１−ブロム−２−［（２,２−ジメトキシエチル）スルファニル］−４−フルオロベンゼン（１９.９ g）、ポリリン酸（３３.０ g）、キシレン（４００ mL）の混合物を１５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物をデカントで除き、上清を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して７−ブロム−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン（９.５２ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ６.９５ (１H, dd, J=９.６ and ８.４ Hz), ７.４２ (１H, ddd, J=８.４, ４.２ and ０.３ Hz), ７.５０ (１H, dt, J=５.４ and ０.３ Hz), ７.５４ (１H, d, J=５.４ Hz).
参考例５４

７−ブロム−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン（４.５０ g）、シアン化亜鉛（１.３７ g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.２５ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１２０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で２.５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（３.３０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ７.１２ (１H, dd, J=９.６ and ８.４ Hz), ７.５２ (１H, dt, J=５.４ Hz), ７.６０ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.６９ (１H, dd, J=８.４ and ４.８ Hz).
IR (KBr) ２２２４, １５６８, １４６４, １３６６, １２４８ cm^-１
参考例５５

２−ブロム−５−フルオロフェノール（１４.６ g）、１−ブロム−２,２−ジメトキシエタン（３２.２ g）、炭酸カリウム（２１.１ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（２００ mL）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を水に注ぎヘキサンで抽出した。抽出液を１N水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して１−ブロム−２−（２,２−ジメトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（２０.６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.５１ (６H, s), ４.０２ (２H, d, J=５.１ Hz), ４.７４ (１H, t, J=５.１ Hz), ６.５６-６.６７ (２H, m), ７.４６ (１H, dd, J=８.４ and ６.０ Hz).
参考例５６

１−ブロム−２−（２,２−ジメトキシエトキシ）−４−フルオロベンゼン（２０.６ g）、ポリリン酸（４５.１ g）、キシレン（５００ mL）の混合物を１５０℃で７.５時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物をデカントで除き、上清を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して７−ブロム−４−フルオロ−１−ベンゾフラン（５.３０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ６.８６ (１H, d, J=８.７ Hz), ６.９３ (１H, d, J=２.１ Hz), ７.３８ (１H, dd, J=８.７ and ４.５ Hz), ７.６６ (１H, d, J=２.１ Hz).
参考例５７

７−ブロム−４−フルオロ−１−ベンゾフラン（５.３０ g）、シアン化亜鉛（１.７４ g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.８５ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１６０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で２.５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（３.６３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: ６.９６ (１H, d, J=２.４ Hz), ７.０３ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.６０ (１H, dd, J=８.７ and ５.１ Hz), ７.７４ (１H, d, J=２.４ Hz).
IR (KBr) ２２３２, １４９７, １２７１ cm^-１
参考例５８

ヒドロキシカルバミン酸tertブチル（５.００ g）、１,４−ジブロムブタン（３.１８ g）、水酸化カリウム（８５％、２.９２ g）、エタノール（３０ mL）の混合物を７時間加熱還流した。不溶物を濾去後エタノールで洗浄し、母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１,２−オキサジナン−２−カルボン酸tertブチル（２.２４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５０ (９H, s), １.６４-１.８２ (４H, m), ３.６０-３.６６ (２H, m), ３.９２-３.９７ (２H, m).
参考例５９

１,２−オキサジナン−２−カルボン酸tertブチル（２.１８ g）に４N塩化水素−酢酸エチル（７.５ mL）を加え、室温で３時間撹拌した。生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して１,２−オキサジナン塩酸塩（１.２４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : １.７０-１.７７ (２H, m), １.８３-１.９０ (２H, m), ３.２５-３.２９ (２H, m), ４.２０-４.２４ (２H, m).
参考例６０

イソニペコチン酸（１０.０ g）と１N水酸化ナトリウム（７７ mL）の混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド（１３.２ g）および１N水酸化ナトリウム（７７ mL）を０℃で同時に１０分で加えた。１４時間撹拌後、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（１８.３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６１-１.７２ (２H, m), １.９１-１.９５ (２H, m), ２.４６-２.５６ (１H, m), ２.９１-２.９９ (２H, m), ４.０４-４.１４ (２H, m), ５.１２ (２H, s), ７.２７-７.３６ (５H, m).
参考例６１

１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（１８.３ g）、ヨウ化エチル（１２.９ g）、炭酸カリウム（１４.３ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１６０ mL）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１,４−ピペリジンジカルボン酸−１−ベンジル４−エチル（１６.５ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２５ (３H, t, J=７.５ Hz), １.５８-１.７１ (２H, m), １.８４-１.９４ (２H, m), ２.４６ (１H, tt, J=８.１ and ３.９ Hz), ２.８８-２.９６ (２H, m), ４.０４-４.１６ (２H, m), ４.１４ (２H, q, J=７.５ Hz), ７.３０-７.３９ (５H, m).
参考例６２

カリウムヘキサメチルジシラジド（２０％トルエン溶液、２３.１ mL）とテトラヒドロフラン（５ mL）の混合物に１,４−ピペリジンジカルボン酸−１−ベンジル４−エチル（４.００ g）とテトラヒドロフラン（４ mL）の混合物を−７８℃で加え、２０分撹拌した。ヨウ化メチル（２.９２ g）とテトラヒドロフラン（１５ mL）の混合物を加え、１０分撹拌後室温に昇温し、１９時間撹拌した。。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−メチル−１,４−ピペリジンジカルボン酸−１−ベンジル４−エチル（３.６６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２０ (３H, s), １.２６ (３H, t, J=７.２ Hz), １.３２-１.４１ (２H, m), ２.０６-２.１０ (２H, m), ３.０１-３.０９ (２H, m), ３.８４-３.８８ (２H, m), ４.１６ (２H, q, J=７.２ Hz), ５.１１ (２H, s), ７.２７-７.３５ (５H, m).
参考例６３

４−メチル−１,４−ピペリジンジカルボン酸−１−ベンジル４−エチル（３.６０ g）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１.２５ g）、メタノール（５０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮して４−メチル−４−ピペリジンジカルボン酸エチル（１.７６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１９ (３H, s), １.２６ (３H, t, J=７.２ Hz), １.３９ (２H, ddd, J=１３.５, １０.２ and ３.９ Hz), ２.０６-２.１２ (２H, m), ２.６５-２.７８ (３H, m), ２.９４ (２H, dt, J=１２.９ and ３.９ Hz), ４.１９ (２H, q, J=７.２ Hz).
参考例６４

４−メチル−４−ピペリジンジカルボン酸エチル（１.７０ g）とテトラヒドロフラン（２２ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（３７６ mg）を０℃で加え、４時間撹拌した。水（０.４ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.４ mL）、水（１.２ mL）を順次加え、３時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮して（４−メチル−４−ピペリジニル）メタノール（１.２８ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９８ (３H, s), １.２４-１.３４ (２H, m), １.３５-１.４９ (２H, m), １.７５ (２H, br.s), ２.７５-２.９０ (４H, m), ３.３６ (２H, s).
参考例６５

イソニペコチン酸エチル（１０.０ g）、ベンズアルデヒド（６.７５ g）、エタノール（１００ mL）の混合物にシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（４.００ g）を室温で加えた。３時間撹拌後、濃縮し、ヘキサンと水で分配した。有機層を１N塩酸で抽出し、水層を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後ヘキサンで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチル（２.３４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２４ (３H, t, J=７.２ Hz), １.６８-１.９１ (５H, m), ２.０２ (２H, td, J=１１.４ and ２.７ Hz), ２.２７ (２H, tt, J=１０.８ and ４.２ Hz), ２.８２-２.８８ (２H, m), ３.４９ (２H, s), ４.１２ (２H, q, J=７.２ Hz), ７.２５-７.３８ (５H, m).
参考例６６

１−ベンジル−４−ピペリジンカルボン酸エチルとテトラヒドロフラン（５０ mL）の混合物に１ Mメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１.２ mL）を−７８℃で１時間で加えた。６時間撹拌後室温に昇温し、１４時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−プロパノール（８２０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１６-１.４５ (４H, m), １.１７ (６H, s), １.６８-１.７３ (２H, m), １.８７-１.９５ (２H, m), ２.９４-２.９９ (２H, m), ３.４９ (２H, s), ７.２４-７.３２ (５H, m).
参考例６７

Boc L-プロリノール（２.１０ g）とジメチルスルホキシド（１４ mL）の混合物にトリエチルアミン（５.１ mL）及びピリジン三酸化硫黄（５.８１ g）を１０℃で加えた。２.５時間撹拌後氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を５０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質を得た。水素化ナトリウム（６０％油性、４１６ mg）とジメチルスルホキシド（１０ mL）の混合物を５５℃で１時間撹拌した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３.７２ g）とジメチルスルホキシド（１５ mL）の混合物を加え、４５分撹拌した。室温に冷却後、上記油状物質とジメチルスルホキシド（３０ mL）の混合物に加え、１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、(２S)-２−ビニル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（４９０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４４ (９H, s), １.６４-２.１０ (４H, m), ３.３４-３.４５ (２H, m), ４.２０-４.３８ (１H, m), ５.０３-５.０６ (２H, m), ５.６６-５.８０ (１H, m).
参考例６８

(２S)-２−ビニル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（２００ mg）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、２１６ mg）、メタノール（３.０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮して(２R)-２−エチル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（１７０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.８６ (３H, t, J=７.５ Hz), １.２５-１.３７ (１H, m), １.４６ (９H, s), １.５９-１.９９ (５H, m), ３.２６-３.７４ (３H, m).
参考例６９

ジエトキシホスホリル酢酸エチル（２.６９ g）、塩化リチウム（５０９ mg）、ジイソプロピルエチルアミン（１.７４ mL）、アセトニトリル（１００ mL）の混合物に４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２.４７ g）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４−[(１E)-３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２.４５ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２９ (３H, t, J=７.２ Hz), １.３１-１.４２ (２H, m), １.７３-１.７７ (２H, m), ２.２５-２.３７ (１H, m), ２.８５ (２H, t, J=１２.０ Hz), ４.１６-４.２４ (４H, m), ５.８０ (１H, dd, J=１５.９ and １.８ Hz), ６.８８ (１H, dd, J=１５.９ and ６.６ Hz), ７.２９-７.４０ (５H, m).
参考例７０

４−[(１E)-３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２.３８ g）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１.６０ g）、エタノール（５０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２日間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、エタノールで洗浄した。母液を濃縮して３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸エチル（１.０９ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.０３-１.１７ (２H, m), １.２６ (３H, t, J=７.２ Hz), １.２３-１.４３ (２H, m), １.５７ (２H, dt, J=１５.０ and ７.５ Hz), １.６５-１.６９ (２H, m), ２.３１ (２H, t, J=７.５ Hz), ２.５７ (１H, td, J=１２.０ and ２.７ Hz), ３.０４-３.０８ (２H, m), ４.１２ (２H, q, J=７.２ Hz).
参考例７１

Boc D-プロリノール（５.１０ g）とジメチルスルホキシド（３５ mL）の混合物にトリエチルアミン（１２.１ mL）及びピリジン三酸化硫黄（１３.８ g）を１０℃で加えた。２.５時間撹拌後氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を５０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質（２.３０ g）を得た。水素化ナトリウム（６０％油性、４０２ mg）とジメチルスルホキシド（１０ mL）の混合物を５５℃で１時間撹拌した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３.５９ g）とジメチルスルホキシド（１５ mL）の混合物を加え、４５分撹拌した。室温に冷却後、上記油状物質（２.００ g）とジメチルスルホキシド（３０ mL）の混合物に加え、１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、(２R)-２−ビニル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（１９１ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４４ (９H, s), １.６４-２.１０ (４H, m), ３.３４-３.４５ (２H, m), ４.２０-４.３８ (１H, m), ５.０３-５.０６ (２H, m), ５.６６-５.８０ (１H, m).
参考例７２

(２R)-２−ビニル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（１１０ mg）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１１９ mg）、メタノール（３.０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮して(２S)-２−エチル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（８０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.８６ (３H, t, J=７.５ Hz), １.２５-１.３７ (１H, m), １.４６ (９H, s), １.５９-１.９９ (５H, m), ３.２６-３.７４ (３H, m).
参考例７３

１−ブロム−４−フルオロナフタレン（１.５７ g）とテトラヒドロフラン（３０ mL）の混合物に１.６M n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（４.８ mL）を−７８℃で加えた。２０分撹拌後同温でトリフルオロ酢酸エチル（１.７ mL）とテトラヒドロフラン（２０ mL）の混合物に加えた。２０分撹拌後室温に昇温しながら３０分撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２,２,２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−１−ナフチル）エタノン（８６５ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ７.２５ (１H, dd, J=９.６ and ８.４ Hz), ７.６９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.８ Hz), ８.２１-８.２７ (２H, m), ８.９５-８.９９ (１H, m).
参考例７４

１−フルオロナフタレン（２.５０ g）、塩化アルミニウム（２.７４ g）、ジクロロメタン（１３ mL）の混合物に塩化アセチル（１.２２ mL）とジクロロメタン（２.０ mL）の混合物を０℃で１５分で加えた。室温に昇温し、４時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−（４−フルオロ−１−ナフチル）エタノン（１.２０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.７３ (３H, s), ７.１５ (１H, dd, J=９.９ and ８.１ Hz), ７.５６-７.６９ (２H, m), ７.９６ (１H, dd, J=８.１ and ５.４ Hz), ８.１３-８.１６ (１H, m), ８.８６-８.９０ (１H, m).
参考例７５

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（８６５ mg）とN,N−ジメチルアセトアミド（５.０ mL）の混合物にヒドラジン一水和物（０.４５ mL）を加え、３０℃で４０分撹拌した。反応物に水を加え、生じた沈殿を濾取した。水洗後酢酸エチルに溶かし、乾燥、濃縮して４−ヒドラジノ−１−ナフトニトリル（５３０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ４.４７ (２H, br.s), ７.０５ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４９ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.６６ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.８６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.８９-７.９２ (１H, m), ８.２３-８.２６ (１H, m), ８.５９ (１H, br.s).
IR (KBr) ３３１２, ２２０５, １５７８ cm^-１
参考例７６

２−ブロム−５−フルオロフェノール（１０.３ g）、炭酸カリウム（１１.２ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（６０ mL）の混合物にプロパルギルブロミド（８.６４ g）とN,N−ジメチルホルムアミド（６ mL）の混合物を室温で１０分で加えた。２時間撹拌後水に注ぎヘキサンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−ブロム−４−フルオロ−２−（２−プロピニルオキシ）ベンゼン（９.２７ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.５８ (１H, t, J=２.４ Hz), ４.７７ (２H, d, J=２.４ Hz), ６.６４ (１H, ddd, J=８.７, ７.８ and ２.７ Hz), ６.８４ (１H, dd, J=１０.５ and ２.７ Hz), ７.４９ (１H, dd, J=８.７ and ６.３ Hz).
参考例７７

１−ブロム−４−フルオロ−２−（２−プロピニルオキシ）ベンゼン（９.００ g）、炭酸セシウム（８.３６ g）、ジエチルアニリン（６０ mL）の混合物を２４０℃で２.５時間撹拌した。室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１N塩酸、食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−ブロム−４−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン（７.０６ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.５０ (３H, d, J=０.９ Hz), ６.５２ (１H, q, J=０.９ Hz), ６.７９ (１H, t, J=８.７ Hz), ７.２６ (１H, dd, J=８.７ and ４.８ Hz).
参考例７８

７−ブロム−４−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン（４.５０ g）、シアン化亜鉛（１.３８ g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２.２７ g）、N,N−ジメチルホルムアミド（１２０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で２.５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（３.３４ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.５３ (３H, d, J=０.９ Hz), ６.５５ (１H, q, J=０.９ Hz), ６.９７ (１H, t, J=８.７ Hz), ７.４９ (１H, dd, J=８.７ and ４.８ Hz).
IR (KBr) ２２３４, １６０５, １５０５ cm^-１
参考例７９

３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（５.００ g）とピリジン（５０ mL）の混合物にp-トルエンスルホニルクロリド（４.７４ g）を０℃で加えた。室温で２０時間撹拌後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１N塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（４.９８ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.９５-２.２４ (２H, m), ２.４５ (３H, d, J=２.７ Hz), ３.４５-３.６４ (４H, m), ５.０５-５.１２ (３H, m), ７.３３-７.３６ (７H, m), ７.７７-７.８０ (２H, m).
参考例８０

３−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３.９２ g）、フッ化カリウム（３.６４ g）、エチレングリコール（１６ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下８５℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（１.３２ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.８８-２.３２ (２H, m), ３.４４-３.８５ (４H, m), ５.１２-５.３２ (１H, m), ５.１４ (２H, s), ７.２９-７.３７ (５H, m).
参考例８１

３−フルオロ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（１.３２ g）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、５０３ mg）、酢酸（１３ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２日間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液に４N塩化水素−酢酸エチル（４.５ mL）を加え濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、３−フルオロピロリジン塩酸塩（７１１ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : １.９５-２.２８ (２H, m), ３.１５-３.５０ (４H, m), ５.４３ (１H, dt, J=５２.５ and ３.６ Hz), ９.５８ (２H, br.s).
参考例８２

３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（１０.０ g）、ニクロム酸ピリジニウム（１４.６ g）、ジクロロメタン（１５０ mL）の混合物を室温で３日間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（４.３９ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.６１ (２H, t, J=７.５ Hz), ３.８３-３.８９ (４H, m), ５.１８ (２H, s), ７.３３-７.３９ (５H, m).
参考例８３

３−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（４.００g）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（９０％、１０.０g）、トルエン（５０ mL）の混合物を室温で４日間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３,３−ジフルオロ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３.２３ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.２７-２.４１ (２H, m), ３.６２-３.８０ (４H, m), ５.１５ (２H, s), ７.３２-７.３８ (５H, m).
参考例８４

３,３−ジフルオロ−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（３.００ g）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、１.０６ g）、酢酸（３０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２日間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液に４N塩化水素−酢酸エチル（５.０ mL）を加え濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１.６５ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d_６) δ : ２.３７-２.５９ (２H, m), ３.４２ (２H, t, J=７.６ Hz), ３.６３ (２H, t, J=１２.４ Hz).
参考例８５

［１−（tertブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］酢酸（５００ mg）、ヨウ化エチル（３８５ mg）、炭酸カリウム（９２６ mg）、N,N−ジメチルホルムアミド（５.０ mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボン酸tertブチル（５５８ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.０８-１.２２ (２H, m), １.２６ (３H, t, J=７.２ Hz), １.４５ (９H, s), １.６６-１.７１ (２H, m), １.８６-２.００ (１H, m), ２.２３ (２H, d, J=７.２ Hz), ２.６７-２.７６ (２H, m), ４.００-４.１６ (４H, m).
参考例８６

４−ブロム−１−ナフトアルデヒド（１.００ g）、塩酸ヒドロキシルアミン（３５５ mg）、酢酸ナトリウム（５２３ mg）、エタノール（１６ mL）、水（８.０ mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４−ブロム−１−ナフトアルデヒドオキシム（１.０５ g）を得た。本物質（８００ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（８.０ mL）の混合物に４N塩化水素−酢酸エチル（０.９６ mL）及びＯＸＯＮＥ（２.３６ g）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を０.５N塩酸、水で順次洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−ブロム−N−ヒドロキシナフタレン−１−カルボキシイミドイルクロリド（６６０ mg）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ７.５４ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６０-７.６８ (２H, m), ７.８３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１２ (１H, s), ８.２１-８.２４ (１H, m), ８.３０-８.３３ (１H, m).
参考例８７

アセト酢酸メチル（１０.０ g）、炭酸カリウム（２９.８ g）、アセトン（１４５ mL）の混合物に１,２−ジブロムエタン（２１.０ g）を室温で加え、８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却後濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−アセチルシクロプロパンカルボン酸メチル（１.９０ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４９ (４H, s), ２.４７ (３H, s), ３.７５ (３H, s).
参考例８８

１−アセチルシクロプロパンカルボン酸メチル（１.４０ g）、［（１S）−１−フェニルエチル］アミン（１.２６ mL）、トルエン（１８ mL）の混合物を１２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却後濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１.２９ g）を得た。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５４ (３H, d, J=７.２ Hz), ２.３３ (３H, s), ２.６４-２.７２ (２H, m), ３.１０-３.２０ (１H, m), ３.３７-３.４８ (１H, m), ３.６３ (３H, s), ４.８８ (１H, q, J=７.２ Hz), ７.２１-７.３８ (５H, m).
参考例８９

トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２.０２ g）、酢酸（４.７ mL）、アセトニトリル（４.７ mL）の混合物に２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（７８０ mg）とアセトニトリル（１.７ mL）の混合物を０℃で加え、３時間撹拌した。反応物を炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、乾燥、濃縮して（２S,３S）−２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸メチル（７７８ mg）を得た。
［α］_D＝−２８.４°(c=２.０８, EtOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.７９ (３H, d, J=６.３ Hz), １.３５ (３H, d, J=６.９ Hz), １.８２-１.９３ (１H, m), ２.１１-２.２４ (１H, m), ２.５４ (１H, t, J=７.２ Hz), ２.７０ (１H, td, J=９.３ and ３.９ Hz), ３.０２-３.１５ (１H, m), ３.４４-３.６２ (２H, m), ３.６７ (３H, s), ７.２１-７.３６ (５H, m).
参考例９０

（２S,３S）−２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１.０４ g）とテトラヒドロフラン（１１ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１６０ mg）を０℃で加え、３時間撹拌した。水（０.１６ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.１６ mL）、水（０.４８ mL）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮して[（２S,３S）−２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル]メタノール（９２０ mg）を得た。本化合物はそれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１４ (３H, d, J=６.３ Hz), １.２９ (３H, d, J=６.９ Hz), １.６７-１.７９ (１H, m), １.８５-１.９７ (１H, m), ２.０４-２.０９ (１H, m), ２.３６-２.４６ (１H, m), ２.６２ (１H, td, J=９.９ and ３.６ Hz), ２.８７-２.９５ (１H, m), ３.４７ (１H, dd, J=９.９ and ３.３ Hz), ３.８６-３.９９ (２H, m), ７.２２-７.３３ (５H, m).
参考例９１

１０％パラジウム炭素（５０％含水、８９５ mg）をメタノールで洗浄後メタノール（１５ mL）に懸濁し、[（２S,３S）−２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−イル]メタノール（９２０ mg）を加えた。水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮して（２S,３S）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルピロリジン（４８３ mg）を得た。本化合物はそれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２３ (３H, d, J=６.６ Hz), １.７６-１.８７ (１H, m), １.９６-２.１０ (２H, m), ２.８２-２.９０ (１H, m), ３.０６-３.２３ (２H, m), ３.５６ (１H, dd, J=１０.２ and ４.２ Hz), ３.８１ (１H, dd, J=１０.２ and ４.２ Hz).
参考例９２

Ｂｏｃ−L−アラニン（２０.０ g）、メルドラム酸（１６.０ g）、４−ジメチルアミノピリジン（２９.７ g）、ジクロロメタン（４６０ mL）の混合物にクロロぎ酸イソプロペニル（１２.５ mL）とジクロロメタン（４０ mL）の混合物を−５℃で１時間で加え、３時間撹拌した。０℃の５％硫酸水素カリウム溶液（５００ mL）を加え分配した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して黄色油状物質を得た。本物質と酢酸エチル（５００ mL）の混合物を３０分加熱還流した。室温に冷却後、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５００ mL）で抽出した。抽出液をくえん酸で約PH３に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、（２S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tertブチル（１５.２ g）を得た。
［α］_D＝＋８６.８°(c=０.５１５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５１ (３H, d, J=６.９ Hz), １.５６ (９H, s), ３.１５-３.３１ (２H, m), ４.４２ (１H, qd, J=６.９ and ０.９ Hz).
参考例９３

（２S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tertブチル（１５.０ g）、酢酸（３５ mL）、ジクロロメタン（７０ mL）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９８５ mg）を０℃で１時間で加え、２０時間撹拌した。水を加え、０℃で１０分撹拌後、有機層を分取した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質を得た。本油状物質、酢酸（４.７ mL）、ジクロロメタン（７０ mL）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９８５ mg）を０℃で１時間で加え、２０時間撹拌した。水を加え、０℃で１０分撹拌後、有機層を分取した。食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（２.２５ g）を得た。
［α］_D＝−２４.６°(c=０.７３５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３３ (３H, d, J=６.６ Hz), １.５３ (９H, s), ２.５８ (１H, dd, J=１７.１ and ９.０ Hz), ２.７２ (１H, dd, J=１７.１ and ７.８ Hz), ４.２６ (１H, qui, J=６.６ Hz), ４.４７-４.５４ (１H, m).
参考例９４

