JP2023159166A - 急速進行性線維肉腫ポリペプチドの標的分解のための多環式化合物および方法 - Google Patents

急速進行性線維肉腫ポリペプチドの標的分解のための多環式化合物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】癌；心臓・顔・皮膚（cardiofaciocutaneous）症候群；神経線維腫症1型；コステロ症候群；ヌーナン症候群;または黒子、心電図異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、性器異常、発育遅延、RAFの蓄積と凝集に関連付けられる難聴(LEOPARD)症候群等の、BRafの蓄積および凝集と関連する疾患または障害に有効な治療薬として、二官能性化合物を含む組成物を提供する。【解決手段】例えば、下式の化合物を含む組成物である。TIFF2023159166001392.tif44142【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本開示は、2018年9月7日に出願された米国仮特許出願第62/728,581号の優先権の利益を主張し、および2016年12月23日に出願された米国仮特許出願第62/438,803号と2017年11月7日に出願された米国仮特許出願第62/582,698号の優先権を主張する、2017年12月22日に
米国特許出願第15/853,166号として出願され、2018年6月28日に公開された米国特許出願
公開第2018/0179183A1号の一部継続出願である。これら特許出願はすべて、参照によりその全体で本明細書に援用される。
参照による援用
2016年8月5日に出願された米国特許出願第15/230,354号、および2016年7月11日に出願
された米国特許出願第15/206,497号、および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号、および2016年10月11日に出願された米国特許出願第62/406,888号、および
米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された、2015年4月14日に出願された米国
特許出願番号第14/686,640号、および米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された、2015年7月6日に出願された米国特許出願番号第14/792,414号、および米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された、2014年7月11日に出願された米国特許出願第14/371,956号、および米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された、2016年3月18日に出願された米国特許出願第15/074,820号は、参照によりその全体で本明細書に援用される。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所により発行された助成金番号NIH R35CA197589に基づく
政府支援のもとなされたものである。政府は本発明に特定の権利を有する。
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびE3ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物および関連する使用方法を提供する。当該二官能性化合物は、標的ユビキチン化の調節因子として有用であり、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害されるRAF(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma)タンパク質に
関して有用である。
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を標的と
することは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質－タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。例えば、最初の低分子E3リガーゼであるMDM2(mouse double minute 2 homolog)阻害剤であるナトリンの発見以来、MDM2（すなわ
ち、human double minute 2（HDM2））E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告さ
れている(J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8) 987-994)。
腫瘍抑制遺伝子のp53は、DNA損傷またはストレスに応じた細胞増殖の停止およびアポトーシスに重要な役割を果たしており((A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982)、p53の不活化が腫瘍細胞生存の重要な経路の一つとして提唱されている(A. J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310)。癌患者においてp53の突然変異が
約50％で発見されており (M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53)、一方で野生型のp53を有する患者は、p53とMDM2とのタンパク質－タンパク質相互作用を通した、MDM2によるp53の下方制御が多く発見されている(P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109)。発癌性ストレスシグナルが無い正常な細胞の状態では、MDM2はp53を低濃度で保持している。DNA損傷や細胞ストレスに応じてp53のレベルは上昇し、さらにp53／MDM2のオート制御システムからのフィードバックループにより、MDM2の上昇も生じる
。言い換えれば、p53は転写レベルでMDM2を制御し、MDM2はその活性レベルでp53を制御する(A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132)。
幾つかの機序により、MDM2によるp53の下方制御を説明することができる。まず最初にMDM2はp53のN末端ドメインに結合し、p53応答性遺伝子の発現を阻害する(J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237-1245)。次いでMDM2はp53を核から細胞質へと往復させ、タン
パク溶解性の分解を促進する(J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564)。最後にMDM2は、内在的なE3リガーゼ活性を有しており、p53にユビキチンを結合させ、ユビキチン依存性26sプロテアソーム系(UPS)を通して分解させる(Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299)。MDM2はE3リガーゼとして機能することから、MDM2を疾患原因となるタン
パク質へとリクルートさせ、そのユビキチン化と分解の活性を発揮させることは、非常に興味深い薬剤開発手法である。
魅力的な治療可能性のあるE3リガーゼの一つが、フォンヒッペル-リンドウ（von Hippel-Lindau (VHL)）腫瘍抑制因子であり、これはE3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニ
ットであり、この複合体はさらにエロンギン（elongin）BおよびC、Cul2ならびにRbx1か
らなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子1α（ＨＩＦ－1α）であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。Ｅ3リガー
ゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がVHLの主要基質である転写因子ＨＩＦ
－1αの結合様式を模倣することが確認された。
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（
ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）－4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質
をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成
などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
アポトーシス阻害因子（IAP：Inhibitor of Apoptosis Proteins）はアポトーシス、すなわち細胞死に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトのIAPファミリーには8種類含
まれ、多くの他の生物もIAPホモログを含有する。IAPはE3リガーゼ特異的ドメインとバキュロウイルスIAPリピート（BIR：baculoviral IAP repeat）ドメインを含有し、これらが基質を認識し、そのユビキチン化を促進する。IAPはユビキチン化を促進し、そしてカス
パーゼに直接結合し、阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実行するプロテアーゼである（例えばカスパーゼ－3、カスパーゼー7、およびカスパーゼー9）。ゆ
えに、カスパーゼの結合を介して、IAPは細胞死を阻害する。しかしアポトーシス促進性
の刺激はミトコンドリアタンパク質のDIABLO(second mitrochondria-derived activator of caspases、またはSMACとしても知られる)およびHTRA2(Omiとしても知られる)の放出を生じさせる。DIABLOとHTRA2の結合は、IAP活性を阻害すると考えられている。
SMACは、XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、およびサバイビンを含む本質的にすべての公知のIAPと相互作用する。成熟型SMACの最初の四つのアミノ酸(AVPI)がIAPの一部分に結合する。これがIAPの抗アポトーシス効果の阻害に必須であると考えられている。
米国特許出願公開第2015-0291562号および第2014-0356322号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ(PROTAC：proteolysis targeting chimeric)化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらは当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。
RAF（Rapidly Accelerated Fibrosarcoma）の過剰発現もしくは凝集に関連する疾患の
効果的な治療、またはRAFの過剰活性化(構成的活性RAFなど)の技術分野において継続的なニーズが存在する。例えば、現在のBRaf阻害剤(ベムラフェニブ（vemurafenib）およびダブラフェニブ（dabrafenib）など)は、V600突然変異体BRafを標的とし得る。従って、現
在市販されている薬剤に対して非感受性である、異なるBRaf突然変異を有する疾患または障害(黒色腫、肺癌、膵臓癌、および／または結腸直腸癌など)に対するニーズが存在する。さらに、耐性突然変異が、BRaf/MEK阻害剤療法に応答して現れる可能性がある。例えば、p61スプライスバリアントは、BRaf/MEK阻害剤療法で治療された黒色腫患者において現
れることがあり、これらの患者には臨床的オプションがないままである。現在市販されている薬剤はまた、野生型BRafの奇異性活性化に結び付き、かつその原因となり、臨床的合併症をもたらす。さらに、CRafを用いたヘテロ二量体化を通して信号を受ける低活性クラスIIIBRaf突然変異体のファミリーは、非小細胞肺癌(NSCLC)においてBRaf突然変異の40%
を構成し、その他の癌全体で散発的に見られ、いかなる現在承認されているかまたは臨床段階にあるBRaf阻害剤でも標的化することができない。クラスI BRAF変異体（V600E、V600K、V600D）は、高いキナーゼ活性を有し、Rasおよび二量体化に依存せず、ベムラゲニブ（vemuragenib）に感受性である。クラスII BRAF変異体は、高度～中程度のキナーゼ活性を有し、Ras非依存性で、二量体化依存性であり、ベムラフェニブに対する感受性がない
。クラスIII BRAF変異体は、キナーゼ活性がほとんどないか、または全くなく、Rasおよ
び二量体化に依存性であり、ベムラフェニブに対する感受性がない。
したがって、非特異的効果ならびにRAFの標的化および調節に対する無能は、依然とし
て効果的な治療の開発に対する障害となっている。このように、RAFを効果的に標的化し(例えば、BRafの突然変異型を効果的に阻害および/または分解しつつ、野生型BRafを保つ)、VHL、セレブロン、MDM2、およびIAPの基質特異性を活用もしくは増強する低分子治療剤があれば、非常に有用であることになる。
本開示は、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう
機能する二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものである。特に本開示は二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ(PROTAC：proteolysis targeting chimeric)化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに、本明細書は、癌などの疾患状態(例えば、腎細胞癌、膵臓癌、
結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、毛様細胞性星細胞腫、前立腺癌、胃癌、肝細胞癌、および黒色腫)、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ1、コステロ症候群、ヌーナン症候群、LEOPARD(ほくろ、心電図異常、両眼隔離、肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴)症候群の治療または改善のために、本明細書に記載される有効量の化合物を使
用する方法を提供する。
従って一つの態様において本開示は二官能性化合物またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち、E3ユビキチンリガー
ゼに対するリガンド、または「ULM」基)と、標的タンパク質に結合する部分(すなわちタ
ンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基)を含み、それにより当該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解(および阻害)作用が発揮される。好ましい実施形態において、ULM(ユビキチン化リガーゼ調節因子)は、フォンヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分(VLM)、またはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)、またはMDM2(mouse double miniute 2 homolog)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(MLM)、またはIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分(すなわち、「ILM」)とすることができる。例えば、二官能性化合物の構造を以
下のように示すことができる：
Figure 2023159166000001
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＵＬＭ部分（例えばVLM、CLM、MLMまた
はILM）のそれぞれの位置、ならびにその数は例示の目的でのみ提供されており、いかな
る方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
Figure 2023159166000002
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lはリンカー、例えばPTMとULMを連結させる結合または化学基であり、またULMは、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分
、またはフォンヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分(VLM)またはセレ
ブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)、またはMDM2(mouse double miniute 2 homolog)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(MLM)である。
例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
Figure 2023159166000003
式中、PTMは、タンパク質/ポリペプチド標的化部分であり；「L」は、PTMと、VLM、CLM、MLM、ILM、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つとを結合するリンカー(例
えば、結合、または化学リンカー基)であり；VLMは、VHL E3リガーゼに結合するフォンヒッペル-リンドウ（Von Hippel-Lindau） E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；CLMは、セレブロンに結合するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；MLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；およびILMは、IAPに結合するIAP結合部分である。
特定の好ましい実施形態において、ILMは、AVPIの四ペプチド断片である。よって特定
の追加的実施形態では、二官能性化合物のILMは、アミノ酸のアラニン（A）、バリン（V
）、プロリン（P）、およびイソロイシン（I）またはそれらの非天然型模倣体をそれぞれ含む。追加的実施形態では、AVPI四ペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、-C(O)NH-または-NHC(O)-）を介して互いに結合される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ULM、複数のＰＴＭ、複数の化学リ
ンカー、またはそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。
特定の実施形態では、ILMは例えば本明細書に記載される化学的部分などの化学的部分
を含む。
追加的実施形態では、ＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるVLMとしては、上記に検討されるように米国特許出願公開第2014/03022523号にあるVLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
ある実施形態において、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから
誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、CLMは、サリドマイド、
レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるCLMとしては、米国特許出願公開第2015/0291562号にあるCLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、MLMはナトリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期
されるMLMとしては、上記に検討されるように2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号にあるMLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。特
定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピ
ロ－インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接
ビス－アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
特定の実施形態では、「L」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、1
～20の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「L」は、
例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
特定の実施形態では、ＶＬＭは、 トランス-3-ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここでトランス-3-ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方が、アミドとして官能
性がある。
特定の実施形態において、CLMは、ピぺリジン-2,6-ジオンの誘導体であり、当該ピぺリジン-2,6-ジオンは3位で置換されてもよく、そしてその3位置換はC-N結合またはC-C結合
としての結合を伴う二環式ヘテロ－芳香族化合物であってもよい。CLMの例としては、ポ
マリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において当該方法は、本明細書において別段に記載されるように好ましくはリンカー部分を介して結合されるILMとPTM、PTMとVLM、またはPTMとCLM、またはPTMとMLMを含む本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、ここでVLM/ILM/CLM/MLMは
、リンカーを介してPTMに結合され、PTMに結合するタンパク質を標的化させ、分解する。同様に、PTMは、リンカーを介してＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭまたはILMに連結され、タンパク質またはポリペプチドを分解標的とすることができる。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がE3ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施
形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために本明細書において使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本開示を限定すると解釈されるものではない。本開示のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付図面と併せ、以下の詳細な説明から明白となるであろう。
本開示の二官能性化合物の一般的原則の図。(A）例示的な二官能性化合物は、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、および任意でULMにPTMを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（B）本明細書に記載の二官能性化合物の機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。 本開示の二官能性化合物の一般的原則の図。(A）例示的な二官能性化合物は、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、および任意でULMにPTMを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（B）本明細書に記載の二官能性化合物の機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。 ［図２Ａ－１］～［図２Ａ－８８］表1A。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物。 ［図２Ｂ－１］～［図２Ｂ－１１７］表1B。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物。 ［図２Ｃ－１］～［図２Ｃ－４０］表1C。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物。 ［図２Ｄ－１］～［図２Ｄ－６］表1D。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物。 ［図３Ａ－１］～［図３Ａ－７１］表2A。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物のデータ。 ［図３Ｂ－１］～［図３Ｂ－６３］表2B。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物のデータ。 ［図３Ｃ－１］～［図３Ｃ－２０］表2C。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物のデータ。 ［図３Ｄ－１］～［図３Ｄ－４］表2D。本開示の例示的タンパク質標的化部分および化合物のデータ。 本開示の二官能性化合物の一般的原則の図。 本開示の例示的な二官能性化合物は、BRAFの変異体選択的分解を誘導する。 本開示の例示的な二官能性化合物は、変異型BRAF分解を誘導し、細胞増殖を阻害し、およびMAPKシグナル伝達を抑制しながら、野生型BRAFは温存する。 本開示の例示的な二官能性化合物は、変異型BRAF分解を誘導し、細胞増殖を阻害し、およびMAPKシグナル伝達を抑制しながら、野生型BRAFは温存する。 ［図６Ｃ－１］～［図６Ｃ－２］本開示の例示的な二官能性化合物は、変異型BRAF分解を誘導し、細胞増殖を阻害し、およびMAPKシグナル伝達を抑制しながら、野生型BRAFは温存する。 本開示の例示的な二官能性化合物は、ベムラフェニブ抵抗性変異体p61の分解を誘導する。 本開示の例示的な二官能性化合物は、インビボで変異体BRAFの分解を誘導し（a）、および腫瘍体積を減少させる（B）。 本開示の例示的な二官能性化合物は、インビボで変異体BRAFの分解を誘導し（a）、および腫瘍体積を減少させる（B）。 例示的な二官能性化合物の選択性の基礎となる機序。 例示的な二官能性化合物の選択性の基礎となる機序。 野生型BRAFは、Cullin 2(活性E3リガーゼ)をリクルートすることができない。
以下は、本開示の実施において当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
E3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質に結合する二官能性構築物またはキメラ構築物により、E3ユビキチンリガーゼタンパク質（例えばアポトーシス阻害因子（IAP）、フォンヒッペル－リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、またはmouse double minute 2 homolog (MDM2) E3ユビキチンリガーゼ）と標
的タンパク質が近接して配置されたとき、標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（PTM）に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選択標的タンパク質のユビキチン化が生じ、それに伴いプロテアソームによる標的タンパク質の分解が導かれる（図1
を参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。
特定の態様において、本開示は、リガンド、例えば低分子リガンド（すなわち、2,000
ダルトン、1,000ダルトン、500ダルトン、または200ダルトン未満の分子量を有する）を
含む化合物を提供し、当該化合物は例えばIAP、VHL、MDM2またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解(および／または阻害)を生じさせるようなやり方で標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば4、3、または2個よ
りも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、
本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本開示を限定することは意図されていない。
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲中の介在値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本開示内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一方または両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてその使用の分若で当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白
に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「一つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば、「含む」などのオープンエンド型の文言と併せて使用される場合、「Aおよび/またはB」という言及は、一つの実施形態では、Aのみを指すことがある（任意で、B以外の
要素を含む）；別の実施形態では、Bのみを指すことがある(任意で、A以外の要素を含む)；さらに別の実施形態では、AとBの両方を指すことがある(任意で、他の要素を含む)；など。
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「～の内のただ一つ」、または「～の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「～からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「～のうちの一つ」、「～のうちの一つのみ」、または「～のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containin
g）」、「関与する（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などの全ての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「～からなる（consisting of）」および「本質的に～からな
る（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的
な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載され
ている。
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記される全ての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ(または同等に、「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、もしくは同等に、「Aおよび/またはBのうちの少なくとも一つ」)とは、一つの実施形態では、Bが存在しない(
および任意でB以外の要素を含む)、任意で複数のAを含む、少なくとも一つを指すことが
あり；別の実施形態では、Aが存在しない(および任意でA以外の要素を含む)、任意で複数のBを含む、少なくとも一つを指すことがあり；さらに別の実施形態では、任意で複数のAを含む、少なくとも一つ、および任意で複数のBを含む、少なくとも一つ、(および任意で他の要素を含む)を指すことがある。など。
複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
「同時投与（co-administration）」および「同時に投与すること（co-administering
）」又は「併用療法（combination therapy）」という語は、同時投与（二つ以上の治療
薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（一つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載さ
れる分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばE2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるIAP E3ユビキチンリガーゼタンパク質など。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼはポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され；第三のユビキチンは、第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識される
ポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）、セレ
ブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）、フォンヒッペル－リンドウE3ユビキチン
リガーゼ（VHL）結合部分（VLM）、および／またはmouse double minute 2 homologue (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ULMは、以下の構造に従い化学リ
ンカー(L)を介して標的タンパク質結合部分(PTM)に連結される：
(A) PTM-L-ULM
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分
であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
ULM、ILM、VLM、MLMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その
包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、IAP（すなわちILM）、MDM2（すなわちMLM）、セレブロン（すなわちCLM）、およびVHL（すなわちVLM）に結合するものを含むすべてのULMを包含する。さらにILMという用語は、すべての可能性のあるIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＭＬＭという用語はすべての可能性のあるＭＤＭ2 Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＶＬＭという用語はすべての可能性のあるＶ
ＨＬ結合部分を包含し、そしてCLMという用語はすべてのセレブロン結合部分を包含する
。
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによるタンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物（例えばPROTAC）を提供する。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「PTM」）に直接または間接的に、例えば共有結合されるなどで結合され
たILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMを含む。特定の実施形態においてILM/VLM/CLM/MLMとPTMは、化学リンカー(L)を介して連結または結合される。ILMは、IAP E3ユビキチンリガーゼに結合し、VLMは、VHLに結合し、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合し、
およびMLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼに結合し、ならびにPTMは、標的タンパク質を
認識し、そして標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用が、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
(B) PTM-ILM
(C) PTM-CLM
(D) PTM-VLM
(E) PTM-MLM
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
(F) PTM-L-ILM
(G) PTM-L-CLM
(H) PTM-L-VLM
(I) PTM-L-MLM
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lは化学リンカーであり、ILM
はIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結
合部分であり、VLMはVHL結合部分であり、そしてMLMはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態において、ULM（例えばILM、CLM、VLM、またはMLM）は、約200μM未満
のIC50で、E3ユビキチンリガーゼ（例えばIAP E3ユビキチンリガーゼ、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、VHL、またはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、または結合する。IC50は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM未満
のIC50の活性を示す。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパ
ク質標的を標的化する）、複数のULM、一つ以上のULM（すなわち複数／異なるE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHL、IAP、セレブロン、および／またはMDM2に特異的に結合する部分）またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに
おいて、PTMとULM(例えばILM、VLM、CLM、および／またはMLM)は、直接、または一つ以上の化学リンカー、もしくはその組み合わせを介して連結することができる。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異
的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合
、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物が複数のULMを含む場合、それらULMは同一である。追加
的な実施形態では、化合物は、複数のULM（例えばULM、ULM’）、直接、または化学リン
カー（L）を介して、またはその両方でULMに結合される少なくとも一つのPTMを含む。特
定の追加的な実施形態では、複数のULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物は複数のULMおよび／または複数のULM’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるULM、複数のULM、および／または複数のULM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介し
てULMまたはULM’に結合された少なくとも一つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実
施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるILMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらなる実施形態では、PTMそれ自体が、例えばILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’、および／またはMLM’などのULM（またはULM’）である。
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロ
プロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖ま
たは環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（nは概して0～6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの
一つ以上で、C1－Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、一つ以上のハロ基、好ましくは1～3個のハロ基、または一つもしくは二つのヒドロキシル基、O-（C1－Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に
開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1～10個、好ましくは1～6個、多くの場合は1～4個のエチレング
リコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0に関しては炭素の代わりにHがある。
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で五個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)
、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを
含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシ
ル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、ア
ルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アル
キレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は一つまたは二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC1-C6アルキル基（1または二つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記
載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各
々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げ
られ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で三つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのC0-C6
アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6エステル（オキシ
エステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノまた
はジ-C1-C6アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1～6個の炭素原子を含む。或る実施形態においては、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (ここで、mおよびnは、文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSは、C1-C6アルキ
ルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、 NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましく
はFまたはCl)を含むこととなる。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロ
キシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つ
または2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必
要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意さ
れたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジンなどの窒素含有ヘテロアリール基；例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェンなどの硫黄含有芳香族複素環；例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの酸素含有芳香族複素環；ならびに例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾ―ル、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールなどの、窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2個以上のヘテロ原子を含む芳香族
複素環、が挙げられ、それらすべてが任意で置換され得る。
「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、または少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、一つ以上の置換基で置換されている。例えばアリール基は、以下から選択される置換基を含んでもよい：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6アルキル)アミンであって、
当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ
位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むPTM基に付加されたリンカー基と置換されていることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール
、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される-(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、または任意で置換される-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換され