トリフルオロ酢酸（４.０ mL）に（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（３.００ g）を０℃で加え、室温で１５分撹拌した。反応物を濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン（５.０ mL）を加えた。炭酸カリウムで中和し、不溶物をセライトを用いて濾去した。濃縮して無色個体（１.５６ g）を得た。本個体とテトラヒドロフラン（１３ mL）の混合物を水素化リチウムアルミニウム（１.２９ g）とテトラヒドロフラン（３５ mL）の混合物に室温で１５分で加え、７０℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却後水（１.３ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（１.３ mL）、水（４.０ mL）を順次加え、室温で１.５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮してられた残渣にテトラヒドロフラン（１３ mL）を加え、得られた混合物を水素化リチウムアルミニウム（１.０３ g）とテトラヒドロフラン（３５ mL）の混合物に室温で１５分で加え、７０℃で１８時間撹拌した。０℃に冷却後水（１.０ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（１.０ mL）、水（３.０ mL）を順次加え、室温で１.５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮して（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（１.１９ g）を得た。本化合物はそれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ０.９９ (３H, d, J=６.６ Hz), １.５０-１.６０ (１H, m), １.７８-１.８９ (１H, m), ２.４９-２.６６ (２H, m), ２.８９-２.９７ (１H, m), ３.８３-３.８７ (１H, m).
参考例９５

Ｂｏｃ−D−アラニン（４.７８ g）、メルドラム酸（３.７８ g）、４−ジメチルアミノピリジン（７.０２ g）、ジクロロメタン（１２０ mL）の混合物にクロロぎ酸イソプロペニル（２.９５ mL）とジクロロメタン（１０ mL）の混合物を−５℃で１時間で加え、３時間撹拌した。０℃の５％硫酸水素カリウム溶液（１００ mL）を加え分配した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して黄色油状物質を得た。本物質と酢酸エチル（１２０ mL）の混合物を３０分加熱還流した。室温に冷却後、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ mL）で抽出した。抽出液をくえん酸で約pH３に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、（２R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tertブチル（３.１１ g）を得た。
［α］_D＝−８６.５°(c=０.２０４, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５１ (３H, d, J=６.９ Hz), １.５６ (９H, s), ３.１５-３.３１ (２H, m), ４.４２ (１H, qd, J=６.９ and ０.９ Hz).
参考例９６

（２R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸tertブチル（３.００ g）、酢酸（４.７ mL）、ジクロロメタン（７０ mL）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９８５ mg）を０℃で１時間で加え、２０時間撹拌した。水を加え、０℃で１０分撹拌後、有機層を分取した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質を得た。本油状物質、酢酸（４.７ mL）、ジクロロメタン（７０ mL）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（９８５ mg）を０℃で１時間で加え、２０時間撹拌した。水を加え、０℃で１０分撹拌後、有機層を分取した。食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（２.２５ g）を得た。
［α］_D＝＋２４.０°(c=０.５１５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３３ (３H, d, J=６.６ Hz), １.５３ (９H, s), ２.５８ (１H, dd, J=１７.１ and ９.０ Hz), ２.７２ (１H, dd, J=１７.１ and ７.８ Hz), ４.２６ (１H, qui, J=６.６ Hz), ４.４７-４.５４ (１H, m).
参考例９７

（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（２.２０ g）と酢酸エチル（１８ mL）の混合物に４N塩化水素−酢酸エチル（６.０ mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、黄色油状物質を得た。本物質とテトラヒドロフラン（５０ mL）の混合物を水素化リチウムアルミニウム（１.１５ g）を室温で１５分で加え、７０℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却後水（１.０ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（１.０ mL）、水（３.０ mL）を順次加え、室温で１.５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮して（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（１.００ g）を得た。本化合物はそれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ０.９９ (３H, d, J=６.６ Hz), １.５０-１.６０ (１H, m), １.７８-１.８９ (１H, m), ２.４９-２.６６ (２H, m), ２.８９-２.９７ (１H, m), ３.８３-３.８７ (１H, m).
参考例９８

(４R)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-ヒドロキシ-D-プロリン（０.９４ g）を無水テトラヒドロフラン（６ mL）に溶解、氷冷撹拌下に１M テトラヒドロフラン−ボランテトラヒドロフラン溶液（２０ mL）を滴下し、１時間撹拌した後、室温に戻し更に１時間撹拌した。反応液に氷水を加え分解した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、無色油状物として(２R,４R)-４-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（０.９９ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.４７ (９H, s), ２.２０-２.５０ (２H, m), ３.３０-４.４０ (６H, m).
参考例９９

１-ベンジル-５-メチル-２-オキソピロリジン-３-カルボン酸（２.３４ g）をN,N-ジメチルホルミアミド（４０.０ mL）に溶解、氷冷下に水素化ナトリウム（６０％油性、０.９９ g）を加え、更に室温で１時間撹拌した。ついで、氷冷撹拌下にヨウ化メチル（３ mL）を加えた後、室温下に１６時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１より結晶化して、1-ベンジル-３,５-ジメチル-２-オキソピロリジン-３-カルボン酸メチル（１.４０ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２２ (３H, d, J=６.４ Hz), １.４４ (３H, s), １.９５-２.２５ (２H, m), ３.３６-３.５５ (１H, m), ３.７８ (３H, s), ４.００ (１H, d, J=１５.０ Hz), ５.００ (１H, d, J=１５.０ Hz), ７.２２−７.４０ (５H, m).
Anal. Calcd. for C_１５H_１９N_２O_３: C, ６８.９４； H, ７.３３； N, ５.３６.
Found：C, ６８.８０； H, ７.０８； N, ５.２４．
参考例１００

氷冷下に撹拌、水素化リチウムアルミニウム（０.７８４ g）をテトラヒドロフラン（６０ mL）に懸濁、1-ベンジル-３,５-ジメチル-２-オキソピロリジン-３-カルボン酸メチル（２.７ g）をテトラヒドロフラン（５０ mL）に溶解、少量ずつ加えた後、室温に戻し１時間撹拌、更に２０時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、４N-水酸化ナトリウム（２０ mL）及び水（２０ mL）を加え分解した。テトラヒドロフランを加えデカント３回を行い、テトラヒドロフラン層を合わせ濃縮乾固した。残渣に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Chromatorex NH 富士シリシア製）で精製して、1-ベンジル-４-ヒドロキシメチル−２,４−ジメチルピロリジン（１.８８ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９２ (３H, s), １.２４ (３H, d, J=６.２ Hz), １.６４-１.９５ (２H, m), ２.０５ (１H, dd, J=２.２ Hz and ９.２ Hz), ２.４６-２.６８ (１H, m), ２.７９ (１H, d, J=９.２ Hz), ２.９５ (１H, d, J=１２.８ Hz), ３.２６ (１H, dd, J=２.２ Hz and ９.４ Hz), ３.４３ (１H, d, J=９.４ Hz), ４.０５ (１H, d, J=１２.８ Hz), ７.２０−７.４０ (５H, m).
参考例１０１

(４R)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-ヒドロキシ-D-プロリン（０.９３ g）をN,N-ジメチルホルミアミド（１２.０ mL）に溶解、氷冷下に水素化ナトリウム（６０％油性、４００ mg）を加え更に室温で０.５時間撹拌した。ついで、氷冷撹拌下にヨウ化メチル（１ mL）を加えた後、室温下に１6時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣にメチルアルコール（３０ mL）を加え溶解、４N-水酸化ナトリウム（４ mL）を加え室温下に３時間撹拌した。反応液を濃縮、水層をエーテルで洗浄した後、水層を硫酸水素カリウム水でｐH＝２とし酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し(４R)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-４-メトキシ-D-プロリン（０.８５ g）を得た。このものを無水テトラヒドロフラン（６ mL）に溶解、氷冷撹拌下に１M テトラヒドロフラン−ボランテトラヒドロフラン溶液（１０ mL）を滴下し、１時間撹拌後、室温に戻し２時間撹拌した。氷水を加え分解した後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、(２R,４R)- ２-(ヒドロキシメチル) -４-メトキシピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（０.７ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.４８ (９H, s), ２.００-２.４０ (２H, m), ３.３３ (３H, s), ３.４０-４.２０ (６H, m), ４.３０−４.６０ (１H, m).
参考例１０２

２-フェニルコハク酸（３.８８ g）に塩化アセチル（１０.０ mL）を加え、２時間加熱還流した。反応液にトルエンを加え濃縮乾固した後、トルエン（１０ mL）に溶解、ベンジルアミン（２.２ g）を加え、室温下に１５分撹拌した。ついで、塩化アセチル（１０ mL）を加え２時間加熱還流した。反応液を濃縮、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、１-ベンジル-３-フェニルピロリジン-２,５-ジオン（４.１ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.８２ (１H, dd, J=４.８ Hz and J=１８.２ Hz), ３.２１ (１H, dd, J=９.６ Hz and １８.２ Hz), ４.０２ (１H, dd, J=４.８ Hz and ９.６ Hz), ４.６０-４.８５ (２H, m), ７.１０-７.５０ (１０H, m).
参考例１０３

氷冷下に撹拌、水素化リチウムアルミニウム（１.１５ g）をテトラヒドロフラン（５０ mL）に懸濁、１-ベンジル-３-フェニルピロリジン-２,５-ジオン（４.１ g）をテトラヒドロフラン（３０ mL）に溶解、滴下した後、室温に戻し１時間撹拌、更に１２時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、４N-水酸化ナトリウム（１０ mL）及び水（１０ mL）を加え分解した。テトラヒドロフランを加えデカント３回を行い、テトラヒドロフラン層を合わせ濃縮乾固した。残渣に飽和食塩水を加えジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、１-ベンジル-３-フェニルピロリジン（２.３５ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.８０-２.００ (１H, m), ２.２２-２.４５ (１H, m), ２.８７ (１H, dd, J=１.４ Hz and ７.８ Hz), ２.６０-２.９２ (２H, m), ３.０４ (１H, dd, J=１.４ Hz and ７.８ Hz), ３.２８-３.４７ (１H, m), ３.６２ (２H, s), ７.１２-７.４０ (１０H, m).
参考例１０４

D-りんご酸（８ g）に塩化アセチル（２５ mL）を加え、２.５時間加熱還流を行った後、濃縮乾固、トルエンを加え2回濃縮乾固した。残渣にトルエン（２５ ml）を加え氷冷、撹拌下にベンジルアミン（６.７ g）を滴下、室温に戻し30分かき混ぜた。ついで、塩化アセチル(２５ mL)を加え、２.５時間加熱還流した後、濃縮乾固、トルエンを加え２回濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 (３R)- ３アセトキシ-１-ベンジル-２,５-ジオキソピロリジン（１４.９ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ :２.１６（１H, s）, ２.６７（１H, dd, Ｊ＝４.６ Hz and １８.４ Hz）, ３.１７（１H, d, Ｊ＝８.８, １８.４Hz）, ４.７０（２H, ｓ）,５.４５（１H, dd, Ｊ＝４.４ Hz and ８.８ Hz）, ７.２８-７.４５（５H, m）.
参考例１０５

(３R)- ３アセトキシ-１-ベンジル-２,５-ジオキソピロリジン（１４.９ g)をエチルアルコール（１５０ mL）に溶解、塩化アセチル(８ mL)を室温下に滴下、ついで５０℃に加温下に４時間かき混ぜた。冷却後、濃縮乾固、トルエンを加え再び濃縮乾固した。トルエンより結晶化して (３R)-１-ベンジル-３-ヒドロキシピロリジン-２,５-ジオン（ ７.８５ ｇ）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.６８（１H, dd, Ｊ＝４.８ Hz, and １８.２ Hz）, ３.０６（1Ｈ, dd, Ｊ＝８.４ Hz, and １８.２ Hz）, ３.５（1Ｈ, d, Ｊ＝２.８ Hz）, ４.５２-４.７０（1H, m）, ４.６５（２H, ｓ）, ５.４５ (１H, dd, Ｊ＝４.４ Hz and ８.８ Hz), ７.２０-７.５０（５H, m）.
参考例１０６

(３R)-１-ベンジル-３-ヒドロキシピロリジン-２,５-ジオン（１９.７ ｇ）をジエチルエーテル(６００ mL)に溶解、ベンジルブロミド（４９.３ ｇ）および酸化銀(Ｉ)(６６.８ ｇ)を加え遮光下、３日間室温下にかき混ぜた。不溶物をろ取、ジエチルエーテルで洗浄、ろ液を合わせ濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 (３R)-１-ベンジル-３-ベンジルオキシピロリジン-２,５-ジオン（２５.５ｇ）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.６６（１H, dd, Ｊ＝４.４ Hz and １８.４ Hz）, ２.９６（１H, dd, Ｊ＝８.０ Hz and ８.６ Hz）, ４.３６（１H, dd, Ｊ＝８.０ Hz and ８.６ Hz）, ４.６６（２H, ｓ）, ４.７８（１H, d, Ｊ＝１１.８ Hz）, ４.９９（１H, d, Ｊ＝１１.８ Hz）, ７.２０-７.４０（１０H, m）.
参考例１０７

(３R)-１-ベンジル-３-ベンジルオキシピロリジン-２,５-ジオン（１２ ｇ）を脱水テトラヒドロフラン(２００ mL)に溶解、窒素気流下、−７０℃に冷却、１Ｍ−メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ溶液、１００ mL）を滴下、−７０℃に保ち３時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ mL）を加えた後、酢酸エチルで２回抽出、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１を加え (４R)-１-ベンジル-４-(ベンジルオキシ)-５-ヒドロキシ-５-メチルピロリジン-２-オン（９.５ ｇ）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２９(３H, s), ２.５０−２.８０(２H, m), ３.７２(1H, ｓ), ３.８７(１H, dd, Ｊ＝４.２ Hz and ５.４ Hz), ４.４２(１H, d, １５.４ Hz), ４.５７(１H, d, Ｊ＝１１.８ Hz), ４.５９(１H, d, １５.４ Hz), ４.７０ (１H, d, １１.８ Hz), ７.２０-７.４５(１０H, ｍ).
参考例１０８

(４R)-１-ベンジル-４-(ベンジルオキシ)-５-ヒドロキシ-５-メチルピロリジン-２-オン（１２.４３ ｇ）をジクロロメタン(２００ mL)に溶解、トリエチルシラン（１３.９３ ｇ）を加え窒素気流下に−７０℃に冷却、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（６ mL）を加え１０分間かき混ぜた。ついで、氷冷下に戻し1時間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(４R,５S)-１-ベンジル-４-(ベンジルオキシ)-５-メチルピロリジン-２-オン（１１.３ ｇ）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１４(３H, d, Ｊ＝6.6 Hz), ２.５３(１H, dd, Ｊ＝３.２ Hz and １７.２ Hz), ２.７７(１H, ddd, Ｊ＝０.８ Hz and ６.６ Hz and １７.２ Hz), ３.５６(１H, dq, Ｊ＝２.６ Hz and ６.６ Hz), ３.７９(1H, ddd, Ｊ＝２.６ Hz and ３.２ Hz and ６.６ Hz), ３.９８(１H, d, Ｊ＝１５.４ Hz), ４.４２(１H, d, Ｊ＝１１.８ Hz), ４.５０(１H, d, Ｊ＝１１.８ Hz), ５.０３（１H, d, Ｊ＝１５.４ Hz）, ７.１０−７.５０1（１０H, m）.
参考例１０９

(４R,５S)-１-ベンジル-４-(ベンジルオキシ)-５-メチルピロリジン-２-オン (１１.７ ｇ)をメチルアルコール(３００ mL)に溶解、１０％パラジウム炭素（５０％含水、８ ｇ）を加え、水素気流下に１８時間かき混ぜた。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(４R,５S)-１-ベンジル-４-(ヒドロキシ)-５-メチルピロリジン-２-オン（７.４８ ｇ）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : 1.14（３H, d, Ｊ＝６.６）, ２.１１（１H, ｄ, Ｊ＝４.４ Hz）, ２.４０（１H, dd, Ｊ＝３.２ Hz and １７.２ Hz）, ２.８１（１H, ddd, Ｊ＝１.０ Hz and ６.６ Hz and １７.２ Hz）, ３.３８（１H, m）, ３.９８(１H, d, Ｊ＝１５.０ Hz), ４.００−４.１５(１H, m), ４.９９(１H, d, Ｊ＝１５.０ Hz), ７.１５−７.４０(５H, m).
参考例１１０

水素化リチウムアルミニウム（６.９ ｇ）をテトラヒドロフラン(安定剤含有、１００ mL)に懸濁したところに、(４R,５S)-１-ベンジル-４-(ヒドロキシ)-５-メチルピロリジン-２-オン(１２.４ ｇ)をテトラヒドロフラン(１００ mL)に溶解した溶液を室温で滴下、ついで４.５時間加熱還流した。反応液を氷冷下にかき混ぜながら、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（７５ mL）を滴下（激しく反応）さらに、水(５０ mL)を加え３０分かき混ぜた。デカントしてテトラヒドロフラン層を分離、残渣にテトラヒドロフラン(安定剤含有)を加え３回デカントを繰り返し、テトラヒドロフラン溶液を合わせ濃縮、残渣にジクロロメタンを加え２回抽出、飽和食塩水で洗浄、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(２S,３R)-１-ベンジル-２-メチルピロリジン-３-オール（１０.１ ｇ）を得た。
[α]_Ｄ ＋６８.６１°（C＝３.０, CHCl_３）.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１４（３H, d, Ｊ＝６.６ Hz）, ２.１１(１H, d,Ｊ＝４.４ Hz), ２.４０(１H, dd, Ｊ＝３.２ Hz and １７.２ Hz), ２.８１(１H, ddd, Ｊ＝１.０ Hz and ６.６ Hz and １７.２ Hz), ３.３８(１H, m), ３.９８(１H, d, Ｊ＝１５.０ Hz), ４.００−４.１５(１H, m), ４.９９(１H, d, Ｊ＝１５.０ Hz), ７.１５−７.４０(５H, m).
参考例１１１

(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル（３.５４ g）を無水テトラヒドロフラン（２０ mL）に溶解、氷冷撹拌下に水素化ナトリウム（６０％油性、０.６３ g）を加えた後、室温に戻し１０分間撹拌した。ついで、氷冷撹拌下に３-オキソピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（１.４７ g）を無水テトラヒドロフラン（６ mL）に溶解して加えた後、１.５時間室温下に撹拌した。反応物に水を注ぎ、硫酸水素カリウム水でｐH=２とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、３-(２-エトキシ-２-オキソエチリデン)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル及び３-(２-エトキシ-２-オキソエチル)-２,５-ジヒドロ-１H-ピロール-１-カルボン酸tert-ブチルの混合物の混合物（１.７８ g）を得た。このもの全量をメチルアルコール（５０ mL）に溶解、１０％パラジウム炭素（含水）(０.９ g)を加え水素気流下に１１時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固して、３-(２-エトキシ-２-オキソエチル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（１.７５ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ: １.２７（３H, t, Ｊ＝７.２ Hz）, １.３８−１.６８(１H, m), １.４６(９H, s), １.９６−２.１８(１H, m), ２.３４−２.４３(２H, m), ２.４４−２.６８(１H, m), ２.８４−３.０４(１H, m), ３.１６−３.６８(３H, m), ４.１４ (２H, q, J=７.２ Hz).
参考例１１２

ジメチルスルホキシド（２０ mL）に室温下、水素化ナトリウム（６０％油性、０.６ g）を加えた後、５５℃に保ち1時間撹拌した。ついで、エチル(トリフェニル)ホスホニウム ブロミド（５.５７ g）を加え４５分間５５℃で撹拌した。反応液を室温に戻し、(２R)-２-ホルミルピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（２ g）をジメチルスルホキシド（４ mL）に溶解し加え、１６時間撹拌した。反応物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、２-[(１E)-プロパ-１-エニル]ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（１.６ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.４４（９H, s）, １.５０−２.２０(７H, m), ３.３０−３.５０(２H, m), ４.１０−４.６５(１H, m), ５.２０−５.６０(２H, m).
参考例１１３

(２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-カルボン酸メチル（１.０ g）を脱水テトラヒドロフラン(１０ mL)に溶解、窒素気流下、−５０℃に冷却、１Ｍ−メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ溶液、１２ mL）を滴下、室温に戻し３時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（８ mL）を加えた後、酢酸エチルで２回抽出、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２-[ (２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-イル]プロパン-２-オール（０.９ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.０３（３H, d, J=６.６ Hz）, １.２１(３H, ｓ), １.３２（３H, s）, １.３３(３H, d, J=６.６ Hz), １.６０−１.９０(３H, m), ２.０５−２.２５(１H, m), ２.４０−２.６４(２H, m), ３.３０−３.７０(２H, m), ７.１５−７.４０(５H, m).
参考例１１４

１-アセチルシクロプロパンカルボン酸ベンジル（１３ g）及び（１R）-１-フェニルエチルアミン（７.６ g）をトルエン（１００ mL）に溶解、２２時間脱水下に加熱還流した。冷却後、濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]-４,５-ジヒドロ-１H-ピロール-３-カルボン酸ベンジル（１３.２ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.５５（３H, d, J=６.８ Hz）, ２.３４(３H, ｓ), ２.６５−２.８５(２H, m), ３.０５−３.５５(２H, m), ４.８９(１H, q, J=６.８ Hz), ５.１５(２H, s), ７.２０−７.５０(１０H, m).
参考例１１５

酢酸（７０ mL）を１５〜２０℃に保ち水素化ほう素ナトリウム（４.６６ g）を少量ずつ加え、この温度で３０分撹拌した。ついで、アセトニトリル（３５ mL）を加え、５℃に冷却撹拌下に、２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]-４,５-ジヒドロ-１H-ピロール-３-カルボン酸ベンジル（１３.２ g）をアセトニトリル（３５ mL）に溶解して滴下した。０〜８℃に保ち３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残渣を飽和炭酸ナトリウム水でアルカリ性とした。酢酸エチルで２回抽出、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-カルボン酸ベンジル（１１.７ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ: ０.７８(３H, d, J=６.６ Hz), １.３３（３H, d, J=６.６ Hz）, １.８０−２.３５(２H, m), ２.４５−２.８５(２H, m), ３.００−３.２２(１H, m), ３.４０−３.７０(２H, m), ５.００−５.２０(２H, m), ７.２０−７.４０(１０H, m).
参考例１１６

(２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-カルボン酸ベンジル（１１.７ g）をメチルアルコール（１００ mL）に溶解、１０％パラジウム炭素（含水）(３.０ g)を加え水素気流下に１６時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固、アセトンより結晶化して、(２S,３S)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸（４.７７ g）を得た。本化合物（２.０ g）を水（４０ mL）に溶解、炭酸ナトリウム（２.６５ g）及びアセトン（１０ mL）を加えた後、二炭酸ジ-t-ブチル（５.０７ g）を加え室温下に１６時間撹拌した。アセトンを留去した後、水を加え硫酸水素カリウムでｐH=２とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮し、へキサンより結晶化して、(２S,３S)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸（３.１９ g）を得た。
[α]_D=＋１３.３°(c=０.３２８, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１３（３H, d, J=６.６ Hz）, １.４７(９H, s), １.９５−２.４０(２H, m), ３.００−３.６０(３H, m), ４.０５−４.４０(１H, m).
参考例１１７

(２S,３S)-１-(tert-ブトキシカルボニル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸（０.９１７ g）をジオキサン（２０ mL）に溶解、ピリジン（０.２ mL）を加えた後、二炭酸ジ-t-ブチル（１.１４ g）を加え１０分間撹拌した。ついで、炭酸アンモニウム（０.４ g）を加え室温下に２０時間撹拌した。ジオキサンを留去した後、水を加え硫酸水素カリウムでｐH=２とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮して、(２S,３S)-３-(アミノカルボニル)-２-メチルピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（０.７６ g）を得た。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１２（３H, d, J=６.６ Hz）, １.４６(９H, s), １.９０−２.４５(２H, m), ２.８５−３.１０(１H, m), ３.２０−３.６０(２H, m),４.１０−４.３０(１H, m), ４.４５(１H, br.s), ５.１０(１H, br.s).
実施例１（化合物１の製造）

４−アミノ−１−ナフトニトリル（１.７５ g）とN,N−ジメチルホルムアミド（２０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、１.２５ g)を室温で加え、２０分撹拌した。１,４−ジブロムブタン（２.２４ g）を加えた後、５０℃で１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１.７６ g）を得た（化合物１）。
mp １０９−１１０ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０１-２.０８ (４H, m), ３.５９-３.６６ (４H, m), ６.６９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３９-７.４８ (１H, m), ７.５５-７.６２ (１H, m), ７.７２ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１３-８.１７ (１H, m), ８.２６ (１H, d, J=８.２ Hz).
IR (KBr) ２２０３, １５６３, １５１８ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１４N_２: C, ８１.０５； H, ６.３５； N, １２.６０.
Found： C, ８０.９９； H, ６.３３； N, １２．４７.
実施例２（化合物２の製造）

４−（１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１.７６ g）、２N水酸化カリウム溶液（２.７ mL）、エタノール（２.７ mL）の混合物を１００℃で２日間撹拌した。不溶物を濾取し、水洗した。洗液と母液を合わせ、１N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、４−（１−ピロリジニル）−１−ナフトエ酸（１７ mg）を得た（化合物２）。
mp １９４℃（ｄeｃ）.
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d６) δ : １.９４-２.００ (４H, m), ３.４８-３.５４ (４H, m), ６.８２ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３８-７.４７ (１H, m), ７.５０-７.５８ (１H, m), ８.０９ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.２２-８.２６ (１H, m), ９.０５-９.０９ (１H,m ), １２.２７ (１H, br.s).
実施例３（化合物３の製造）

４−アミノ−１−ナフトニトリル（５００ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（５.５ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、３４６ mg)を室温で加え、２０分撹拌した。１,５−ジブロムペンタン（６６３ mg）を加えた後、５０℃で１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（５９７ mg）を得た（化合物３）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６６-１.７３ (２H, m), １.８２-１.９０ (４H, m), ３.１１-３.１４ (４H, m), ６.９８ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５２-７.５８ (１H, m), ７.６０-７.６６ (１H, m), ７.８０ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１４-８.１９ (２H, m).
IR (KBr) ２９３８, ２２１５, １５７２ cm^-１
実施例４（化合物４の製造）

４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（１３０ mg）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１.５ mL）加え、室温で１時間撹拌した。析出した化合物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル塩酸塩（１２０ mg）を得た（化合物４）。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : １.６２-１.６７ (２H, m), １.７６-１.８４ (４H, m), ３.０８-３.１１ (２H, m), ７.１４ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.７５ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ８.０２-８.０６ (２H, m), ８.１３-８.１６ (１H, m).
実施例５（化合物５の製造）

４−ブロム−１−ナフチルアミン（５００ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（６.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、２６２ mg)を室温で加え、２０分撹拌した。１,５−ジブロムペンタン（５０２ mg）を加えた後、５０℃で１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−（４−ブロム−１−ナフチル）ピペリジン（１２０ mg）を得た（化合物５）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.６８ (２H, br.s), １.８４ (４H, qui, J=５.４ Hz), ３.０３ (４H, br.s), ６.９１ (１H, d, J=８.２ Hz), ７.４８-７.６８ (３H, m), ８.１７-８.２４ (２H, m).
実施例６（化合物６の製造）

４−（トリフルオロメチル）−１−ナフチルアミン（２００ mg）、１,５−ジブロムペンタン（５４４ mg）、炭酸カリウム（６５４ mg）、ヨウ化ナトリウム（７１０ mg）、N,N−ジメチルホルムアミド（３.０ mL）の混合物を９０℃で１３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−［４−（トリフルオロメチル）−１−ナフチル］ピペリジン（１０８ mg）を得た（化合物６）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６８ (２H, br.s), １.８５ (４H, qui, J=５.４ Hz), ３.０８ (４H, br.s), ６.９９ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５０-７.６０ (２H, m), ７.７５ (１H, dd, J=８.１ and ０.９ Hz), ８.１０-８.１５ (１H, m), ８.２２-８.２５ (１H, m).
IR (KBr) ２９３８, １５８２, １５１６ cm^-１
実施例７（化合物７の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、モルホリン（０.１０ mL）、炭酸カリウム（１６２ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（４−モルホリニル）−１−ナフトニトリル（１１３ mg）を得た（化合物７）。
mp １２８−１２９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.１７-３.２０ (４H, m), ３.９９-４.０２ (４H, m), ７.０５ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５７-７.７０ (２H, m), ７.８６ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１９-８.２４ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１４N_２O: C, ７５.６１； H, ５.９２； N, １１.７６.
Found：C, ７５.６９； H, ６.１５； N, １１.６５．
実施例８（化合物８の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５００ mg）、チオモルホリン（０.５７ mL）、炭酸カリウム（８０８ mg）、ジメチルスルホキシド（５.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル（５６０ mg）を得た（化合物８）。
mp １３０−１３１ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.９４-２.９７ (４H, m), ３.４１-３.４５ (４H, m), ７.０６ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６０ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.６８ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.８５ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１３-８.１７ (１H, m), ８.２０-８.２３ (１H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１４N_２S: C, ７０.８３； H, ５.５５；N, １１.０１.
Found：C, ７０.８４； H, ５.６０； N, １０.８７.
実施例９（化合物９の製造）

４−（４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル（５００ mg）とジクロロメタン（３.０ mL）の混合物にm-クロロ過安息香酸（７０％、２４２ mg）とジクロロメタン（３.０ mL）の混合物を−７８℃で加え、１時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液を加えた後室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル（２３９ mg）を得た（化合物９）。
mp １８３−１８４ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.１１-３.１４ (４H, m), ３.３４-３.４０ (２H, m), ３.８５-３.９３ (２H, m), ７.１８ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.２ Hz), ７.７０ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.２ Hz), ７.８７ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１０-８.１３ (１H, m), ８.２２-８.２５ (１H, m).
IR (KBr) ２２１８, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１４N_２OS: C, ６６.６４； H, ５.２２； N, １０.３６.
Found：C, ６６.６３； H, ４.９８； N, １０.２１.
実施例１０（化合物１０の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、アゼパン（１１６ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−アゼパニル）−１−ナフトニトリル（１１６ mg）を得た（化合物１０）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７７-１.９２ (８H, m), ３.４０-３.４４ (４H, m),７.０２ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７７ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１５-８.１８ (１H, m), ８.１９−８.２３ (１H, m).
IR (KBr) ２９３０, ２２１３, １５６８ cm^-１
実施例１１（化合物１１の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３００ mg）、４−ヒドロキシピペリジン（３５５ mg）、炭酸カリウム（４８５ mg）、ジメチルスルホキシド（３.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（３８０ mg）を得た（化合物１１）。
mp １２６−１２７ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.８５-１.９６ (２H, m), ２.０５-２.２０ (２H, m), ２.９４-３.０２ (２H, m), ３.４０-３.４７ (２H, m), ３.９５-４.０３ (１H, m), ７.０２ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５８ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１３-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１６N_２O: C, ７６.１６； H, ６.３９； N, １１.１０.
Found：C, ７６.０１； H, ６.２９； N, １０.９２.
実施例１２（化合物１２の製造）

４−（４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル（１５０ mg）とジクロロメタン（２.０ mL）の混合物にm-クロロ過安息香酸（７０％、２９１ mg）とジクロロメタン（２.０ mL）の混合物を−７８℃で加え、０℃に昇温しながら５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−１−ナフトニトリル（１１２ mg）を得た（化合物１２）。
mp ２６５℃（dec）.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.３６-３.３９ (４H, m), ３.６８-３.７１ (４H, m), ７.１７ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６５-７.７７ (２H, m), ７.８９ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１１-８.１４ (１H, m), ８.２５-８.２９ (１H, m).
IR (KBr) ２２１８, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１４N_２O_２S: C, ６２.９２； H, ４.９３； N, ９.７８.
Found：C, ６２.８３； H, ５.０５； N, ９.７１.
実施例１３（化合物１３の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１.００ g）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１.６７ g）、炭酸カリウム（１.６２ g）、ジメチルスルホキシド（１０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−１−ナフトニトリル（１.４２ g）を得た（化合物１３）。
mp １４２−１４３ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０２ (４H, t, J=５.７ Hz), ３.２６-３.２９ (４H, m), ４.０４ (４H, s), ７.０５ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１６-８.２２ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１８H_１８N_２O_２: C, ７３.４５； H, ６.１６； N, ９.５２.
Found：C, ７３.３４； H, ６.１９； N, ９.４０.
実施例１４（化合物１４の製造）

４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−１−ナフトニトリル（４２３ mg）、p-トルエンスルホン酸一水和物（４１０ mg）、アセトン（１７ mL）、水（２.５ mL）の混合物を７５℃で３.５時間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（１０５ mg）を得た（化合物１４）。
mp １４３−１４４ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.７７ (４H, t, J=６.０ Hz), ３.４９ (４H, t, J=６.０ Hz), ７.０９ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６２-７.７３ (２H, m), ７.８５ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.２２-８.２６ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７１７, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１４N_２O: C, ７６.７８； H, ５.６４； N, １１.１９.
Found：C, ７６.６３； H, ５.８７； N, １０.９８.
実施例１５（化合物１５の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５００ mg）、イソニペコタミド（７４９ mg）、炭酸カリウム（８０８ mg）、ジメチルスルホキシド（５.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（６５１ mg）を得た（化合物１５）。
mp ２４９−２５０ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : １.８８-１.９４ (４H, m), ２.２９-２.４０ (１H, m), ２.７８-２.８７ (２H, m), ３.４５-３.４９ (２H, m), ６.８５ (１H, br.s), ７.１６ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.３５ (１H, br.s), ７.６８ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ８.０２-８.０６ (２H, m), ８.１３-８.１６ (１H, m).
IR (KBr) ２２１１, １６６３ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_１７N_３O: C, ７３.１０； H, ６.１３； N, １５.０４.
Found：C, ７２.９２； H, ６.２２； N, １４.８７.
実施例１６（化合物１６の製造）

４−アミノ−３−ブロム−１−ナフトニトリル（２５０ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（３.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、１２１ mg)を室温で加え、２０分撹拌した。１,５−ジブロムペンタン（２３３ mg）を加えた後、５０℃で１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３−ブロム−４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（１９８ mg）を得た（化合物１６）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４８-１.９０ (６H, m), ３.１４ (２H, br), ３.４９ (２H, br), ７.５９-７.７０ (２H, m), ７.８０ (１H, s), ８.１４-８.１７ (１H, m), ８.３８-８.４３ (１H, m).
IR (KBr) ２９３４, ２２２２, １５５１ cm^-１
実施例１７（化合物１７の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、１−メチルピペラジン（１１７ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ナフトニトリル（１００ mg）を得た（化合物１７）。
mp １２８−１２９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.４３ (３H, s), ２.７３ (４H, br.s), ３.２２ (４H, br.s), ７.０３ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.８３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１６-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２７９５, ２２１５, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１７N_３: C, ７６.４６； H, ６.８２； N, １６.７２.
Found：C, ７６.２９； H, ６.６２； N, １６.４８
実施例１８（化合物１８の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４００ mg）、３−ヒドロキシピロリジン（４６７ mg）、炭酸カリウム（６４６ mg）、ジメチルスルホキシド（４.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（４４７ mg）を得た（化合物１８）。
mp １３８−１３９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.９３ (１H, d, J=６.６ Hz),２.０８-２.２９ (２H, m), ３.４９-３.５６ (２H, m), ３.８４-３.９８ (２H, m), ４.６２-４.６８ (１H, m), ６.７３ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.６０ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１３-８.１６ (１H, m), ８.２２-８.２５ (１H, m).
IR (KBr) ３４３４, ２２０５, １５６１ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１４N_２O: C, ７５.６１； H, ５.９２； N, １１.７６.
Found：C, ７５.３７； H, ５.９０； N, １１.５７.
実施例１９（化合物１９の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４００ mg）、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（５３９ mg）、炭酸カリウム（６４６ mg）、ジメチルスルホキシド（４.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（５６０ mg）を得た（化合物１９）。
^１H-NMR (３００ Hz, CDCl_３) δ : １.２０-１.３２ (１H, m), １.５９ (１H, br.s), １.８６-１.９６ (３H, m), ２.０９-２.２０ (１H, m), ２.６６ (１H, t, J=１０.５ Hz), ２.７７-２.８６ (１H, m), ３.３８-３.４２ (１H, m), ３.５４-３.６８ (３H, m), ７.０１ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.７９ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１３-８.１８ (２H, m).
IR (KBr) ２９３２, ２２１６, １５７２ cm^-１
実施例２０（化合物２０の製造）

４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（５６０ mg）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（２.０ mL）加え、室温で５分撹拌した。濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（６３１ mg）を得た（化合物２０）。
^１H-NMR (３００ Hz, DMSO-d_６) δ : １.１０-１.２４ (１H, m), １.７４-２.０４ (４H, m), ２.５４ (１H, t, J=１０.８ Hz), ２.７６-２.８４ (１H, m), ３.２９-３.５２ (４H, m), ７.１４ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.７５ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ８.０２-８.０６ (２H, m), ８.１４-８.１７ (１H, m).
実施例２１（化合物２１の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、（S）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１３５ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（３S）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１３３ mg）を得た（化合物２１）。
［α］_D＝＋４.９°（c＝０.４６０, MeOH）.
^１H-NMR (３００ Hz, CDCl_３) δ : １.２０-１.３２ (１H, m), １.５９ (１H, br.s), １.８６-１.９６ (３H, m), ２.０９-２.２０ (１H, m), ２.６６ (１H, t, J=１０.５ Hz), ２.７７-２.８６ (１H, m), ３.３８-３.４２ (１H, m), ３.５４-３.６８ (３H, m), ７.０１ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.７９ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１３-８.１８ (２H, m).
化合物２１は別法として実施例２３に示す光学分割で得た。
実施例２２（化合物２２の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、（R）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１３５ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（３R）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１３９ mg）を得た（化合物２２）。
［α］_D＝−４.４°（c＝０.４６０、MeOH）.
^１H-NMR (３００ Hz, CDCl_３) δ : １.２０-１.３２ (１H, m), １.５９ (１H, br.s), １.８６-１.９６ (３H, m), ２.０９-２.２０ (１H, m), ２.６６ (１H, t, J=１０.５ Hz), ２.７７-２.８６ (１H, m), ３.３８-３.４２ (１H, m), ３.５４-３.６８ (３H, m), ７.０１ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.７９ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１３-８.１８ (２H, m).
化合物２２は別法として実施例２３に示す光学分割で得た。
実施例２３（化合物２１、２２の製造）

４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（３.５３ g）をＣＨＩＬＡＬＣＥＬ ＯＤ（５０×５００ ｍｍ）を用いて光学分割し、４−［（３S）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物２１、１.７７ g）及び４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物２２、１.７７ g）を得た。
実施例２４（化合物２３の製造）

４−［（３S）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１.６６ g）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（２.０ mL）加え、室温で５分撹拌した。析出した化合物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、４−［（３S）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（１.７１ g）を得た（化合物２３）。
mp １７９−１８０ ℃.
[α]_D=+１.３°(c=０.５３５, MeOH).
^１H-NMR (３００ Hz, DMSO-d_６) δ : １.１０-１.２４ (１H, m), １.７４-２.０４ (４H, m), ２.５４ (１H, t, J=１０.８ Hz), ２.７６-２.８４ (１H, m), ３.２９-３.５２ (４H, m), ７.１４ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.７５ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ８.０２-８.０６ (２H, m), ８.１４-８.１７ (１H, m).
Anal. Calcd. for C_１７H_１８N_２O・HCl: C, ６７.４３； H, ６.３２； N, ９.２５.
Found：C, ６７.２１； H, ６.４０； N, ９.０７.
実施例２５（化合物２４の製造）

４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１.６６ g）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（２.０ mL）加え、室温で５分撹拌した。析出した化合物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（１.７２ g）を得た（化合物２４）。
mp １７８−１７９ ℃.
[α]_D=-０.４５°(c=０.５２０, MeOH) .
^１H-NMR (３００ Hz, DMSO-d_６) δ : １.１０-１.２４ (１H, m), １.７４-２.０４ (４H, m), ２.５４ (１H, t, J=１０.８ Hz), ２.７６-２.８４ (１H, m), ３.２９-３.５２ (４H, m), ７.１４ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.７５ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ８.０２-８.０６ (２H, m), ８.１４-８.１７ (１H, m).
Anal. Calcd. for C_１７H_１８N_２O・HCl: C, ６７.４３； H, ６.３２； N, ９.２５.
Found：C, ６７.３２； H, ６.３０； N, ９.０１.
実施例２６（化合物２５の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５００ mg）、３−ピロリジニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１.０９ g）、炭酸カリウム（８０８ mg）、ジメチルスルホキシド（１０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピロリジニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７６５ mg）を得た（化合物２５）。
mp １５７−１５８ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４６ (９H, s), １.９２-２.０８ (１H, m), ２.２６-２.４３ (１H, m), ３.４１-３.６１ (２H, m), ３.７２-３.８７ (２H, m), ４.３５-４.４５ (１H, m), ４.７８ (１H, br.s), ６.７４ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４８ (１H, ddd, J=８.８, ６.８ and １.２ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.８, ６.８ and １.２ Hz), ７.７５ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１５-８.２２ (２H, m).
IR (KBr) ２９７８, ２２０９, １６９４cm^-１
Anal. Calcd. for C_２０H_２３N_３O_２: C, ７１.１９； H, ６.８７； N, １２.４５.
Found：C, ７０.５６； H, ６.９３； N, １２.２０.
実施例２７（化合物２６の製造）

４−アミノ−２−ブロム−１−ナフトニトリル（７０ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（３.５ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、１３４ mg)を室温で加え、２０分撹拌した。１,５−ジブロムペンタン（９３ mg）を加え、３０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−ブロム−４−（１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（５８ mg）を得た（化合物２６）。
mp １７９−１８０ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６７-１.７４ (２H, m), １.８２-１.９０ (４H, m), ３.１２-３.１６ (４H, m), ７.１３ (１H, s), ７.５５ (１H, ddd, J=８.４, ７.２ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ７.２ and １.５ Hz), ８.０７-８.１０ (１H, m), ８.１２-８.１６ (２H, m).
IR (KBr) ２９３８, ２２１８, １５７０ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１５BrN_２: C, ６０.９７； H, ４.８０； N, ８.８９.
Found：C, ６０.８９； H, ４.７０； N, ８.９０.
実施例２８（化合物２７の製造）

ジメチルスルホキシド（０.１０ mL）とジクロロメタン（３.０ mL）の混合物にオキサリルクロリド（６０ μL）を−７８℃で加えた。５分後、４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１５０ mg）、ジクロロメタン（３.０ mL）、ジメチルスルホキシド（０.２０ mL）の混合物を加え、１５分撹拌した。トリエチルアミン（０.４４ mL）を加え、室温に昇温しながら３０分撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１N塩酸、炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（８３ mg）を得た（化合物２７）。
mp １５３−１５４ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.７６ (２H, t, J=７.２ Hz), ３.７３ (２H, t, J=７.２ Hz), ３.７７ (２H, s), ７.０４ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６１ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.６９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.８５ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１６-８.１８ (１H, m), ８.２２-８.２５ (１H, m).
IR (KBr) ２２１５, １７５９, １５７２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１２N_２O: C, ７６.２５； H, ５.１２； N, １１.８６.
Found：C, ７５.８９； H, ５.１３； N, １１.６９.
実施例２９（化合物２８の製造）

１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピロリジニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６００ mg）に４N塩化水素−酢酸エチル（３.０ mL）を室温で加え、３０分撹拌した。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル二塩酸塩（５５８ mg）を得た（化合物２８）。
mp １６１−１６３ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ２.１１-２.２１ (１H, m), ２.２９-２.４０ (１H, m), ３.４８-３.５５ (１H, m), ３.６７ (１H, dd, J=１０.８ and ３.６ Hz), ３.８２-３.９６ (３H, m), ６.８９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５７-７.６２ (１H, m), ７.７１-７.７６ (１H, m), ７.９５ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.０１-８.０４ (１H, m), ８.３８ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.５８ (３H, br.s).
IR (KBr) ２２０９, １５１８ cm^-１
実施例３０（化合物２９の製造）

水素化ナトリウム(６０％油性、４０ mg)をヘキサンで洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）に懸濁した。４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１００ mg）を加え、１０分撹拌した。ヨウ化メチル（７８ μl）を加えた後、４０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−メトキシ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１０２ mg）を得た（化合物２９）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ: ２.１０-２.２４ (２H, m), ３.３７ (３H, s), ３.５２ (１H, ddd, J=１２.０, ７.５ and ４.５ Hz), ３.５７-３.６２ (１H, m), ３.７６-３.８５ (２H, m), ４.０９-４.１４ (１H, m), ６.７２ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４６ (１H, ddd, J=８.７, ６.９ and １.５ Hz), ７.６０ (１H, ddd, J=８.７, ６.９ and １.５ Hz), ７.７３ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１４-８.１８ (１H, m), ８.２２-８.２５ (１H, m).
IR (KBr) ２２０５, １５６３, １５１８ cm^-１
実施例３１（化合物３０の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１３５ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１５０ mg）を得た（化合物３０）。
mp １３５-１３６ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４７ (１H, t-like), １.５８-１.８０ (３H, m), １.９３-１.９８ (２H, m), ２.７９-２.８７ (２H, m), ３.５５ (１H, d.t-like, J=１２.３ Hz), ３.６５ (２H, t, J=５.４ Hz), ７.０１ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１３-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２９１５, ２２１６, １５７２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_１８N_２O: C, ７６.６６; H, ６.８１; N, １０.５２.
Found: C, ７６.３５; H, ６.８８; N, １０.４２.
実施例３２（化合物３１の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３００ mg）、（S）−ニペコチン酸エチル（５５１ mg）、炭酸カリウム（４８５ mg）、ジメチルスルホキシド（３.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（５０８ mg）を得た（化合物３１）。
[α]_D=+４９.６°(c=０.５８０, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２６ (３H, t, J=７.０ Hz), １.７０-２.０３ (３H, m), ２.１４-２.２０ (１H, m), ２.７９-２.９５ (２H, m), ３.０７ (１H, t, J=１０.６ Hz), ３.３５-３.４１ (１H, m), ３.５７-３.６２ (１H, m), ４.１７ (２H, q, J=７.０ Hz), ７.０６ (１H, d, J=８.２ Hz), ７.５４-７.７０ (２H, m), ７.８４ (１H, d, J=８.２ Hz), ８.１３-８.２３ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７３０, １５７４ cm^-１
実施例３３（化合物３２の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３００ mg）、（Ｒ）−ニペコチン酸エチル（５５１ mg）、炭酸カリウム（４８５ mg）、ジメチルスルホキシド（３.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（４５１ mg）を得た（化合物３２）。
[α]_D=-５６.４°(c=０.４７５, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２６ (３H, t, J=７.０ Hz), １.７０-２.０３ (３H, m), ２.１４-２.２０ (１H, m), ２.７９-２.９５ (２H, m), ３.０７ (１H, t, J=１０.６ Hz), ３.３５-３.４１ (１H, m), ３.５７-３.６２ (１H, m), ４.１７ (２H, q, J=７.０ Hz), ７.０６ (１H, d, J=８.２ Hz), ７.５４-７.７０ (２H, m), ７.８４ (１H, d, J=８.２ Hz), ８.１３-８.２３ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７３０, １５７４ cm^-１
実施例３４（化合物３３の製造）

（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３９６ mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２.６ mL）、テトラヒドロフラン（４.４ mL）の混合物を室温で２０時間撹拌した。１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、（３Ｓ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸（３５１ mg）を得た（化合物３３）。
[α]_D=+６０.９°(c=０.４９５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７４-２.２４ (４H, m), ２.８６-３.００ (２H, m), ３.０４-３.１４ (１H, m), ３.２９-３.３６ (１H, m), ３.５８-３.６２ (１H, m), ７.０５ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５５-７.６８ (２H, m), ７.８３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１２-８.１５ (１H, m), ８.１８-８.２１ (１H, m).
IR (KBr) ２９４７, ２２１６, １７０５, １４７４ cm^-１
実施例３５（化合物３４の製造）

（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチル（３４０ mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２.２ mL）、テトラヒドロフラン（４.０ mL）の混合物を室温で２０時間撹拌した。１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、（３Ｒ）−１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸（２８７ mg）を得た（化合物３４）。
[α]_D=-６３.９°(c=０.５００, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７４-２.２４ (４H, m), ２.８６-３.００ (２H, m), ３.０４-３.１４ (１H, m), ３.２９-３.３６ (１H, m), ３.５８-３.６２ (１H, m), ７.０５ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５５-７.６８ (２H, m), ７.８３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１２-８.１５ (１H, m), ８.１８-８.２１ (１H, m).
IR (KBr) ２９４７, ２２１６, １７０５, １４７４ cm^-１
実施例３６（化合物３５の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４００ mg）、２−（メトキシメトキシメチル）ピペリジン（７４４ mg）、炭酸カリウム（６４６ mg）、ジメチルスルホキシド（４.０ mL）の混合物を１００℃で６０時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮して黄褐色油状物質を得た。本物質とトリフルオロ酢酸（２.０ mL）の混合物を室温で１０時間撹拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（３７ mg）を得た（化合物３５）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４２-１.９２ (６H, m), １.９６-２.０６ (１H, m), ２.８８-２.９６ (１H, m), ３.３０-３.３７ (１H, m), ３.５２-３.６２ (３H, m), ７.２１ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５５-７.６７ (２H, m), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１７ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.２９ (１H, d, J=８.１ Hz).
IR (KBr) ２９３５, ２２１６, １５７０, １５０８ cm^-１
実施例３７（化合物３６の製造）