る1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
Figure 2023159166000004
式中：
Scは、CHRSS、NRURE、またはOである；
RHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（
好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）
で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つの
ヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
RSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（
好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキ
ル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）であり；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は一～六個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれか
がベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3～20個の炭素原子
を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの一つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも一つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される一つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1～Ｑ4、およびＡは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、ILMまたはILM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
一つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
Figure 2023159166000005
式中：
式(a)～(e)[例えば、(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e)、(f)、(a2)、(d2)、(a3)、および(a4)]のWは独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換される3～6員のシクロアルキル、任意で置換されるシクロプロピル基、または任意で置換されるシクロブチル基）、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、および
N-アルキルの群から選択され；
W3は、CまたはNから選択され；
式（a）～式（e）のXは独立して、存在しないか、O、SおよびCH2の群から選択され；
式（a）～式（e）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）～式（e）のZは独立して、存在しないか、O、SまたはCH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともが存在しない、またはCH2であってはならず；
式(a)～式(e)のGおよびG’は独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、-(CH2)n、-O-P(=O)(O-C1-6アルキル)(OH)、-(CH2)n、-O-P(=O)(O-C1-6アルキル)2、-(CH2)n、-O-P(=O)(OH)2、-CH2OCOO(CH2CH2O)n”CH3、
任意でR’で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
n”は、の8～35の整数(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35）であり；
式（a）～式（e）のQ1～Q4は各々独立して、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択
される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）～式（e）のAは独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式(a)～式(e)のRは、 限定されないが、以下を含む：H、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、ハロゲン
、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるC5-C7アリール）、任意で置換
されるアルキル-アリール（例えば、任意で置換されるC1-C6アルキル、任意で置換されるC5-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル-アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換されるC5-C7ヘテロアリ
ール）、非置換もしくは置換された直鎖状または分枝鎖状のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）、またはアリール（例え
ば、C5-C7アリール）で任意で置換されるC1-C6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル）、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシまたはヘキソキシ；ここでアルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3－C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換され得る）、任意で置換される
Figure 2023159166000006
（例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換される
Figure 2023159166000007
（例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール
）で置換される）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるC3-C7
シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるC3-C7
ヘテロシクリル）、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5および-OCF3;
x、y、およびzの各々は独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり；
式（a）～（e）のR’およびR”は独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状
のアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環、-C(=O)R、任意で置換されるヘテロシ
クリルから選択され；
式（a）～式（e）のnおよびn’は各々独立して、1～10（例えば、1～4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）の整数であり；
Figure 2023159166000008
Figure 2023159166000009
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：
Figure 2023159166000010
式中：
式(a)～(e)[例えば、(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e)、(f)、(a2)、(d2)、(a3)、および(a4)]のWは独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換される3～6員のシクロアルキル、任意で置換されるシクロプロピル基、または任意で置換されるシクロブチル基）、任意で置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、任意で置換される3～6員のヘテロシクロアルキル）、およびN-アルキルの群から選択さ
れ；
W3は、CまたはNから選択され；
式（a）～式（e）のXは独立して、存在しないか、O、SおよびCH2の群から選択され；
式（a）～式（e）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）～式（e）のZは独立して、存在しないか、O、S、およびCH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともが存在しないか、またはCH2であってはならず；
式(a)～式(e)のGおよびG’は独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、-(CH2)n、-O-P(=O)(O-C1-6アルキル)(OH)、-(CH2)n、-O-P(=O)(O-C1-6アルキル)2、-(CH2)n’-O-P(=O)(OH)2、-CH2OCOO(CH2CH2O)n”CH3、
任意でR’で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
n”は、の8～35の整数(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35）であり；
式（a）～式（e）のQ1～Q4は各々独立して、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択
される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）～式（e）のAは独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式(a)～式(e)のRは、限定されないが、以下を含む：H、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、ハロゲン、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるC3-C7ヘテロシクリル）、
任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるC5-C7アリール）、任意で置換さ
れるアルキル-アリール（例えば、任意で置換されるC1-C6アルキル、任意で置換されるC5-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル-アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換されるC5-C7ヘテロアリー
ル）、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）、またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で任意で置換されるC1-C6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル）、任意で置換さ
れるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシまたはヘキソキシ；ここでアルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3－C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換され得る）、任意で置換される
Figure 2023159166000011
（例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換される
Figure 2023159166000012
（例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シ
クロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるC3-C7
シクロアルキル）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるC3-C7
シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるC3-C7
ヘテロシクリル）、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5および-OCF3、ここで少なくとも一つのR（例えば、O、OH、N、NH、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換さ
れるC3-C7シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換さ
れるC3-C7ヘテロシクリル）、-アルキル-アリール（例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリ
ール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-アルキル-アリール）、アリール（例えば、C5-C7アリール）、ヘテロアリールアリール（例えば、C5-C7ヘテロアリール）、アミン、アミド、またはカルボキシのうちの少なくとも一つ）は、PTM、化学
リンカー基（L）、ULM、CLM'（例えば、CLM’は、第一のCLMと同じ構造または異なる構造を有する追加CLMである）またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変される
。
x、y、およびzの各々は独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり；
式（a）～（e）のR’およびR”は独立して、結合、H、任意で置換される直鎖状または分
枝鎖状のアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環、-C(=O)R、任意で置換されるヘ
テロシクリルから選択され；
式（a）～式（e）のnおよびn’は各々独立して、1～10（例えば、1～4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）の整数である；
式（a）～式（e）の
Figure 2023159166000013
本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
Figure 2023159166000014
式中：
式（g）のWは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され；
式(g)のAは、H、メチル、アルキル(例えばC1～C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換さ
れる))から独立して選択され、
式(g)のRは独立して、H、OH、NH2、ハロゲン、メチル、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル（例えば、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル）
、任意で置換されるC1-C6アルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意
で置換されるC3-C7シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意
で置換されるC3-C7ヘテロシクリル）、任意で置換されるアルキル-アリール（例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-
アルキル-アリール）、任意で置換されるアリール（例えば、C5-C7アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され；
式(g)のnは、1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)を表し、式中、少なくとも一つのR(例えば、OH、NH2、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-アルキル-アリール(例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-アルキル-アリール）、アリール（例えば、C5-C7アリール）、アミン、アミド
、またはカルボキシのうちの少なくとも一つ）は、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変され；および
式（g）の
Figure 2023159166000015
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（a）～式（g）[例えば、(a1)、(b)、(c)、(d1)、(e)、(f)、(a2)、(d2)、(a3)、(a4)、および(g)]のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1～Ｑ4、およびAは独立して、リンカー、および／また
は一つ以上のPTM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、CLMは、Q1、Q2、Q3、Q4またはそれらの組み合わせに1～4個のR基を含み、ここで各Rは、例えば、OH、ハロゲン
、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるC3-C7シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で
置換されるC3-C7ヘテロシクリル）、-アルキル-アリール（例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-アルキル-アリー
ル）、アリール（例えば、C5-C7アリール）、アミン、アミド、シアノ、またはカルボキ
シなどの独立して選択された官能基または原子であり、任意でそれらのうちの一つは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）、またはそれらの組み合わせに共有
結合されるように改変される。
一部の実施形態では、CLMは以下の構造により表され、破線はリンカー結合点を示す：
Figure 2023159166000016
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子に
おいて示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙
げられる。
Figure 2023159166000017
Figure 2023159166000018
Figure 2023159166000019
Figure 2023159166000020
Figure 2023159166000021
Figure 2023159166000022
Figure 2023159166000023
Figure 2023159166000024
Figure 2023159166000025
Figure 2023159166000026
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：
Figure 2023159166000027
Figure 2023159166000028
Figure 2023159166000029
Figure 2023159166000030
式中：
Wは独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、およびN-アルキルから選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5は各々独立して、H、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択され
る基で置換される炭素CまたはNを表し；
R1は、存在しないか、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
R2は、存在しないか、H、OH、CN、C1-C3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択され；
R3は、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例え
ば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキ
シルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’、CN、OH、CF3であり；
Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
R’は、H、OH、ハロゲン、アミン、シアノ、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換ア
ルキル（例えば、置換されるC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されるC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
nは、0～4であり；
Figure 2023159166000031
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、式（h
）～式（ab）のR基（例えば、R、R1、R2、R3、R4またはR’)、W、X、またはQ基（例えば
、Q1、Q2、Q3、Q4またはQ5)を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、ま
たはそれらの組合せに共有結合される。
本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、式（h
）～式（ab）のW、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合され
る。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（h）～式（ab）のW、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は独立して、 リンカーに共有結合されても
よく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリ
ンカーに共有結合されてもよい。
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物
の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げら
れる：
Figure 2023159166000032
Figure 2023159166000033
Figure 2023159166000034
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
R1は、存在しないか、H、CH、CN、C1-C3アルキルの群から選択され；
R2は、HまたはC1-C3アルキルであり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
R4は、メチルまたはエチルであり；
R5は、Hまたはハロであり；
R6は、Hまたはハロであり；
CLMのRは、Hであり；
R’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ
、ＣＬＭ’の結合点であり、
Q1およびQ2は各々独立して、HまたはC1-C3アルキルから独立して選択される基で置換されるCまたはNであり；
Figure 2023159166000035
は、一重結合または二重結合であり；
nは、1～4の整数（例えば、1、2、3、または4）であり；および
Rは、以下を含む：H、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、ハロゲン、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置換されるC5-C7アリール）、任意で置換
されるアルキル-アリール（例えば、任意で置換されるC1-C6アルキル、任意で置換されるC5-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル-アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例えば、任意で置換されるC5-C7アリール）
、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）、またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で任意で置換されるC1-C6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル）、任意で置換される
アルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシまたはヘキソキシ；ここでアルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3－C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換され得る）、任意で置換される
Figure 2023159166000036
（例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換される
Figure 2023159166000037
（例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5および-OCF3;
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つのR（例えば、OH、NH2、C1-C6アルキル
、C1-C6アルコキシ、-アルキル-アリール（例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリールまた
はそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-アルキル-アリール）、アリール（例えば、C5-C7アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシのうちの少なくとも一つ
）は、PTM、化学リンカー基（L)、ULM、CLM’（例えば、CLM’は、第一のCLMと同じ構造
または異なる構造を有する追加のCLMである）、またはそれらの組み合わせに共有結合さ
れるように改変される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）～式（an）のW、R1、R2
、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合
されてもよい。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）～式（an）のR1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され
てもよい。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）～式（an）のQ1、Q2、Q3、Q4、およびRは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい
。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ac）～式（an）のRは
改変されて、リンカー基（L）、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択され
る：
Figure 2023159166000038
Figure 2023159166000039
式中、R’は、ハロゲンであり、R1は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態に記
載されるとおりである。
特定の例において、CLMは、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。
これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：
Figure 2023159166000040
例示的なVLM
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ULMは、VLMであり、以下のULM-a
の化学構造を含み、
Figure 2023159166000041
式中：
破線は、少なくとも一つのPTM、別のULMもしくはVLMもしくはMLMもしくはILMもしくはCLM（すなわちULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’）、または化学リンカ
ー部分の結合を示し、少なくとも一つのPTM、ULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’
またはMLM’をリンカーの他方の末端に結合させ；
式ULM-aのX1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され；
式ULM-aのRY3、RY4はそれぞれ独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル（例えば、1個以上のハロで任意で置換される）、任意で置換されるC1-6アル
コキシル（例えば、0～3個のRP基で任意で置換される）の群から選択され；
式ULM-aのRPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキ
ル、C＝Oから選択され；
式ULM-aのW3は、任意で置換されるT、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換されるT-二ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-T-二複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
式ULM-aのX3は、C=O、R1、R1a、R1bであり；
R1、R1a、R1bはそれぞれ、H、1つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖
または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から独立して選択され；
式ULM-aのTは、任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基、または-OH基、または任意で置
換されるアミノ酸側鎖の群から選択され、この場合においてメチレン基の各々は任意で、ハロゲン、メチル、任意で置換されるアルコキシ、-(CH2)m’C(=O)(CH2)m’C(=O)(OH)、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、1つ以上のハロゲンもしくはOHにより任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6
アルキル基、C(O) NR1R1a、またはNR1R1aの群から選択される一個または二個の置換基で
置換されるか、またはR1とR1aは結合して、任意で置換される複素環を形成し；
各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
式ULM-aのW4は、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロア
リール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、この場合においてアリール基
は、任意で置換される5～6員のヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるアルコキシで任意で置換されてもよく、この場合において-NR1は、X2に共有結合され、R1は、HまたはCH3、好ましくはHであり；および
nは0～6であり、多くの場合、0、1、2、または3であり、好ましくは0または1である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Tは、任意で置換されるアルキル
、-(CH2)n-基、または-OH基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択され、
この場合においてメチレン基の各々は任意で、ハロゲン、メチル、任意で置換されるアルコキシ、-(CH2)m’C(=O)(CH2)m’C(=O)(OH)、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH
2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、1つ以上のハロゲンにより任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基、C(O) NR1R1a、またはNR1R1aの群から選択される一個または二個の置換基で置換されるか、またはR1とR1aは結合して、任意で置換
される複素環を形成し；各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であ
り、nは、0～6、多くの場合で0、1、2、または3であり、好ましくは、0または1である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式ULM-aのW4は、
Figure 2023159166000042
W5は、任意で置換されるフェニル、任意で置換されるナフチル、または任意で置換される5～10員のヘテロアリールである(例えば、W5は任意で、一個以上[例えば、1、2、3、4、
または5]のハロ、CN、酸素原子で置換される一個以上（例えば、1、2、3、4またはそれ以上）の炭素原子を任意で有する任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C12アルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシで置換される）；
R14a、R14bは各々独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置
換されるヒドロキシルアルキル、-(CH2)m’C(=O)(CH2)m’C(=O)(OH)、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、または酸素で
置換される一個以上の炭素原子を任意で有する任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキルの群から選択され；
各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
R1は、H、1個以上のハロで任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基、
または-OH基であり；
W6は、任意で置換される8～14員の二環式複素環であり(例えば、
Figure 2023159166000043
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキ
ル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式ULM-aのW5は、任意で置
換されるフェニル、または任意で置換される5～10員のヘテロアリールである(例えば、W5は任意で、一個以上[例えば、1、2、3、4、または5]のハロ、CN、酸素原子で置換される
一個以上（例えば、1、2、3、4またはそれ以上）の炭素原子を任意で有する任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C12アルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるハロアルコキシ、またはヒドロキシで置換される）、式ULM-aのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換され
るハ
ロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
本明細書に記載される態様または実施形態において、本開示における使用のためのW4置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するW4置換基を具体的に含む（当該特定の開示化合物に限定はされない）。これらW4置換基の各々は、任意の数のW3置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
本明細書に記載の態様または実施形態において、ULM-aは、ピロリジン部分において0～3個のRP基により任意で置換される。各RPは独立して、H、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oである。
本明細書に記載される態様または実施形態において、式ULM-aのW3、W4は独立して、一
個以上のPTM基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つ
のPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示
す。
特定の実施形態では、ULMはVHLであり、以下の構造によって表される：
Figure 2023159166000044
式中：
式ULM-bのW3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
Figure 2023159166000045
式ULM-bのR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が
、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
式ULM-bのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
Figure 2023159166000046
式ULM-bのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル
、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
式ULM-bのR14a、R14bは各々独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヒドロキシルアルキル、-(CH2)m’C(=O)(CH2)m’C(=O)(OH)、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、また
は酸素で置換される一個以上の炭素を任意で有する任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキルの群から選択され；
R1は、H、1個以上のハロで任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基、
または-OH基であり；
各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
式ULM-bのW5は、任意で置換されるフェニル、または任意で置換される5～10員のヘテロアリールの群から選択され；
式ULM-bのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
式ULM-bの各R16は独立して、H、CN、ハロ、酸素原子で置換される一個以上の炭素原子を
任意で有する任意で置換されるアルキル（例えば、CNまたはOHで任意で置換される）、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され；
式ULM-bのoは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-bのR18は、H、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるア
ルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され；および
式ULM-bのpは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM
に結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、式ULM-bのR15は、
Figure 2023159166000047
であり、式中、R17は、H、ハロ、任意で置換されるC3-6シクロアルキル、任意で置換されるC1-6アルキル、任意で置換されるC1-6アルケニル、およびC1-6ハロアルキルであり；およびXaは、SまたはOである。
特定の実施形態では、式ULM-bのR17は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。
特定の追加的実施形態では、式ULM-bのR15は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000048
特定の実施形態では、式ULM-bのR11は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000049
特定の実施形態では、ULMは、以下の群から選択される化学構造を有する：
Figure 2023159166000050
式中：
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブ
チル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、またはシクロ
プロピルであり；
各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
式ULM-c、ULM-d、およびULM-eのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのXは、C、CH2、またはC＝Oであり
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR3は、不在、または結合または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ULMは、以下の化学構造に従う基を含む：
Figure 2023159166000051
式中：
式ULM-fのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、またはシクロプロピルであり；
各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
式ULM-fのR9は、Hであり；
式ULM-fのR10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
式ULM-fのR11は、
Figure 2023159166000052
または任意で置換されるヘテロアリールであり；
式ULM-fのpは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-fの各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式ULM-fのR12は、H、C＝Oであり；
式ULM-fのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル
、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；
式ULM-fのR15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるシクロヘテロアルキル、
Figure 2023159166000053
からなる群から選択され、
式ULM-fの破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
Figure 2023159166000054
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
Figure 2023159166000055
Figure 2023159166000056
Figure 2023159166000057
Figure 2023159166000058
ここで、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1か
らULM-d9のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM-aに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
一つの実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、
およびULM-d1からULM-d9のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。
特定の実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、
およびULM-d1からULM-d9のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形
体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000059
式中：
ULM-gのR1’ は、任意で置換されるC1-C6アルキル基、任意で置換される-(CH2)nOH、任意で置換される-(CH2)nSH、任意で置換される(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、エポキシド部
分WCOCWを含有する任意で置換される(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)アルキル基であって各Wは独立してHまたはC1-C3アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH2)nCOOH、任意で置換さ
れる-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換さ
れる-(CH2)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任
意で置換される-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2)nNHC(O)-R1、