７−ヒドロキシ−４−ニトロ−１−インダノン（１.０２ g）、トリエチルアミン（２.２１ mL）、ジクロロメタン（２０ mL）の混合物を−２５℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.３３ mL）とジクロロメタン（５.０ mL）の混合物を１５分で加えた。同温で１０分撹拌後室温に昇温した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で処理して褐色固体（１.４２ g）を得た。本固体（１４０ mg）、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（９９ mg）、炭酸カリウム（１１９ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−４−ニトロ−１−インダノン（９５ mg）を得た（化合物３６）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１３-１.１８ (１H, m), １.７６-１.９１ (４H, m), ２.０３-２.１８ (１H, m), ２.６９-２.７３ (２H, m), ２.９４ (１H, dd, J=１２.６ and ９.６ Hz), ３.１１ (１H, ddd, J=１２.６, ９.６ and ３.３ Hz), ３.５２-３.７０ (５H, m), ３.７７-３.８３ (１H, m), ６.８５ (１H, d, J=９.０ Hz), ８.２８ (１H, d, J=９.０ Hz).
IR (KBr) １６９９, １５８６, １３１９ cm^-１
実施例３８（化合物３７の製造）

７−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−４−ニトロ−１−インダノン（９１ mg）とメタノール（２.０ mL）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（５.９ mg）を室温で加えた。３０分撹拌後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、７−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−４−ニトロ−１−インダノール（９２ mg）を得た（化合物３７）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１９-１.３１ (１H, m), １.６４-２.１８ (６H, m), ２.４９-２.８１ (２H, m), ２.９３-３.０４ (１H, m), ３.１６-３.６７ (６H, m), ４.２８ (１H, br.s), ５.５１ (１H, t, J=６.６ Hz), ６.９４ (１H, d, J=９.０ Hz), ８.０９ (１H, d, J=９.０ Hz).
実施例３９（化合物３８、３９の製造）

７−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−４−ニトロ−１−インダノール（７９ mg）、０.５Ｎ塩酸（９.０ mL）、エタノール（４.０ mL）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却後濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、［１−（７−ニトロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−ピペリジニル］メタノール（３７ mg）（化合物３８）及び［１−（４−ニトロ−１Ｈ−インデン−７−イル）−３−ピペリジニル］メタノール（２０ mg）（化合物３９）を得た。
化合物３８
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２１-１.３３ (１H, m), １.７１-２.０７ (５H, m), ２.７７ (１H, dd, J=１２.０ and ９.６ Hz), ２.８７-２.９６ (１H, m), ３.４９-３.７０ (４H, m), ３.８９ (２H, t, J=１.８ Hz), ６.６４ (１H, dt, J=５.７ and １.８ Hz), ６.８６ (１H, d, J=８.７ Hz), ６.９７ (１H, dt, J=５.７ and １.８ Hz), ８.０２ (１H, d, J=８.７ Hz).
IR (KBr) ２９２８, １５８２, １３２７ cm^-１
化合物３９
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２４-１.３５ (１H, m), １.６８-２.０４ (５H, m), ２.８１ (１H, dd, J=１２.３ and ９.６ Hz), ２.９３-３.０１ (１H, m), ３.４９ (２H, t, J=１.８ Hz), ３.５６-３.７１ (３H, m), ３.７５-３.８０ (１H, m), ６.７８ (１H, d, J=９.０ Hz), ６.８１ (１H, dt, J=５.７ and １.８ Hz), ７.６８ (１H, dt, J=５.７ and １.８ Hz), ８.０９ (１H, d, J=９.０ Hz).
IR (KBr) ２９３６, １５８４, １３１８ cm^-１
実施例４０（化合物４０の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（２００ mg）、３−ヒドロキシピペリジン（２３６ mg）、炭酸カリウム（３２２ mg）、ジメチルスルホキシド（２.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（２５９ mg）を得た（化合物４０）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６６-２.２８ (５H, m), ３.０２-３.１６ (３H, m), ３.２２-３.３６ (１H, m), ４.０８-４.１５ (１H, m), ７.０３ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５９ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.５ Hz), ７.６６ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１８-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７２ cm^-１
実施例４１（化合物４１の製造）

水素化ナトリウム(６０％油性、８４ mg)をヘキサンで洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド（２.５ mL）に懸濁した。４−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（２２０ mg）を加え、１０分撹拌した。ヨウ化メチル（１６０ μl）を加えた後、４０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（２２０ mg）を得た（化合物４１）。
mp ９２-９３ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４８-１.６０ (１H, m), １.７９-２.０３ (２H, m), ２.１４-２.２７ (１H, m), ２.８２-２.９０ (２H, m), ３.２８-３.３４ (１H, m), ３.４４ (３H, s), ３.５１-３.６４ (２H, m), ７.０２ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５７ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１７-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１５, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_１８N_２O: C, ７６.６６; H, ６.８１; N, １０.５２.
Found: C, ７６.４４; H, ６.７３; N, １０.４４.
実施例４２（化合物４２の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド（２４０ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１より結晶化してＮ−［1−(４-シアノ−1−ナフチル)ピロリジン−３−イル］アセトアミド（１３６ mg）を得た（化合物４２）。
mp １５４−１５５ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.９０-２.１５(１H, m), ２.０２ (３H, ｓ), ２.３５-２.４８(１H, m), ３.４０-３.６０(２H, m), ３.７０-３.９２(２H, m)，４.５５-４.７８(１H，m)，５.９０(１H, d, J=５.０ Hz), ６.７２(１H, d，J=５.０Hz)，７.４２-７.６８(２H , m).
IR (KBr) ２２０３, １６４９，１５６３，１５１８ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_１７N_３O: C, ７３.１０； H, ６.１３； N, １５.０４.
Found：C, ７２.９２； H, ６.０４； N, １４.８５．
実施例４３（化合物４３の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメタノール（１７７ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（０．３ mL）を加え、結晶化して、４−［(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（１４８ mg）を得た（化合物４３）。
mp １２３−１２５ ℃.
[α]_D ＝+１１９.７°(c=０.８７０, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d₆) δ : １.６０-２.０５(３H, m), ２.１５-２.３２(１H, m), ３.２５-３.５７(３H, m), ３.９０-４.２０(２H, m), ７.０２(１H, d, J=８.４Hz), ７.４８-７.５５(２H, m), ７.８９(１H, d, J=８.４Hz), ７.９８(１H, d, J=８.４Hz), ８.２６(１H, d, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２２２５, １５２２，７７２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１６N_２O・HCl: C, ６６.５５； H, ５.９３； N, ９.７０.
Found：C, ６６.２７； H, ５.８８； N, ９.５８．
実施例４４（化合物４４の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメタノール（１１７ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（０．３ mL）を加え濃縮乾固、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２より結晶化して、４−［（２Ｒ）−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（１４８ mg）を得た（化合物４４）。
mp １２５−１２７ ℃.
[α]_D ＝-１１７.５°(c=０.９２２, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d₆) δ : １.６０-２.０９(３H, m), ２.１４-２.３４(１H, m), ３.２５-３.５５(３H, m), ３.８５-４.２０(２H, m), ７.０１(１H, d, J=８.４Hz), ７.４８-７.７４(２H, m), ７.８９(１H, d, J=８.４Hz), ７.９８(１H, dd, J=１.２ and ８.４Hz), ８.２６(１H, d, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２２２５, １５２２，７７２ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１６H_１６N_２O・HCl・0.2H_２O: C, ６５．７３； H, ６.００； N, ９.５８.
Found：C, ６５.９６； H, ５.９３； N, ９.５２．
実施例４５（化合物４５の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（２００ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（０．３ mL）を加え濃縮乾固、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１より結晶化して、４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（６３ mg）を得た（化合物４５）。
mp ８８−８９ ℃.
[α]_D ＝−１３６.６°(c=０.６９６, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d₆) δ :１.６５-２.０５(３H, m), ２.１２-２.３４(１H, m), ３.１５(３H, s), ３.２０-３.４６(２H, m),３.９３-４.０５(１H, m), ４.１５-４.３６(１H, m), ７.０６(１H, d, J=８.４Hz), ７.５０-７.７６(２H, m), ７.９０(１H, d, J=８.４Hz), ８.００(１H, dd，J=１.０ and ８.４Hz)， ８.２３(１H, d, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２２１８, １５９８，１５１９，１３８６，７７３ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１７H_１８N_２O・HCl・0.1H_２O: C, ６７.０３； H, ６.３５； N, ９.２０.
Found：C, ６６.９７； H, ６.３５ ; N, ９.０５．
実施例４６（化合物４６の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、L−プロリンアミド（２００ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２より結晶化して、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−L−プロリンアミド（１０１ mg）を得た（化合物４６）。
mp １７７−１７８ ℃.
[α]_D ＝+２１８.７°(c=０.６０８, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.８０-２.３０(３H, m), ２.３０-２.７２(１H, m), ３.２８-３.４６(１H, m), ４.１０-４.３０(１H, m), ４.３８(１H, t, J=８.０Hz), ５.３２(１H, brs), ６.３９(１H, brs), ６.９７(１H, d, J=８.０Hz), ７.５２-７.７５(２H, m), ７.７８(１H, d, J=８.０Hz), ８.１８-８.３２(２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １６９１，１３２３ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１５N_３O: C, ７２.４３； H, ５.７０； N, １５.８４.
Found：C, ７２.２５； H, ５.５２； N, １５.６８．
実施例４７（化合物４７の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、２−メチルピロリジン（１５０ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（０．３ mL）を加え濃縮乾固して、吸湿性アモルファスとして４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル塩酸塩（１５０ mg）を得た（化合物４７）。
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d₆) δ : １.１３(３H, d, J=５.８Hz), １.５８-２.１０(３H, m), ２.２０-２.４０(１H, m), ３.２０-３.６０(１H, m), ３.９５-４.２０(２H, m), ６.９２(１H, d, J=８.４Hz), ７.４９-７.７６(２H, m), ７.９０(１H, d, J=８.４Hz), ７.９９(１H, d, J=８.４Hz), ８.２５(１H, d, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２２０９, １５６６，１５１５，１３２８，７６４ cm^-１
実施例４８（化合物４８の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４００ mg）、２−メチルピロリジン（４１０ mg）、炭酸カリウム（３５０ mg）、ジメチルスルホキシド（８.０ mL）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル（５１６ mg）を得た（化合物４８）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ :１.１８ (３H, d, J=５.８Hz), １.６０-２.１５ (３H, m), ２.２０-２.４０ (１H, m), ３.２５-３.４０ (１H, m), ３.９０-４.１５ (２H, m), ６.８２ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４０-７.７０ (２H, m) ７.７６(１H, d, J=８.０ Hz), ８.１５−８.２５(２H, m).
IR (KBr) ２２０９, １５６５，１５１４，１３２７，７６３ cm^-１
実施例４９（化合物４９の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イルアセトアミド（２４９ mg）、炭酸カリウム（８７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１より結晶化して、Ｎ−［1−（４−シアノ−１−ナフチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１３０ mg）を得た（化合物４９）。
mp １４４−１４５ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.００-２.４０(２H, m), ２.１５(２.１H, s), ２.２０(０.９H, s), ３.０３(０.９H, s),３.０８(２.１H, s) , ３.４０-３.７８(4H, m), ４.５２-４.６２(０.３H, m), ５.２８-５.５０(０.７H, m), ６.８０(０.７H, d, J=８.４Hz),６.８４(０.３H, d, J=８.４Hz), ７.４５-７.７０(２H, m), ７.７７(０.７H, J=８.４Hz), ７.７９(０.３H, d, J=８.４Hz), ８.１２(２H, d, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２１９９, １６５５，１５６５ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１８H_１９N_３O: C, ７３.６９； H, ６.５３； N, １４.３２.
Found：C, ７３.４８； H, ６.５６； N, １４.１２．
実施例５０（化合物５０の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、ピロリジン−３−イルメタノール 塩酸塩（２４０ mg）、炭酸カリウム（３３０ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（０．３ mL）を加え濃縮乾固して、４−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（１５３ mg）を吸湿性アモルファスとして得た（化合物５０）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３ + CD₃OD + D₂O) δ : １.７５-２.００(１H, m), ２.０５-２.３８(１H, m), ２.４５-２.８０(１H, m), ３.４０-３.９０(６H, m), ６.８１(１H, d, J=８.４Hz), ７.４０-７.８０(３H, m), ８.１４(１H, d, J=８.４Hz), ８.２９(１H, d, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２２０５, １５６１ cm^-１
実施例５１（化合物５１の製造）

４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル塩酸塩（８５ mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（２.０ mL）に溶解、水素化ナトリウム(６０％油性、２８ mg)を室温で加え、１時間撹拌した。ついで、よう化メチル（０．１ mL）を加えた後、室温下にで２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、４−［３−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（７７ mg）を得た（化合物５１）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.７０-１.９６(１H, m), ２.０６-２.３０(１H, m), ３.３９(３H, s), ３.４２-３.７８(６H, m), ６.７２(１H, d, J=８.２Hz), ７.４０-７.６８(２H, m), ７.７３(１H, d, J=８.２Hz), ８.１２-８.３０(２H, m).
IR (KBr) ２２０６, １５６９ cm^-１
実施例５２（化合物５２の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、シス−(５−メチルピロリジン−３−イル)メタノール 塩酸塩（２２０ mg）、炭酸カリウム（３３０ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、シス−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（１３９ mg）を得た（化合物５２）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２５(３H, d, J=６.２Hz), １.４０-１.７０(１H, m), ２.２８-２.５８(２H, m), ３.３０-３.４５(１H, m), ３.６２-４.２０(４H, m), ６.８５(１H, d, J=８.４Hz), ７.４４-７.６８(２H, m), ７.７７(１H, d, J=８.４Hz), ８.１８(２H, t, J=８.４Hz).
IR (KBr) ２２０９, １５６６, １５１４, １３２７ cm^-１
実施例５３（化合物５３の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、トランス−(５−メチルピロリジン−３−イル)メタノール 塩酸塩（２２０ mg）、炭酸カリウム（３３０ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、トランス−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（１４８ mg）を得た（化合物５３）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１０(３H, d, J=５.８Hz), １.１８-１.９９(１H, m), ２.１０-２.３０(１H, m), ２.４０-２.７０(１H, m), ３.１０-３.２０(１H, m), ３.４０-３.７０(２H, m), ４.００-４.２０(２H, m), ６.８６(１H, d, J=８.０Hz), ７.４８-７.７０(２H, m), ７.７６(１H, d, J=８.０Hz), ８.１２-８.２４(２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １５６６, １５１４, １３２７ cm^-１
実施例５４（化合物５４の製造）

シス−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（１２０ mg）、をN,N−ジメチルホルムアミド（３.０ mL）に溶解、水素化ナトリウム(６０％油性、３５ mg)を室温で加え、１時間撹拌した。よう化メチル（０．２ mL）を加えた後、室温下にで１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、シス−４−［４−（メトキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（７８ mg）を得た（化合物５４）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.３６(３H, d, J=６.２Hz), １.６０-１.８２(１H, m), ２.４４-２.７６(２H, m), ３.４４-３.７８(３H, m), ３.５６(３H, s), ４.０１(１H, t, J=８.８Hz), ４.１０-４.３４(１H, m), ７.０１(１H, d, J=８.４Hz), ７.６０-７.８６(２H, m), ７.９４(1H, d, J=８.０Hz), ８.２８-８.４２(２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １５６７, １５１４, １３３０ cm^-１
実施例５５（化合物５５の製造）

トランス−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（１２９ mg）をN,N−ジメチルホルムアミド（３.０ mL）に溶解、水素化ナトリウム(６０％油性、３２ mg)を室温で加え、１時間撹拌した。よう化メチル（０．２ mL）を加えた後、室温下にで１５時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、トランス−４−［４−（メトキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル］−１−ナフトニトリル（１００ mg）を得た（化合物５５）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１２(３H, d, J=５.８Hz), １.８０-１.９７(１H, m), ２.０８-２.２２(１H, m), ２.５５-２.７５(１H, m), ３.０３-３.４０(３H, m), ３.２９(３H, s), ４.００-４.２０(２H, m), ６.８６(１H, d, J=８.６Hz), ７.４２-７.６４(２H, m), ７.７７(１H, d, J=８.０Hz), ８.１２-８.２４(２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６６，１５１５，１３３２ cm^-１
実施例５６（化合物５６の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（２００ mg）、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン（３０１ mg）、炭酸カリウム（３２２ mg）、ジメチルスルホキシド（２.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−[（３−ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル]−１−ナフトニトリル（２６４ mg）を得た（化合物５６）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１３ (３H, s), １.４０-１.４８ (１H, m), １.６３-２.０４ (４H, m), ２.８６-３.２０ (４H, m), ３.６３-３.７６ (２H, m), ７.０３ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５４-７.６７ (２H, m), ７.８１ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１７-８.２２ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７２ cm^-１
実施例５７（化合物５７の製造）

水素化ナトリウム(６０％油性、３４ mg)をヘキサンで洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）に懸濁した。４−[（３−ヒドロキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル]−１−ナフトニトリル（１００ mg）を加え、１０分撹拌した。ヨウ化メチル（６６ μl）を加えた後、４０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−[（３−メトキシメチル）−３−メチル−１−ピペリジニル]−１−ナフトニトリル（１００ mg）を得た（化合物５７）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１４ (３H, s), １.３７-１.４５ (１H, m), １.６２-１.７０ (１H, m), １.８４-１.９４ (２H, m), ２.７８-２.８２ (１H, m), ３.０４-３.１４ (３H, m), ３.３１ (１H, d, J=９.０ Hz), ３.３７ (３H, s), ３.４８ (１H, d, J=９.０ Hz), ７.０２ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５７ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８０ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１６-８.１９ (１H, m), ８.２１-８.２４ (１H, m).
IR (KBr) ２９３４, ２２１６, １５７４ cm^-１
実施例５８（化合物５８の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１５０ mg）、３,５−ジメチルピペリジン（１９８ mg）、炭酸カリウム（３６２ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３,５−ジメチル−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（２２３ mg）を得た（化合物５８）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.７２-０.８４ (１H, m), ０.９５ (６H, d, J=６.６ Hz), １.９１-２.１２ (３H, m), ２.３２ (２H, t, J=１１.４ Hz), ３.３９-３.４４ (２H, m), ６.９８ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５５ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.５ Hz), ７.６３ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.５ Hz), ７.８０ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１１-８.１４ (１H, m), ８.１６-８.１９ (１H, m).
IR (KBr) ２９５３, ２２１６, １５７４ cm^-１
実施例５９（化合物５９の製造）

ピロリジン（１６ μL）、酢酸パラジウム（１.９ mg）、rac−２,２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１´−ビナフチル（１５ mg）、ナトリウムt−ブトキシド（２２ mg）、トルエン（１.５ mL）の混合物に４−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホナート（５０ mg）とトルエン（０.５ mL）の混合物を８０℃で５０分で加えた。１時間撹拌後室温に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−ピロリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル（１２ mg）を得た（化合物５９）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６６-１.７５ (２H, m), １.７８-１.８７ (２H, m), １.９２-１.９６ (４H, m), ２.６１ (２H, t, J=６.６ Hz), ２.９５ (２H, t, J=６.６ Hz), ３.２５-３.２９ (４H, m), ６.６５ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３３ (１H, d, J=８.４ Hz).
IR (KBr) ２９３８, ２２０９, １５８８ cm^-１
実施例６０（化合物６０の製造）

ピペリジン（３９ μL）、酢酸パラジウム（３.７ mg）、rac−２,２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１´−ビナフチル（３３ mg）、ナトリウムt−ブトキシド（４４ mg）、トルエン（３.０ mL）の混合物に４−シアノ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレニルトリフルオロメタンスルホナート（１００ mg）とトルエン（１.０ mL）の混合物を８０℃で５０分で加えた。２時間撹拌後室温に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−ピペリジニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル（５.０ mg）を得た（化合物６０）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５６-１.６３ (２H, m), １.６７-１.７７ (６H, m), １.８１-１.８９ (２H, m), ２.６７ (２H, t, J=６.０ Hz), ２.８４-２.８７ (４H, m), ２.９６ (２H, t, J=６.０ Hz), ６.８３ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４１ (１H, d, J=８.４ Hz).
IR (KBr) ２９３４, ２２２０, １５８７ cm^-１
実施例６１（化合物６１、６２の製造）

４−（３−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１５９ mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０.１ mg）、酢酸ナトリウム（９９.４ mg）、エタノール（４.０ mL）、水（２.０ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、Ｒｆ値大からなる４−［３−（ヒドロキシイミノ）−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（７６.５ mg）（化合物６１）およびＲｆ値小からなる４−［３−（ヒドロキシイミノ）−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（２０.４ mg）（化合物６２）を得た。
化合物６１
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ :２.９４ (２H, t, J=６.９ Hz), ３.５７ (２H, t, J=６.９ Hz), ４.０３ (２H, s), ７.００ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.３７ (１H, br.s), ７.５８ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１７-８.２３ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７２ cm^-１
化合物６２
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ :２.８６-２.９０ (２H, m), ３.５７ (２H, t, J=６.９ Hz), ４.２２ (２H, s), ７.０１ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.２３ (１H, br.s), ７.５８ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１７-８.２３ (２H, m).
IR (KBr) ２２１５, １５７２ cm^-１
実施例６２（化合物６３の製造）

ピロリジン（３１ μL）、酢酸パラジウム（３.５ mg）、rac−２,２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１´−ビナフチル（２９ mg）、ナトリウムt−ブトキシド（４２ mg）、トルエン（１.５ mL）の混合物に７−シアノ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１００ mg）とトルエン（０.８ mL）の混合物を８０℃で３０分で加えた。１.５時間撹拌後室温に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２,２−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（３０ mg）を得た（化合物６３）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ:１.４９ (６H, s), １.９３-１.９８ (４H, m), ３.２７ (２H, s), ３.４５-３.４９ (４H, m), ６.０３ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.１３ (１H, d, J=８.７ Hz).
IR (KBr) ２２０１, １６１３ cm^-１
実施例６３（化合物６４の製造）

４-シアノ-１-ナフチルボロン酸（７６０ mg）、トリフルオロメタンスルホン酸2-メチル-3-オキソシクロペンタ-1-エン-1-イル（９４０ mg）及びテトラキストリフェニルホスフィン（９０ mg）をジオキサン（２４ mL）及び２Ｎ−炭酸ナトリウム溶液(３.５ mL)を窒素気流下に２.５時間加熱還流した。室温に冷却後、濃縮、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-(２-メチル-３-オキソシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（６２２ mg）を得た（化合物６４）。
mp 1６３−１６５ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.５９(３H, dd, J=１.８Hz and ２.２Hz), ２.６５−２.７５ (２H, m), ２.９０−３.０１ (２H, m), ７.４０ (１H, d, J=７.４ Hz), ７.６０−７.９５ (３H, m), ７.９９ (１H, d, J=７.４ Hz), ８.３０−８.４０ (１H, m).
IR (KBr) ２２２３, １６８９, １６４４ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１７H_１３NO・0.1 H₂O : C, ８１.９７； H, ５.３３； N, ５．６２.
Found：C, ８１.９９； H, ５.３３； N, ５.４９．
実施例６４（化合物６５の製造）

４-(２-メチル-３-オキソシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（１２５ mg）をメチルアルコール（５ mL）に溶解、水素化ほう素ナトリウム（５０ mg）を加え室温下に１５分間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-(３-ヒドロキシ-２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（６３ mg）を得た（化合物６５）。
mp １１３−１１４ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.５３−１.６５(３H, m), １.８０−２.０５ (２H, m), ２.４５−２.９８ (３H, m), ４.８５−５.０５ (１H, m), ７.３３ (１H, d, J=７.６ Hz), ７.５５−７.７６ (２H, m), ７.８５−７.９６ (２H, m), ８.２２−８.３５ (１H, m).
IR (KBr) ３５０５, ２２２２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_１５NO : C, ８１.９０； H, ６.０６； N, ５．６２.
Found：C, ８１.８４； H, ６.２５； N, ５.４０．
実施例６５（化合物６６の製造）

４-(３-ヒドロキシ-２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（５０ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（２ mL）に溶解、氷冷下に撹拌した。ついで、水素化ナトリウム（６０％油性、１５ mg）を加え、さらに室温で０.５時間撹拌した。ついで、よう化メチル ( ０.１ mL )を加えた後、室温下に１６時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(３-メトキシ-２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（１９ mg）を得た（化合物６６）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.５０−１.６０(３H, ｓ), １.１９−２.１０ (１H, m), ２．３０−２.５０ (２H, m), ３.４６(３H, m), ４.４０−４.６０ (１H, m), ７．３２ (１H, d, J=７.２ Hz), ７.５０−７.８０ (２H, m), ７.９０ (２H, d, J=７.２ Hz), ８.２０−８.３５ (１H, m).
IR (KBr) ２２２２, １１０２ cm^-１
実施例６６（化合物６７の製造）

４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（８０ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、２８ mg)を室温で加えた。２０分撹拌後、ヨウ化メチル（６０ μl）を加え、１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（７９ mg）を得た（化合物６７）。
mp ９６-９７ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６１-１.７０ (２H, m), １.７８-１.９５ (３H, m), ２.８２ (２H, td, J=１２.０ and ２.１ Hz), ３.３７ (２H, d, J=６.０ Hz), ３.４０ (３H, s), ３.５１-３.５５ (２H, m), ７.０１ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１７-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２２１３, １５７０ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１８H_２０N_２O: C, ７７.１１; H, ７.１９; N, ９.９９.
Found: C, ７７.００; H, ７.１１; N, ９.７７.
実施例６７（化合物６８の製造）

１−ベンジル−５−ヒドロキシ−５−メチル−２−ピペリジノン（９５ mg）とテトラヒドロフラン（２.５ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１６ mg）を室温で加え、７５℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、水（１６ μl）、２５％水酸化カリウム溶液（１６ μl）、水（４８ μl）を順次加え、１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮して黄色油状物質を得た。本物質と１０％パラジウム炭素（５０％含水、９２ mg）、４N塩酸（０.１２ mL）、メタノール（１.４ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去した。母液を濃縮して淡橙色油状物質を得た。本物質と４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５０ mg）、炭酸カリウム（１２０ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピペリジニル）−１−ナフトニトリル（１５ mg）を得た（化合物６８）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３３ (３H, s), １.４９-１.５９ (１H, m), １.７８-１.８９ (２H, m), ２.０５-２.２２ (１H, m), ２.７０-２.８５ (２H, m), ３.０２ (１H, br.s), ３.２２-３.２６ (１H, m), ３.４０-３.５３ (１H, m), ７.０５ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６０-７.７０ (２H, m), ７.８３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.２０-８.２９ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
実施例６８（化合物６９の製造）

４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１２０ mg）、トリエチルアミン（０.２２ mL）、N,N−ジメチルホルムアミド（１.５ mL）の混合物にメタンスルホニルクロリド（４５ μL）を室温で加え、２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、N−［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピロリジニル］メタンスルホンアミド（９３ mg）を得た（化合物６９）。
mp １２８-１２９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０５-２.１６ (１H, m), ２.３９-２.５０ (１H, m), ３.０３ (３H, s), ３.４７-３.５７ (２H, m), ３.７４-３.８４ (２H, m), ４.１７-４.２９ (１H, m), ４.８０ (１H, d, J=７.８ Hz), ６.７８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７５ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１５-８.１９ (２H, m).
IR (KBr) ２２０７, １５６４, １３２９, １１５２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１７N_３O_２S: C, ６０.９３; H, ５.４３; N, １３.３２.
Found: C, ６０.９８; H, ５.５７; N, １３.１５.
実施例６９（化合物７０の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１５０ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３,４−ジヒドロ−２（１H）−イソキノリニル）−１−ナフトニトリル（１４０ mg）を得た（化合物７０）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.１５ (２H, t, J=６.０ Hz), ３.５５ (２H, t, J=６.０ Hz), ４.３９ (２H, s), ７.１０-７.１４ (２H, m), ７.１８-７.２６ (３H, m), ７.５７ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.６６ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.２ Hz), ７.８４ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.２０-８.２４ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７２ cm^-１
実施例７０（化合物７１の製造）

４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１２０ mg）、メチルスルホニルカルバミン酸tertブチル（１０６ mg）、トリフェニルホスフィン（１４２ mg）、とテトラヒドロフラン（２.０ mL）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０.２５ mL）を０℃で加えた。１.５時間撹拌後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、［［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジニル］メチル］（メチルスルホニル）カルバミン酸tertブチル（１９５ mg）を得た（化合物７１）。
mp １３９-１４０ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２０-１.３６ (１H, m), １.５１ (９H, s), １.８７-１.９８ (３H, m), ２.３０-２.４２ (１H, m), ２.５９ (１H, t, J=１０.８ Hz), ２.７７-２.８４ (１H, m), ３.２８ (３H, s), ３.３９-３.５０ (２H, m), ３.６０-３.７５ (２H, m), ７.００ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６３ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１０-８.１９ (２H, m).
IR (KBr) ２２１５, １７２６, １３５２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_２３H_２９N_３O_４S: C, ６２.２８; H, ６.５９; N, ９.４７.
Found: C, ６２.０６; H, ６.５０; N, ９.３３.
実施例７１（化合物７２の製造）

１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジニル］メチル（メチルスルホニル）カルバミン酸tertブチル（１２７ mg、トリフルオロ酢酸（０.４ mL）、ジクロロメタン（１.０ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１N水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮してN−［［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジニル］メチル］メタンスルホンアミド（８６ mg）を得た（化合物７２）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１８-１.３５ (１H, m), １.８３-２.０４ (３H, m), ２.０９-２.２１ (１H, m), ２.６４ (１H, t, J=１０.２ Hz), ２.８１-２.８８ (１H, m), ２.９５ (３H, s), ３.１０-３.２４ (２H, m), ３.３５-３.３９ (１H, m), ３.４４-３.５２ (１H, m), ４.４５ (１H, t, J=６.６ Hz), ７.０１ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５７ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１０-８.１３ (１H, m), ８.１７-８.１９ (１H, m). IR (KBr) ２２１５, １５７２, １３１６, １１５４ cm^-１
実施例７２（化合物７３の製造）

７−シアノ−１−ベンゾチエン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１５０ mg）とピペリジン（０.４５ mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１−ピペリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（３５ mg）を得た（化合物７３）。
mp ９９-１００ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６３-１.７１ (２H, m), １.７７-１.８４ (４H, m), ３.２０-３.２４ (４H, m), ６.８３ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４０ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.４８ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.５９ (１H, d, J=８.１ Hz).
IR (KBr) ２９３８, ２２１３, １５６８ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１４H_１４N_２S: C, ６９.３９; H, ５.８２; N, １１.５６.
Found: C, ６９.２７; H, ５.７１; N, １１.４０.
実施例７３（化合物７４の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、ニペコタミド（１５０ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−３−ピペリジンカルボン酸アミド（１４０ mg）を得た（化合物７４）。
mp １８７-１８８ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : １.５１-１.６４ (１H, m), １.７６-１.８７ (２H, m), １.９６-２.０２ (１H, m), ２.６５-２.８１ (２H, m), ２.９０ (１H, t, J=１１.１ Hz), ３.３８-３.４８ (２H, m), ６.９０ (１H, br.s), ７.１７ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４０ (１H, br.s), ７.６８ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.２ Hz), ７.７６ (１H, ddd, J=８.１, ６.６ and １.２ Hz), ８.０２-８.０７ (１H, m), ８.１５-８.１７ (１H, m).
IR (KBr) ３４２２, ２２１６, １６６１ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１７H_１７N_３O・0.１H_２O: C, ７２.６３; H, ６.１７; N, １４.９５.
Found: C, ７２.５６; H, ６.１６; N, １４.６４.
実施例７４（化合物７５の製造）

１,２−オキサジナン塩酸塩（３００ mg）、２−tertブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−パーヒドロ−１,３,２−ジアザホスフォリン（ポリスチレン担持、約２.２ mmol/g）（１.２０ g）、ジクロロメタン（６.０ mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。樹脂を濾去し、ジクロロメタンで洗浄後濃縮して無色油状物質を得た。本物質と４−フルオロ−１−ナフトニトリル（２２５ mg）、炭酸カリウム（３３６ mg）、ジメチルスルホキシド（３.０ mL）の混合物を１００℃で２７時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（１,２−オキサジナン−２−イル）−１−ナフトニトリル（３４ mg）を得た（化合物７５）。
mp １１１-１１２ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.７７-１.８５ (２H, m), ２.０３-２.１０ (２H, m), ３.３２-３.３６ (２H, m), ４.２８ (２H, t, J=５.４ Hz), ７.４４ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５７ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８６ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.０９-８.１２ (１H, m), ８.１７-８.２０ (１H, m).
IR (KBr) ２２２０, １５７６ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１５H_１４N_２O・0.２H_２O: C, ７４.４８; H, ６.００; N, １１.５８.
Found: C, ７４.６９; H, ５.８７; N, １１.４５.
実施例７５（化合物７６の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（３４９ mg）、２−メチルピロリジン（２５２ mg）、炭酸カリウム（５４４ mg）、ジメチルスルホキシド（４.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（４６６ mg）を得た（化合物７６）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２６ (３H, d, J=６.０ Hz), １.７０-１.８１ (１H, m), １.８６-２.３０ (３H, m), ３.６４-３.７１ (１H, m), ３.８６-３.９４ (１H, m), ４.１４-４.２３ (１H, m), ６.５０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３３ (１H, d, J=６.０ Hz), ７.４９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６３ (１H, d, J=６.０ Hz).
IR (KBr) ２２０５, １５６６ cm^-１
実施例７６（化合物７７の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（２００ mg）、（４−メチル−４−ピペリジニル）メタノール（２４２ mg）、炭酸カリウム（３３２ mg）、ジメチルスルホキシド（３.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（２５６ mg）を得た（化合物７７）。
mp １３６-１３７ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１０ (３H, s), １.４８ (１H, t, J=６.０ Hz), １.５５-１.６１ (２H, m), １.９０ (２H, ddd, J=１３.２, １０.２ and ４.２ Hz), ３.０４-３.１２ (２H, m), ３.２４-３.３１ (２H, m), ３.５３ (２H, d, J=６.０ Hz), ７.０４ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５７ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.８３ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１５-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１８H_２０N_２O: C, ７７.１１; H, ７.１９; N, ９.９９.
Found: C, ７６.８８; H, ７.１２; N, ９.７２.
実施例７７（化合物７８の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、４−ピペリジンエタノール（１５１ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１４９ mg）を得た（化合物７８）。
mp １２８-１２９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３０ (１H, t, J=５.１ Hz), １.５９-１.７３ (５H, m), １.９０-１.９４ (２H, m), ２.７８-２.８６ (２H, m), ３.４９-３.５３ (２H, m), ３.７７-３.８３ (２H, m), ７.０１ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１４-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２９２４, ２２１６, １５７２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１８H_２０N_２O: C, ７７.１１; H, ７.１９; N, ９.９９.
Found: C, ７６.８９; H, ７.０３; N, ９.７１
実施例７８（化合物７９の製造）

４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（８０ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム（６０％油性、３４.１mg）を室温で加え、２０分撹拌した。ヨウ化メチル（６６ μl）を加えた後、４０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（７９ mg）を得た（化合物７９）。
mp ９５-９６ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.５４-１.６９ (５H, m), １.８８-１.９２ (２H, m), ２.７７-２.８５ (２H, m), ３.３７ (３H, s), ３.４８-３.５２ (４H, m), ７.００ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.１, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１４-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１９H_２２N_２O: C, ７７.５２; H, ７.５３; N, ９.５２.
Found: C, ７７.３７; H, ７.３１; N, ９.４０.
実施例７９（化合物８０の製造）

２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−プロパノール（７９０ mg）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、７２０ mg）、メタノール（２０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮して無色固体（４８５ mg）を得た。本固体（１５１ mg）、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、炭酸カリウム（１６１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１５０ mg）を得た（化合物８０）。
mp １３３-１３４ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２９ (６H, s), １.４８-１.５９ (１H, m), １.６６-１.８０ (２H, m), １.９４-１.９８ (２H, m), ２.７４-２.８２ (２H, m), ３.５８-３.６２ (２H, m), ７.００ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１４-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１９H_２２N_２O: C, ７７.５２; H, ７.５３; N, ９.５２.
Found: C, ７７.３１; H, ７.２８; N, ９.２４.
実施例８０（化合物８１、８２の製造）

(２R)-２−ビニル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（７０ mg）と４N塩化水素−酢酸エチル（１.０ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで処理して無色固体を得た。本固体と４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５０ mg）、炭酸カリウム（１０４ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２R）−２−ビニル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（３６ mg）を得た。 本化合物の鏡像体過剰率は２４.８％e.e.であった。
(２S)-２−ビニル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（１８５ mg）と４N塩化水素−酢酸エチル（１.０ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで処理して無色固体を得た。本固体と４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、炭酸カリウム（２４２ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S）−２−ビニル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（９０ mg）を得た。 本化合物の鏡像体過剰率は２２.７％e.e.であった。
上記４−［（２R）−２−ビニルピロリジニル］−１−ナフトニトリル（２５ mg）と上記４−［（２S）−２−ビニルピロリジニル］−１−ナフトニトリル（７０ mg）を合わせ、CHIRALPAK AS（５０×５００mm）を用いて光学分割に付し、４−［（２R）−２−ビニル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物８１）（４３ mg）および４−［（２S）−２−ビニル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物８２）（５０ mg）を得た。

化合物８１
［α］_D＝−２６７.０°(c＝０.２９５, MeOH）.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.８０-１.９８ (２H, m), ２.０２-２.１０ (１H, m), ２.２７-２.３５ (１H, m), ３.３７-３.４３ (１H, m), ４.０５-４.１３ (１H, m), ４.３２-４.４０ (１H, m), ５.０８ (１H, dt, J=１０.２ and １.２ Hz), ５.２３ (１H, dt, J=１７.１ and １.２ Hz), ５.７０ (１H, ddd, J=１７.１, １０.２ and ７.２ Hz), ６.７８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.５９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７１ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１３-８.１６ (１H, m), ８.２１-８.２４ (１H, m).
IR (KBr) ２２０９, １５６６ cm^-１

化合物８２
［α］_D＝＋２６７.９°（c＝０.３４５, MeOH）.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.８０-１.９８ (２H, m), ２.０２-２.１０ (１H, m), ２.２７-２.３５ (１H, m), ３.３７-３.４３ (１H, m), ４.０５-４.１３ (１H, m), ４.３２-４.４０ (１H, m), ５.０８ (１H, dt, J=１０.２ and １.２ Hz), ５.２３ (１H, dt, J=１７.１ and １.２ Hz), ５.７０ (１H, ddd, J=１７.１, １０.２ and ７.２ Hz), ６.７８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.５９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７１ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１３-８.１６ (１H, m), ８.２１-８.２４ (１H, m).
IR (KBr) ２２０９, １５６６ cm^-１
実施例８１（化合物８３，８４の製造）

(２S)-２−エチル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（７０ mg）と４N塩化水素−酢酸エチル（１.０ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで処理して無色固体を得た。本固体と４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５０ mg）、炭酸カリウム（１０４ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（３３ mg）を得た。 本化合物の鏡像体過剰率は２４.４％e.e.であった。
(２R)-２−エチル−１−ピロリジンカルボン酸tertブチル（１３０ mg）と４N塩化水素−酢酸エチル（１.５ mL）の混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで処理して無色固体を得た。本固体と４−フルオロ−１−ナフトニトリル（７５ mg）、炭酸カリウム（１８２ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２R）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（８５ mg）を得た。 本化合物の鏡像体過剰率は２１.０％e.e.であった。
上記４−［（２S）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（８０ mg）と上記４−［（２R）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（１９ mg）を合わせ、CHIRALPAK AS（５０×５００mm）を用いて光学分割に付し、４−［（２S）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物８３）（４４ mg）および４−［（２R）−２−エチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物８４）（５１ mg）を得た。

化合物８３
［α］_D＝−２９４.６°（c＝０.３３０, MeOH）.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９０ (３H, t, J=７.８ Hz), １.３０-１.４５ (１H, m), １.６８-１.８６ (３H, m), １.９５-２.０５ (１H, m), ２.２６-２.３４ (１H, m), ３.３２-３.３８ (１H, m), ３.８３-３.９２ (１H, m), ３.９５-４.０３ (１H, m), ６.７９ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.５９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７３ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１３-８.１８ (２H, m).
IR (KBr) ２９６３, ２２０９, １５６４ cm^-１

化合物８４
［α］_D＝＋２９４.９°（c＝０.３８０, MeOH）.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９０ (３H, t, J=７.８ Hz), １.３０-１.４５ (１H, m), １.６８-１.８６ (３H, m), １.９５-２.０５ (１H, m), ２.２６-２.３４ (１H, m), ３.３２-３.３８ (１H, m), ３.８３-３.９２ (１H, m), ３.９５-４.０３ (１H, m), ６.７９ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.５９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７３ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１３-８.１８ (２H, m).
IR (KBr) ２９６３, ２２０９, １５６４ cm^-１
実施例８２（化合物８５の製造）

公知の方法で合成した(２S)-２-メチルピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（[α]_D=＋３２.７°(c=２.１７, ＣＨＣｌ_３)）（１２５０ mg）をトルエン（２.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（８５５ mg）、炭酸カリウム（２８００ mg）、ジメチルスルホキシド（１０.０ mL）を加え１００℃で５.５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２S)-２-メチル−１−ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（７８０ mg）を得た（化合物８５）。
［α］_D＝−２４４.４°(c=０.４４８, MeOH)．
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ :１.１８ (３H, d, J=５.８Hz), １.６０-２.１５ (３H, m), ２.２０-２.４０ (１H, m), ３.２５-３.４０ (１H, m), ３.９０-４.１５ (２H, m), ６.８２ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４０-７.７０ (２H, m) ７.７６(１H, d, J=８.０ Hz), ８.１５−８.２５(２H, m).
実施例８３（化合物８５，８６の製造）

４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（１.６８ g）をCHIRALPAK AS（５０×５００mm）を用いて光学分割に付し、４−［（２S）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物８５）（８０４ mg）および４−［（２R）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（化合物８６）（８０５ mg）を得た。

化合物８５
mp ７３-７４ ℃.
［α］_D＝−２５１.５°（c＝０.４７０, MeOH）．
ＮＭＲは実施例８１記載の化合物８５の値と一致した。
IR (KBr) ２２０９, １５６５，１５１４，１３２７，７６３ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１6H₁₆N_２: C, ８１.３２; H, ６.８２; N, １１.８５.
Found: C, ８１.３５; H, ６.８７; N, １１.８４.

化合物８６
［α］_D＝＋２５７.７°（c＝０.４１０, MeOH）.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１８ (３H, d, J=５.８Hz), １.６０-２.１５ (３H, m), ２.２０-２.４０ (１H, m), ３.２５-３.４０ (１H, m), ３.９０-４.１５ (２H, m), ６.８２ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４０-７.７０ (２H, m) ７.７６(１H, d, J=８.０ Hz), ８.１５−８.２５(２H, m).
IR (KBr) ２２０９, １５６５，１５１４，１３２７，７６３ cm^-１
実施例８４（化合物８７の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（７０ mg）、３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸エチル（９１ mg）、炭酸カリウム（７８ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、３−［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］プロピオン酸エチル（１１０ mg）を得た（化合物８７）。
mp １０６-１０７ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２８ (３H, t, J=７.２ Hz), １.５４-１.６２ (２H, m), １.６９-１.７７ (２H, m), １.８８-１.９１ (２H, m), ２.４１ (２H, t, J=７.５ Hz), ２.７９ (２H, t, J=１１.１ Hz), ３.４６-３.５２ (２H, m), ４.１６ (２H, q, J=７.２ Hz), ６.９９ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.５５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８０ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１２-８.１９ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７３２, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_２１H_２４N_２O_２: C, ７４.９７; H, ７.１９; N, ８.３３.
Found: C, ７４.７１; H, ７.０８; N, ７.９９.
実施例８５(化合物８８の製造)

３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸エチル（８７０ mg）とテトラヒドロフラン（１０ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１７８ mg）を０℃で加え、６時間撹拌した。水（０.１８ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.１８ mL）、水（０.５４ mL）を順次加え、１４時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後母液を濃縮して淡黄色油状物質（５９０ mg）を得た。本物質（１６７ mg）、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、炭酸カリウム（２０２ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジニル］−１−ナフトニトリル（１０５ mg）を得た（化合物８８）。
mp １１４-１１５ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３０ (１H, t, J=５.４ Hz), １.４３-１.５４ (４H, m), １.５７-１.７２ (３H, m), １.９０-１.９２ (２H, m), ２.８０ (２H, t, J=１１.７ Hz), ３.４９-３.５４ (２H, m), ３.７０ (２H, td, J=６.６ and ５.４ Hz), ７.００ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１４-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２９３２, ２２１６, １５７２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１９H_２２N_２O: C, ７５.９２; H, ７.６５; N, ８.８５.
Found: C, ７５.７９; H, ７.７１; N, ８.６９.
実施例８６(化合物８９の製造)

２,２,２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−１−ナフチル）エタノン（１００ mg）、２−メチルピロリジン（８５ mg）、炭酸カリウム（１３８ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２,２,２−トリフルオロ−１−［４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフチル］エタノン（８６ mg）を得た（化合物８９）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３０ (３H, d, J=６.０ Hz), １.６６-１.８４ (２H, m), １.９７-２.０４ (１H, m), ２.２９-２.４２ (１H, m), ３.５４-３.６０ (１H, m), ４.０５-４.１６ (２H, m), ６.７５ (１H, d, J=９.０ Hz), ７.４４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６３ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ８.０９-８.１６ (２H, m), ９.２４ (１H, d, J=９.０ Hz).
IR (KBr) １６６９, １５５９, １５１８ cm^-１
実施例８７（化合物９０の製造）

１−（４−フルオロ−１−ナフチル）エタノン（１４１ mg）、２−メチルピロリジン（９６ mg）、炭酸カリウム（２０７ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で１.５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、１−［４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフチル］エタノン（５０ mg）を得た（化合物９０）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１７ (３H, d, J=６.０ Hz), １.６７-１.８８ (２H, m), １.９７-２.０５ (１H, m), ２.２６-２.３４ (１H, m), ２.７０ (３H, s), ３.２０-３.２６ (１H, m), ３.９５-４.０４ (２H, m), ６.８３ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４３ (１H, ddd, J=８.７, ６.９ and １.５ Hz), ７.５６ (１H, ddd, J=８.７, ６.９ and １.５ Hz), ７.９７ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１５-８.１９ (１H, m), ９.０６-９.０９ (１H, m).
IR (KBr) １６５３, １５６６, １５１２ cm^-１
実施例８８（化合物９１の製造）

４−ヒドラジノ−１−ナフトニトリル（５６０ mg）、アクリルアミド（３０４ mg）、ナトリウムエトキシド（２０％、１.５ mL）、エタノール（１５ mL）、トルエン（１５ mL）の混合物を１０００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後濃縮し、残渣に硫酸水素カリウム溶液を加えて酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）−１−ナフトニトリル（１０２ mg）を得た（化合物９１）。
^１H-NMR (３００ MHz, DMSO-d_６) δ : ２.４３ (２H, t, J=８.１ Hz), ４.０２ (２H, t, J=８.１ Hz), ７.３０ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.７２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ８.０７-８.１０ (２H, m), ８.１８-８.２１ (１H, m), １０.２２ (１H, s).
IR (KBr) ２２１８, １７０７ cm^-１
実施例８９（化合物９２，９３の製造）

４−（３−オキソ−１−ピラゾリジニル）−１−ナフトニトリル（７２ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（４.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、１７ mg)を室温で加え、１５分撹拌した。ヨウ化メチル（２６ μl）を加えた後、４０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−メトキシ−４,５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−１−イル）−１−ナフトニトリル（化合物９２）（１８ mg）及び４−（２−メチル−３−オキソ−１−ピラゾリジニル）−１−ナフトニトリル（化合物９３）（４３ mg）を得た。

化合物９２
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.９５ (２H, t, J=９.３ Hz), ３.９４ (２H, t, J=９.３ Hz), ３.９９ (３H, s), ７.０３ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.６３ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７７ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１６-８.１９ (１H, m), ８.５５-８.５８ (１H, m).
IR (KBr) ２２０５, １６４０, １５６８, １５１８ cm^-１