任意で置換される-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任意で置換される-(CH2CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2CH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-SO2RS、任意で置換されるS(O)RS、NO2、CNまたはハ
ロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり；
ULM-gのR1およびR2はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るC1-C6アルキル
基であり；
ULM-gのRSは、C1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり；
ULM-gのXおよびX'はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり（好ましくはXお
よびX’は両方ともC=Oである）；
ULM-gのR2’は、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、任意で置換
される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意
で置換される-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-XR2’-アルキル基；任意で置換される-XR2’-アリール基；任意で置換される-XR2’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR2’-複素環；任意で置換される、であり；ULM-gのR3’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)
v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ア
ルキル、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、また
は任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環；-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アリール基、任意で
置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-複素環基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-
アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アリール基、任意で置
換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-複素環基、任意で置換される-XR3’-アルキル基；任意で置換
される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR3’-複素環；任意で置換される、であり；
ULM-gのR1NとR2Nはそれぞれ独立してHであるか、または一個または二個のヒドロキシル基と、三個以下のハロゲン基または任意で置換される-(CH2)n-アリール基、-(CH2)n-ヘテロアリール基、もしくは-(CH2)n-複素環基で任意で置換されるC1-C6アルキルであり；
ULM-gのVは、O、SまたはNR1であり；
ULM-gのR1は、上記と同じであり；
ULM-gのR1とR1’はそれぞれ独立して、HまたはC1-C3アルキル基であり；
ULM-gのXR2’とXR3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、式中、Xvは、H、ハロ、または任意で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各uは独立して、0または1であり；
ULM-gの各vは独立して、0または1であり；
ULM-gの各wは独立して、0または1であり；および
ULM-gのR1’、R2’、R3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ
以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶
媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000060
式中：
ULM-hのR1’、R2’およびR3’のそれぞれは上述と同じであり、Xは、C=O、C=S、-S(O)基
、またはS(O)2基であり、より好ましくはC=O基であり、および
ULM-hのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上
が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する
場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶
媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う：
Figure 2023159166000061
式中：
ULM-IのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上
が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本開示のさらなる態様では、ULM-g～ULM-iのR1’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基へと代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型を呈する。好ましいR1’基の例としては例えば、-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、または任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)が挙げられ、式中、nは0または1である。式中、R1’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もしく
はアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それら各々が任意で置換され得る）はさらに化学改変されて、PTM基（ULM’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る；
ULM-gおよびULM-hのXおよびX’は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基また
はS(O)2基であり、より好ましくはC=O基である；
ULM-g～ULM-iのR2’は、好ましくは任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換さ
れる-NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、R1は、HまたはCH3であり、好ましくはHであり、そしてTは任意で置換される-(CH2)n-基であり、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖またはC1-C3アルキル基から選択される一つまたは二つの置換基
、好ましくは任意で置換され得る一つまたは二つのメチル基で任意で置換されてもよく；そしてnは、0～6(例えば、0、1、2、または3、例えば、0または1)である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。
ULM-g～ULM-iのR2’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニ
ル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基は、PTM基(ULM’基を含む)が結合されるリンカー基、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)
、F、Cl、OH、COOH、C1-C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2もしくはCN基(それらの各々が、フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位で置換され得る)、任意で置換されるフェニル基(そのフェニル基自体がリンカー基(ULM’基を含む)を介して任意でPTMに付着される)、および／もしくはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位にある)のうちの少なくとも一つ、任意で置換され得るナフチ
ル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-(好ましくはF)もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基(ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される)を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザインドリジン(2、3または4-アザインドリジン)、任意で置換されるキノリン、以下の化学構造に従う任意で置換される基を介して任意でPTM基に結合され：
Figure 2023159166000062
式中：
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり；
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメ
チル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インド
ール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；および
ULM-g～ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5または6(好ましくは0または1)であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン(それら基の各々は、置換される場合、好ま
しくはメチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換される）であり、それら基の各々は、リンカ
ー基を介してPTM基(ULM’基を含む)に任意で結合され得る。
特定の好ましい態様において、
Figure 2023159166000063
Figure 2023159166000064
ULM-g～ULM-iのR2’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（2-、3-または4-ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられる：
Figure 2023159166000065
式中：
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、ULM-g～ULM-iのRaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g～ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり、
各基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g～ULM-iのR2’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
Figure 2023159166000066
Figure 2023159166000067
式中：
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g～ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合、0または1）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g～ULM-iの好ましいR2'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明
細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR2'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR2'置換基の各々は、任意の数のR3’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
ULM-g～ULM-iのR3’は好ましくは、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環である。好ましい実施形態において、R1はHまたはC1-C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3、Tは
任意で置換される-(CH2)n-基、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、C1-C6アルキル基(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)または本明細書で別途記載のある
とおりのアミノ酸の側鎖から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換されてもよく、好ましくはメチルであり；そしてnは、0～6、例えば、0、1、2、または3（例えば、0または1)である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のそれぞれが任意で置換される。
ULM-g～ULM-iのR3’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、この場合において当該フェニル基またはナフチル基は、リンカー基を介して、および／またはハロゲン（好ましくはF
またはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2基で、式中、m、R1およびR2は上記と同じである）、ハロ（多くの場合、FまたはCl）、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN
またはS(O)2RS基(RSはC1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール、
または複素環基または-(CH2)mNR1R2基である）を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され、それら各々は、フェニル環（好ましくはパラ位）、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位で置換され得る。好ましい当該置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはリンカー基の内の少なくとも一つで置換され、それら基がPTM基（ULM’基を含む）に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ
、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジ
ン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含む
ピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g～ULM-iのR3'に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキ
ノリン（ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される-(CH2)m-O-C1-C6アルキル
基、または任意で置換される-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられる：
Figure 2023159166000068
式中：
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最
大で三個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g～ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
当該ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g～ULM-iのR3’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
Figure 2023159166000069
式中：
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメ
チル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インド
ール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g～ULM-iの各nは、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、当該複素環基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g～ULM-iの好ましいR3'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明
細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR3'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR3’置換基の各々は、任意の数のR2’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細
書に開示されている。
特定の代替的な好ましい実施形態において、ULM-g～ULM-iのR2’は、任意で置換される-NR1-XR2’-アルキル基、-NR1-XR2’-アリール基；任意で置換される-NR1- XR2’-HET、
任意で置換される-NR1-XR2’-アリール-HET、または任意で置換される-NR1- XR2’-HET-
アリールであり、
式中：
ULM-g～ULM-iのR1は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
ULM-g～ULM-iのXR2’は、任意で置換される-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス)、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり；お
よび
ULM-g～ULM-iのXvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または
最大で三つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-g～ULM-iのアルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキ
ル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
ULM-g～ULM-iのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
ULM-g～ULM-iのHETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、
イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000070
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つの
ヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g～ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメ
チル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インド
ール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g～ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。
当該基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
本開示の特定の代替的実施形態において、ULM-g～ULM-iのR3'は、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n
’-RS3’基、任意で置換される-XR3’-アルキル基、任意で置換される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-HET基、任意で置換される-XR3’-アリール-HET基、または任
意で置換される-XR3’-HET-アリール基であり、
式中：
RS3’は、任意で置換されるアルキル基（C1-C10、好ましくはC1-C6アルキル）、任意で置換されるアリール基またはHET基であり；
R1’は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR1’であり；
XR3’は、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され；
Xvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハ
ロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
アルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（
特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
HETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール
、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、
好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下
の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000071
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g～ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメ
チル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インド
ール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g～ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ULM-g～ULM-iの各m’は、0または1であり；および
ULM-g～ULM-iの各n’は、0または1であり；
式中、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基の当該化合物のそれぞれは任意で
、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
別の実施形態では、ULM-g～ULM-iのR3’は、-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HET、または-(CH2CH2O)n-HETであり、
式中：
ULM-g～ULM-iの当該アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH2)nOH、それ自身がCN、ハロ（最
大で三つのハロ基）、OH、-(CH2)nO(C1-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6ア
ルキル）アミンでさらに任意で置換されるC1-C6アルキルから選択され、この場合におい
てアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基で任意で置換され、または
ULM-g～ULM-iの当該アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキ
ル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6 アルキル)アミンで置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、CN、NO2、任意で置換される-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)アルキル基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基で任意で置換され、式中、VはO、SまたはNR1’であり、R1’はHまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であ
り、そしてRPEGはHまたは任意で置換されるC1-C6アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ULM-g～ULM-iの当該アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アル
キル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ま
たは以下の化学構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換される：
Figure 2023159166000072
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g～ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメ
チル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インド
ール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g～ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソ
チアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000073
ULM-g～ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g～ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Raであって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g～ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基
で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）である；
ULM-g～ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g～ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ま
しくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個の
ハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり
；
ULM-g～ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g～ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g～ULM-iの各m’は独立して、0または1であり；および
ULM-g～ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、
式中、当該化合物のそれぞれは、好ましくは当該アリール基またはHET基上で、任意でリ
ンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる：
Figure 2023159166000074
式中：
ULM-iのR1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり；
ULM-iのR2’は、-NH-CH2-アリール-HET（好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接
結合されたフェニル）であり；
ULM-iのR3’は、-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1 基または-CHRCR3’-R3P2基であり；
ULM-iのRCR3’は、C1-C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブ
チルであり；
ULM-iのR3P1は、C1-C3アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された-(CH2)nOCH3基で、式中、nは1または2（好ましくは2）のも
の）、または
Figure 2023159166000075
Figure 2023159166000076
ULM-iのアリールは、フェニルであり；
ULM-iのHETは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり；および
ULM-iのRHETは、Hまたはハロ基（好ましくはH）であり；
当該化合物はそれぞれリンカー基を介してPTM基（ULM’を含む）に任意で結合される。
特定の態様において、ユビキチンE3リガーゼ結合部分（ULM）を含む二官能性化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ULMは、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000077
式中：
ULM-jの各R5およびR6は独立して、OH、SH、または任意で置換されるアルキルであるか、
またはR5、R6およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し；
ULM-jのR7は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり；
ULM-jのGは、結合、任意で置換されるアルキル、-COOH、またはC=Jであり；
ULM-jのJは、OまたはN-R8であり；
ULM-jのR8は、H、CN、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり；
ULM-jのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環式、または
Figure 2023159166000078
ULM-jの各R9およびR10は独立して、H；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシ
クロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合されたULM、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルで
あり；またはR9、R10と、それらが結合される炭素原子は、任意で置換されるシクロアル
キルを形成し；
ULM-jのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または
Figure 2023159166000079
ULM-jのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、
任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；任意で置換される(オキソア
ルキル)カルバミン酸塩であり、
ULM-jの各R14は独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で
置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
ULM-jのR15は、H、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換される
アリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり；
ULM-jの各R16は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、CN、または任意で置換されるハロアルコキシであり；
ULM-jの各R25は独立して、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；またはR25基の両方が一緒になってオキソまたは任意に置換されるシクロアルキル基を形成してもよく；
ULM-jのR23は、HまたはOHであり；
ULM-jのZ1、Z2、Z3およびZ4は独立してCまたはNであり；および
ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、そしてoは0である。
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、R15は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてoは0である。他の例では、EはC=Oであり、Mは
Figure 2023159166000080
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、R11は任意で置換される複素環式または
Figure 2023159166000081
Figure 2023159166000082
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、Mは
Figure 2023159166000083
Figure 2023159166000084
であり、各R18は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換され
るアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；そしてpは、0、1、2、3、ま
たは4である。
特定の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000085
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；
ULM-kのR15は
Figure 2023159166000086
ULM-kのR17は、H、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル
、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。
他の例では、ULM-kのR17はアルキル（たとえばメチル）またはシクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000087
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；および
ULM-kのR15は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000088
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000089
Figure 2023159166000090
Figure 2023159166000091
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、
Figure 2023159166000092
Figure 2023159166000093
Figure 2023159166000094
ULM-kのqは、1または2であり；
ULM-kのR20は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意
で置換されるアリール、または
Figure 2023159166000095
ULM-kのR21は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-kのR22は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハ
ロアルキルである。
本明細書に記載される任意の実施形態において、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下から
なる群から選択される：
Figure 2023159166000096
Figure 2023159166000097
特定の実施形態では、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000098
Figure 2023159166000099
特定の実施形態では、ULM（または存在する場合にはULM’）は、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000100
式中：
ULM-ｌのXは、OまたはSであり；
ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり；
ULM-ｌのR17は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；ULM-lのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
Figure 2023159166000101
ULM-lのR9は、Hであり；
ULM-lのR10は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で
置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり；
ULM-lのR11は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアリール、または
Figure 2023159166000102
ULM-lのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-lのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、
任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；任意で置換される(オキソア
ルキル)カルバミン酸塩である。
一部の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
Figure 2023159166000103
式中：
ULM-mのYは、H、メチオール（methyol）またはエチルである
ULM-mのR9は、Hであり；
R10は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
ULM-mのR11は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置
換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。
本開示の他の実施形態において、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2023159166000104
式中：
ULM-nのR17は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり；および
ULM-nのR9、R10、およびR11は、上記に定義されるとおりである。他の例では、R9は、Hであり；および
ULM-nのR10は、H、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに結合されてもよい。
本開示の特定の態様において、ULM部分は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000105
Figure 2023159166000106
Figure 2023159166000107
Figure 2023159166000108
Figure 2023159166000109
Figure 2023159166000110
Figure 2023159166000111
Figure 2023159166000112
Figure 2023159166000113
Figure 2023159166000114
Figure 2023159166000115
Figure 2023159166000116
Figure 2023159166000117
Figure 2023159166000118
Figure 2023159166000119
Figure 2023159166000120
Figure 2023159166000121
Figure 2023159166000122
Figure 2023159166000123
Figure 2023159166000124
Figure 2023159166000125
Figure 2023159166000126
この場合において、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、例えばアミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどのいずれか適切な官能基を任意で介して、本明細書に記載されるようにリンカーを介してVLMがPTMに結合されてもよい。
例示的なILM
AVPIテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、アラニン‐バリン‐プロリ
ン‐イソロイシン（AVPI）テトラペプチド断片、またはその非天然型模倣体を含み得る。
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）および式
（V）により表される化学構造からなる群から選択される：
Figure 2023159166000127
式中：
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR1は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR2は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3は、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは式（I
）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は共にピロリジン環またはピぺリジン環を形成し、当該環はさらに任意で1～2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、それら各々はその後さらに別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環へ縮合されることができ；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3ならびにR5はともに、5～8員の環
を形成することができ、当該環はさらに任意で1～2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され；
式(I)、(II)、(III)、(IV)、および(V)のR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリール-C(O)-R4、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C(O)-R4、ヘテロアリール-R4
、ヘテロアリール-ナフタレン、ヘテロアリールアルキル、または-C(O)NH-R4から選択さ
れ、各々はさらに任意で、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、（ヘテロ）アリール、-C(O)NH-R4、または-C(O
)-R4から選択される1～3個の置換基で置換され；および
R4は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、それらはさらに任意で上述のように1～3個の置換基で置換される。
上述のように、式（II）のP1、P2、P3、およびP4は、それぞれAVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する。同様に、式（I）および（III）～（V）の各々は、AVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する部分を有する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VI）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/014236に記載されるIAPアンタ
ゴニストの誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物であり：
Figure 2023159166000128
式中：
式（VI）のR1は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C10-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR2は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C10-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR3は、H、-CF3、-C2H5、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、- CH2-Zから独立して選択され、または任意のR2とR3はともに複素環式の環を形成し
；
式（VI）の各Zは、H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2Fまたは-CH2OHから独立し
て選択され；