化合物９３
mp １９２-１９３ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.４-２.８ (２H, br), ３.０９ (３H, s), ３.７-４.３ (２H, br), ６.９８ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６７ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.７４ (１H, ddd, J=８.４, ６.６ and １.２ Hz), ７.８６ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.１６-８.１９ (１H, m), ８.２５-８.２８ (１H, m).
IR (KBr) ２２１８, １６９８ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１３N_３O: C, ７１.７０; H, ５.２１; N, １６.７２.
Found: C, ７１.５５; H, ５.３１; N, １６.５９.
実施例９０（化合物９４の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１００ mg）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１０９ mg）、炭酸カリウム（１５６ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１４５ mg）を得た（化合物９４）。
mp １３４-１３５ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２６ (１H, t, J=５.１ Hz), １.４６-１.７６ (５H, m), １.８８-１.９２ (２H, m), ２.８５ (２H, td, J=１２.０ and １.８ Hz), ３.６３-３.６７ (２H, m), ３.７７ (２H, td, J=６.３ and ５.１ Hz), ６.８３ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.３９ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.４８ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.５９ (１H, d, J=８.１ Hz).
IR (KBr) ２９２８, ２２１５, １５６６, １４６２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１８N_２OS: C，６７.１０; H, ６.３３; N, ９.７８.
Found: C, ６７.０１; H, ６.２８; N, ９.７６.
実施例９１（化合物９５の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（４００ mg）、２−メチルピロリジン（３１７ mg）、炭酸カリウム（６８６ mg）、ジメチルスルホキシド（４.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（５４２ mg）を得た（化合物９５）。
mp ８２-８３ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２６ (３H, d, J=６.３ Hz), １.７６-１.８３ (１H, m), ２.０１-２.２０ (３H, m), ３.５４-３.６３ (１H, m), ３.７４-３.８１ (１H, m), ４.２０-４.２９ (１H, m), ６.２７ (１H, d, J=８.７ Hz), ６.９５ (１H, d, J=２.１ Hz), ７.３８ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.５４ (１H, d, J=２.１ Hz).
IR (KBr) ２２１１, １６０７, １５０８ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１４H_１４N_２O: C, ７４.３１; H, ６.２４; N, １２.３８.
Found: C, ７４.１０; H, ６.３４; N, １２.２０.
実施例９２（化合物９６の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１００ mg）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２０ mg）、炭酸カリウム（１７２ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１３５ mg）を得た（化合物９６）。
mp １０３-１０４ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２７ (１H, t, J=５.４ Hz), １.３９-１.８０ (５H, m), １.８６-１.９１ (２H, m), ２.９４ (２H, td, J=１２.３ and ２.４ Hz), ３.７４-３.８４ (４H, m), ６.６３ (１H, d, J=８.４ Hz), ６.８２ (１H, d, J=２.４ Hz), ７.４６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６４ (１H, d, J=２.４ Hz).
IR (KBr) ２９２６, ２２１８, １６０７, １５０３ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１８N_２O_２: C，７１.０９; H, ６.７１; N, １０.３６.
Found: C, ７１.１３; H, ６.６７; N, １０.３８.
実施例９３（化合物９７の製造）

４−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１００ mg）、２−メチルピロリジン（７３ mg）、炭酸カリウム（１５８ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、２−メチル−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（８８ mg）を得た（化合物９７）。
mp ７８-８０ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２４ (３H, d, J=６.６ Hz), １.７５-１.８０ (１H, m), １.９６-２.２２ (３H, m), ２.４５ (３H, d, J=０.９ Hz), ３.５１-３.５９ (１H, m), ３.７１-３.７８ (１H, m), ４.１８-４.２７ (１H, m), ６.２４ (１H, d, J=８.４ Hz), ６.５４-６.５５ (１H, m), ７.３０ (１H, d, J=８.４ Hz).
IR (KBr) ２２０９, １６０５, １５１２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１６N_２O: C，７４.９７; H, ６.７１; N, １１.６６.
Found: C, ７４.８５; H, ６.６７; N, １１.８２.
実施例９４（化合物９８の製造）

４−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１００ mg）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１１１ mg）、炭酸カリウム（１５８ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１４９ mg）を得た（化合物９８）。
mp １０６-１０７ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２９ (１H, t, J=４.８ Hz), １.３７-１.５０ (２H, m), １.５７-１.７４ (３H, m), １.８４-１.８９ (２H, m), ２.４８ (３H, d, J=１.２ Hz), ２.８８ (２H, td, J=１２.０ and ２.４ Hz), ３.７３-３.７９ (４H, m), ６.４０-６.４１ (１H, m), ６.５８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３７ (１H, d, J=８.４ Hz).
IR (KBr) ２９２４, ２２２０, １６０７ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_２０N_２O_２: C，７１.８１; H, ７.０９; N, ９.８５.
Found: C, ７１.６２; H, ７.２９; N, ９.９９.
実施例９５（化合物９９の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４０ mg）、３−フルオロピロリジン塩酸塩（２９ mg）、炭酸カリウム（８１ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（３２ mg）を得た（化合物９９）。
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.１１-２.４６ (２H, m), ３.４８-３.５５ (１H, m), ３.６６-４.００ (３H, m), ５.３９ (１H, dt, J=５３.７ and ３.９ Hz), ６.７８ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.４９ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.７５ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１６-８.２２ (２H, m).
IR (KBr) ２２０７, １５６６ cm^-１
実施例９６（化合物１００の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（４０ mg）、３−フルオロピロリジン塩酸塩（２８ mg）、炭酸カリウム（７８ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（３９ mg）を得た（化合物１００）。
mp １５１-１５２ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０５-２.３４ (１H, m), ２.４１-２.５４ (１H, m), ３.７７-４.０８ (４H, m), ５.４３ (１H, dt, J=５２.８ and ３.３ Hz), ６.４６ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.３７ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.５３ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.６８ (１H, d, J=８.７ Hz).
IR (KBr) ２２０１, １５７０ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１３H_１１FN_２S: C, ６３.３９; H, ４.５０; N, １１.３７.
Found: C, ６３.３０; H, ４.６４; N, １１.３９.
実施例９７（化合物１０１の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１００ mg）、３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩酸塩（１６３ mg）、炭酸カリウム（２７５ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（４９ mg）を得た（化合物１０１）。
mp １０９-１１１ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４１ (１H, t, J=４.８ Hz), １.６８-１.８３ (３H, m), ２.２２-２.３１ (１H, m), ２.４１-２.４８ (１H, m), ３.３９ (１H, t, J=９.０ Hz), ３.６７-３.８８ (５H, m), ６.４０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３１ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.４８ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.７０ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２１９９, １５７０, １４７６ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１６N_２OS: C, ６６.１５; H, ５.９２; N, １０.２９.
Found: C, ６６.１０; H, ５.９２; N, １０.３０.
実施例９８（化合物１０２の製造）

４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（４３ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム（６０％油性、３０.０mg）を室温で加え、２０分撹拌した。ヨウ化メチル（６０ μl）を加えた後、４０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［３−（２−メトキシエチル）−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（４３ mg）を得た（化合物１０２）。
mp ８８-８９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６８-１.８２ (３H, m), ２.１８-２.２６ (１H, m), ２.３９-２.４９ (１H, m), ３.３２-３.３９ (１H, m), ３.３６ (３H s), ３.４８ (２H, t, J=６.３ Hz), ３.６９-３.８４ (３H, m), ６.４０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３１ (１H, d, J=６.０ Hz), ７.４７ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６９ (１H, d, J=６.０ Hz).
IR (KBr) ２２０１, １５７０, １４７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１８N_２OS: C, ６７.１０; H, ６.３３; N, ９.７８.
Found: C, ６６.９１; H, ６.２９; N, ９.７９.
実施例９９（化合物１０３の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（９２ mg）、炭酸カリウム（２０２ mg）、ジメチルスルホキシド（１.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル（３９ mg）を得た（化合物１０３）。
mp ６８-６９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.５０-２.６４ (２H, m), ３.６４ (２H, t, J=７.２ Hz), ３.８１ (２H, t, J=１２.６ Hz), ６.９０ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５８ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６８ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１４-８.１７ (１H, m), ８.２１-８.２４ (１H, m).
IR (KBr) ２２１３, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１２F_２N_２: C, ６９.７６; H, ４.６８; N, １０.８５.
Found: C, ６９.９５; H, ４.９５; N, １０.９１.
実施例１００（化合物１０４の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１００ mg）、３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１３４ mg）、炭酸カリウム（２４０ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−（３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（５１ mg）を得た（化合物１０４）。
mp １６９-１７０ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ２.４８-２.６２ (２H, m), ３.８６ (２H, t, J=７.２ Hz), ４.０６ (２H, t, J=１２.６ Hz), ６.４７ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４３ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.５４ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５８ (１H, d, J=５.４ Hz).
IR (KBr) ２２０３, １５７０ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１３H_１０F_２N_２S: C, ５９.０８; H, ３.８１; N, １０.６０.
Found: C, ５９.０９; H, ４.１１; N, １０.６８.
実施例１０１（化合物１０５の製造）

４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボン酸tertブチル（４５０ mg）と４N塩化水素−酢酸エチル（１.５ mL）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して無色固体（３３０ mg）を得た。本固体（１４６ mg）、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１００ mg）、炭酸カリウム（２１８ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］酢酸エチル（１１３ mg）を得た（化合物１０５）。
^１H-NMR (CDCl_３) δ : １.２９ (３H, t, J=７.２ Hz), １.６０-１.７２ (２H, m), １.９２-２.１２ (３H, m), ２.３８ (２H, d, J=６.９ Hz), ２.８４ (２H, td, J=１２.０ amd １.８ Hz), ３.４８-３.５２ (２H, m), ４.１７ (２H, q, J=７.２ Hz), ７.００ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８１ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１１-８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７３２, １５７４ cm^-１
実施例１０２（化合物１０６の製造）

［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］酢酸エチル（８０ mg）、０.６７M炭酸ナトリウム溶液（１.５ mL）、メタノール（１.５ mL）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、１N塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、［１−（４−シアノ−１−ナフチル）−４−ピペリジニル］酢酸（３０ mg）を得た（化合物１０６）。
mp １９５-１９６ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.６２-１.７５ (２H, m), １.９７-２.１２ (３H, m), ２.４６ (２H, d, J=６.６ Hz), ２.８２-２.８９ (２H, m), ３.４７-３.５４ (２H, m), ７.０２ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.５７ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８３ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.１３-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７０５, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１８H_１８N_２O_２・0.5H_２O: C, ７１.２７; H, ６.３１; N, ９.２３.
Found: C, ７０.９１; H, ６.２４; N, ８.８６.
実施例１０３（化合物１０７の製造）

トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２.０２ g）、酢酸（４.７ mL）、アセトニトリル（３.０ mL）の混合物に２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（７８０ mg）とアセトニトリル（１.７ mL）の混合物を０℃で加え、３時間撹拌した。反応物を炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して無色油状物質（７７８ mg）を得た。本油状物質（７４０ mg）とテトラヒドロフラン（８.０ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１１４ mg）を０℃で加え、３時間撹拌した。水（０.１１ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.１１ mL）、水（０.３３ mL）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して淡黄色油状物質（６５６ mg）を得た。本油状物質（５８１ mg）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、５６４ mg）、メタノール（９.０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮後残渣に酢酸エチルを加え、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質（２６０ mg）を得た。本油状物質（１１７ mg）、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１７１ mg）、炭酸カリウム（２０７ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、４−［（２S,３S）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（８０ mg）を得た（化合物１０７）。
mp １５８-１５９ ℃.
［α］_D＝−２５８.９°(c=０.３２０, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.４４ (３H, d, J=６.３ Hz), １.９９-２.２０ (３H, m), ２.５５-２.６６ (１H, m), ３.０１-３.０９ (１H, m), ３.７９-４.０２ (３H, m), ４.１１ (１H, qui, J=６.３ Hz), ６.９６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５４ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.８２ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１４-８.２１ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６８, １３２３ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１７H_１８N_２O・0.2H_２O: C, ７５.６４; H, ６.８７; N, １０.３８.
Found: C, ７５.７７; H, ６.８３; N, １０.４６.
実施例１０４（化合物１０８の製造）

トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２.０２ g）、酢酸（４.７ mL）、アセトニトリル（３.０ mL）の混合物に２−メチル−１−［（１S）−１−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（７８０ mg）とアセトニトリル（１.７ mL）の混合物を０℃で加え、３時間撹拌した。反応物を炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して無色油状物質（７７８ mg）を得た。本油状物質（７４０ mg）とテトラヒドロフラン（８.０ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１１４ mg）を０℃で加え、３時間撹拌した。水（０.１１ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（０.１１ mL）、水（０.３３ mL）を順次加え、室温で１５時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して淡黄色油状物質（６５６ mg）を得た。本油状物質（５８１ mg）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、５６４ mg）、メタノール（９.０ mL）の混合物を水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。パラジウム炭素をセライトを用いて濾去し、メタノールで洗浄した。母液を濃縮後残渣に酢酸エチルを加え、乾燥、濃縮して淡黄色油状物質（２６０ mg）を得た。本油状物質（１００ mg）、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１５４ mg）、炭酸カリウム（１８０ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、４−［（２S,３S）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１０９ mg）を得た（化合物１０８）。
mp １０９-１１１ ℃.
［α］_D＝＋１７.８°(c=０.３２０, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２１ (３H, d, J=６.６ Hz), １.８４-１.９８ (１H, m), ２.１１-２.２０ (１H, m), ２.５２-２.６６ (１H, m), ３.６４-３.９８ (４H, m), ４.５１ (１H, qui, J=６.６ Hz), ６.４７ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.３３ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.４９ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.７１ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２２０５, １５６８, １４７２ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１６N_２OS: C, ６６.１５; H, ５.９２; N, １０.２９.
Found: C, ６５.８３; H, ５.９８; N, １０.０５.
実施例１０５（化合物１０９の製造）

（２S,４R）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（２００ mg）とジクロロメタン（１.５ mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（１.５ mL）を室温で加え、３０分撹拌した。反応物を濃縮して無色油状物質を得た。本油状物質、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１５９ mg）、炭酸カリウム（６２２ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S,４R）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１８４ mg）を得た（化合物１０９）。
mp １０２-１０３ ℃.
［α］_D＝−７８.４°(c=０.３０５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３７ (３H, d, J=６.０ Hz), １.８１-２.００ (２H, m), ２.４９-２.５８ (１H, m), ３.８２-３.９２ (１H, m), ４.１７-４.２８ (２H, m), ４.５３ (１H, qui, J=６.３ Hz), ６.５３ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.３８ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.５１ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.６０ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２２０７, １５６８, １４７０ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１４H_１４N_２OS: C, ６５.０９; H, ５.４６; N, １０.８４.
Found: C, ６４.８２; H, ５.４７; N, １０.５４.
実施例１０６（化合物１１０の製造）

４−［（２S,３S）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（４０ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、２９ mg)を室温で加えた。２０分撹拌後、ヨウ化メチル（６０ μl）を加え、１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S,３S）−３−（メトキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（３６ mg）を得た（化合物１１０）。
［α］_D＝−１４４.６°(c=０.２８０, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.００ (３H, d, J=６.６ Hz), １.８４-１.９４ (１H, m), ２.０１-２.１３ (１H, m), ２.６９-２.８１ (１H, m), ３.１５-３.２３ (１H, m), ３.４１ (３H, s), ３.５１-３.５４ (２H, m), ３.８９-３.９８ (１H, m), ４.２４ (１H, qui, J=６.３ Hz), ６.８９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５１ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.６２ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.５ Hz), ７.７８ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１６-８.１９ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６８ cm^-１
実施例１０７（化合物１１１の製造）

４−［（２S,４R）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１８４ mg）、p-ニトロ安息香酸（２８６ mg）、トリフェニルホスフィン（４４９ mg）、テトラヒドロフラン（３.５ mL）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０.７５ mL）を０℃で加え、２時間撹拌した。更に室温で１８時間撹拌した後反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、橙色油状物質を得た。本油状物質とメタノール（２.５ mL）の混合物に１N水酸化ナトリウム（０.５ mL）を加え、室温で４０分撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S,４S）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（６８ mg）を得た（化合物１１１）。
［α］_D＝−６５.７°(c=０.２３５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２８ (３H, d, J=６.０ Hz), １.６３ (１H, d, J=３.９ Hz), １.９０ (１H, ddd, J=１３.２, ９.０ and ３.９ Hz), ２.３０-２.３８ (１H, m), ３.６０-３.６４ (１H, m), ４.１５ (１H, dd, J=１０.８ and ３.６ Hz), ４.３２-４.４３ (１H, m), ４.５５-４.６０ (１H, m), ６.６２ (１H, d, J=８.７ Hz), ７.３８ (１H, d, J=６.０ Hz), ７.５１-７.５３ (２H, m).
IR (KBr) ２２０９, １５６６ cm^-１
実施例１０８（化合物１１２の製造）

ジメチルスルホキシド（０.２２ mL）とジクロロメタン（４.０ mL）の混合物にオキサリルクロリド（０.１４ mL）を−７８℃で加え、１０分撹拌した。４−［（２S,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（２０７ mg）とジクロロメタン（２.０ mL）の混合物を加え、１５分撹拌した。トリエチルアミン（０.５７ mL）を加え１０分撹拌後、更に室温で３０分撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S）−２−メチル−３−オキソ−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（１５０ mg）を得た（化合物１１２）。
mp １１３-１１４ ℃.
［α］_D＝−２５３.９°(c=０.２７０, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.１７ (３H, d, J=６.６ Hz), ２.６９ (１H, ddd, J=１８.０, ７.５ and ４.２ Hz), ２.７９ (１H, dt, J=１８.０ and ７.８ Hz), ３.１５ (１H, ddd, J=９.９, ７.８ and ７.５ Hz), ３.８９ (１H, q, J=６.６ Hz), ４.０７ (１H, ddd, J=９.９, ７.８ and ４.２ Hz), ７.０９ (１H, d, J=８.１ Hz), ７.６３ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７１ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.８９ (１H, d, J=８.１ Hz), ８.２４-８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２１６, １７５９, １５７４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１４N_２O: C, ７６.７８; H, ５.６４; N, １１.１９.
Found: C, ７６.５２; H, ５.６３; N, １１.３０.
実施例１０９（化合物１１３の製造）

(２S,３R)-１-ベンジル-２-メチルピロリジン-３-オール（８２０ mg）をメチルアルコール（３０ mL）に溶解、１N-塩酸（４.３ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(５００ mg)を加え水素気流下に１５時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５８２ mg）、炭酸カリウム（８９０ mg）、ジメチルスルホキシド（１２.０ mL）を加え１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Chromatorex NH 富士シリシア製）で精製して、４-[(２S,３R)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（５４０ mg）を得た（化合物１１３）。
［α］_D＝−２６８.６°(c=０.５１５, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１５(３H, d, J=６.２ Hz), １.８０−２.２０ (２H, m), ２.３０−２.５０ (１H, m), ３.２０−３.３８ (１H, m), ３.７７−４.００ (２H, m), ４.１０−４.３０ (１H, m), ６.８９ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４６−７.６８ (２H, m), ７.１９ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１４−８.２６ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６７, １５１４ cm^-１．
実施例１１０（化合物１１４の製造）

４-[(２S,３R)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（２８０ mg）とテトラヒドロフラン（約１ mL）の混合物にメタンスルホン酸（７２ μL）を室温で加えた。ジエチルエーテルを加えて結晶化し、４-[(２S,３R)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル メタンスルホン酸塩（２０５ mg）を得た（化合物１１４）。
mp １０７-１０８ ℃.
［α］_D =-１７４.５°(c=０.３５０, MeOH).
^１H-NMR (CDCl_３) δ : １.４４ (３H, d, J=６.３ Hz), ２.４０-２.５０ (１H, m), ２.８０-２.９０ (１H, m), ２.８９ (３H, s), ３.９８-４.３６ (３H, m), ４.５８-４.６４ (１H, m), ７.８３-７.９４ (３H, m), ８.０２ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.３７-８.４０ (１H, m), ８.６８-８.７１ (１H, m).
IR (KBr) ３３２０, ２２２８, １１９４ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１６H_１６N_２OCH_３SO_３H・0.1H_２O: C, ５８.３０; H, ５.８１; N, ８.００.
Found: C, ５８.１３; H, ５.７７; N, ７.９７.
実施例１１１（化合物１１５の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１００ mg）、（２S,３R）−２−メチル−３−ピロリジノール塩酸塩（９３ mg）、炭酸カリウム（１９５ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１０８ mg）を得た（化合物１１５）。
mp １４５-１４６ ℃.
［α］_D＝＋３０.６°(c=０.３４５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２８ (３H, d, J=６.６ Hz), １.８０ (１H, d, J=４.５ Hz), ２.０１-２.１４ (１H, m), ２.３１-２.４３ (１H, m), ３.８２-３.９８ (２H, m), ４.１１-４.１９ (１H, m), ４.２３-４.２８ (１H, m), ６.４９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３５ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.４９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６８ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２２０７, １５６８ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１４H_１４N_２OS: C, ６５.０９; H, ５.４６; N, １０.８４.
Found: C, ６５.０３; H, ５.５８; N, １０.９０.
実施例１１２（化合物１１６の製造）

４-[(２S,３R)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（２５４ mg）、酢酸（１７５ mg）及びトリフェニルホスフィン（５１０ mg）をトルエン（１２ mL）に溶解、窒素気流下アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０.８ mL）を加え、室温下に１６時間撹拌した。析出した不溶物をろ去、トルエンで洗浄した後、ろ液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水、水の順で洗浄した後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、目的物分画液を濃縮した。残渣をメチルアルコール（１０ mL）に溶解、炭酸カリウム（２８０ mg）を加え室温下に１.０時間撹拌した。反応液を濃縮、残渣に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して４-[(２S,３S)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１０５ mg）を得た（化合物１１６）。
［α］_D＝−２７０.２°(c=０.６１８, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２５(３H, d, J=６.２ Hz), １.９３ (１H, d-like), ２.００−２.２０ (２H, m), ３.１８−４.０２ (１H, m), ４.２０−４.４０ (１H, m), ４.４０−４.５８ (１H, m), ６.８６ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４６−７.７０ (２H, m), ７.７８ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１２−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６５, １５１５ cm^-１
実施例１１３（化合物１１６の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１６６ mg）、（２S,３S）−２−メチル−３−ピロリジノール（９８ mg）、炭酸カリウム（２０２ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で４０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-[(２S,３S)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１６０ mg）を得た（化合物１１６）。
ＮＭＲは実施例１１１記載の化合物１１６の値と一致した。
実施例１１４（化合物１１７の製造）

４-[(２S,３S)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（２０ mg）と酢酸エチル（約１ mL）の混合物に硫酸（０.５ mL）と酢酸エチル（３５.５ mL）の混合物（０.３ mL）を室温で加え、結晶化して４-[(２S,３S)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル硫酸塩（１８ mg）を得た（化合物１１７）。
mp １１１-１１２ ℃.
［α］_D＝−１４４.０°(c=０.２７０, MeOH).
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ : １.１０ (３H, d, J=６.３ Hz), １.８６-１.９３ (２H, m), ３.２５-３.３１ (１H, m), ３.９６-４.０４ (１H, m), ４.２１-４.３２ (２H, m), ６.８９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.５５ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.７０ (１H, ddd, J=８.４, ６.９ and １.２ Hz), ７.８９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.９７-８.００ (１H, m), ８.２３-８.２６ (１H, m).
IR (KBr) ２２２８, １２２３ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１６H_１６N_２OH_２SO_４・1.2H_２O : C, ５１.６６; H, ５.５３; N, ７.５３.
Found: C, ５１.６０; H, ５.５２; N, ７.６２.
実施例１１５（化合物１１８の製造）

４−［（２S,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（６００ mg）、p-ニトロ安息香酸（１.５５ g）、トリフェニルホスフィン（２.４４ g）、テトラヒドロフラン（１８ mL）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、４.０ mL）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、橙色油状物質を得た。本油状物質とメタノール（１５ mL）の混合物に１N水酸化ナトリウム（３.０ mL）を加え、室温で４０分撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（２２８ mg）を得た（化合物１１８）。
［α］_D＝−５２.０°(c=０.４５０, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３０ (３H, d, J=６.６ Hz), ２.０７-２.１１ (３H, m), ３.６１-３.６８ (１H, m), ４.０９-４.１８ (２H, m), ４.４９-４.５３ (１H, m), ６.５４ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３６ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.５０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６０ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２２０７, １５６８ cm^-１
実施例１１６（化合物１１８の製造）

４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１００ mg）、（２S,３S）−２−メチル−３−ピロリジノール（８６ mg）、炭酸カリウム（１５６ mg）、ジメチルスルホキシド（１.５ mL）の混合物を１００℃で４０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１１３ mg）を得た（化合物１１８）。
ＮＭＲは実施例１１４記載の化合物１１８の値と一致した。
実施例１１７（化合物１１９の製造）

４−［（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１７５ mg）と酢酸エチル（１０ mL）の混合物に硫酸（１.０ mL）と酢酸エチル（３５ mL）の混合物（１.３ mL）を室温で加えた。数分撹拌後上清を除去し、残渣をジエチルエーテル−エタノール（９：１）から結晶化して４−［（２S,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル硫酸塩（５３ mg）を得た（化合物１１９）。
mp １２８-１２９ ℃.
［α］_D＝−３７.４°(c=０.２００, MeOH).
^１H-NMR (DMSO-d_６) δ : １.１４ (３H, d, J=６.３ Hz), １.８７-２.０６ (２H, m), ３.５３-３.６１ (１H, m), ３.９６-４.１６ (２H, m), ４.２９ (１H, q, J=５.１ Hz), ６.６１ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６３ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６８ (１H, d, J=５.４ Hz), ７.７５ (１H, d, J=５.４ Hz).
IR (KBr) ２２２６, １２２１ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１４H_１４N_２OS・H_２SO_４・H_２O: C, ４４.９１; H, ４.８５; N, ７.４８.
Found: C, ４４.９２; H, ５.０１; N, ７.５２.
実施例１１８（化合物１２０の製造）

（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（２.２０ g）と酢酸エチル（１８ mL）の混合物に４N塩化水素−酢酸エチル（６.０ mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して淡黄色油状物質を得た。本物質とテトラヒドロフラン（５０ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１.１５ g）を室温で加え、１８時間加熱還流した。０℃に冷却後、水（１.０ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（１.０ mL）、水（３.０ mL）を順次加え、１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して淡褐色油状物質（１.０ g）を得た。本物質（１０７ mg）、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１７０ mg）、炭酸カリウム（１９９ mg）、ジメチルスルホキシド（２.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１７２ mg）を得た（化合物１２０）。
［α］_D＝＋５１.８°(c=０.２６５, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.３０ (３H, d, J=６.６ Hz), ２.０７-２.１１ (３H, m), ３.６１-３.６８ (１H, m), ４.０９-４.１８ (２H, m), ４.４９-４.５３ (１H, m), ６.５４ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３６ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.５０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６０ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２２０７, １５６８ cm^-１
実施例１１９（化合物１２１の製造）

４−［（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（１２５ mg）、p-ニトロ安息香酸（３２３ mg）、トリフェニルホスフィン（５０８ mg）、テトラヒドロフラン（４.５ mL）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０. ８４mL）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、橙色油状物質を得た。本油状物質とメタノール（１５ mL）の混合物に１N水酸化ナトリウム（３.０ mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２R,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリル（６１ mg）を得た（化合物１２１）。
mp １４５-１４６ ℃.
［α］_D＝−２９.２°(c=０.３５３, MeOH).
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.２８ (３H, d, J=６.６ Hz), １.８０ (１H, d, J=４.５ Hz), ２.０１-２.１４ (１H, m), ２.３１-２.４３ (１H, m), ３.８２-３.９８ (２H, m), ４.１１-４.１９ (１H, m), ４.２３-４.２８ (１H, m), ６.４９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３５ (１H, d, J=５.７ Hz), ７.４９ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.６８ (１H, d, J=５.７ Hz).
IR (KBr) ２２０７, １５６８ cm^-１
実施例１２０（化合物１２２の製造）

（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸tertブチル（２.２０ g）と酢酸エチル（１８ mL）の混合物に４N塩化水素−酢酸エチル（６.０ mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して淡黄色油状物質を得た。本物質とテトラヒドロフラン（５０ mL）の混合物に水素化リチウムアルミニウム（１.１５ g）を室温で加え、１８時間加熱還流した。０℃に冷却後、水（１.０ mL）、２５％水酸化カリウム溶液（１.０ mL）、水（３.０ mL）を順次加え、１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、母液を濃縮して淡褐色油状物質（１.０ g）を得た。本物質（３３０ mg）、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５００ mg）、炭酸カリウム（６０６ mg）、ジメチルスルホキシド（５.０ mL）の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（４７３ mg）を得た（化合物１２２）。
［α］_D＝＋２７１.５°（c＝０.５５５, MeOH）.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２５(３H, d, J=６.２ Hz), １.９３ (１H, d-like), ２.００−２.２０ (２H, m), ３.１８−４.０２ (１H, m), ４.２０−４.４０ (１H, m), ４.４０−４.５８ (１H, m), ６.８６ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４６−７.７０ (２H, m), ７.７８ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１２−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６５, １５１５ cm^-１
実施例１２１（化合物１２３の製造）

４−［（２R,３R）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（２７２ mg）、p-ニトロ安息香酸（７１９ mg）、トリフェニルホスフィン（１.１３ g）、テトラヒドロフラン（１０ mL）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１.９ mL）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、橙色油状物質を得た。本油状物質とメタノール（１５ mL）の混合物に１N水酸化ナトリウム（３.０ mL）を加え、室温で４０分撹拌した。反応物を食塩水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［（２R,３S）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（１０２ mg）を得た（化合物１２３）。
［α］_D＝＋２６９．８°（c＝０.５９０, MeOH）.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１５(３H, d, J=６.２ Hz), １.８０−２.２０ (２H, m), ２.３０−２.５０ (１H, m), ３.２０−３.３８ (１H, m), ３.７７−４.００ (２H, m), ４.１０−４.３０ (１H, m), ６.８９ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４６−７.６８ (２H, m), ７.１９ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１４−８.２６ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６７, １５１４ cm^-１
実施例１２２（化合物１２４の製造）

４−ブロム−N−ヒドロキシナフタレン−１−カルボキシイミドイルクロリド（２００ mg）、アリルアルコール（４８ μl）、ジエチルエーテル（２０ mL）の混合物にトリエチルアミン（０.１０ mL）を室温で加え、３日間撹拌した。不溶物を濾去し、母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、［３−（４−ブロム−１−ナフチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（１８８ mg）を得た（化合物１２４）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０１ (１H, t, J=６.６ Hz), ３.４１-３.６４ (２H, m), ３.６９-３.８１ (１H, m), ３.９１-４.０２ (１H, m), ４.８４-４.９７ (１H, m), ７.３７ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.６０-７.６９ (２H, m), ７.８０ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.３１-８.３５ (１H, m), ８.９１-８.９７ (１H, m).
実施例１２３（化合物１２５の製造）

［３−（４−ブロム−１−ナフチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（７０ mg）、シアン化亜鉛（１６ mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ mg）、N,N−ジメチルホルムアミド（３.０ mL）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物をセライトを用いて濾去し、有機層を食塩水で洗浄した。乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［５−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１−ナフトニトリル（４６ mg）を得た（化合物１２５）。
mp １３８-１３９ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : １.９３ (１H, dd, J=８.１ and ５.４ Hz), ３.４９-３.６５ (２H, m), ３.７４-３.８０ (１H, m), ３.９７-４.０３ (１H, m), ４.９３-４.９７ (１H, m), ７.５９ (１H, d, J=７.５ Hz), ７.７０-７.８０ (２H, m), ７.９３ (１H, d, J=７.５ Hz), ８.３０-８.３３ (１H, m), ９.０１-９.０４ (１H, m).
IR (KBr) ２９２４, ２２２４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１５H_１２N_２O_２: C, ７１.４２; H, ４.７９; N, １１.１０.
Found: C, ７１.２２; H, ４.８６; N, １１.０６.
実施例１２４（化合物１２６の製造）

４−［５−（ヒドロキシメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１−ナフトニトリル（４６ mg）とN,N−ジメチルホルムアミド（１.０ mL）の混合物に水素化ナトリウム(６０％油性、３５ mg)を室温で加えた。２０分撹拌後、ヨウ化メチル（７０ μl）を加え、１時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−［５−（メトキシメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１−ナフトニトリル（３８ mg）を得た（化合物１２６）。
mp １１０-１１１ ℃.
^１H-NMR (３００ MHz, CDCl_３) δ : ３.４７ (３H, s), ３.４７ (１H, dd, J=１６.５ and ７.８ Hz), ３.５９ (１H, dd, J=１６.５ and １０.８ Hz), ３.６６ (２H, d, J=４.５ Hz), ４.９４-５.０３ (１H, m), ７.５８ (１H, d, J=７.８ Hz), ７.７０-７.７９ (２H, m), ７.９３ (１H, d, J=７.８ Hz), ８.３０-８.３３ (１H, m), ９.０６-９.０９ (１H, m).
IR (KBr) ２２２２, １５１４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１６H_１４N_２O_２: C, ７２.１６; H, ５.３０; N, １０.５２.
Found: C, ７１.９１; H, ５.１９; N, １０.６５.
実施例１２５（化合物１２７の製造）

４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル-１-ピロリジニル］−１−ナフトニトリル（１.１２ g）、を酢酸エチル（１０.０ mL）に溶解、４Ｎ−塩化水素−酢酸エチル(２ mL)を室温で加え、結晶化して、４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチル-１-ピロリジニル］−１−ナフトニトリル塩酸塩（１.０６ g）を得た（化合物１２７）。
mp １１４−１１ ６ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, DMSO-d₆) δ : １.１３(３H, d, J=５.８ Hz), １.３０-１.６０(１H, m), ２.１０-２.４０(２H, m), ３.２５-４.２０(６H, m), ６.９２(１H, d, J=８.４ Hz), ７.５０-７.８０(２H, m), ７.９１(１H, d, J=８.０ Hz), ７.９１(1H, d, J=８.０ Hz), ８.２４(１H, d, J=８.４ Hz).
IR (KBr) ２２２５, １５２１, １３８９ cm^-１.
Anal. Calcd. for
C_１７H_１８N_２O・HCl・0.1AcOEt: C, ６７．０７； H, ６.４０； N, ８.９９.
Found：C, ６７.００； H, ６.３０； N, ９.２０.
実施例１２６（化合物１２８の製造）

(２R,４R)-４-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（７００ mg）をトルエン（２.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４４０ mg）、炭酸カリウム（１.３４ g）、ジメチルスルホキシド（１０.０ mL）を加え１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-[(２R,４R)-４-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１１９ mg）を得た（化合物１２８）。
mp １４６−１４７ ℃.
[α]_D=-２８４.７°(c=０.３６４, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０５-２.４０ (２H, m), ２.４６-２.７０ (１H, m), ３.１０-３.２４（１H, m）, ３.３５-３.８０（３H, m）, ３.９６-４.１０（１H, m）, ４.１６-４.３０（１H, m）, ４.３５-４.５５（１H, m）, ７.１３ （１H, d, J=８.２ Hz）, ７.５０-７.７５ (２H, m), ７.８０(１H, d, J=８.２ Hz), ８.１２-８.４０(２H, m).
IR (KBr) ２２１４, １５７０ cm^-１
Anal. Calcd. for
C_１６H_１６N_２O_２・0.1AcOEt: C, ７０.０８； H, ６.１１； N, １０.１１.
Found：C, ７０.００； H, ６.１４； N, ９.９６．
実施例１２７（化合物１２９の製造）

(２R,４R)-４-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（７００ mg）をトルエン（２.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（４４０ mg）、炭酸カリウム（１３４０ mg）、ジメチルスルホキシド（１０.０ mL）を加え１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-{[(２R,４R)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-４-ヒドロキシピロリジン-２-イル]メトキシ}-１-ナフトニトリル（５０ mg）を得た（化合物１２９）。
mp １２３−１２６ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２．１２-２．３０ (２H, m), ２.７６-２.９４ (１H, m), ３.４８-３.５２（１H, m）, ３.８８-４.００（１H, m）, ４.１５-４.３８（２H, m）, ４.６０-４.７６（２H, m）, ６.６４ （１H, d, J=８.６ Hz）, ７.１９ （１H, d, J=８.０ Hz）, ７.４０-７.８５ (７H, m), ８.０４-８.３０(３H, m).
IR (KBr) ２２１4, １５７0 cm^-１.
Anal. Calcd. for
C_２７H_２１N_３O_２・0.2AcOEt: C, ７６.３９； H, ５.２１； N, ９.６１.
Found：C, ７６.２５； H, ５.１８； N, ９.８７．
実施例１２８（化合物１３０の製造）

（１−ベンジル-３,５-ジメチルピロリジン-３-イル）メタノール（１.８８ g）、メタノール（６０ mL）、１N-塩酸（８.６ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(１.１０ g)の混合物を水素気流下に１６時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１.１０ g）、炭酸カリウム（３.５５ g）、ジメチルスルホキシド（３０.０ mL）を加え１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-[４-(ヒドロキシメチル)-２,４-ジメチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（４８０ mg）を得た（化合物１３０）。
mp １００−１０１ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.０２(３H, s), １.２０（３H, d, J=５.８ Hz）, １.６５-２.０４(３H, m), ２.９８ (１H, dd, Ｊ＝１.０ Hz and ９.８ Hz), ３.６６（２H, d, Ｊ＝５.４ Hz）, ４.００-４.２６(２H, m), ６.８８（１H, d, Ｊ＝８.４ Hz）, ７.４２-７.７０(２H, m), ７.２３ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１２-８.２６ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６４ , １５１５cm^-１
Anal. Calcd. for C_１８H_２０N_２O: C, ７７.１１； H, ７.１９； N, ９.９９.
Found：C, ７７.０９； H, ７.２５； N, ９.９０.
実施例１２９（化合物１３１の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３００ mg）、イソインドリン（２５０ mg）、炭酸カリウム（２７０ mg）、ジメチルスルホキシド（６.０ mL）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-(１,３-ジヒドロ-２H-イソインドール-２-イル)-１-ナフトニトリル（１９５ mg）を得た（化合物１３１）。
mp １５６−１５８ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ５.００ (４H, ｓ), ６.９４ (１H, d, J=８.２ Hz), ７.３０−７.４１ (４H, m), ７.４８−７.７２ (２H, m), ７.８２ (１H, d, J=８.２ Hz), ８.２２ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.４８ (１H, d, J=８.０Hz).
IR (KBr) ２２０１, １５６１, １４１３ cm^-１
実施例１３０（化合物１３２の製造）

(２R,４R)-２-(ヒドロキシメチル)-４-メトキシピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（７００ mg）をトルエン（２.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３００ mg）、炭酸カリウム（７３０ mg）、ジメチルスルホキシド（６.０ mL）を加え１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２R,４R) -２-(ヒドロキシメチル)-４−メトキシ−１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（３３４ mg）を得た（化合物１３２）。
[α]_D=-２１２°(c=０．３１６, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.００-２.３０ (２H, m), ２.４０-２.６０ (１H, m), ３.２０-３.４０ (１H, m), ３.４４ (３H, ｓ), ３.５０-３.７６ (２H, m), ３.９２-４.２６ (３H, m), ７.０９ (１H, d, J=８.６ Hz), ７.５０-７.７４ (２H, m) ７.８０(１H, d, J=８.０ Hz), ８.１６−８.３０(２H, m).
IR (KBr) ３４３７, ２２１２, １５６８ cm^-１
実施例１３１（化合物１３３の製造）

４-[(２R,４R)-４-ヒドロキシ-２-(ヒドロキシメチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（３１０ mg）をN,N-ジメチルホルミアミド（６.０ mL）に溶解、氷冷下に水素化ナトリウム（６０％油性、１００ mg）を加えた後、室温に戻し１時間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル（０.３ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２R,４R)-４-メトキシ-２-(メトキシメチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（３０３ mg）を得た（化合物１３３）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.９０−２.５０ (１H, m), ２.５０−２.７０ (１H, m), ３.２５(３H, ｓ), ３.２５−３.５５(３H, m), ３.４１(３H, s), ３.８０−４.２７(３H, m), ７.００ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４８−７.７０(２H, m), ７.７８ (１H, d, J=８.０Hz), ８.１４−８.２６(２H, m).
IR (KBr) ２２１２, １５６８ cm^-１
実施例１３２（化合物１３４の製造）

１-ベンジル-２,２-ジメチルピロリジン（１.００ g）をメチルアルコール（３０ mL）に溶解、１N-塩酸（５.５ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(５００ mg)を加え水素気流下に１５時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（２５６ mg）、炭酸カリウム（８２５ mg）及びジメチルスルホキシド（６.０ mL）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。ついで、イミダゾール（２１０ mg）及び炭酸カリウム（２８０ mg）を加え１００℃で３時間撹拌した。ついで、室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(２,２-ジメチル-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル（４６ mg）を得た（化合物１３４）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１７ (６H, s), １.９０−２.１５ (４H, m), ７.３４(１H, d, J=８.０ Hz), ７.４８−７.７０ (２H, m), ７.８３ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１４−８.２２ (１H, m), ８.４２−８.４９(１H, m).
IR (KBr) ２２１８, １５７０ cm^-１
実施例１３３（化合物１３５の製造）

D-プロリンアミド（８００ mg）、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１０００ mg）及び炭酸カリウム（１０００ mg）にジメチルスルホキシド（１５.０ mL）を加え１００℃で２３時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣にへキサン：酢酸エチル＝１：２を加え結晶化して、１-(４-シアノ-１-ナフチル)-D-プロリンアミド（５７０ mg）を得た（化合物１３５）。
mp 1７６−１７７ ℃.
[α]_D=-１９４.６°(c=０.３８０, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.８２−２.３０ (３H, m), ２.５０−２.７２ (１H, m), ３.３０−３.４２(１H, m), ４.１０−４.４８(２H, m), ５.２９(１H, br.s), ６.３８(１H, br.s), ６.９７(１H, d, J=８.０ Hz), ７.５０−７.７５ (２H, m), ７.７８ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.２０−８.３２ (２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １６９０, １５６８ cm^-１
実施例１３４（化合物１３６の製造）

１-(４-シアノ-１-ナフチル)-D-プロリンアミド（１６０ mg）をジクロロメタン（１０ mL）に溶解、無水トリフルオロ酢酸（０.２５ mL）及びトリエチルアミン（０.５６ mL）を加え、室温下に０.５時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、(２R)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)ピロリジン-２-カルボニトリル（１１３ mg）を得た（化合物１３６）。
[α]_D=＋９２.３°(c=０.３９, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.００−２.７２ (４H, m), ３.３５−３.５０ (１H, m), ３.６５−３.８２(１H, m), ４.７０−４.８０ (１H, m), ７.８８（１H, d, J=８.０ Hz）, ８.０４−８.１５ (１H, m), ８.２０−８.３２ (１H, m).
IR (KBr) ２２１６, １５７３cm^-１
実施例１３５（化合物１３７の製造）

１-ベンジル-３-フェニルピロリジン（２.３５ g）をメチルアルコール（３０ mL）に溶解、１N-塩酸（１０ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(１２００ mg)を加え水素気流下に１５時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（６００ mg）、炭酸カリウム（１５００ mg）、ジメチルスルホキシド（１５.０ mL）を加え１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(３-フェニル-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル（６２８ mg）を得た（化合物１３７）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.０１-２.５７ (２H, m), ３.４０−４.０２ (５H, m), ６.７３ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.２０−７.５０ (５H, m), ７.５７−７.７０ (１H, m), ７.７５ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１２−８.３２ (２H, m).
IR (KBr) ２２０５, １５６３, １５１８ cm^-１
実施例１３６（化合物１３８の製造）

４-(３-ヒドロキシ-１-ピロリジニル)-1-ナフトニトリル（２２０ mg）、フェノール（１７５ mg）及びトリフェニルホスフィン（２９０ mg）をトルエン（６ mL）及びテトラヒドロフラン（２ mL）に溶解、窒素気流下アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１.２ mL）を加え、室温下に１５時間撹拌した。反応液を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(３-フェノキシ-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル（１８０ mg）を得た（化合物１３８）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.２０−２.５０ (２H, m), ３.５０−４.１０ (４H, m), ５.００−５.１５(１H, m), ６.８０ (１H, d, J=８.０ Hz), ６.８２−７.０６ (３H, m), ７.２２−７.３８ (２H, m), ７.４２−７.７０(２H, m), ７.７６ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１２−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１３, １５６８, cm^-１
実施例１３７（化合物１３９の製造）

４-[(２S,３R)-３-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１１０ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（２ mL）に溶解、氷冷下に撹拌した。ついで、水素化ナトリウム（６０％油性、３５ mg）を加え、さらに室温で０.５時間撹拌した。ついで、よう化メチル ( ０.１０ mL )を加えた後、室温下に１５時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２S,３R)-３-メトキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１１０ mg）を得た（化合物１３９）。
[α]_D=-２２１°(c=０.４５, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１４(３H, d, J=６.２ Hz), １.８０−２.２０ (１H, m), ２.２８−２.４６ (１H, m), ３.２０−３.３８ (１H, m), ３.４７(３H, s), ３.５０−３.９８ (３H, m), ６.９０ (１H, d, J=８.２ Hz), ７.４６−７.６８ (２H, m), ７.７９ (１H, d, J=８.２ Hz), ８.１４−８.２４ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６８, １５１４ cm-^１
実施例１３８（化合物１４０の製造）

３-(２-エトキシ-２-オキソエチル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（５１０ mg）をトルエン（２.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（２.０ mL）を加え室温下に１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１７１ mg）、炭酸カリウム（４１０ mg）、ジメチルスルホキシド（４.０ mL）を加え１００℃で１.５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、[１-(４-シアノ-１-ナフチル)ピロリジン-３-イル]酢酸エチル（３００ mg）を得た（化合物１４０）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２８(３H, d, J=７.２ Hz), １.６４−１.８８ (１H, m), ２.２０−２.４０ (１H, m), ２.５３（２H, d, Ｊ＝７.８Hz）, ２.６２−２.７０ (１H, m), ３.４０(１H, dd, J=７.６Hz and ７.７Hz), ３.５５−３．８４ (３H, m), ４.１７(２H, q, J=７.２ Hz), ６.７０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４０−７.６８ (２H, m), ７.７２ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１２−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２１９９, １７３２, １５５６, １５２２ cm^-１
実施例１３９（化合物１４１の製造）

３-(２-エトキシ-２-オキソエチル)ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（１２００ mg）に４N-塩酸（酢酸エチル溶液）（１０ mL）に溶解、１.５時間撹拌した。トルエンを加え濃縮乾固した。残渣にテトラヒドロフラン（３５ mL）を加え、氷冷下に撹拌、水素化リチウムアルミニウム（５３０ mg）を少量ずつ加えた後、室温に戻し３時間撹拌した。反応液を氷冷した後、４N-水酸化ナトリウム（６ mL）及び水（６ mL）を加え分解した。テトラヒドロフランを加えデカント３回を行い、テトラヒドロフラン層を合わせ濃縮乾固した。残渣に飽和食塩水（５ mL）を加えジクロロメタンで抽出した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３４０ mg）、炭酸カリウム（４１０ mg）、ジメチルスルホキシド（６.０ mL）を加え１００℃で３.０時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[３-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（２２３ mg）を得た（化合物１４１）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.４５(３H, t, J=５.０ Hz), １.６２−１.９０ (３H, m), ２.１０−２.６０ (２H, m), ３.４１(１H, J=９.２ Hz), ３.５２−３.９０ (５H, m), ６.６５ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.３６−７.６８ (２H, m), ７.７１ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１０−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２０４, １５６２ cm^-１
実施例１４０（化合物１４２の製造）

２-[(１E)-プロパ-１-エニル]ピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（１６００ mg）をメタノール（５０mL）に溶解、酢酸（２ mL）及び１０％パラジウム炭素（含水）(１６００ mg)を加え水素気流下に１９時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣にトルエン（２.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５２０ mg）、炭酸カリウム（１４５０ mg）、ジメチルスルホキシド（１０.０ mL）を加え１００℃で３.５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(２-プロピル-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル（３１０ mg）を得た（化合物１４２）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.８９(３H, ｔ, J=７.０ Hz), １.２０−１．４５ (３H, m), １.６０−２.１０ (４H, m), ２.２０−２.４０ (２H, m), ３.２８−３.４０ (１H, m), ３.８０−４.１０ (２H, m),６.８０ (１H, d, J=８.８ Hz), ７.４０−７.７０ (２H, m), ７.７５ (１H, d, J=８.８ Hz), ８.１０−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２０９, １５６０ cm^-１
実施例１４１（化合物１４３の製造）

(２R)-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)ピロリジン-１-カルボン酸ベンジル（１２００ mg）をメチルアルコール（３０ mL）に溶解、酢酸（２.０ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(６００ mg)を加え水素気流下に２.５時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（３９０ mg）、炭酸カリウム（９４０ mg）、ジメチルスルホキシド（１０.０ mL）を加え１００℃で１７時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Chromatorex NH 富士シリシア製）で精製して、４-[(２R)-２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１２０ mg）を得た（化合物１４３）。
[α]_D=−３３７.２°(c=０.７７６, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１０(３H, ｓ), １.６０−２.３０ (５H, m), ３.１０−３．２２ (１H, m), ３.７０−３.９０ (１H, m), ４.２３ (１H, t, Ｊ＝７.６ Hz), ７.２６ (１H, d, J=８.８ Hz), ７.５０−７.２６ (２H, m), ７.７２ (１H, d, J=８.８ Hz), ８.１４−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２１２, １５６８ cm^-１
実施例１４２（化合物１４４の製造）