式（VI）のR4は、C1-C16の直鎖または分枝鎖のアルキル、C1-C16-アルケニル、C1-C16-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-アリール、および-(CH2)0-6-hetから独立して選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR5は、C1-10-アルキル、アリール、フェニル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C1-10-アルキル-アリール、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル-(CH2)0-6-フェニル、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-フェニル]2、インダニル、-C(O)-C1-10-ア
ルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、- (CH2)0-6-C(O)-フェニル、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択されるか、またはR5はアミノ酸の残基から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールの置換基は非置換であるか、または置換され；
式（VI）のZ1は、-N(R10)-C(O)-C1-10-アルキル、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-アルキル、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-フェニル、-C(O)-O- (CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-アルキル、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3
-7-シクロアルキル、-O-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-O-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のhetは、N、OおよびSから選択される1～4個のヘテロ原子を含有する5～7員の複素環式の環、またはN、OおよびSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する少なくとも一個の5～7員の複素環式の環を含む8～12員の縮合環系から独立して選択
され、当該複素環式の環または縮合環系は、炭素原子もしくは窒素原子上で非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR10は、H、-CH3、-CF3、-CH2OH、または-CH2Clから選択され；
式（VI）のR11およびR12は、H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、(CH2)0-6-フェニルから独立して選択され、ここでアルキル、シクロア
ルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；またはR11およびR12は窒素とともにhetを形成し、および
式（VI）のUは、独立して、以下の式（VII）に示されるとおりである：
Figure 2023159166000129
式中：
式（VII）の各nは、独立して0～5から選択され；
式（VII）のXは、-CHおよびNの群から選択され；
式（VII）のRaおよびRbは独立して、O原子、S原子、もしくはN原子またはC0-8-アルキル
の群から選択され、ここでアルキル鎖中の炭素原子のうちの一つ以上が任意で、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで各アルキルは独立して非置換であ
るか、または置換され；
式（VII）のRdは、Re-Q-(Rf)p(Rg)qおよびAr1-D-Ar2の群から選択され；
式(VII)のRcは、H基から選択され、または任意のRcとRdは共にシクロアルキルまたはhet
を形成し；ここで、RcおよびRdがシクロアルキルまたはhetを形成する場合、R5は、C原子またはN原子で当該形成された環に結合され；
式（VII）のpおよびqは独立して0または1から選択され；
式（VII）のReは、C1-8-アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Reは非置換であるか、または置換され；
Qは、N、O、S、S(O)およびS(O)2の群から選択され；
式（VII）のAr1およびAr2は独立して、置換または非置換のアリールおよびhetの群から選択され；
式（VII）のRfおよびRgは独立して、H、-C1-10-アルキル、C1-10-アルキルアリール、-OH、-O-C1-10-アルキル、- (CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェ
ニル、アリール、フェニル-フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(0)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2- NR13R14、-NR13-S(O)2-R14、-S-Ct-10-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、またはhet-C1-4-アルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換または置換された-SO2-C1-2-アルキル、-SO2-C1-2-アルキルフェニル、-O-C1-4-アルキル
であるか、または任意のRgおよびRfはともにhetまたはアリールから選択される環を形成
し；
式(VII)のDは、-CO-、-C(O)-C1-7-アルキレンまたはアリーレン、-CF2-、-O-、-S(O)rの
群から選択され、式中、rは0～2、1,3-ジオキサラン、またはC1-7-アルキル-OHであり；
アルキル、アルキレン、またはアリーレンが、非置換であるか、または一つ以上のハロゲン、OH、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、もしくは-CF3で置換され；または各Dは、N(Rh)から独立して選択され；
Rhは、H、非置換もしくは置換されるC1-7-アルキル、アリール、非置換もしくは置換される-O-(C1-7-シクロアルキル)、-C(O)-C1-10-アルキル、- C(O)-C0-10-アルキル-アリール、-C-O-C01-10-アルキル、-C-O-C0-10-アルキル-アリール、-SO2-C1-10-アルキル、また
は-SO2-(C0-10-アルキルアリール)の群から選択され；
式(VII)のR6、R7、R8、およびR9は、独立して、H、-C1-10-アルキル、-C1-10-アルコキシ、アリール-C1-10-アルコキシ、-OH、-O-C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2- R13、-S(O)2-NR13R14、または-NR13-S(O)2-R14の群から選択され；式中、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、非置換または置換であり；およびいずれかR6、R7、R8、およびR9は任意でともに環系を形成し；
式（VII）のR13およびR14は独立して、H、C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアル
キル、-(CH2)0-6- (CH)0-1-(アリール)1-2、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-アリール、- C(O)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(O)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-het、- C(S)-C1-10-アルキル、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(S)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(S)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-アリール、または-C(S)-(CH2)1-6-hetの群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され：または任意のR13およびR14は窒素原子とともにhetを形成し；
ここで式（VII）のR13およびR14のアルキル置換基は非置換であるか、または置換され、
置換される場合には、C1-10-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、および-CF3から選択される一つ以上の置換基により置換され；ならびにR13およびR14の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ニトロ、-CN、-O-C(O)-C1-4アルキル、および-C(O)-O-C1-4アリールから選択さ
れる一つ以上の置換基により置換される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VIII）、またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これはNdubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000130
ここで式（VIII）のA1およびA2のそれぞれは独立して、任意で置換される単環、縮合環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；および
式（VIII）のRは、HまたはMeから選択される。
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA1に結合される。別の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA2に結合される。
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000131
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（IX）、またはそ
の非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
Figure 2023159166000132
式中、R1は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニ
ルから選択され、そして式（IX）のR2は、-OPhまたはHから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（X）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9
(2010)において相互参照される化学種に由来し：
Figure 2023159166000133
式中：
式（X）のR1は、H、-CH2OH、--CH2CH2OH、--CH2NH2、--CH2CH2NH2から選択され；
式（X）のXは、SまたはCH2から選択され；
式（X）のR2は、以下から選択され：
Figure 2023159166000134
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XI）、またはそ
の非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
Figure 2023159166000135
Figure 2023159166000136
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)において相互参照される化学種に由来し：
Figure 2023159166000137
Figure 2023159166000138
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000139
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000140
Figure 2023159166000141
Figure 2023159166000142
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIV）の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent
review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 ( 2010)に要約されるIAPリガンド
に基づき：
Figure 2023159166000143
式中：
式（XIV）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIV）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択され；
式（XIV）のR1は、以下から選択され：
Figure 2023159166000144
Figure 2023159166000145
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択さ
れる：
Figure 2023159166000146
これは米国特許公開第2008/0269140号および米国特許第号7,244,851号に開示されるリガ
ンドの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XV）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/128171に記載されるIAPリガン
ドの誘導体である：
Figure 2023159166000147
Figure 2023159166000148
Figure 2023159166000149
Figure 2023159166000150
特定の実施形態では、ILMは以下の構造を有する：
Figure 2023159166000151
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2006/069063に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
Figure 2023159166000152
式中：
式(XVI)のR2は、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され
；より好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロ
ピラニルから、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され；
式(XVI)の
Figure 2023159166000153
は、5員または6員の窒素含有ヘテロアリールであり；より好ましくは、5員の窒素含有ヘ
テロアリールであり、最も好ましくはチアゾールであり；および
式（XVI）のArは、アリールまたはヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVII）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000154
Figure 2023159166000155
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000156
式中、式（XVIII）のRは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン（可変の置換位置において）から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000157
Figure 2023159166000158
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000159
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000160
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XX）、またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2007/101347に記載されるIAPリガン
ドに基づき：
Figure 2023159166000161
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、米国特許第7,345,081号および米国特許
第7,419,975号に記載されるIAPリガンドに基づき
Figure 2023159166000162
Figure 2023159166000163
Figure 2023159166000164
Figure 2023159166000165
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000166
Figure 2023159166000167
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXII）もしくは式（XXIV）の構造、またはその非天然型模倣体の構造と、以下に示されるリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、当該構造は、WO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来し：
Figure 2023159166000168
式中：
式（XXII）、式（XXIII）、または式（XXIV）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意
で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXII）、式（XXIII）または式（XXIV）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で
置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXII）、式（XXIII）または式（XXIV）のR1およびR2は独立して、任意で置換される
チオアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置
換されるアルキル、任意で置換される分枝鎖アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1～3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20ならびにR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝鎖アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、
ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1～8の整数であり；
式（XXII）、式（XXIII）または式（XXIV）のR3およびR4は独立して、任意で置換される
アルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXII）、式（XXIII）または式（XXIV）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任
意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルであり；
特定の実施形態では、式（XXII）～式（XXIV）に従うILM：
R7およびR8は、HまたはMeから選択され；
R5およびR6は、以下を含む群から選択され：
Figure 2023159166000169
Figure 2023159166000170
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、または式（XXVIII）の構造、またはその非天然型模倣体の構造と、以下に示
されるリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、当該構造は、WO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来し：
Figure 2023159166000171
式中：
式（XXV）～式（XXVIII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXV）および式（XXVIII）のR1ならびにR2は独立して、H、任意で置換されるチオアル
キル-CR60R61SR70から選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され、R70は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝鎖アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1～3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から
選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝鎖アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)δNH]ΨCH2CH2(CH2)ωrNH2から選択され、
式中δ＝0～2、Ψ＝1～3、ω＝0～2であり；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲ
ンまたはNH2であり；
mは、1～8の整数であり；
式（XXV）～式（XXVIII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、
または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
式（XXV）～式（XXVIII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000172
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIX）もしくは式（XXX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
Figure 2023159166000173
式中：
式（XXIX）および式（XXX）のR43ならびにR44は独立して、さらに任意で置換される水素
、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択され、および
式（XXIX）および式（XXX）のR6ならびにR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキ
ル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
式（XXIX）および（XXX）の各Xは、独立して、以下から選択され：
Figure 2023159166000174
Figure 2023159166000175
Figure 2023159166000176
Figure 2023159166000177
Figure 2023159166000178
Figure 2023159166000179
Figure 2023159166000180
Figure 2023159166000181
Figure 2023159166000182
Figure 2023159166000183
または前述のいずれかの互変異性型から選択され、式中：
-C(O)R3のR3は、OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHS02R10およびNHOR11のR10ならびにR11は独立して、-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは任意で置換されるもの、および水素から選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13の各々は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4アルキレン)-NH-(C1-C4アルキル)、ベンジル、-(C1-C4アルキレン)-C(O)OH、
-(C1-C4アルキレン)-C(O)CH3、-CH(ベンジル)-COOH、-C1-C4アルコキシ、および
-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル)から選択され; またはN(R12)(R13)のR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXI）またはその非天
然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
Figure 2023159166000184
式中：
式（XLI）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLI）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただし、W1およびW2は両方ともがO、または両方ともがSではなく；
式（XXXI）のR1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換ま
たは非置換C3-C6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
ヘテロアリール、-C1-C6アルキル－（置換または非置換アリール）、または-C1-C6アルキル－（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
X1が、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、X2は、C(R2aR2b）であり；
または：
式（XXXI）のX1はCR2cR2dから選択され、X2は、CR2aR2bであり、そしてR2cとR2aはともに結合を形成し；
または：
式（XXXI）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽
和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり；
または：
式(XXXI)のX1は、CH2から選択され、X2はC=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；各RCは独
立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または
非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロア
ルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換
もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2dおよびCR2aR2bのR2a、R2b、R2c、R2dは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または
非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換ま
たは非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロ
アルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または-NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアル
キル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非
置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XXXI）のmは、0、1または2から選択され；
式（XXXI）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XXXI）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XXXI）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロ
アルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XXXI）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5～7員の環を形成し；
または：
式（XXXI）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5～7員の環を形成し；
式(XXXI)のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7；-NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(O)2NHR7；-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、また
は置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7の各R7は；-NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)
2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(O)2NHR7；-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3ア
ルキル)-NHS(=O)2NHR7 は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2- C10ヘテロ
シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換また
は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のアリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置
換のアリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、-(置換または非置換のア
リール)-(置換または非置換のアリール)、-(置換または非置換のアリール)-(置換または
非置換のアリール)、-(置換または非置換のヘテロアリール)-（置換または非置換のアリ
ール）、または-(置換または非置換のヘテロアリール)-(置換または非置換のヘテロアリ
ール)から選択され;
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8cおよびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6
フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5～7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5～10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5～10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1～3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル）、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=0)NH2、-C(=O)C1-C3アルキ
ル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2から選択され; -O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2、または二つのR9は、それらが結合される原子とともに
、ハロゲン、-OHまたはC1-C3アルキルで置換される、または非置換のメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
Figure 2023159166000185
式中：
式（XXXII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)であり；
式（XXXII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)であり；ただし、W1およびW2は両方ともがO、または両方ともがSではなく；
式（XXXII）のR1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
ヘテロアリール、-C1-C6アルキル－（置換または非置換アリール）、または-C1-C6アルキル－（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XXXII）のX1がN-RAである場合、X2はC=OまたはCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XXXII）のX1は、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、X2は、CR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XXXII）のX1がOである場合、X2は、CR2cR2dであり、そしてN-RAおよびX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XXXII）のX1がCH3である場合、X2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され
、そしてX3はCR2aR2bであり；
式（XXXII）のX1がCR2eR2fであり、X2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合
を形成し、式（XXXII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式(XXXII)のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XXXII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換のC2-C5ヘテ
ロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換
または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のアリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換のヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XXXII）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そしてX3
は、CR2aR2bであり；
または：
式（XXXII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（XXXII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2bおよびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2eおよびR2fは独立して、H、置換または非置換のC1-C6アルキル、置換または非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロア
ルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアル
キル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル-(置換ま
たは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XXXII）のmは、0、1または2から選択され；
式（XXXII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XXXII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XXXII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロ
アルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XXXII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5～7員の環
を形成し；
または：
式（XXXII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5～7員の環を形成し；
式(XXXII)のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7；-NHC(=O)NHR7
、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7
、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、
または置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7の各R7は；-NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(O)2NHR7；-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3ア
ルキル)-NHS(=O)2NHR7 は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2- C10ヘテロ
シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換また
は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のアリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置
換のアリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、-(置換または非置換のア
リール)-(置換または非置換のアリール)、-(置換または非置換のアリール)-(置換または
非置換のアリール)、-(置換または非置換のヘテロアリール)-（置換または非置換のアリ
ール）、または-(置換または非置換のヘテロアリール)-(置換または非置換のヘテロアリ
ール)から選択され;
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8cおよびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6
フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5～7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5～10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5～10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1～3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル）、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=0)NH2、-C(=O)C1-C3アルキ
ル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2から選択され; -O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2、または二つのR9は、それらが結合される原子とともに
、ハロゲン、-OHまたはC1-C3アルキルで置換される、または非置換のメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIII）、またはその
非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリ
ガンドに由来し：
Figure 2023159166000186
式中：
式（XXXIII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XXXIII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただし、W1およびW2は両方ともがO、または両方ともがSではなく；
式（XXXIII）のR1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換
または非置換C3-C6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置
換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル－（置換または非置換アリール）、または-C1-C6アルキル－（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XXXIII）のX1が、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、式（XXXIII）のX2はCR2cR2dであり、そして式（XXXIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XXXIII）のX1がOである場合、式（XXXIII）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そして式（XXXIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XXXIII）のX1がCR2eR2fであり、式（XXXIII）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XXXIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XXXIII）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（XXXIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XXXIII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
CR2cR2d、CR2aR2bおよびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2eおよびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロ
アリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換ま
たは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREであり；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアル
キル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル-(置換ま
たは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XXXIII）のmは、0、1または2であり；
式（XXXIII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、
-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-であり；
式（XXXIII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルであり；
式（XXXIII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5であり；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロ
アルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XXXIII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5～7員の環を形成し；
または：
式（XXXIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5～7員の環を形成し；
式(XXXIII)のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7；-NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7
、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、
または置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7の各R7は；-NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(O)2NHR7；-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3ア
ルキル)-NHS(=O)2NHR7 は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2- C10ヘテロ
シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換また
は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のアリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置
換のアリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、-(置換または非置換のア
リール)-(置換または非置換のアリール)、-(置換または非置換のアリール)-(置換または
非置換のアリール)、-(置換または非置換のヘテロアリール)-（置換または非置換のアリ
ール）、または-(置換または非置換のヘテロアリール)-(置換または非置換のヘテロアリ
ール)から選択され;
R7のpは、0、1、または2であり；
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8cおよびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6
フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の縮合5～7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5～10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5～10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合され
る原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしく
は非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1～3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル）、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=0)NH2、-C(=O)C1-C3アルキ
ル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2から選択され; -O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2、または二つのR9は、それらが結合される原子とともに
、ハロゲン、-OHまたはC1-C3アルキルで置換される、または非置換のメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガ
ンドに由来し：
Figure 2023159166000187
式中：
式（XXXIV）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XXXIV）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただし、W1およびW2は両方ともがO、または両方ともがSではなく；
式（XXXIV）のW3は、O、S、N-RA、または C(R8e)(R8f)から選択され、ただしW1、W2およ
びW3を含有する環は二個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含有せず；
式（XXXIV）のR1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
ヘテロアリール、-C1-C6アルキル－（置換または非置換アリール）、または-C1-C6アルキル－（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XXXIV）のX1がOである場合、式（XXXIV）のX2は、CR2cR2dおよびN-RAから選択され、式（XXXIV）のW3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XXXIV）のX1がCH2である場合、式（XXXIV）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、式（XXXIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XXXIV）のX1がCR2eR2fであり、式（XXXIV）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XXXIV）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式(XXXIV)のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XXXIV）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6
アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非
置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、また
は-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XXXIV）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（XXXIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XXXIV）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3～10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分
飽和の3～10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5～10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5～10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式
（VLIV）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2bおよびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2eおよびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロ
アリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール
、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6ア
ルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非
置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアル
キル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル-(置換ま
たは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XXXIV）のmは、0、1または2から選択され；
式（XXXIV）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XXXIV）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XXXIV）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロ
アルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XXXIV）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5～7員の環
を形成し；
または：
式（XXXIV）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5～7員の環を形成し；
式(XXXIV)のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7；-NHC(=O)NHR7
、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3
アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7
、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、
または置換または非置換のヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7の各R7は；-NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(O)2NHR7；-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3ア
ルキル)-NHS(=O)2NHR7 は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3-C10シクロアルキル、置換または非置換のC2- C10ヘテロ
シクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換また
は非置換のC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のアリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換のヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置
換のアリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、-(置換または非置換のア
リール)-(置換または非置換のアリール)、-(置換または非置換のアリール)-(置換または
非置換のアリール)、-(置換または非置換のヘテロアリール)-（置換または非置換のアリ
ール）、または-(置換または非置換のヘテロアリール)-(置換または非置換のヘテロアリ
ール)から選択され;
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fは独
立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロア
ルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8eおよびR8fは、上記に定義
される通りであり、そしてR8bとR8cはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8dおよびR8fは、上記に定義
される通りであり、そしてR8cとR8eはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8eおよびR8fは上記に定義さ
れるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5～7員飽和ま
たは部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合5～10員アリール環、
またはS、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の
縮合5～10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8dおよびR8fは上記に定義さ
れるとおりであり、そしてR8cおよびR8eはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5～7員飽和ま
たは部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合5～10員アリール環、
またはS、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の
縮合5～10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8c、R8d、R8eおよびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8a およびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8eおよびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8c およびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択さ
れる1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8cおよびR8dは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8e およびR8fはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3～7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1～3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキ
シ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=0)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アル
キル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2から選択され；-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2、または二つのR9は、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OHまたはC1-C3アルキルで置換される、または非置換のメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXV）、式（XXXVI）もしくは式（XXXVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol.,
8(4), 725-32 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来し：
Figure 2023159166000188
式中：
式（XXXV）および式（XXXVII）のR2は独立して、HまたはMEから選択され；
式（XXXV）のR3およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
式（XXXV）および式（XXXVII）のXは独立して、OまたはSから選択され；および
式（XXXV）および式（XXXVII）のR1は、以下から選択される：
Figure 2023159166000189
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（XXXVIII）に従う構造を有する：
Figure 2023159166000190
Figure 2023159166000191
Figure 2023159166000192
特定の実施形態では、式（XXXVIII）の
Figure 2023159166000193
特定の実施形態では、ILMは、以下に示されるように構造を有し、リンカー基Lに結合される：
Figure 2023159166000194
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIX）もしくは式（XL）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはHennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000195
Figure 2023159166000196
式（XXXIX）および式（XL）のR2は、HまたはMeから選択され；
式（XXXIX）および式（XL）のR3は、以下から選択され：
Figure 2023159166000197
のXは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチルから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLI）もしくは式（XLII）に示されるように、式（XLI）もしくは式（XLII）またはその非天然型模倣体の構造を
有することができ、およびリンカーに化学結合されることができる：
Figure 2023159166000198
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000199
Figure 2023159166000200
特定の実施形態では、ILMは、以下の構造により表される：
Figure 2023159166000201
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間の
その化学的結合が示されている：
Figure 2023159166000202
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下、またはその非天然型
模倣体の構造からなる群から選択され、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37
(2013)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000203
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間の
その化学的結合が示されている：
Figure 2023159166000204
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIV）、またはその非
天然型模倣体の構造を有することができ、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000205
式中、式（XLIV）のXは、H、ハロゲン、またはシアノから独立して選択される一個または二個の置換基である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLV）もしくは式（XLVI）に示されるように、式（XLV）もしくは式（XLVI）またはその非天然型模倣体の構造を
有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
Figure 2023159166000206
式中、式（XLV）および式（XLVI）のXは、H、ハロゲン、またはシアノから独立して選択
される1個または2個の置換基であり、および；式（XLV）および式（XLVI）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはArdecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)
に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000207
Figure 2023159166000208
Figure 2023159166000209
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLVIII）もしくは式（XLIX）に示されるように、式（XLVIII）もしくは式（XLIX）またはその非天然型模倣体の
構造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
Figure 2023159166000210
Figure 2023159166000211
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（XLVIII）および式（XLIX）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択さ
れる構造、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics
as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来する：
Figure 2023159166000212
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（L）、またはその非天然型模倣体に従う構造を有しており、これはHird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づき：
Figure 2023159166000213
Figure 2023159166000214
Figure 2023159166000215
Figure 2023159166000216
Figure 2023159166000217
Figure 2023159166000218
Figure 2023159166000219
のHETは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり；および
式（L）の---は、任意の二重結合である。
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される化学構造を有す
る：
Figure 2023159166000220
Figure 2023159166000221
例示的なMLM
特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換
スピロ－インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接
ビス－アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
さらに追加的実施形態では、ＭＬＭは、RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242、およびNVP-CGM-097、ならびにそのアナログまたは誘導体にあるような構造的特徴部分を含む。
特定の好ましい実施形態においてＭＬＭは、式（A-1）に表される置換イミダゾリンの
誘導体、または式（A-2）に表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（A-3）に表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（A-4）に表されるピロリジンの誘導体
、または式（A-5）に表されるピペリジノン／モルフリノンの誘導体、または式（A-6）に表されるイソキノリノンの誘導体、または式（A-7）に表されるピロロピリミジン／イミ
ダゾロピリジンの誘導体、または式（A-8）に表されるピロロピロリジノン／イミダゾロ
ピロリジノンの誘導体である。
Figure 2023159166000222
上記の式（A-1）～式（A-8）において、
式（A-1）～式（A-8）のXは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、およびN-Ra
からなる群から選択され；
Raは独立して、H、または炭素数1～6個のアルキル基であり；
式（A-1）～式（A-8）のYおよびZは独立して、炭素または窒素であり；
式（A-1）～式（A-8）のＡ、Ａ’およびＡ”は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるか、または縮合二環式の環を形成する、もしくは6,5-および5,5-縮合芳香族二環式の基を形成する、一個または二個の原子であってもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR1、R2は独立して、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される一個または二個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される一～三個の置換基
で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル、-OH、1～6個の炭素を含むアルコキシ、1～6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1～6個の炭素を含むスルホキシド、1～6個の炭素を含むスルホン、2～6個の炭素を含むケトン、2～6個の炭素を含むアミド、および2～6個の炭素を含むジアルキルアミン；
式（A-1）～式（A-8）のR3、R4は独立して、H、メチルおよびC1～C6アルキルからなる群
から選択され；
式（A-1）～式（A-8）のR5は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される一個または二個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される一～三個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル、-OH、1～6個の炭素を含むアルコキシ、1～6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1～6個の炭素を含むスルホキシド、1～6個の炭素を含むスルホン、2～6個の炭素を含むケトン、2～6個の炭素を含むアミド、2～6個の炭素を含むジアルキルアミン、アルキルエーテル（C2～C6）、アルキルケトン（C3～C6）、モルホリニル、アルキルエステル（C3～C6)、アルキルシアニド（C3～C6）
；
式（A-1）～式（A-8）のR6は、H、または-C(=O)Rbであり、式中、
式（A-1）～式（A-8）のRbは、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、4-モルホリニル、1-(3-オキソピペラズニル)、1-ピペリジニル、4-N-Rc-モルホリニル、4-Rc-1-ピペリジニル、および3-Rc-1-ピペリジニルか
らなる群から選択され、式中、
式（A-1）～式（A-8）のRcは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換アリールまたはヘテロアリール、CH2CH2Rd、ならびにCH2CH2CH2Rd
からなる群から選択され、式中、
式（A-1）～式（A-8）のRdは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド
、N-置換カルボキサミド、-NHC(O)-アルキル、-NH-SO2-アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
式（A-1）～式（A-8）のR7は、H、C1～C6アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル
、シアノ置換アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはアリール、5員もしくは6員の置換されたヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；
式（A-1）～式（A-8）のR8は、-Re-C(O)-Rf、-Re-アルコキシ、-Re-アリール、-Re-ヘテ
ロアリール、および-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rgからなる群から選択され、式中：
式（A-1）～式（A-8）のReは、1～6個の炭素を含むアルキレン、または結合であり；
式（A-1）～式（A-8）のRfは、4～7員の置換複素環であり；
式（A-1）～式（A-8）のRgは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および4～7員の複素環からなる群から選択され；
式（A-1）～式（A-8）のR9は、式（A-3）において縮合二環式芳香族環上の一置換基、二
置換基または三置換基からなる群から選択され、ここで当該置換基は独立して、ClもしくはFで置換された、または非置換のハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群
から選択され；
式（A-1）～式（A-8）のR10は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択
され、ここで当該ヘテロアリール基は、硫黄または窒素のような一個または二個のヘテロ原子を含有してもよく、アリール基またはヘテロアリール基は単環または二環式であってもよく、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、F、Cl、-CN、アルケン、アルキン、C1～C6アルキル基、C1～C6シクロアルキル、-OH、1～6個の炭素を含むアルコ
キシ、1～6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1～6個の炭素を含むスルホキシド、1
～6個の炭素を含むスルホン、2～6個の炭素を含むケトンを含む、一～三個の置換基で置
換されるか、または未置換であってもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR11は、-C(O)-N(Rh)(Ri)であり、式中、RhおよびRiは、以下からなる群から選択され：
H；任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル；アルコキシ置換アルキル；モノ-ヒドロキシ置換アルキルおよびジ-ヒドロキシ置換アルキル(例えば、C3-C6)、スル
ホン置換アルキル；任意で置換されるアリール；任意で置換されるヘテロアリール；モノ置換、ビス置換、もしくはトリ置換のアリールまたはヘテロアリール；フェニル-4-カル
ボン酸; 置換フェニル-4-カルボン酸、アルキルカルボン酸；任意で置換されるヘテロア
リールカルボン酸；アルキルカルボン酸；フッ素置換アルキルカルボン酸；任意で置換されるシクロアルキル、3-ヒドロキシシクロブタン、4-ヒドロキシシクロへヘキサン、アリール置換シクロアルキル；ヘテロアリール置換シクロアルキル；またはRhおよびRiが一緒になって環を形成し；
式（A-1）～式（A-8）のR12およびR13は独立して、H、低級アルキル（C1～C6）、低級ア
ルケニル（C2～C6）、低級アルキニル（C2～C6）、シクロアルキル（4員、5員および6員
の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、5員および6員のアリールならびにヘテロアリールから選択され、R12とR13は結合して、環上に置換を含む、または含まない5員および6員の環を形成してもよい；
式（A-1）～式（A-8）のR14は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式（A-1）～式（A-8）のR15は、CNであり；
式（A-1）～式（A-8）のR16は、C1-C6アルキル、C1-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、一個または複数の水素がフッ素で置換されたC1-6アルキルもしくはC3-6シクロアルキル、一個のCH2がS(=O)、-Sもしくは-S(=O)2で置換されたアルキルまたはシクロアルキル、末
端CH3がS(=O)2N(アルキル)(アルキル)、-C(=O)N(アルキル）（アルキル）、-N(アルキル)S(=O)2(アルキル)、-C(=O)2(アルキル)、-O(アルキル）で置換されたアルキルもしくはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置換されたC1-6アルキルもしくはアルキル-シク
ロアルキル、任意で-(C=O)-基を含有する3～7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロ
アルキル、または5員～6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、O、NまたはSから独立して選
択される一～三個のヘテロ原子を含有してもよく、そして当該シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はハロゲン、C1-6アルキル基、ヒドロキシル化C1-6アルキル、チオエーテル含有C1-6アルキル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される一～三個の置換基で置換され、または未置換であってもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR17は、(CH2)nC(O)NRkRlからなる群から選択され、式中、RkおよびRlは独立して、H、C1-6アルキル、ヒドロキシル化C1-6アルキル、C1-6アルコキシアル
キル、一個または複数の水素がフッ素で置換されたC1-6アルキル、一個の炭素がS(O)で置換されたC1-6アルキル、S(O)(O)、一個または複数の水素がフッ素で置換されたC1-6アル
コキシアルキル、水素がシアノ基で置換されたC1-6アルキル、5員および6員のアリールまたはヘテロアリール、1～6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、ならびに1～6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールから選択され、ここで当該アリール基またはヘテロアリール基はさらに置換され得る；
式（A-1）～式（A-8）のR18は、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアル
キルからなる群から選択され、当該置換は、好ましくは-N(C1-4アルキル）（シクロアル
キル)、-N(C1-4アルキル）アルキル-シクロアルキル、および-N(C1-4アルキル）[(アルキル)-(複素環置換)-シクロアルキル]であり；
式（A-1）～式（A-8）のR19は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから
なる群から選択され、そしてこれらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、CF3、F、CN、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、当該ハロゲン置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR20およびR21は独立して、C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル化C1-6アルコキシ、およびフッ素置換C1-6アルコキシから選択され、式中、R20およびR21はさらに結合され、5、6、および7員の環または複素環を
形成してもよく、これをさらに置換してもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR22は、H、C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、リバースアミド（reverse amide）、スルホンアミド、リバ
ーススルホンアミド（reverse sulfonamide）、N-アシルウレア、窒素含有5員複素環からなる群から選択され、当該5員複素環はさらにC1-6アルキル、アルコキシ、フッ素置換ア
ルキル、CN、およびアルキルスルホンで置換されてもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR23は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロア
リール、-O-アルキル、-O-アルキル-シクロアルキル、-NH-アルキル、-NH-アルキル-シクロアルキル、-N(H)-アリール、-N(H)-ヘテロアリール、-N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)-ヘテロアリールから選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1～C6アルキル、ヒドロキシル化C1-6アルキル、シクロアルキル、フッ素置換C1-6アルキル、CN、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR24は、-CH2-(C1-6アルキル)、-CH2-シクロアルキル、-CH2-アリール、CH2-ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルで置換されてもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR25は、C1-6アルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、5、6および7員窒素含有飽和複素環、5,6-縮合および6,6-縮合窒素
含有飽和複素環からなる群から選択され、そしてこれら飽和複素環は、C1-6アルキル、フッ素置換C1-6アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基で置換されてもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR26は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択
され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、-OH、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ
、フッ素置換アルキル、-NH2、-NH-アルキル、NH-C(O)アルキル、-NH-S(O)2-アルキル、
および-S(O)2-アルキルで置換されてもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR27は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールから
なる群から選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、C1-6アルキル、アルコキシ、NH2、NH-アルキル、ハロゲンまたは-CNで置換されてもよく、当該置換は独立して
、一置換、二置換および三置換であってもよく；
式（A-1）～式（A-8）のR28は、アリール、5員および6員のヘテロアリール、二環式ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、例えばピぺリジンなどの飽和複素環、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、N-アシル－ピペリジンからなる群から選択され、当該シクロアルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールは、-OH、アルコキシ、ハロゲンを含む一置
換、二置換または三置換、-CN、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基でさら
に置換されてもよく；および
式（A-1）～式（A-8）のR1”は、H、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換
アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、式（A-1）～式（A-8）のRfおよびRgにおける複素環は、置換ピロリジン、置換ピぺリジン、置換ピぺリジン（piperizine）である。
より具体的には、MLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子に
おいて示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙
げられる。
式A-1～A-8のMLMを使用して、以下のPROTACを、特定のタンパク質の分解を行うために
標的化するよう作製することができ、ここで「L」はコネクター（すなわちリンカー基）
であり、「PTM」は標的タンパク質に結合するリガンドである。
特定の実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される構造を含む二官能性分子を提供する：
Figure 2023159166000223
式中、X、Ra、Y、Z、A、A’、A’’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、およびR1は、本明細書において式（A-1）～式（A-8
）に関し定義されるとおりである。
特定の実施形態において、本明細書は、PTM－L－MLMの構造を有する二官能性分子また
はキメラ分子を提供し、式中、PTMは、LによりMLMに連結されたタンパク質標的結合部分
であり、式中、Lは結合(すなわち、不在)または化学リンカーである。特定の実施形態で
は、ＭＬＭは、Ａ－1－1、Ａ－1－2、Ａ－1－3、およびＡ－1－4からなる群から選択される構造を有する：
Figure 2023159166000224
式中：
式A-1-1～式A-1-4（すなわち、A-1-1、A-1-2、A-1-3、およびA-1-4）のR1’およびR2’は独立して、F、Cl、Br、I、アセチレン、CN、CF3、およびNO2からなる群から選択され；
R3’は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3、および-OCH(CH3)2からなる群から選択され；
式A-1-1～式A-1-4のR4’は、H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、 -CH(CH3)2、-シクロプロピル、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、ピロリジニル、および4-モルホリニルからなる群から選択され；
式A-1-1～式A-1-4のR5’は、ハロゲン、-シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-ピロリジニル、-NH2、-N(CH3)2、および-NHC(CH3)3からなる群から選択され；および
式A-1-1～式A-1-4のR6’は、以下に表される構造から選択され、式中、リンカー結合点は、「*」として示されている。
リンカー結合の点としてのR6’とは別に、R4’もリンカー結合位置としての役割を果たし得る。R4’がリンカー結合部位である場合、リンカーは上記に示されるようにR4’基の末端原子に結合されるであろう。
特定の実施形態では、式A-1-1～式A-1-4のリンカー結合点は、R4’またはR6’の内の少なくとも一つ、またはその両方である。
特定の実施形態では、式A-1-1～式A-1-4のR6’は独立して、H、
Figure 2023159166000225
特定の実施形態では、式A-4-1～式A-4-6のリンカーは、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’のうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせに結合される。
特定の実施形態において、本明細書は、PTM－L－MLMの構造を有する二官能性分子また
はキメラ分子を提供し、式中、PTMは、LによりMLMに連結されたタンパク質標的結合部分
であり、式中、Lは結合(すなわち、不在)または化学リンカーである。特定の実施形態で
は、MLMは、以下のA-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6からなる群から選
択される構造を有する：
Figure 2023159166000226
式中：
式A-4-1からA-4-6までのR7’(すなわち、A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6)は、一つ以上の(例えば、1、2、3、または4)ハロゲンであり；
式A-4-1～A-4-6のR8’は、H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OH、その他のC1-6アルキル、その他のC1-6アルケニルおよびC1-6アルキニルからなる群か
ら選択される一つ以上の基（例えば、1、2、3、または4個の基）であり、それらは一置換、二置換または三置換され；
式A-4-1～A-4-6のR9’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式A-4-1～A-4-6のZは、H、-OCH3、-OCH2CH3、およびハロゲンからなる群から選択され；
式A-4-1からA-4-6のR10’およびR11’はそれぞれ独立して、H、(CH2)n-R'、 (CH2)n-NR'R''、 (CH2)n-NR'COR''、 (CH2)n-NR'SO2R''、 (CH2)n-COOH、 (CH2)n-COOR'、 (CH)n-CONR'R''、 (CH2)n-OR'、 (CH2)n-SR'、 (CH2)n-SOR'、 (CH2)n-CH(OH)-R'、 (CH2)n-COR'、
(CH2)n-SO2R’、 (CH2)n-SONR'R''、 (CH2)n-SO2NR'R''、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、 (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R''、 (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、 (CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、 (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、 (CH
2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R''、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、 (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、アリール-(CH2)n-COOH、およびヘテロアリール-アル
キル-CO-アルキル-NR'R''m、およびヘテロアリール-(CH2)n-複素環からなる群から選択され、この場合においてアルキルは、OR'で置換されてもよく、この場合において複素環は
任意でアルキル、ヒドロキシル、COOR'およびCOR'で置換されてもよく；式中、R’およびR”は、H、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシル、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、オキソ、カルボキシ、クロクロアルキルおよびヘテロアリールから選
択され；
m、n、およびpは独立して0～6であり；
式A-4-1～式A-4-6のR12’は、-O-(アルキル)、-O-(アルキル)-アルコキシ、-C(O)-(アル
キル)、-C(OH)-アルキル-アルコキシ、-C(O)-NH-(アルキル)、-C(O)-N-(アルキル)2、-S(O)-(アルキル)、S(O)2-(アルキル)、-C(O)-(環状アミン)、および-O-アリール-(アルキル)、-O-アリール-(アルコキシ)からなる群から選択され；
式A-4-1～式A-4-6のR1”は、H、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アル
キル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシまたはこれに類するものは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。
特定の実施形態では、式A-4-1～式A-4-6のリンカー結合点は、Z、R8’、R9’、R10’、R11”、R12”、またはR1”の内の少なくとも一つである。
A-1-1～A-1-4、 A-4-1～A-4-6に提示されるキメラ分子の設計に使用される方法は、式A-2、式A-3、式A-5、式A-6、式A-7および式A-8を用いてMLMに適用することができ、この場合においてMLMの溶媒暴露領域は、リンカー「L」に結合されてもよく、このリンカーは標的タンパク質リガンド「PTM」に結合され、PROTACを構築するであろう。