(２R)-２-イソプロピルピロリジン-１-カルボン酸ベンジル（１７００ mg）をメタノール（３０ mL）に溶解、酢酸（２.０ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(１７００ mg)を加え水素気流下に１７時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５１０ mg）、炭酸カリウム（１３８０ mg）、ジメチルスルホキシド（１５.０ mL）を加え１００℃で９時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２R)-２-イソプロピル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（２２０ mg）を得た（化合物１４４）。
[α]_D=−３３７．２°(c=０.７７６, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.８１(３H, d, J=７.０ Hz), ０.９４(３H, d, J=７.０ Hz),１.６０−２.２０ (５H, m), ３.３０−３.４６ (１H, m), ３.８８−４.０８ (２H, m),６.８５ (１H, d, J=８.８ Hz), ７.４０−７.６８ (２H, m), ７.７３ (１H, d, J=８.８ Hz), ８.１０−８.２２ (２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １５６０ cm^-１
実施例１４３（化合物１４５の製造）

４-(３-ヒドロキシ-１-ピロリジニル)-１-ナフトニトリル（２４０ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（５ mL）に溶解、氷冷下に撹拌した。ついで、水素化ナトリウム（６０％油性、１００ mg）を加え、さらに室温で０.５時間撹拌した。ついで、臭化ベンジル ( ０.１７ mL )を加えた後、室温下に１６時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製、エーテルより結晶化して、４-[３-(ベンジルオキシ)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（３１１ mg）を得た（化合物１４５）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.１０−２.３５ (２H, m), ３.５０−３.９５ (４H, m),４.２６−４.４０ (１H, m), ４.５７ (２H, q, J=１１.８ Hz), ６.７３ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.３０−７.６８ (７H, m), ７.７４ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１２−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２０１, １５６２ cm^-１
実施例１４４（化合物１４６の製造）

４-[３-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１３０ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（５ mL）に溶解、氷冷下に撹拌した。ついで、水素化ナトリウム（６０％油性、３０ mg）を加え、さらに室温で０.５時間撹拌した。ついで、よう化メチル ( ０.０５ mL )を加えた後、室温下に１５時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[３-(２-メトキシエチル)-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（８５ mg）を淡黄色油状物として得た（化合物１４６）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.６０(３H, m), ２.１０−２.５５ (２H, m), ３.３５ (３H, s), ３.３８−３.８５ (６H, m), ６.６６ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.２９−７.６３ (２H, m), ７.７１ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１０−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２０７, １５６３ cm-^１
実施例１４５（化合物１４７の製造）

１,４−ジブロモナフタレン（２.８６ g）を無水テトラヒドロフラン（ １００ mL）に溶解、−７８℃に冷却下に撹拌し、１.６ M n−ブチルリチウム(ヘキサン溶液、６.２５ mL)を加え１５分撹拌した。ついで、２−メチルシクロペンタノン（１.０７ mL）を加え１５分撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、１-(４-ブロモ-１-ナフチル)-２-メチルシクロペンタノール（１.３５ g）を得た（化合物１４７）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２６(３H, d, J=６.６ Hz), １.８０−２.５０ (６H, m), ２.６０−３.００ (２H, m), ７.５４ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.６０−７.８１ (２H, m), ７.８５ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.４５−８.５６ (２H, m), ８.８５−８.９０ (１H, m) .
実施例１４６（化合物１４８の製造）

１-(４-ブロモ-１-ナフチル)-２-メチルシクロペンタノール（３１０ mg）、シアン化亜鉛（７２ mg）及びテトラキストリフェニルホスフィン（１２０ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（６ mL）に溶解、窒素気流下に１００℃に加温、２時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、ヘキサンより結晶化して４-(１-ヒドロキシ-２-メチルシクロペンチル)-１-ナフトニトリル（１７４ mg）を得た（化合物１４８）。
mp 1２１−１２２ ℃.
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.０６(３H, d, J=６.６ Hz), １.６０−２.１５ (５H, m), ２.１５−２.３８ (１H, m), ２.４２−２.８５ (２H, m), ７.５６−７.７２ (３H, m), ７.８６ (１H, d, J=７.６ Hz), ８.２４−８.３４ (１H, m), ８.７２−８.８０ (１H, m) .
IR (KBr) ３４９３, ２９６５, ２２１７, ７６４ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１７H_１７NO : C, ８１.２４； H, ６.８２； N, ５．５７.
Found：C, ８１.８９； H, ６.９２； N, ５.４８．
実施例１４７（化合物１４９の製造）

１-ブロモ-４-(５-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-ナフタレン及び１-ブロモ-４-(２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-ナフタレン（約６：４の混合物）（２９０ mg）、シアン化亜鉛（７１ mg）及びテトラキストリフェニルホスフィン（１２０ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（６ mL）に溶解、窒素気流下に１００℃に加温、１時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して４-(５-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル及び４-(２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（約６：４の混合物）（２２４ mg）を得た（化合物１４９）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９３ (１.８H, d, J=７.０Hz), １.４８−１.５５ (１.２H, m), １.６０−２.８５ (４.８H, m), ３.２０−３.４０ (０.６H, m), ５.８５−５.９５ (０.６H, m), ７.２５−８.５０ (６H, m).
IR (KBr) ２２２０, ７６６ cm^-１
実施例１４８（化合物１５０の製造）

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５１４ mg）、[１,４]オキセパン（５０６ mg）、炭酸カリウム（４２０ mg）、ジメチルスルホキシド（５.０ mL）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(１,４-オキサゼパン-４-イル)-１-ナフトニトリル（２８１ mg）を得た（化合物１５０）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ２.１０−２.３０ (２H, m), ３.４０−３.６０ (４H, m), ３.９０−４.１０ (４H, m), ７.０９ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.５０−７.７５ (２H, m), ７.８２ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１８−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２１５, １５７１, １５１２ cm^-１
実施例１４９（化合物１５１、１５２の製造）

４-(５-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル及び４-(２-メチルシクロペンタ-１-エン-１-イル)-１-ナフトニトリル（約６：４の混合物、２５０ mg）メチルアルコール（２０ mL）に溶解、１０％パラジウム炭素(含水)（１００ mg）を加え水素気流下に２時間、撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン (６ mL)に溶解、室温下にm―クロロ過安息香酸（１７０ mg）を加え１時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水、水の順で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-(２-メチルシクロペンチル)-１-ナフトニトリル（化合物１５１）（３８ mg）及び４-(５-メチル-６-オキサビシクロ[３,１,０]ヘキサ-１-イル)-１-ナフトニトリル（化合物１５２）（６２ mg）を得た。

化合物１５１
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.３９(３H, d, J=７.４Hz), １.３５−１.５８ (１H, m), １.６０−２.４０ (５H, m), ２.５２−２.８０ (１H, m), ３.８０−４.００ (１H, m), ７.４３ (１H, d, J=７.６ Hz), ７.５８−７.７４ (２H, m), ７.８７ (１H, d, J=７.６ Hz), ８.２０−８.３２ (２H, m).
IR (KBr) ２２２１, １５７９, １５１４ cm^-１

化合物１５２
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２０(３H, s), １.６０−２.４０ (６H, m), ７.５０−７.９０ (４H, m), ７.９３ (１H, d, J=７.４ Hz), ８.２２−８.３５ (１H, m).
IR (KBr) ２２２３, １５１４, １３９０ cm^-１
実施例１５０（化合物１５３の製造）

(２S,４R)-4-ヒドロキシ-２-メチルピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（２.０１ g）をトルエン（４.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１.７１ g）、炭酸カリウム（２.７７ g）、ジメチルスルホキシド（１５.０ mL）を加え１００℃で１.５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２S,４R)-４-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１１９ mg）を得た（化合物１５３）。
[α]_D=−２６３.９°(c=０.４６２, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２３(３H, d, J=６.４ Hz), １.７０−１.９０ (１H, m), ２.０４ (１H, d, J=６.０ Hz), ２.５６−２.７４ (１H, m), ３.２５−３.３９ (１H, m), ３.８５−４.１０ (２H, m), ４.３５−４.５５ (１H, m), ６.９０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４８−７.６９ (２H, m), ７.７９ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.１６−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１２, １５６７ cm^-１
実施例１５１（化合物１５４の製造）

４-[(２S,４R)-４-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（３１０ mg）、酢酸（２１０ mg）及びトリフェニルホスフィン（６４５ mg）をトルエン（８ mL）に溶解、窒素気流下アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１ mL）を加え、室温下に１５時間撹拌した。反応液にヘキサン（２０ mL）を加え、析出した不溶物をろ去、ろ液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水、水の順で洗浄した後、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、目的物分画液を濃縮した。残渣をメチルアルコール（１５ mL）に溶解、炭酸カリウム（６８０ mg）を加え室温下に１.５時間撹拌した。反応液を濃縮、残渣に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-[(２S,４S)-４-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（１１９ mg）を得た（化合物１５４）。
mp 1４９−１５１ ℃.
[α]_D=−２１１.８°(c=０.５１, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２０(３H, d, J=５.８ Hz), １.６６ (１H, d, J=３.６ Hz), １.８０−２.００ (１H, m), ２.２０−２.４０ (１H, m), ３.２８ (１H, dd, J=１.８ Hz and １１.０ Hz), ４.１８−４.６０ (３H, m), ６.９０ (１H, d, J=８.４ Hz), ７.４０−７.６８ (２H, m), ７.７６ (１H, d, J=８.４ Hz), ８.０８−８.２０ (２H, m).
IR (KBr) ３４８０, ２２１４, １５６４ cm^-１
実施例１５２（化合物１５５の製造）

４-[(２S,４R)-４-ヒドロキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（７３ mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（２ mL）に溶解、氷冷下に撹拌した。ついで、水素化ナトリウム（６０％油性、１７ mg）を加え、さらに室温で０.５時間撹拌した。ついで、よう化メチル ( ０.１ mL )を加えた後、室温下に１５時間撹拌した。反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４-[(２S,４R)-４-メトキシ-２-メチル-１-ピロリジニル]-１-ナフトニトリル（７２ mg）を得た（化合物１５５）。
mp ８８−８９ ℃.
[α]_D=−２２５.１°(c=０.３８６, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.２０(３H, d, J=６.２ Hz), １.７０−１.９０ (１H, m), ２.５０−２.７０ (１H, m), ３.２８−３.４４ (１H, m), ３.４０ (３H, s), ３.８４−４.０８ (３H, m), ６.８８ (１H, d, J=８.２ Hz), ７.４８−７.７０ (２H, m), ７.７９ (１H, d, J=８.２ Hz), ８.１４−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １５６９ cm^-１
実施例１５３（化合物１５６の製造）

(２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-カルボン酸メチル（１.００ g）メタノール（２０ mL）、酢酸（１.０ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(３５０ mg)の混合物を水素気流下に４時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（６８０ mg）、炭酸カリウム（１.６６ g）、ジメチルスルホキシド（１０.０ mL）を加え１００℃で１.５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、(２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸メチル（２６２ mg）を得た（化合物１５６）。
[α]_D=-２３６.３°(c=０.４０８, MeOH) .
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.３５(３H, d, J=６.４ Hz), ２.００−２.５２ (２H, m), ３.１０−３.４８ (２H, m), ３.７６ (１H, ｓ), ４.０５−４.４５ (２H, m), ６.９３ (１H, d, J=８.６ Hz), ７.５０−７.７０ (２H, m), ７.８０ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１４−８.２８ (２H, m).
IR (KBr) ２２１３, １７３７, １５７０ cm^-１
実施例１５４（化合物１５７の製造）

(２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸メチル(６２ mg)をメチルアルコール（２ mL）に溶解、１N-水酸化ナトリウム（０.６３ mL）を加え、室温下に５時間撹拌した。酢酸でｐH=２とした後、濃縮、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、(２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボン酸（８.８ mg）を得た（化合物１５７）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.１５(３H, d, J=６.２Hz), ２.０８−２.５５ (２H, m), ３.０８−３.２４ (１H, m), ３.３５−３.５０ (１H, m), ４.０５−４.４０ (２H, m), ６.９８ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.５０−７.７６ (２H, m), ７.８２ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１６−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１３, １７０８, １５７０ cm^-１
実施例１５５（化合物１５８の製造）

２-{(２S,３S)-２-メチル-１-[(１S)-１-フェニルエチル]ピロリジン-３-イル}プロパン-２-オール（１.０８ g）をメタノール（２０ mL）に溶解、酢酸（１.０ mL）、１０％パラジウム炭素（含水）(５００ mg)を加え水素気流下に３時間撹拌した。触媒をろ去、ろ液を濃縮乾固した。残渣に４−フルオロ−１−ナフトニトリル（７５０ mg）、炭酸カリウム（１.８１ g）、ジメチルスルホキシド（２０.０ mL）を加え１００℃で３.０時間撹拌した。室温に冷却後、反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、４-[(２S,３S)-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-メチル-１-ピロリジニル]-1-ナフトニトリル（５４３ mg）を得た（化合物１５８）。
[α]_D=-２２５.５°(c=０.２０, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９８(３H, d, J=６.６ Hz), １.３４ (３H, s), １.３９ (３H, s), １.５７ (１H, s), ２.０５−２.１６ (２H, m), ２.４５−２.６５ (１H, m), ３.２０−３.４０ (１H, m), ３.７０−３.９２ (１H, s), ４.３５−４.５５ (１H, m), ６.８９ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４５−７.７０ (２H, m), ７.７７ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.０６−８.２４ (２H, m).
IR (KBr) ２２１１, １５６９ cm^-１
実施例１５６（化合物１５９の製造）

４-[(２S,３S)-３-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-メチル-１-ピロリジニル]-1-ナフトニトリル（１３０ mg）をジクロロメタン（２ mL）に溶解、−４０℃に冷却撹拌下にクロロスルホニルイソシアナート（０.１０ mL）を加え３０分間撹拌した。反応液に水（１０ mL）及びジクロロメタン（２ mL）を加え、３０分加熱還流した。反応液を炭酸ナトリウム水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、カルバミン酸１-[(２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-イル]-１-メチルエチル（１９ mg）を得た（化合物１５９）。
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : ０.９４(３H, d, J=６.６ Hz), １.６３ (３H, s), １.６８ (３H, s), ２.１０−２.３０ (２H, m), ２.６８−２.８５ (１H, m), ３.７０−３.９０ (１H, m), ４.３５−４.６０ (３H, m), ６.９０ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.４６−７.７０ (２H, m), ７.７８ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.０６−８.２４ (２H, m).
IR (KBr) ２２１２, １７１５, １５６８ cm^-１
実施例１５７（化合物１６０の製造）

(２S,３S)-３-(アミノカルボニル)-２-メチルピロリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（７６０ mg）をトルエン（４.０ mL）に溶解、トリフルオロ酢酸（４.０ mL）を加え室温下に２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（５７０ mg）、炭酸カリウム（１３７０ mg）、ジメチルスルホキシド（１２ mL）を加え１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却後反応物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣にヘキサン：酢酸エチル＝１：２を加え結晶化して、 (２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボキサミド（１５８ mg）を得た。母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、同化合物（２８９ mg）を得た（化合物１６０）。
mp ２０４−２０６ ℃.
[α]_D=−２７６.７°(c=０.３８８, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３＋DMSO-ｄ₆ ) δ : １.１７(３H, d, J=６.２ Hz), ２.００−２.５０ (２H, m), ３.０６−３.３０ (２H, m), ４.０５−４.３０ (２H, m), ５．８４ (１H, br.s), ６.５１ (１H, br.s), ６.９８ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.５０−７.７１ (２H, m), ７.８２ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１２−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２１０, １６６４, １５６７ cm^-１
Anal. Calcd. for C_１7H_１7N₃O: C, ７３.１０； H, ６.１３； N, １５.０４.
Found：C, ７２.８２； H, ６.０３； N, １５.０９．
実施例１５８（化合物１６１の製造）

(２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボキサミド（１６０ mg）をジクロロメタン（３ mL）に溶解、無水トリフルオロ酢酸（０.２ mL）を加え、室温下に５時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、(２S,３S)-１-(４-シアノ-１-ナフチル)-２-メチルピロリジン-３-カルボニトリル（１２４ mg）を得た（化合物１６１）。
mp １４３−１４５ ℃.
[α]_D=-１９２.６°(c=０.３４, MeOH).
^１H-NMR (２００ MHz, CDCl_３) δ : １.３６(３H, d, J=５.８ Hz), ２.２０−２.５０ (２H, m), ３.０８−３.２５ (１H, m), ３.３８−３.５０ (１H, m), ４.００−４.２２ (２H, m), ６.９６ (１H, d, J=８.０ Hz), ７.５０−７.７８ (２H, m), ７.８３ (１H, d, J=８.０ Hz), ８.１８−８.３０ (２H, m).
IR (KBr) ２２４９, ２２１３, １５６７ cm^-１

前記実施例で得られた化合物の構造式を下記表１〜表１２に示す。表中“実”は実施例番号を示す。また表中、B ring欄の「HCl」、「H₂SO₄」、「MsOH」などの表記は各々その化合物が「塩酸塩」、「硫酸塩」、「メタンスルホン酸塩」であることを示す。

実験例１ AR結合阻害試験（野生型，LNCaP型）

野生型あるいはLNCaP型変異を有するアンドロゲン受容体(AR)を含む溶液に３nMのラジオラベルミボレロンおよび１００nMの化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン/チャ−コール法にてB (Bound) / F (Free)分離した。Bのラベルカウントを測定し、化合物の阻害率を算出した。結果を表１３に示す。
[表１３]

実験例２ Cos７細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価

Cos-７を１５０cm²フラスコに５,０００,０００ cells播き、培養液（１０％ Dextran Charcoal (DCC)-Fetal Bovine Serum (FBS)、２mM glutamineを含むDMEM培地） 中で２４時間培養後、AR遺伝子を含むベクターDNA、およびPSAプロモーター領域をタンデムに２つ連結して作製したアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってコトランスフェクションした。２時間後に培地交換して３時間培養し、１μMの５α-ジヒドロテストステロンまたは１００nMの化合物を添加して、さらに２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。１μMの５α-ジヒドロテストステロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を１００として、化合物の誘導率を求めた。結果を表１４に示す。
[表１４]

実験例３ ヒト前立腺癌細胞株におけるPSA産生試験

ヒト前立腺癌細胞株LNCaP-FGCを９６穴プレートに５,０００ cells/１００μL/wellで播き、翌日、試験化合物(最終濃度１００ nM)、あるいは対照となるビークルまたはテストステロン(最終濃度０．３５−３５０ nM)を添加し、薬物添加３日後に培養上清を回収する。アンドロゲン依存的に産生されるPSA（Prostate Specific Antigen）の培養上清中濃度をELISAにより測定し、ビークル添加群を０とし、３５０ nMのテストステロン添加群を１００とした時の、試験化合物によるPSA産生促進率を算出した。結果を表１５に示す。
[表１５]

実験例４ アンドロゲン受容体アゴニストのホルモン抵抗性癌細胞増殖率に対する影響

１） ホルモン抵抗性細胞株（LNCaP-hr およびMDA PCa 2b-hr細胞株）の樹立
LNCaP-FGCおよびMDA PCa 2b細胞株をアンドロゲンを除いた培養液 (LNCaP-FGC はRPMI1640+10% Dextran Charcoal (DCC)-Fetal Bovine Serum (FBS)、MDA PCa 2bはHam's F-12K + 25 ng/ml cholera toxin + 10 ng/ml EGF + 0.005 mM phosphoethanol amine + 100 pg/ml hydrocortisone + 45 nM selenious acid + 0.005 mg/ml insulin + 20% DCC-FBS) 中で培養した。当初は増殖しないが、3から8ヶ月以上培養を継続すると増殖するようになった。その細胞をそれぞれLNCaP-hr およびMDA PCa 2b-hrと名づけた。
２） アンドロゲン受容体アゴニスト存在下での細胞増殖率に対する影響
(方法) LNCaP-hr（アンドロゲンを除いた培養液で60週間培養）細胞を24穴プレートに40000 cells/mL/wellで播き、翌日0.01から10 nmol/Lの試験化合物を添加し、添加3日後に細胞数を計測した。また、MDA PCa 2b-hr（アンドロゲンを除いた培養液で61週間培養）細胞を24穴プレートに40000 cells/mL/wellで播き、翌日0.01から10 μmol/L の試験化合物を添加し、添加4日後に細胞数を計測した。
(結果) LNCaP-hrおよびMDA PCa 2b-hr 細胞の増殖は本願発明化合物により抑制された。
製剤例１ 酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル

６．７ｍｌの蒸留水に酢酸リュープロレリン５．８ｇを溶解した。これに別に溶解、濾過したポリ乳酸（重量平均分子量：１５０００）（５１．６ｇ）を含むジクロロメタン溶液１３８ｇを添加し、オートミニミキサーで９分間攪拌乳化（回転数：約６０００ｒｐｍ）した後、１５℃に調整した。これを予め溶解、濾過し同じ温度に調整した０．１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液１３．５Ｌに加えて乳化した。この場合、ホモミックラインフロー（特殊機化）を用い、ミキサーの回転数は約７０００ｒｐｍで乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱溶媒した（水中乾燥法）。
得られたマイクロカプセルを７４μｍのフルイを通して粗い粒子を除去した後、濾過あるいは遠心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の水で再分散しＤマンニトール８．７ｇを溶解し、篩過後、凍結乾燥した。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、最終５２℃で６９時間乾燥させた。これを篩過粉砕してマイクロカプセル末を得た。この操作で１５％Ｄ−マンニトール含有のマイクロカプセル末５８ｇが得られた。
製剤例２ 実施例１記載の化合物含有注射剤

(1)実施例１記載の化合物 ５.０mg
(2)食塩 ２０.０mg
(3)蒸留水 全量２mlとする
実施例１記載の化合物 ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
製剤例３ テストステロン含有錠剤

（1）テストステロン ５０ｍｇ
（2）ラクトース ３４ｍｇ
（3）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（5）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い前記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
製剤例４

製剤例１で得られた製剤と製剤例２で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例５
製剤例１で得られた製剤と製剤例３で得られた製剤とを組み合わせる。
製剤例６
製剤例１で得られた製剤と製剤例２で得られた製剤と製剤例３で得られた製剤とを組み合わせる。

本発明化合物は、アンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）として優れた作用を有し、アンドロゲンの投与が有効なハイポゴナディズム、男性更年期障害、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にLHRH誘導体抵抗性前立腺癌）の予防・治療に有用である。

Claims (12)

1. 一般式
   

   

   〔式中、
   R⁷はシアノ基を、
   R ⁸ は水素原子を、
   R ⁹ はC _1-6 アルキル基を、
   qは０を、
   Z¹はカルボニル基、または式
   

   

   （式中、R ¹⁰ は水素原子を、R ¹¹ は（１）シアノ基、（２）水酸基、（３）水酸基もしくはC _1-6 アルコキシ基で置換されたC _1-6 アルキル基、（４）C _1-6 アルコキシ基、または（５）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基を、
   Z²は−ＣＨ _２ −を示す。〕
   で表される化合物またはその塩。
2. 一般式
   

   

   〔式中、
   X³は硫黄原子を、
   R⁷はシアノ基を、
   R ⁸ は水素原子を、
   R ⁹ はC _1-6 アルキル基を、
   qは０を、
   Z¹はカルボニル基、または式
   

   

   （式中、R ¹⁰ は水素原子を、R ¹¹ は（１）シアノ基、（２）水酸基、（３）水酸基もしくはC _1-6 アルコキシ基で置換されたC _1-6 アルキル基、（４）C _1-6 アルコキシ基、または（５）エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。）で表される基を、
   Z²は−ＣＨ _２ −を示す。〕
   で表される化合物またはその塩。
3. ４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−（３−メトキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ナフトニトリル、４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、４−［３−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリル、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボキサミド、１−（４−シアノ−１−ナフチル）−２−メチルピロリジン−３−カルボニトリル、４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）−１−ベンゾチオフェン−７−カルボニトリルもしくはその光学活性体またはその塩。
4. ４−［３−（１-ヒドロキシ-１-メチルエチル）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ナフトニトリルもしくはその光学活性体またはその塩。
5. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
6. アンドロゲン受容体モジュレーターである請求項５記載の医薬。
7. アンドロゲン受容体アゴニストである請求項５記載の医薬。
8. ハイポゴナディズムまたは男性更年期障害の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
9. 骨粗しょう症の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
10. ホルモン抵抗性癌の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。
11. ホルモン抵抗性癌がＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌である請求項１０記載の医薬。
12. 癌が前立腺癌である請求項１０または１１記載の医薬。