MDM2結合部分の例としては限定されないが以下が挙げられる：
1. Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule
antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et
al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En
route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908にお
いて特定される、以下に記載される化合物のナトリン-3、ナトリン-2、およびナトリン-1（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含む（または追加的に）、HDM2/MDM2阻害物質：
Figure 2023159166000227
Figure 2023159166000228
Figure 2023159166000229
2. トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
Figure 2023159166000230
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のULM（例えばCLM、VLM、MLM、ILMのうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせ）
に化学的に連結される、または結合される一つ以上のPTMを含む。特定の実施形態では、
リンカー基Lは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-AL 1…(AL)q-または-(AL)q-)、この場合においてA1は、PTMに結合された基であり、(AL)qは、ULMに結合された基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)からULM(例え
ば、VLM、ILM、CLM、またはMLM)への接続または結合は、安定的なL-ULM接続である。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)とULMが、ヘテロ原子を介して接続されるとき、後続する任意のヘテロ原子は、存在する場合、例えばアセタール基またはアミナル基など、少なくとも一つの単一炭素原子(例えば、-CH2-)に
よって分離される。さらなる例として、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)とULMが、ヘテロ原子を介して接続されるとき、当該ヘテロ原子はエステルの一部ではない。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、 リンカー基Lは、結合であるか、または式-(AL)q-により表される化学リンカー基であり、 式中、Aは化学部分であ
り、qは1～100の整数(例えば、 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100)であり、および式中、Lは、PTMとULMに共有結合され、標的タ
ンパク質ユビキチン化を生じさせるのに充分な、標的タンパク質へのPTMの結合と、E3ユ
ビキチンリガーゼへのULMの結合を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Lは、-(AL)q-であり、式中、
(AL)qは、ULM部分、PTM部分（例えば、CLMまたはVLM）、またはそれらの組み合わせのう
ちの少なくとも一個に結合される基であり；
リンカーのqは、1以上の整数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100）であり；
各ALは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=N
CN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0～6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11シクロアルキル、任意で0～9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13スピロシクロアルキル、任意で0～6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘ
テロシクリル、任意で0～8個のRL1および／またはRL2基と置換されるC5-13スピロヘテロ
シクロアルキル、任意で0～6個のRL1および／またはRL2基と置換されるアリール、任意で0～6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、この場合においてRL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合されて、任意で0～4個のRL5基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し；およ
び
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5の各々は独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキ
ル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC3-8シクロアルキル、SC3-8シクロアルキ
ル、NHC3-8シクロアルキル、N(C3-8シクロアルキル)2、N(C3-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカーのqは、0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのqが2よりも大きい場合、(AL)qは、AL 1および(AL)qである基であり、単位ALは、PTMとULMの結合
である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのqが2である場合、(AL)qは、AL 1とULMに接続される基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、例えば、リンカーのqが1である場合、リンカー基Ｌの構造は-AL 1-であり、およびAL 1は、ULM部分とPTM部分に接続される基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、以下から
成る群から選択される一般的構造により表される基を含み、
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコ
キシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シ
クロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級
アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素環)-CH2、 -NR(CH2CH2)n-(複素環)-(複素環)-CH2、 -N(R1R2)-(複素環)-CH2; 式中：
リンカーのnは、0～10であってもよく；
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく；
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成してもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、以下から
成る群から選択される一般的構造により表される基を含み、
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
Figure 2023159166000231
Figure 2023159166000232
式中、
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは各々独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在しない。
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、
Figure 2023159166000233
Figure 2023159166000234
Figure 2023159166000235
Figure 2023159166000236
Figure 2023159166000237
Figure 2023159166000238
Figure 2023159166000239
Figure 2023159166000240
Figure 2023159166000241
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
Figure 2023159166000242
Figure 2023159166000243
Figure 2023159166000244
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
Figure 2023159166000245
Figure 2023159166000246
Figure 2023159166000247
Figure 2023159166000248
Figure 2023159166000249
Figure 2023159166000250
Figure 2023159166000251
Figure 2023159166000252
Figure 2023159166000253
Figure 2023159166000254
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
Figure 2023159166000255
Figure 2023159166000256
Figure 2023159166000257
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
Figure 2023159166000258
Figure 2023159166000259
Figure 2023159166000260
Figure 2023159166000261
Figure 2023159166000262
Figure 2023159166000263
Figure 2023159166000264
Figure 2023159166000265
Figure 2023159166000266
Figure 2023159166000267
Figure 2023159166000268
Figure 2023159166000269
Figure 2023159166000270
Figure 2023159166000271
Figure 2023159166000272
Figure 2023159166000273
Figure 2023159166000274
Figure 2023159166000275
Figure 2023159166000276
Figure 2023159166000277
Figure 2023159166000278
Figure 2023159166000279
Figure 2023159166000280
Figure 2023159166000281
Figure 2023159166000282
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
Figure 2023159166000283
Figure 2023159166000284
Figure 2023159166000285
Figure 2023159166000286
Figure 2023159166000287
Figure 2023159166000288
Figure 2023159166000289
Figure 2023159166000290
Figure 2023159166000291
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、以下に示
される構造から選択されるが、これに限定されない構造を含み、ここで破線はPTM部分ま
たはULM部分への結合点を示す。
Figure 2023159166000292
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、存在しないか、またはRQで任意で置換される、0～4個のヘテロ原子を伴う4～8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル、任意で置換される直鎖状または分枝
鎖状のC1-C6アルコキシであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子とともに、0～4個のヘテロ原子を含有する4～8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合であるか、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキルであり、および任意で一つ以上のC原子がOで置換され；または任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルコキシであり；
nは、0～10であり；および
Figure 2023159166000293
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、以下に示される構造から選択されるが、これに限定されない構造を含み、ここで破線はPTM部分ま
たはULM部分への結合点を示す。
Figure 2023159166000294
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、任意で一つ以上のC原子がOで置換されるC1-6アルキル、任意で一つ以上のC原子がOで置換されるC1-6アルケン、任意で一つ以上のC原子がOで置換されるC1-6アルキン、二環式、二アリール、二ヘテロアリール、または二複素環式であり、それらは各々任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C
≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、任意で置換された直鎖状または分枝鎖状のC1-C6 アルキル、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルコキシ、任意で置換さ
れるOC1-3アルキル(例えば、任意で1つ以上の-Fで置換される)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合される原子とともに、0～4個のヘテロ原子を
含有する4～8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキルであり、任意で一つ以上のC原子が、Oで置換され；任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルコキシ；
QLは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0～6個のRQで置換され、各RQは独立してH、任意で置換される直鎖状または分
枝鎖状のC1-6アルキル（例えば、任意で1つ以上のハロ、またはC1-6アルコキシルで置換
される）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合される原子とともに0～2個のヘテ
ロ原子を含有する3～8員の環系を形成し；
RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-6
アルキル（例えば、1つ以上のハロ、またはC1-6アルコキシルで任意で置換される）であ
るか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含有する3
～8員の環系を形成し；
nは、0～10であり；および
Figure 2023159166000295
追加的実施形態では、リンカー基は、約1～約100個のエチレングリコール単位（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22
、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50個のエチレングリコール単位）、約1～約50個のエチ
レングリコール単位、約1～約25個のエチレングリコール単位、約1～10個のエチレングリコール単位、1～約8個のエチレングリコール単位、および1～6個のエチレングリコール単位、約2～4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。一つの実施形態では、リンカーは、約1～約12エチレングリコール単位、1～約10エチレングリコール単位、約2～6エチレングリコール単位、約2～5エチレングリコール単位、約2～4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L)は、任意で置換されるC1-C100アルキル（例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、C50、C51、C52、C53、C54、C55、C56、C57、C58、C59、C60、C61、C62、C63、C64、C65、C66、C67、C68、C69、C70、C71、C72、C73、C74、C75、C76、C77、C78、C79、C80、C81、C82、C83、C84、C85、C86、C87、C88、C89、C90、C91、C92、C93、C94、C95、C96、C97、C98、C99、またはC100アルキル）を含み、この場合にお
いて各炭素は任意で、（1）完全価数に対し適切な数の水素、置換またはその両方を有す
る、N、S、PまたはSi原子から選択されるヘテロ原子、（2）任意で置換されるシクロアルキルもしくは二環式シクロアルキル、（3）任意で置換されるヘテロシクロアルキル、も
しくは二環式ヘテロシクロアルキル、（4）任意で置換されるアリールもしくは二環式ア
リール、または（5）任意で置換されるヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールで
置換される。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は
、ヘテロ原子-ヘテロ原子の結合を有さない(例えば、ヘテロ原子は、共有結合リンカーではなく、または隣接して配置されていない)。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、任意で置
換されるC1-C100アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、C50、C51、C52、C53、C54、C55、C56、C57、C58、C59、C6
0、C61、C62、C63、C64、C65、C66、C67、C68、C69、C70、C71、C72、C73、C74、C75、C76、C77、C78、C79、C80、C81、C82、C83、C84、C85、C86、C87、C88、C89、C90、C91、C92、C93、C94、C95、C96、C97、C98、C99、またはC100アルキル）を含み、式中、
各炭素は任意で、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11シクロアルキル、0～9個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5-13スピロシクロアルキル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロシ
クリル、0～8個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5-13スピロヘテロシクリ
ル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0～6個のRL1および
／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールで置換され、式中、RL1またはRL2は、
各々独立して他の基と結合されて、任意で0～4個のRL5基で置換されるシクロアルキルお
よび／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5の各々は独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキ
ル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC3-8シクロアルキル、SC3-8シクロアルキ
ル、NHC3-8シクロアルキル、N(C3-8シクロアルキル)2、N(C3-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、ヘテロ原
子-ヘテロ原子の結合を有さない(例えば、ヘテロ原子は、共有結合リンカーではなく、または隣接して配置されていない)。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L)は、任意で置換される約1～約50個（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50）アルキレングリコール単位を含み、この場合において、炭素または酸素は、完全価数に対して適切な数の水素を伴い、N、S、PまたはSi原子から選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。例え
ば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L)は、以下から選択される化学構造を有し：
Figure 2023159166000296
Figure 2023159166000297
, 式中、炭素または酸素は、完全価数に対して適切な数の水素を伴い、N、S、P、またはSi原子から選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、m、n、o、p、q、r、およびsは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示は、上述のようなPTM基を含む化合物を対象とするものであり、当該基は標的タンパク質またはポリペプチド(例えばRAF)に結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に
直接的に化学結合されるか、またはリンカー部分Lを通して化学結合される。あるいはPTMは代替的にULM’基であり、ULM’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、これは上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部分を通して、または直接ULM基に結合される。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよ
く、ULMとPTM、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形体を化学的に結合(共有結合)させる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Lは、以下から
なる群から独立して選択される一つ以上の共有結合された構造単位を含む基である：
Figure 2023159166000298
Xは、O、N、S、S(O)、およびSO2からなる群から選択され；nは、1～5、5の整数であり；R
L1は、水素またはアルキルであり、
Figure 2023159166000299
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される1～3個の置換基で任意で置換される単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Figure 2023159166000300
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはシアノから選択される1～3個の置換基で任意で置換される単環式または二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノからなる群から選択される1、2または3個
の置換基で任意に置換されてもよい。ある実施形態では、リンカー基Lは、上述のとおり
最大で10個の共有結合された構造単位を含む。
ULM基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解さ
れる標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定
の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ULM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
例示的なPTM
本開示の好ましい態様において、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、PTM基に結合し得る
ような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いPTM基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列
およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。
本開示に従うPTM基としては例えば、特異的にタンパク質に結合する（標的タンパク質
に結合する）任意の部分が挙げられ、および以下の低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例が挙げられる：RAF阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、HDM2およびMDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリシ
ンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物。以下に記載される組成
物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してユビキチン化および分解を行う目的で、標的タンパク質(そこにタンパク質標的部分が結合される)を提示するために、好ましくはリンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。
タンパク質標的部分またはPTM基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって
作用することができるか、またはユビキチンリガーゼ(例えば、RAF)によって分解するこ
とができる任意のタンパク質は、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス(同化作用および異化作用)、抗酸化活性、タンパク溶解性、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質炭水化物)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質(タンパク質輸送活性、核輸送
、イオン輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む)、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合お
よび生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞の統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物(例えば、c-RAF、A-RAF、および/またはB-RAF)と原核生物に由来するタンパク質が挙げられ、これらには、非常に数多くある中でも、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルス(例えば、v-RAFおよび/またはv-Mil)などを挙げることができる。
本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解から利益を得ることになる任意の病態および／または状態を含む。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ1、コステロ症候群、ヌーナン症候群、LEOPARD症候群の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的な実施形態において、疾患は、腎細胞癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、甲状腺癌、毛様細胞性星細胞腫、前立腺癌、胃癌、肝細胞癌、および黒色腫である。
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、当該患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方による法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与すること
により、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ1、コステロ症候群、ヌーナン
症候群、LEOPARD症候群を含む多くの病態または状態が治療され得る。病態または状態は
、微生物体、または例えばウイルス(例えば、マウスレトロウイルスまたはトリレトロウ
イルス、例えば、トリレトロウイルスMH2)、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物要因などの外因性要因により引き起こされる疾患である場合もあり、または病態および／もしくは状態を生じさせるタンパク質の過剰発現および/または構成的に活性化されるタン
パク質の存在により引き起こされる病態である場合がある。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも一つのリンカー基Ｌを介して少なくとも一つのＵＬＭ基(例えば、VLM、CLM、ILM、および／またはMLM)に結合される。
タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的となり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内へと組み込まれ得る。これらのタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、アポトーシス経路のBclIBaxおよび他のパートナー因子、C5a受容体
、HMG-CoA還元酵素、、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型
、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアランシクラーゼ阻害物質、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)シンターゼ、シクロ-オキシゲナーゼ1、シクロ-オキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパ
ミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリ
プターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン
受容体、JAW STAT、RXRおよび類似物、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、イン
フルエンザノイラミニダーゼ、B型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多
剤耐性(MDR)、タンパク質 P-糖たんぱく質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャンネル、VCAM、VLA-4 インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンお
よび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、Ras/Raf/MEK-ERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘ
リカーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1 (HSV-I)、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、
血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、5α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアド
レナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エ
ストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン作動性受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシ
ルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、TrkA NGFの受容体、ベ
ータ－アミロイド、チロシンキナーゼ Flk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼA2、およびEGF受容体
チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエス
テラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチルCoaカルボ
キシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが挙げられる。
これらの様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる。
「タンパク質標的部分」または「PTM」という用語は、標的タンパク質または対象の他
のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、RAF阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害
剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成
物は、低分子標的タンパク質の構成因子のうちのいくつかを例示する。
本開示による例示的なタンパク質標的部分としては、RAF阻害剤、ハロアルカンハロゲ
ン化酵素阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合
物が挙げられる。
下記の組成物は、これらのタイプの低分子標的タンパク質結合部分の構成因子のうちのいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMはB-RAFタンパク質標的化部分を含む低分子である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMはRAFを標的化および/
または結合する。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下のPTM-IaまたはPTM-Ibから成る化学構造から選択される化学基を含んでもよく
、
Figure 2023159166000301
式中：
二重破線の結合は芳香族結合であり、
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組み合わせのうちの一つである：C、CH、N、N
、C；C、N、N、CH、C; C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C; N、CH、C、CH、C; C、CH、C、CH、N; N、N、C、CH、C; N、CH、C、N、C; C、CH、C、N、N; C、N、C、CH、N; C、N、C、N、C；およびC、N、N、N、C;
XPTM35、XPTM36、XPTM37、およびXPTM38は、CHおよびNから独立して選択され；
RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’
、MLM’、またはその組み合わせに共有結合され、
RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、ア
リールまたは複素環であり；
RPTM2aおよびRPTM2bは、水素、OH、ハロゲンであり；
RPTM3は、存在しないか、または水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環状
アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、ア
リールまたは複素環であり；および
RPTM5は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000302
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下のPTM-IIaまたはPTM-IIbから成る化学構造から選択される化学基を含んでもよく、
Figure 2023159166000303
式中：
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5およびXPTM6は、CHまたはNから独立して選択され；
RPTM5aは、以下からなる群から選択される：結合、任意で置換されるアミン、任意で置換されるアミド(例えば、アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基
で任意で置換される)、H、
Figure 2023159166000304
Figure 2023159166000305
RPTM5bは、水素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
RPTM6aおよびRPTM6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキルから選択され；
RPTM6は、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキ
ル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
RPTM6cは、水素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
RPTM7は、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OまたはNHであり、M2は水素、アルキ
ル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
RPTM8、RPTM9またはRPTM10は独立して、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3 またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は
水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
RPTM11は、存在しないか、または水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NH CH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OまたはNHであり、M2は水素、アルキル、環状
アルキル、アリールまたは複素環であり；および
RPTM8、RPTM9、またはRPTM10のうちの少なくとも一つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM
、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組み合わせに共有結合するように改変され、またはRPTM8、RPTM9、およびRPTM10のうちの二つが改変されて、化学リンカー基を伴う多環式（例えば、二環式）縮合環を形成する。
特定の実施形態において、PTMは、以下から成る化学構造の群から選択される化学基を
含んでもよく、
Figure 2023159166000306
式中、RPTM5、RPTM6a、RPTM6b、RPTM6、RPTM7、RPTM8、RPTM9、RPTM10、RPTM11は、本明
細書に記載されているとおりである。
一部の実施形態において、RPTM9が共有結合位置であるとき、RPTM7およびRPTM8は、RPTM7およびRPTM8が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介
して互いに結合されることができる。
他の実施形態において、RPTM8が共有結合位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9およびRPTM10が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介
して互いに結合されることができる。
さらなる実施形態において、RPTM10が共有結合位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8およびRPTM9が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下のPTM-IIIから成る化学構造の群から選択される化学基を含んでもよく、
Figure 2023159166000307
式中：
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20は独立して、CHまたはNであり；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は独立して、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、その他のアルキル、OCH3、NHCH3またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
RPTM20は、四つ未満の非水素原子を含有する小さな基であり、
RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、iso-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノまたはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OまたはNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；および
RPTM12、RPTM13およびRPTM16のうち少なくとも一つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはその組み合わせに共有結合
されるように改変される。
一部の実施形態において、RPTM12が共有結合位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13およびRPTM14が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができ；および／またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15およびRPTM16が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
他の実施形態において、RPTM13が共有結合位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12およびRPTM16が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。および／またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15およびRPTM16が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
さらなる実施形態において、RPTM16が共有結合位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12およびRPTM13が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結
合を介して互いに結合されることができる。および／またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13およびRPTM14が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下のPTM-IVaまたはPTM-IVbから成る化学構造から選択される化学基を含んでもよく、
Figure 2023159166000308
式中：
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34は独立して、CHまたはNであり；
RPTM22は、以下からなる群から選択される：
Figure 2023159166000309
RPTM25aおよびRPTM25bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)から選択され；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は独立して、存在しないか、または結合、水素、ハロゲン、アリール(任意で置換される)、ヘテロアリール(任意で置
換される)、シクロアルキル(任意で置換される)、複素環(任意で置換される)、メチル、
エチル(任意で置換される)、その他のアルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、環状アルキル(任意で置換さ
れる)、アリール(任意で置換される)または複素環(任意で置換される）であり；および
RPTM25は、存在しないか、または水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはSCH3であり；
RPTM26は、存在しないか、または水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはSCH3であり；
RPTM27は、存在しないか、または水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはSCH3からなる群から選択され；および
RPTM24、RPTM29およびRPTM32のうち少なくとも一つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはその組み合わせに共有結合
されるように改変される。
一部の実施形態において、RPTM24が共有結合位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、
RPTM31およびRPTM32が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができ；またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29およびRPTM30が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
他の実施形態において、RPTM29が共有結合位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24およびRPTM32が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。および／またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31およびRPTM32が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
さらなる実施形態において、RPTM32が共有結合位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24およびRPTM29が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。および／またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29およびRPTM30が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合されることができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下のPTM-Vaまた
はPTM-Vbからなる化学構造から選択される化学基を含んでもよく：
Figure 2023159166000310
式中：
XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38、およびXPTM39は独立して、CHまたはNであり；
RPTM33は、ハロゲンまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4ハロアルキルであり；
RPTM34、RPTM35、RPTM36、RPTM37、およびRPTM38はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル)から選択され；
RPTM39は、任意で置換されるC4-C7ヘテロシクロアルキル(例えば、任意で置換されたC5またはC6のヘテロシクロアルキル)であり; および
Figure 2023159166000311
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、化学構造PTM-1、PTM-2、PTM-3、PTM-4、PTM-5、PTM-6、PTM-7、PTM-8、PTM-9、PTM-10、PTM-11、PTM-12およびPTM-13からなる群から選択される：
Figure 2023159166000312
Figure 2023159166000313
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、以下から成る群か
ら選択される：
Figure 2023159166000314
式中、R14aは、H、メチルまたはヒドロキシメチルである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、(i)PTMは、本開示の化合物
1-873または307-873のPTMから選択され；(ii)化学リンカー基(L)は、本開示の化合物1-873または307-873のリンカーから選択され；(ii)ULMは、本開示の化合物1-873または307-873のULMから選択され；(iv)化合物はさらに、化合物796-873のPTMから選択されるプロドラッグ化学部分を含み、または(v)それらの組み合わせ、のうちの少なくとも一つ。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、以下から成る群か
ら選択される：
Figure 2023159166000315
Figure 2023159166000316
Figure 2023159166000317
Figure 2023159166000318
Figure 2023159166000319
Figure 2023159166000320
Figure 2023159166000321
Figure 2023159166000322
Figure 2023159166000323
Figure 2023159166000324
Figure 2023159166000325
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示の二官能性化合物またはそのプロドラッグは、複数のエチレングリコール単位をさらに含む。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示の二官能性化合物またはそのプロドラッグは、少なくとも一つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)のポリエチレングリコール(PEG)鎖をさらに含む。本明細書に記載される任意の態様または実施形態
において、本開示の二官能性化合物またはそのプロドラッグは、均一な鎖長を有する、または混合鎖長を有する複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)のポリエチ
レングリコール(PEG)鎖をさらに含む。本明細書に記載される任意の態様または実施形態
において、二官能性化合物またはそのプロドラッグは、例示的化合物796-873から選択さ
れるプロドラッグ部分をさらに含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示の二官能性化合物またはそのプロドラッグは、本明細書に記載される少なくとも一つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上)のポリエチレングリコール鎖をさらに含み、この場合において各ポリエチレングリコール鎖は、例示的化合物796-873から選択される化合物中のPEG鎖結合点と同じ点で、二官能性化合物に共有結合される。本明細書に記載される任意の態様
または実施形態において、各PEG鎖は、直接付加され、または本明細書に記載される可変
部位を介して(例えば、メチル基またはOを介して)間接的に、または本明細書に記載され
るVLMの可変部位(例えば、RP、R14a、R14b、W4、W5、R1’、R2’、R3’)、本明細書に記
載されるCLMの可変部位(例えば、GまたはG’)、もしくは本明細書に記載されるPTMの可変部位(例えば、RPTM6c）の代わりに、間接的に付加される。例えば、VLMを伴う本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、RP、R14A、R14b、またはそれらの組み合わせは、PEG鎖を含む部分に直接的または間接的に、共有結合されるように改変される(例えば、RPまたはR1’のヒドロキシル基、R14a、R14b、またはW5のメチル基が、共有結合されるように改変される)か、またはPEG鎖を含む部分と置換される。さらにCLMを伴う本明
細書に記載される任意の態様または実施形態において、G、G’、またはそれらの組み合わせは、PEG鎖を含む部分に直接的または間接的に、共有結合されるように改変される(例えば、GまたはG’のメチルが、共有結合されるように改変される)か、またはPEG鎖を含む部分と置換される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示の二官能性化合物またはそのプロドラッグは、少なくとも一つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、またはそ
れ以上)の
Figure 2023159166000326
を含み、式中、rは、の8～35の整数(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35）であ
る。例えば、VLMを伴う本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、RP、R14A、R14b、またはそれらの組み合わせは、上記に列挙された構造のうちの一つに直接的
または間接的に共有結合されるように改変される(例えば、RPのヒドロキシル基、R14a、R14b、またはW5のメチル基が、共有結合されるように改変される)か、または上記に列挙された構造の一つと置換される。さらにCLMを伴う本明細書に記載される任意の態様または
実施形態において、G、G’、またはそれらの組み合わせは、上記に列挙される構造のうちの一つに直接的または間接的に、共有結合されるように改変される(例えば、GまたはG’
のメチルが、共有結合されるように改変される)か、または上記に列挙される構造のうち
の一つと置換される。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各PEG鎖は、以下から選択される化学基を介して、VLM、CLM、またはPTMに結合されてもよい：
Figure 2023159166000327
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、 二官能性化合物またはそ
のプロドラッグのポリエチレングリコール鎖は、約8エチレングリコール単位～約35エチ
レングリコール単位(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21
、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35)、約10エチレング
リコール単位～約35エチレングリコール単位(例えば、約10～約35エチレングリコール単
位、約10～約30エチレングリコール単位、約10～約25エチレングリコール単位、約10～約20エチレングリコール単位、約10～約15エチレングリコール単位、約15～約35エチレングリコール単位、約15～約30エチレングリコール単位、約15～約25エチレングリコール単位、約15～約20エチレングリコール単位、約20～約35エチレングリコール単位、約20～約30
エチレングリコール単位、約20～約25エチレングリコール単位、約25～約35エチレングリコール単位、約25～約30エチレングリコール単位、または約30～約35エチレングリコール単位)であるか、または含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、メトキシポリエチレングリコール、または平均分子量1000(例えば、mPEG-1000など)を有する、メチル基で一端がキ
ャップされたポリエチレングリコールを使用して、本開示のプロドラッグ二官能性化合物を調製してもよい。例えば、任意の態様または実施形態において、メトキシポリエチレングリコール、または平均鎖長22単位(例えば、mPEG-1000など)を有する、メチル基で一端
がキャップされたポリエチレングリコールを使用して、本開示のプロドラッグ二官能性化合物を調製してもよい。本明細書に記載の方法を使用して、均一な鎖長または多様な鎖長の、さらに長いPEG鎖またはさらに短いPEG鎖を作製することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のプロドラッグ二官能性化合物は、少なくとも約10%の放出パーセントを有する。例えば 本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のプロドラッグ二官能性化合物は、約30分で、約60分で、約1.5時間で、約2時間で、約2.5時間で、約3時間で、約3.5時間で、約4時間で、約4.5時間で、約5時間で、約4.5時間で、約6時間で、約6.5時間で、約7時間で、約7.5時間で、約8時間で、約8.5時間で、約9時間で、約9.5時間で、または約10時間で、少
なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくと
も約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少
なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、約10%～約90%、約10%～約80%、約10%～約70%、約10%～約60%、約10%～約50%、約10%～約40%、約10%～約30%、約20%～約90%
、約20%～約80%、約20%～約70%、約20%～約60%、約20%～約50%、約20%～約40%、約30%～
約90%、約30%～約80%、約30%～約70%、約30%～約60%、約30%～約50%、約40%～約90%、約40%～約80%、約40%～約70%、約40%～約60%、約50%～約90%、約50%～約80%、約50%～約70%
、約60%～約90%、または約60%～約80%、約70%～約90%の放出パーセントを有する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示のプロドラッグ二官能性化合物は、少なくとも約60分の半減期を有する。例えば 本明細書に記載される実施
形態の任意の態様において、本開示のプロドラッグ二官能性化合物は、血清(例えば、ヒ
ト血清、サル血清、イヌ血清、ネコ血清、ブタ血清、ウマ血清など）中で、約1分以下、
約5分以下、10分以下、約15分以下、約30分以下、約45分以下、約1時間以下、1.5時間以
下、約2時間以下、約2.5時間以下、約3時間以下、約3.5時間以下、約4時間以下、4.5時間以下、約5時間以下、約5.5時間以下、約6時間以下、約6.5時間以下、約7時間以下、約7.5時間以下、約8時間以下、8.5時間以下、約9時間以下、9.5時間以下、約10時間以下、約11時間以下、約12時間以下、約14時間以下、約16時間以下、約18時間以下、約20時間以下、約22時間以下、約24時間以下、約26時間以下、約28時間以下、約30時間以下、約32時間以下、約34時間以下、約36時間以下、約38時間以下、約40時間以下、約42時間以下、約44時間以下、約46時間以下、約48時間以下、約50時間以下、約15秒～約50時間、約15秒～約45時間、約15秒～約40時間、約15秒～約35時間、約15秒～約30時間、約15秒～約25時間、約15秒～約20時間、約15秒～約15時間、約15秒～約10時間、約15秒～約5時間、約30秒～約50時間、約30秒～約45時間、約30秒～約40時間、約30秒～約35時間、約30秒～約30時間、
約30秒～約25時間、約30秒～約20時間、約30秒～約15時間、約30秒～約10時間、約30秒～約5時間、約1分～約50時間、約1分～約45時間、約1分～約40時間、約1分～約35時間、約1分～約30時間、約1分～約25時間、約1分～約20時間、約1分～約15時間、約1分～約10時間、約1分～約5時間、約1～約50時間、約1～約45時間、約1～約40時間、約1～約35時間、約1～約30時間、約1～約25時間、約1～約20時間、約1～約15時間、約1～約10時間、約1～約5時間、約5～約50時間、約5～約45時間、約5～約40時間、約5～約35時間、約5～約30時間
、約5～約25時間、約5～約20時間、約5～約15時間、約5～約10時間、約10～約50時間、約10～約45時間、約10～約40時間、約10～約35時間、約10～約30時間、約10～約25時間、約10～約20時間、約15～約50時間、約15～約45時間、約15～約40時間、約15～約35時間、約15～約30時間、約15～約25時間、約20～約50時間、約20～約45時間、約20～約40時間、約20～約35時間、約20～約30時間、約25～約50時間、約25～約45時間、約25～約40時間、約25～約35時間、約30～約50時間、約30～約45時間、約30～約40時間、約35～約50時間、約35～約45時間、約40～約50時間の血清半減期または血漿半減期（例えば、ヒト、カニクイザル、ラット、マウス、ブタ、イヌ、ネコなどの血清または血漿）を有する。
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)］を形成する
酸である。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、なら
びに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばQ.I.D.）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維
持してもよい。
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛
脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適
用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。
あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。
担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも一種の他の化合物と併用して、約0.05ミリグラム～約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム～約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム～約500ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の赤血球生成促進剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg～300mg/kgの範囲であり、好ましくは一日当たり0.1～100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、一日当たり0.5～約25mgの
範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01～5％wt/wtの範囲でありえる。
化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg～3000mg、好ましくは5～500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25～250mg
の経口投与量が多くの場合、便利である。
活性成分は、約0.00001～30mM、好ましくは約0.1～30μMの活性化合物のピーク血漿濃
度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；例えば、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えば、アルギン酸、Primogel、またはトウモロコシデンプンなどの分散剤；例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤；例えば、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えば、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味剤、のいずれかを含有することができる。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。
さらに活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、所望される作用を損なわない他の活性物質とともに、または特に例えばEPOおよびダルバポエチンアルファをはじめと
する赤血球生成促進剤などの望ましい作用を補完する物質とともに、混合されることができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば赤血球生成促進剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性剤とともに共投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所への適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えば、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化物質；例えば、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性調整剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS
）である。
一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうる、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ1、コステロ症候群、ヌーナン症候群、LEOPARD(ほくろ、心電図異
常、両眼隔離、または肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴)症候群などの病態また
は状態が、本明細書で上述されている。
本明細書は、例えば、癌、心臓・顔・皮膚症候群、神経線維腫症タイプ1、コステロ症
候群、ヌーナン症候群、またはLEOPARD(ほくろ、心電図異常、両眼隔離、肺動脈弁狭窄、性器異常、成長遅滞、難聴)症候群などの疾患を治療または改善するための対象のタンパ
ク質の分解を実施するための、本明細書に記載されるように治療用組成物が提供されている。特定の追加的実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される、例えば、ULMとPTMを含む、本明細書に別途記載の二官能性化合物を投与することを含み、ULMはPTMに連結されており、ULMはユビキチン経路タンパク質(例えばユビキチンリガーゼ、例えばセレブロン、VHL、IAP、および／またはMDM2を含むE3ユビキチンリガーゼ)を認識し、
そしてPTMは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガー
ゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、ゆえに標的タンパク質の効果の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。
追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの外因性要因により引き起こされる疾患である場合があり、または病態および／もしくは状態を生じさせるタンパク質の過剰発現および/または過剰活性化(例えば、構成的に活性)により引き起こされる病態である場合がある。
「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常(すなわち、患者で発現され
ているタンパク質の量が増加している)が発生し、患者中の一つ以上のタンパク質の分解
が、それを必要とする患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。
本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、(PKD1)または4(PDK2)プラダ－ウィリ症候群、
鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
「新生物」または「癌」という用語は本明細書全体を通して、癌性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべての癌性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本開示化合物により単独で、または少なくとも一つの追加の抗癌剤と併用されて治療され得る癌の例としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱の癌、大腸癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫; 骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫様、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得るさらなる癌としては、例えば、T細胞系急
性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ
腫、成人T細胞リンパ腫、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、
バーキットリンパ腫、B細胞性ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデル
フィア染色体陽性CMLが挙げられる。
「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性剤としては、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤、抗レトロウイ
ルス剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これら剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（enzastaurin）、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻
害剤、PIK-1調節剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2
阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤（focal adhesion kinase inhibitor）、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブd（asatanib）、ニロチニブ、デカタニ
ブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランド
リン、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド（cilengitide）、ジャイマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、
INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タランパネル（talampanel）、
アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ドキソルビシン・リポソーム、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ（celiciclib）; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-, 二ナトリウム塩, 七水和物、カンプトテシン、PEG-標識
イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、接合エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）
、AG-013736、AVE-0005、ゴセレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ
酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メゲストロール酢酸塩、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、メゲストロール酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパタニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）; アミフォスチン、NVP-LAQ824、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルナサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、バシラス カルメット-ゲラン（Bacillus Calmette-Guerin：BCG) ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸塩、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat
）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキン・ディフティトックス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル、クレモホール-
フリー・パクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセタキセル、エピチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR- 3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパ
マイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルト
マンニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポ
エチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インター
フェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、PEG化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリド
ミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、ア
レムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブ（ibritgumomab）チウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、ダウノルビシンリポソーム、Edwina-アスパラ
ギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファおよびそれらの混合物が挙げられる。
「抗HIV剤」、「抗レトロウイルス」または「追加的抗HIV剤」という用語は、特に、例えば、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤(すなわ
ち、本開示の代表的なものではない剤)、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それ
らの例示的な化合物としては、特に例えば、3TC(ラミブジン(Lamivudine))、AZT (ジドブジン(Zidovudine))、(-)-FTC、ddI (ジダノシン(Didanosine))、ddC(ザルシタビン(zalcitabine))、アバカビル(abacavir)(ABC)、テノホビル(tenofovir)(PMPA)、D-D4FC(レベル
セット(Reverset))、D4T (スタブジン(Stavudine))、ラシビル(Racivir)、L-FddC、L-FD4C、NVP (ネビラピン(Nevirapine))、DLV (デラビルジン(Delavirdine))、EFV(エファビレンツ(Efavirenz))、SQVM (サキナビルメシル酸塩(Saquinavir mesylate))、RTV (リトナ
ビル(Ritonavir))、IDV (インジナビル(Indinavir))、SQV (サキナビル(Saquinavir))、NFV (ネルフィナビル(Nelfinavir))、APV (アムプレナビル(Amprenavir))、LPV(ロピナビ
ル(Lopinavir))、Ｔ20などの融合阻害剤などの融合阻害剤、その融合および混合物（現在臨床試験中もしくは開発中の抗HIV化合物を含む）、が挙げられる。
本開示に従う化合物との共投与に使用され得る他の抗HIV/抗レトロウイルス剤としては、例えば他のNNRTI(すなわち本開示に従うNNRTI以外)が挙げられ、特にネビラピン(nevirapine)(BI-R6-587)、ダラビルジン(delavirdine)(U-90152S/T)、エファビレンツ(efavirenz)(DMP-266)、UC-781(N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド)、エトラビリン(etravirine)(TMC125)、トロビルジン(Trovirdine)(Ly300046.HCl)、MKC-442(エミビリン(emivirine)、コアクチノン(coactinon))、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン(rilpivirine)(TMC-278)、MSC-127、HBY 097
、DMP266、バイカリン(Baicalin)(TJN-151) ADAM-II(3’,3’-ジクロロ-4’,4”-ジメト
キシ-5’,5”-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル)、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メト
キシ安息香酸メチル(アルケニルジアリールメタンアナログ、アダム(Adam)アナログ)、(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2’-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP(U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン(Capravirine)(AG-1549、S-1153)、アテビルジン(atevirdine)(U-87201E)、オーリントリカルボン酸(aurin tricarboxylic acid)(SD-095345)
、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]
ピペラジン、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル
]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチル
スルホニルオキシ)-2-インドイリ)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニ
ル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン(NSC 633001)、カラノリドA(Calanolide A)(NSC675451)、カラノリドB(Calanolide B)、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU
、E-EPU、フォスカルネット(Foscarnet)(フォスカビル(Foscavir))、HEPT(1-[(2-ヒドロ
キシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S(1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィラムP(Inophyllum P)、L-737,126、ミケラミンA(Michellamine A)(NSC650898)、ミケラミンB(Michellamine B)(NSC649324)、ミケラミン F(Michellamine F)、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロ
ピルウラシル、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、オルチプラツ(Oltipraz)(4-メチル-5-(ピラ
ジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N’-(2-チアゾリル)チオウレア(PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア {PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-メチルピリジル)]チオウレア {PETT ピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニ
ル)エチル]-N’-[2-(5-クロロピリジル)]チオウレア、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオウレア(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン(2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチ
ル(ピリジン-2(1H)-チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(ロビリド(Loviride))、R90385、S-2720、スラミンナトリウム(Suramin Sodium)、TBZ(チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフ
ェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン(Tivirapine)(R86183)、UC-38およびUC-84から成る群から選択されてもよい。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガン
ドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、
かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ILM／VLM
／CＬＭ／ILMを特定および最適化することができる。
当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ILM、VLM、CLM、および／ま
たはILM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する
公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（FGI）が、所望材料の調製
を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に周知であり、これらの化学的プロセスの多くが、“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. WutsおよびTheodora W. Greene (Wiley)および“Organic Synthesis:The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)な
どの書籍に見出され得る。
略語のリスト
AcOH、酢酸
aq.、水溶液
BINAP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-バイナフタレン
Boc、tert-ブトキシカルボニル
Boc2O、二炭酸ジ-tert-ブチル
BOP、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)tris(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
CDCl3、ジュウテリオクロロホルム
CD3OD、ジュウテリオメタノール
CH3CN、アセトニトリル
CH3OH、メタノール
CsF、フッ化セシウム
Cs2CO3、炭酸セシウム
Cu(OAc)2、酢酸銅(II)
Cy2NMe、ジシクロヘキシルメチルアミン
DCM、ジクロロメタン
DIAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIEAまたはDIPEA、ジイソプロピルエチルアミン
DMAP、N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF、N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO、ジメチルスルホキシド
DMSO-d6、ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
Et2NH、ジエチルアミン
EtOAcまたはEA、酢酸エチル
HCl、塩酸
H2O、水
HPLC、高速液体クロマトグラフィー
IBX、2-ヨードキシ安息香酸
KOAc、酢酸カリウム
LCMS、液体クロマトグラフィー/質量分析法
LiOH、水酸化リチウム
MeOH、メタノール
MsCl、塩化メタンスルホニル
N2、窒素
NaH、水素化ナトリウム
NaBH3CN、シアノホウ水素化ナトリウム
NaBH(OAc)3、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
NaCl、塩化ナトリウム
NaHCO3、炭酸水素ナトリウム
NaI、ヨウ化ナトリウム
Na2SO4、ナトリウム硫酸塩
n-BuLi、n-ブチルリチウム
NH3、アンモニア
NH4Cl、塩化アンモニウム
NH2OH.HCl、ヒドロキシルアミン塩酸塩
NMP、N-メチルピロリドン
NMR、核磁気共鳴
O2、酸素
Pd(aMPhos)Cl2、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロ
ロパラジウム(II)
Pd2(dba)3、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(OH)2、水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PE、石油エーテル
Ph3P、トリフェニルホスフィン
Py、ピリジン
PyBOP、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
rt、室温
TBAF、テトラ-n-フッ化ブチルアンモニウム
TBDPSCl、tert-塩化ブチルジフェニルシリル
TBS、tert-ブチルジメチルシリル
tBuOK、カリウムtert-ブトキシド
[tBu3PH]BF4、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
TEA、トリエチルアミン
THF、テトラヒドロフラン
TLC、薄層クロマトグラフィー
TMSOTf、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩
TsCl、p-塩化トルエンスルホニル
TsOH、p-トルエンスルホン酸
スキーム1A
Figure 2023159166000328
式Iの化合物は、パラジウム触媒架橋条件下、例えばビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル
アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒、フッ化セシウムなどの適切な塩基、1,4-ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒を用い、100℃などの適切な温度で、マイクロ波照射有りまたは無し、といった条件下で、試薬II(市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反
応させて、式IIIの化合物を生成しうる。MまたはM’のうちの一つは、パラジウム触媒ト
ランスメタル化を受けることができる官能基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；MまたはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは、
任意のリンカーまたはリンカー部分を表し、
Figure 2023159166000329
は、任意で4～8員の複素環に環化される、一級または二級アミンを表し、式中、PGは適切な保護基、例えば限定されないが、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルを表す。式III
の化合物は、PGがt-ブトキシカルボニルであるとき、例えば1,4-ジオキサン中の塩化水素など、PGの除去に適した試薬を用いて処理することにより、式IVの化合物に変換されうる。次いで、化合物IVは、化合物Vと反応させて化合物VIを生成してもよく、式中、L’は任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、YはCH2またはC=Oであり、またXは適切な脱離基(例えばOMs、OTs、Cl、など)またはアルデヒド(CHO)である。Xが脱離基であるとき、n
は0であり、また適切な反応条件は、アルキル化反応のための条件、例えばジイソプロピ
ルエチルアミン、ヨウ化カリウム、DMSOまたはアセトニトリル、80℃といった条件である
。Xがアルデヒドであるとき、nは1であり、また適切な反応条件は、還元的アミノ化反応
のための条件、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン、酢酸、室温といった条件である。
スキーム1B
Figure 2023159166000330
式Iの化合物は、パラジウム触媒架橋条件下、例えばビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチル
アミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒、フッ化セシウムなどの適切な塩基、1,4-ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒を用い、100℃などの適切な温度で、マイクロ波照射有りまたは無し、といった条件下で、試薬II(市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反
応させて、式IIIの化合物を生成しうる。MまたはM’のうちの一つは、パラジウム触媒ト
ランスメタル化を受けることができる官能基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；MまたはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；ZおよびZ’はそれぞれ独立して、H、または例えばt-ブ
トキシカルボニルなどの適切な保護基であり；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは、任意のリンカーまたはリンカー部分を表し、
Figure 2023159166000331
は、任意で4～8員の複素環に環化される、および／またはArに縮合される、一級または二級アミンを表し、式中、PGは適切な保護基、例えば限定されないが、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルを表す。式IIIの化合物は、PGがt-ブトキシカルボニルであるとき、例
えば1,4-ジオキサン中の塩化水素など、PGの除去に適した試薬を用いて処理することにより、式IVの化合物に変換されうる。次いで、化合物IVは、化合物Vと反応して、化合物VI
が生じ、式中、L’は任意のリンカーまたはリンカー部分を表し、YはCH2またはC=Oであり、またXは適切な脱離基(例えばOMs、OTs、Clなど)またはアルデヒド(CHO)のいずれかであり、Rは、任意の置換基（例えば、FまたはOCH3）であり、Wは、
Figure 2023159166000332
Xが脱離基であるとき、nは0であり、また適切な反応条件は、アルキル化反応のための
条件、例えばジイソプロピルエチルアミン、ヨウ化カリウム、DMSOまたはアセトニトリル、80℃といった条件である。Xがアルデヒドであるとき、nは1であり、また適切な反応条
件は、還元的アミノ化反応のための条件、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン、酢酸、室温といった条件である。必要に応じて、任意の化合物IV、V、またはVIの鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、当業者に公知の技術、例
えば限定されないが、分取高速液体クロマトグラフィーまたは分取超臨界流体クロマトグラフィーをはじめとする技術を使用して、それらの構成鏡像異性体または構成ジアステレオマーへと分割されてもよい。
Wが
Figure 2023159166000333
である場合、化合物VIを、イミド環化に適した条件、例えば、ベンゼンスルホン酸のアセトニトリル溶液またはN-メチルピロリドン溶液で100℃などの条件で処理して、式VIの異
なる化合物を得てもよく、式中、Wは
Figure 2023159166000334
ZまたはZ’の一方または両方が保護基である場合、当該保護基は、例えば、Zおよび/またはZ’がt-ブトキシカルボニルであるときにはトリフルオロ酢酸で処理されることによ
って化合物VIから除去されて、式VIの異なる化合物を得てもよく、式中、ZおよびZ’はH
である。
IIの
Figure 2023159166000335
Figure 2023159166000336
の位置が化合物VIにおいて逆転することが、当業者には明白であろう。そのような場合、Xはまた、例えばそのアセタールとして、CH2OHであってもよく、またはアルデヒドで保護されてもよく、そしてVとの反応を行う前に、例えば、デス-マーチンペルヨージナンを用いたアルコールの酸化、または例えば、かん流でのAmberlyst15のアセトン水溶液を用い
たアセタールの脱保護により、XがCHOである化合物へと転換されてもよい。
スキーム2
Figure 2023159166000337
式IVの化合物を、式VIIの化合物と反応させて、式VIIIの化合物を生成してもよく、式
中、Xは、例えばフッ素または塩素などの適切な脱離基であり、YはC=Oであり、Rは一つ以上の任意の置換基を表し、WはHまたはCH3であり、そして反応条件は、求核芳香族置換の
条件、例えばトリエチルアミン、DMSO、70℃である。
スキーム3A
Figure 2023159166000338
式Iの化合物は、例えばスキーム1Aまたは1Bにおいて示されるようなパラジウム触媒ク
ロスカップリング条件下で、試薬IX（市販されているか、または当業者に公知の標準的な反応法を使用して簡単に調製される）と反応して式Xの化合物を生成してもよい。MまたはM’のうちの一つは、例えばパラジウム触媒トランスメタル化を受けることができる官能
基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；M
またはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例
えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは、任意のリンカーまたはリンカー部分を表
し、PGは、好適なエステル保護基、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルを表す。式Xの化合物は、PGがt-ブチルであるとき、PGの除去に適した試薬、例えば1,4-ジオキサン
中の塩化水素で処理することにより、式XIの化合物に変換されうる。次いで、化合物XIは、アミド形成条件下で、例えば(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスファート、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温といっ
た条件下で、化合物XII(式中、Zは任意の置換基、例えばH、メチル、またはヒドロキシメチル)と反応して、式XIIIの化合物を生成してもよい。
スキーム3B
Figure 2023159166000339
式I’の化合物は、例えばスキーム1Aまたは1Bにおいて示されるようなパラジウム触媒
クロスカップリング条件下で、試薬IX（市販されているか、または当業者に公知の標準的な反応法を使用して簡単に調製される）と反応して式Xの化合物を生成してもよい。MまたはM’のうちの一つは、例えばパラジウム触媒トランスメタル化を受けることができる官
能基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；MまたはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは、任意のリンカーまたはリンカー部分を表
し；PGは、好適なエステル保護基、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルを表し；そしてWは、任意の保護基、例えば2-(トリメチルシリル)エトキシメチルを表す。必要な場
合、例えば、Lが一級アミンもしくは二級アミンまたはアルコールを含有するとき、当該
官能基は、適切な保護基で任意で保護されてもよく、例えば当該官能基がアミンであるときにはt-ブトキシカルボニル、当該官能基がアルコールであるときにはt-ブチルジメチルシリルで任意で保護されてもよい。式Xの化合物は、任意のWの除去に適した試薬で処理されることにより、例えば、Wが2-（トリメチルシリル）エトキシメチルであるときには、1,4-ジオキサンとメタノール中、またはエチレンジアミンとテトラ-n-フッ化ブチルアンモニウム中で塩化水素で処理されることにより；次いで、例えば、PGがt-ブチルであるときには、PGの除去に適した試薬、例えば1,4-ジオキサン中の塩化水素で処理することにより、式XIの化合物に転換されてもよい。その後、化合物XIは、化合物XIIと反応してもよく
、この場合においてZは、任意で置換される炭素、例えば、CH2、CD2、CH(Me)、CH(CH2OH)、C(CH3)2であり、Rは、任意の置換基、例えば、FまたはCH2OHであり、そしてYは、任意
の置換基、例えば、ハロゲン、CN、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロシクリルであり、それによってアミド形成条件下、例えば（ベンゾトリアゾール-1-イルオキ
シ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温などの条件下で、式XIIIの化合物が生成される。当業者には、Lが保護されたアミンまたはアルコールを含有するとき、当該保護基は、化合物X、XI、またはXIIIの段
階で必要に応じて、例えば、当該保護基がt-ブトキシカルボニルであるときにはトリフルオロ酢酸で、または当該保護基がt-ブチルジメチルシリルであるときにはメタノール中、塩酸で処理することにより、除去され得ることが明白であろう。
スキーム4A
Figure 2023159166000340
代替的に、式IXの化合物は、スキーム3Aまたは3BにおけるXからXIへの変換のための条
件に類似した条件を使用して、式XIVの化合物に変換されうる。式XIVの化合物は、スキーム3Aまたは3BにおけるXIからXIIIへの変換のための条件に類似した条件を使用して、式XVの化合物に変換されうる。次いで、式XVの化合物は、スキーム3Aまたは3BにおけるIおよ
びIXからXへの変換のための条件と類似した条件を使用して、式Iの化合物との反応により、式XIIIの化合物に変換されうる。
スキーム4B
Figure 2023159166000341
代替的に、式IXの化合物は、スキーム3Aまたは3BにおけるXからXIへの変換のための条
件に類似した条件を使用して、式XIVの化合物に変換されうる。式XIVの化合物は、スキーム3Aまたは3BにおけるXIからXIIIへの変換のための条件に類似した条件を使用して、式XVの化合物に変換されうる。次いで、式XVの化合物は、スキーム3BにおけるI’およびIXか
らXへの変換のための条件と類似した条件を使用した式Iの化合物との反応を行い、次いで任意でWの脱保護を行うことにより、式XIIIの化合物に変換されうる。
スキーム5
Figure 2023159166000342
式XVIの化合物を、チャンラム架橋条件下、例えば酢酸銅(II)、ピリジンまたはジエチ
ルアミンもしくはトリエチルアミン、100℃といった条件下で、試薬II’(市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反応させて、式XVIIの化合物を産生しうる。M’は、ボロン酸またはボロンエステルを表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは、任意のリンカーを表し、
Figure 2023159166000343
は、任意で4～8員の複素環に環化される、一級または二級アミンを表し、式中、PGは適切な保護基、例えば限定されないが、t-ブトキシカルボニルまたはベンジルを表す。式XVIIの化合物を、パラジウム触媒架橋条件下、例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、フ
ッ化セシウム、1,4-ジオキサン、90℃といった条件下で、試薬XVIIIと反応させて式XIXの化合物を生成してもよい。Mは、パラジウム触媒金属交換反応を受ける能力のある官能基
、例えばボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリアルキルスタンナンを表し、およびAr’は、芳香族または任意で置換基を有する複素環式芳香族環系を表す。次いで、式XIXの
化合物は、PGがt-ブチルであるとき、PGの除去に適切な試薬、例えば1,4-ジオキサンまたはメタノール中の塩化水素で処理することにより、式XXの化合物に変換されうる。また、式XXの化合物を式VIIの化合物と反応させて、式XXIの化合物を生成してもよく、この場合においてXは、例えばフッ素または塩素などの好適な脱離基であり、YはC=Oであり、VIIの芳香族環は、さらなる任意の置換基を有してもよく、そして反応条件は、求核性芳香族置換のための条件、例えばトリエチルアミン、DMSO、80℃である。Ar’基が、例えばケトンなどの任意の置換基を含有する場合、当該基は、例えば室温でヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンで処理されることによってさらなる官能基化を受けて、さらに式XXIの化
合物を生成し得る。
スキーム6
Figure 2023159166000344
代替的に、式XVIIの化合物は、スキーム5におけるXIXからXXへの変換のための条件に類似した条件を使用して、式XXIIの化合物に変換されうる。次いで、式XXIIの化合物は、スキーム5で定義された式VIIの化合物で処理されて、式XXIIIの化合物を生成しうる。次い
で、式XXIIIの化合物は、スキーム5で定義された試薬XVIIIで処理されて、式XXIの化合物を生成しうる。基Ar'が任意の置換基、例えばケトンを含有する場合、これらは例えばヒ
ドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを室温で処理することにより、さらなる官能化がなされ、さらなる式XXIの化合物が提供される。
スキーム7
Figure 2023159166000345
式XXIVの化合物(スキーム5におけるXVIおよびII’からのXVIIの調製に類似した様式で
調製し、必要に応じて当業者にとって周知である追加的な官能基変換を施す)を、還元的
アミノ化条件下、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、酢酸、メタノール、室温といった条件下で、式XXVの化合物と反応させて、式XXVIの化合物を調製しうる。本明細書におい
て、Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；LおよびL’は、任意のリンカーまたはリンカー部分を表し、
Figure 2023159166000346
は、任意で4員または8員の複素環へと環化される、一級アミンまたは二級アミンを表し、Yは、CH2またはC=Oである。その後、式XXVIの化合物を、スキーム5に規定される試薬XVIIIで処理して、式XXVIIの化合物を生成してもよい。基Ar'が任意で置換基、例えばケトン
を含有する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式XVIIの化合物を提供しうる。
スキーム8
Figure 2023159166000347
代替的に、式XXIIの化合物は、還元的アミノ化条件下で、例えばスキーム7でと同様な
条件下で、式XXVIIIの化合物と処理されて、式XXVI’の化合物を提供しうる。本明細書において、Ar、L、L’、
Figure 2023159166000348
およびYは、スキーム7におけるものと同様に定義される。次いで、式XXVI’の化合物は、スキーム5で定義された試薬XVIIIで処理されて、式XXVII’の化合物を生成しうる。基Ar'が任意で置換基、例えばケトンを含有する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式XVII’の化合物を提供しうる。
スキーム9
Figure 2023159166000349
式XIXの化合物を、式VIIの化合物と反応させて、式XXXの化合物を提供してもよく、式
中、Xはフッ素または塩素などの適切な脱離基であり、YはC=Oであり、VIIの芳香族環はさらなる任意の置換基を有してもよく、また反応条件は、求核性の芳香族置換のための条件、例えばジイソプロピルエチルアミン、NMP、130℃、マイクロ波照射有りまたは無しといった条件である。
スキーム10
Figure 2023159166000350
代替的に、式XIXの化合物は、還元的アミノ化条件下、例えばトリアセトキシホウ水素
化ナトリウム、エタノール、ジクロロメタン、室温といった条件下で、式XXVIIIの化合物で処理して、式XXXIの化合物が提供されうる。
スキーム11
Figure 2023159166000351
代替的に、当業者によって周知の単純な変換、例えばアルキル化または還元的アミノ化を通して、式XIXの化合物から調製された、式XXXIIの化合物は、アミド形成条件下、例えば(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
ファート、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温といった条件下で、式XIIの化合物と反応させて、式XXXIIIの化合物を提供しうる。
スキーム12A
Figure 2023159166000352
式XXXIVの化合物を、求核性置換条件下で、例えば炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、DMSO、60℃といった条件下で、試薬XXXV(市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反応させて、式XXXVIの化合物を生成しうる。代替的に、反応条件は、光延反応のための条件、例えばトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、THFでもよい。本明細書において、Yは、CH2またはC=Oであり；MまたはM’のうちの一つは、パラジウム触媒トランスメタル化を受けることができる官能基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；MまたはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；およびLはリンカーを表す。反応が求核性置換反応であると
き、Xは適切な脱離基、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ヨウ化物、
臭化物、または塩化物を表し；反応は、光延反応であり、XはOHである。次いで、式XXXVIの化合物は、パラジウム触媒架橋条件、例えばビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒、フッ化セシウムなどの適切な塩基、1,4-ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒を用いて、100℃な
どの適切な温度で、マイクロ波照射有りまたは無しといった条件下で、化合物Iと反応さ
せることによってさらに変換して、式XXXVIIの化合物を生成しうる。
スキーム12B
Figure 2023159166000353
式XXXIVの化合物を、試薬XXXV(市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反応させて、式XXXVIの化合物を調製してもよい。全ての場合において、Mは、パラジウム触媒トランスメタル化を受けることができる官能基、例え
ば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；あるいはM
は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lはリンカーを表し；Rは、一つ以上の任意の置換基を表し；そしてR’
およびR”は両方ともカルボン酸エステル、例えばCO2CH2CH3であり、Rはカルボン酸エス
テル、例えばCO2CH3であり、およびR’はCNであるか、またはRおよびR’は共に以下のい
ずれかを形成する:
Figure 2023159166000354
式中、YはCH2またはC=Oのいずれかである。
一部の例では、Xは、任意で4～8員の複素環に環化される一級アミンまたは二級アミンで
あり、Yは、例えばフッ素または塩素などの適切な脱離基であり、そして反応条件は、求
核性芳香族置換の条件、例えば、トリエチルアミン、DMSO、70℃である。これらの場合、Zは、Xに由来する対応する二級アミンまたは三級アミンとなる。
他の例では、Xは適切な脱離基、例えば、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
、ヨウ化物、臭化物、または塩化物であり、YはOHであり、そして反応条件は、求核性置
換の条件、例えば、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、DMSO、60℃である。これらの場合、ZはOである。
他の例では、XはOHであり、YはOHであり、そして反応条件は、光延反応の条件、例えばトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、THFであってもよい。これらの場合
、ZはOである。
式XXXVIの化合物は、式XXXVIの異なる化合物へとさらに転換されてもよい。R’がカルボ
ン酸エステルであり、R”がCNである場合、R”からCHOへの還元は、例えば、ピリジン、
酢酸、および水の混合液中で、次亜リン酸塩ナトリウムと、ラニーニッケルを用いた処理を行うことにより実現され得る。R’およびR”がともに
Figure 2023159166000355
を形成する場合、例えば、アルコール性溶媒とテトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムを用いた加溶媒分解を行うことによって、R’がカルボン酸エステルであり、R”がCH2OH
である化合物を得てもよい。この化合物を、例えば二酸化マンガンでさらに酸化して、R
’がカルボン酸エステルであり、R”がCHOである同等化合物のXXXVIを得てもよい。次い
で、R’がカルボン酸エステルであり、R”がCHOである当該化合物を、例えば、メタノー
ルおよびジクロロメタン中でのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、および酢酸の存在下、3-アミノグルタルイミドと反応させて、式XXXVIの新
規化合物を得てもよく、式中、R’およびR”は共に
Figure 2023159166000356
であり、YはCH2である。
次いで、式XXXVIの化合物は、パラジウム触媒架橋条件、例えばビス(ジ-tert-ブチル(4-
ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)などの適切なパラジウム触媒、フッ化セシウムなどの適切な塩基、1,4-ジオキサンと水の混合物などの適切な溶媒を用いて、100℃などの適切な温度で、マイクロ波照射有りまたは無しといった条件下で、
化合物Iと反応させることによってさらに変換して、式XXXVIIの化合物を生成しうる。本
明細書において、M’、Z、およびZ’は、スキーム1Bに規定されるとおりである。
ZまたはZ’の一方または両方が保護基である場合、当該保護基は、例えば、Zおよび/またはZ’がt-ブトキシカルボニルであるときにはトリフルオロ酢酸で処理されることによっ
て化合物XXXVIIから除去されて、式XXXVIIの異なる化合物を得てもよく、式中、ZおよびZ’はHである。
R’およびR”の両方が、化合物XXXVII中のカルボン酸エステルである場合、例えば、水酸化ナトリウムのメタノール水溶液を用いた加水分解によって、異なる化合物XXXVIIを得てもよく、式中、R’およびR”は、CO2Hである。当該化合物をその後、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、3-アミノグルタルイミド、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、およびジイソプロピルアミンと反応させて、式XXXVIIの新規化合物を得てもよく、式中、R’およびR”は共に
Figure 2023159166000357
スキーム13A
Figure 2023159166000358
式Iの化合物を、パラジウム触媒架橋条件、例えば[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、炭酸ナトリウム、1,4-ジオキサン/水混合物などの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で、マイクロ波加熱有りまたは無しといった条件
下で、試薬XXXVIII(当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反応さ
せて、式XXXIXの化合物を生成しうる。MまたはM’のうちの一つは、パラジウム触媒トラ
ンスメタル化を受けることができる官能基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；MまたはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは、任
意のリンカーまたはリンカー部分を表し、PGは、好適なエステル保護基、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルを表す。式XXXIXの化合物は、PGの除去に適した試薬で、例え
ば、PGがメチルまたはエチルであるとき、メタノールおよび水中の水酸化ナトリウム、40℃で処理することにより、式XLの化合物に変換されうる。次いで、化合物XLは、アミド形成条件下で、例えばN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-ヘキサフルオロリン酸メチルメタンアミニウムN-酸化物、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温といった条件下で、化合物XLI(式中、Zは任意の置換基、例えばH
、メチル、またはヒドロキシメチル)と反応させて、式XLIIの化合物を生成しうる。
スキーム13B
Figure 2023159166000359
式I’の化合物を、パラジウム触媒架橋条件、例えば[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、炭酸ナトリウム、1,4-ジオキサン/水混合物な
どの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で、マイクロ波加熱有りまたは無しといった
条件下で、試薬XXXVIII(当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と反
応させて、式XXXIXの化合物を生成しうる。MまたはM’のうちの一つは、パラジウム触媒
トランスメタル化を受けることができる官能基、例えば、ボロン酸、ボロンエステル、またはトリアルキルスタンナンなどを表し；MまたはM’のうちの他方は、パラジウム触媒酸化的付加を受けることができる官能基、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸塩を表し；Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し；Lは
、任意のリンカーまたはリンカー部分を表し；PGは、好適なエステル保護基、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルを表し；Wは、任意の保護基、例えば2-(トリメチルシリル)エトキシメチルを表し；そして化合物XXXVIIIのイソキサゾールおよび以下の構造は、任意の置換基を有し得る。式XXXIXの化合物は、任意のWの除去に適した試薬で処理されることにより、例えば、Wが2-（トリメチルシリル）エトキシメチルであるときには、1,4-ジ
オキサンとメタノール中、またはエチレンジアミンとテトラ-n-フッ化ブチルアンモニウ
ム中で塩化水素で処理されることにより；次いでPGの除去に適した試薬で、例えば、PGがメチルまたはエチルであるとき、水酸化ナトリウムのメタノール水溶液中、40℃で処理することにより、式XLの化合物へと変換されてもよい。次いで、化合物XLは、アミド形成条件下で、例えばN-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-ヘキサフルオロリン酸メチルメタンアミニウムN-酸化物、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温といった条件下で、化合物XLI(式中、Zは任意の置換基、例えばH、メ
チル、またはヒドロキシメチル)と反応させて、式XLIIの化合物を生成しうる。任意で、
当業者には明白であるように、アミドカップリングとパラジウム-触媒クロスカップリン
グの工程の順序は、M、M’およびPGの適切な操作を介した反応シーケンスにおいて逆になってもよい。
スキーム14
Figure 2023159166000360
式XLIIIの化合物を試薬XLIV(市販されているか、または当業者に公知の標準反応技法を使用して簡単に調製される)と、求核性置換条件下(例えば炭酸セシウム、DMF、75℃)で反応させて、式XLVの化合物を生成しうる。Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系を表し
；Xは適切な脱離基、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ヨウ化物、臭
化物、または塩化物を表し；Lは、任意のリンカーを表し; そしてPGは、好適なエステル
保護基、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルを表す。式XLVの化合物は、PGがt-ブ
チルであるとき、PGの除去に適した試薬、例えば1,4-ジオキサン中の3規定の塩酸で室温
で処理することにより、式XLVIの化合物に変換されうる。次いで、化合物XLVIを、アミド形成条件下で、例えば(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート、ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温といった条件下
で、スキーム3Aまたは3Bで既定される化合物XIIと反応させて、式XLVIIの化合物を生成してもよい。次いで、式XLVIIの化合物は、スキーム5で定義された試薬XVIIIの化合物で処
理されて、式XLVIIIの化合物を生成しうる。基Ar'が任意で置換基、例えばケトンを含有
する場合、これらはさらなる官能化を受け、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いて室温で処理することにより、さらなる式XLVIIIの化合物を提供しうる。
中間体1：(3R)-N-[3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000361
工程A：2,6-ジフルオロ-3-塩化ニトロベンゾイル
Figure 2023159166000362
150-mLの丸底フラスコに、2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸(15.0g、73.8mmol、1.0当量)、トルエン(80mL)、塩化チオニル(80mL)を入れた。結果として生じる混合物を80℃で
一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。その結果、14.1 g(86%)の2,6-ジフルオロ-3-塩化ニトロベンゾイルが褐色の油として得られた。
工程B：5-ブロモ-3-[(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 2023159166000363
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(11.0 g、55.8 mmol、1.1当量)を200 mLのクロロ
メタンと混合して、三塩化アルミニウム(42.0 g、318.2 mmol、6.4当量)を少しずつ加え
た。反応を室温で1時間攪拌し、2,6-ジフルオロ-3-塩化ニトロベンゾイル(11.0 g、49.6 mmol、1.0当量)を加えた。反応を50℃で一晩加熱してから、反応混合物を室温まで冷まし、氷水(500 mL)に注ぎ、酢酸エチル(500 mL×3)で抽出した。混合有機層をブライン(500 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)メタノン(12.2 g)
が黄色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LCMS (ES+): m/z 381.30 [M+H] +。
工程C：3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル)-2,4-ジフルオロアニリン
Figure 2023159166000364
(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)メ
タノン(7.8 g、20.4 mmol、1.0当量)、鉄(5.6 g、100.2 mmol、4.9当量)、塩化アンモニ
ウム(3.6 g 、68 mmol)、塩酸(25.0 mL)in エタノール(40 mL)およびテトラヒドロフラン(40 mL)の混合物を一晩還流した。室温まで冷ました後、混合物をセライトのパッドを介
してろ過した。ろ液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲル(石油エーテル /酢酸エチ
ル = 1/2)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェ
ニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン(4.3 g、収率60%)が黄色の
固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 351.80 [M+H] +。
工程D：(R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル
Figure 2023159166000365
炉乾燥したフラスコを、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(3.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(7.2 g、72 mmol)およびジクロロメタン(150 mL)で満たした。混合物を室温で15分間攪拌してから、ドライアイス/アセトニトリル浴内で約-30℃まで10分間冷却した。塩化スルフリル(6.0 g、48 mmol)を10分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を約-30
℃で一時間攪拌してから、室温で5時間攪拌した。反応混合物を水性HCl(1 N、70 mL)で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。混合有機層を、水性
HCl(1 N、50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。溶媒を濃縮すると、(R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル(4.5 g)が白色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
工程E：(3R)-N-[3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000366
(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メ
タノン(8.0 g、22.79 mmol、1.0 当量)のピリジン(25.0 g)溶液に、(R)-3-フルオロピロ
リジン-1-塩化スルホニル(4.6 g、24.60 mmol、1.08 当量)および4-ジメチルアミノピリ
ジン(560.0 mg、4.59 mmol、0.2 当量)を加えた。反応混合物を40℃で12時間攪拌した。
溶媒を除去し、そして水(20 mL)を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7～8に調節し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。混合有機層をブライン(50 mL×2)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製すると、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(6.4 g) が黄色の固形物として得られた。LCMS(ES+)：m/z 505.05 [M+H]+。
中間体2：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000367
工程A：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(1.0 g、2.0 mmol)の1,4-ジオキサン溶液に、KOAc(392.0 mg、4.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2(163.0 mg、0.2 mmol)、および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.02 g、4.0 mmol)を続けて加
えた。結果として生じる溶液を、N2下で90℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出して、カラムクロマトグラフィーで精製した。その結果、551.0 mg(50%)(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドが、淡褐色の
固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 551.15 [M+H]+。
中間体3：N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ
フェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000368
工程A：N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフ
ェニル)エタン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000369
100 mLの丸底フラスコに、3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロアニリン(500 mg、1.42 mmol、1当量)、ピリジン(20 mL、248.47 mmol、174.99当量)、DMAP(35 mg、0.29 mmol、0.20当量)、塩化エテンスルホニル(360 mg、2.84 mmol、2.00当量)、ジクロロメタン(20 mL)を入れた。結果として生じる溶液を室温で0.5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出した。その結果、300 mg(48%)のN-(3-[5-ブロモ-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)エテン-1-スルホンアミドが白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 443.80[M+H]+。
工程B：N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフ
ェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000370
100 mLの丸底フラスコに、N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)エテン-1-スルホンアミド(300 mg、0.68 mmol、1当量)、ジクロロメタン(20 mL)、ジメチルアミン(2.0 mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。その結果、360 mg(粗製)のN-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)エタン-1-スルホンアミドが白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 488.85 [M+H]+。
中間体4：N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ
フェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000371
工程A：N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフ
ェニル)プロパル-2-エン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000372
25 mLの丸底フラスコに、3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロアニリン(500 mg、1.42 mmol、1当量)、ピリジン(2 mL、15当量)、プロプ-2-
エン-1-塩化スルホニル(399.2 mg、2.84 mmol、2当量)、DMAP(52.0 mg、0.43 mmol、0.3
当量)を入れた。結果として生じる溶液を油浴中、45℃で一晩攪拌した。結果として生じ
る混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出した。その結果、480 mg(74%)のN-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-スルホンアミドが黄色の固形物として得られた。
工程B：N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフ
ェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000373
50 mLの丸底フラスコに、N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)プロプ-2-エン-1-スルホンアミド(430 mg、0.94 mmol、1当量)、アセトン(20 mL)、N-メチルモルホリン N-酸化物(226 mg)、水(5 mL)、テトラオキソオスミウム(4 mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。結果として生じる溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。結果として生じる混合物をブライン(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出した。その結果、377 mg(82%)のN-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパン-1-スルホンアミドが白色の固形物として得られた。
中間体5：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフル
オロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキサミド
Figure 2023159166000374
(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メ
タノン(2.0 g、5.70 mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(8.6 g、85.5 mmol、15.00当量)のジクロロメタン(80 mL)溶液に、ビス(トリクロロメチル)炭酸塩(2.5 g、8.55 mmol、1.50当量)のジクロロメタン(40 mL)溶液を徐々に加え、続いて(R)-3-フルオロピロリジン(761.0 mg、8.55 mmol、1.50当量)のジクロロメタン(40 mL)溶液を0℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を、水/氷浴中、0℃で30分間攪拌した。結果として生じる溶液を塩化アンモニウム(40 mL)の水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(40 mL×2)で抽出した。
次いで、有機層を組み合わせ、濃縮した。残留物を、クロロホルム/メタノール(10:1)を
用いてシリカゲルカラム上に適用した。その結果、541.0 mg(20%)の(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリ
ジン-1-カルボキサミドが黄褐色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 467.10 [M+H]+。
スキーム15
Figure 2023159166000375
式XLIXの化合物(当業者に公知の標準的な反応法を使用して簡単に調製される)を、式の化合物と反応させてもよい。
式XLIXの化合物を、求核性置換条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ヨウ化カリウム、アセトニトリル、100℃の条件下で、試薬XLIVと反応させて、式Lの化合物を生成させてもよい。L’は、任意のリンカーまたはリンカー部分を表し；Nu-Hは、例えば、
アルコールまたは二級アミンなどの好適な求核体を表し；Xは適切な脱離基、例えばp-ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ヨウ化物、臭化物、または塩化物を表し；Lは
、任意のリンカーを表し; そしてPGは、好適なエステル保護基、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルを表す。式Lの化合物は、PGがt-ブチルであるとき、PGの除去に適した
試薬、例えばトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、30℃などで処理することにより、式LIの化合物へと変換されてもよい。次いで化合物LIを、スキーム3Aまたは3Bに規定される化合物XIIと反応させて、アミド形成条件下、例えば、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、DMF、30℃の条件下で、式LIIの化合物を生成してもよい。
スキーム16
Figure 2023159166000376
スキーム15に規定される式XLIXの化合物を、化合物Vと反応させて、化合物LIIIを生成
してもよく、式中、Lは任意のリンカーまたはリンカーの部分を表し、YはCH2またはC=Oであり、Xは適切な脱離基(例えばOMs、OTs、Cl、など)またはアルデヒド(CHO)のいずれかであり；Rは、任意の置換基(例えば、FまたはOCH3）であり；およびWは:
YがC=Oである場合、
Figure 2023159166000377
Figure 2023159166000378
Xが脱離基であるとき、nは0であり、Nu-Hは一級アミンもしくは二級アミンまたはアル
コールであり、そして適切な反応条件は、アルキル化反応の条件、例えば炭酸カリウム、
DMF、70℃である。Xがアルデヒドであるとき、nは1であり、Nu-Hは一級アミンまたは二級アミンであり、適切な反応条件は、還元的アミノ化反応の条件、例えばシアノホウ化水素ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン、酢酸、室温である。XLIX中のNu-H、およびV
’中のXの位置も逆転してもよく、それにより、Nuおよび(CH2)nの位置が化合物LIII中で
逆転することが当業者には明白であろう。Wが開鎖形態である式LIIIの化合物は、式LIII
の別の化合物へとさらに転換されてもよく、式中、Wは、適切な条件下、例えばベンゼン
スルホン酸、アセトニトリル、100℃などの条件下で環化することにより、グルタルイミ
ドである。
スキーム17
Figure 2023159166000379
式LIVの化合物（スキーム1Aまたは1Bの化合物IIIの合成に類似した、当業者に公知の標準的な条件を使用して調製された）を、式LVの化合物（スキーム2の化合物XVの合成に類
似した、当業者に公知の標準的な条件を使用して調製された）と、還元的アミノ化条件下、例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジクロロエタン、30℃の条件下で反応させて、式LVIの化合物を生成してもよい。本明細書において、Arは
、芳香族またはヘテロ芳香族の環系であり；LおよびL’は、任意のリンカーまたはリンカー部分であり；Xは、Hまたは任意の置換基であり、それらは任意でLに環化されて環を形
成してもよく；
Figure 2023159166000380
Figure 2023159166000381
Figure 2023159166000382
スキーム18
Figure 2023159166000383
式LIVの化合物（スキーム1Aまたは1Bの化合物IIIの合成に類似した、当業者に公知の標準的な条件を使用して調製された）を、式LVIIの化合物（当業者に公知の標準的な条件を使用して調製された）と、還元的アミノ化条件下、例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、酢酸、ジクロロエタン、メタノール、30℃の条件下で反応させて、式LVIIIの
化合物を生成してもよい。本明細書において、Arは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系であり；LおよびL’は、任意のリンカーまたはリンカー部分であり；Xは、Hまたは任意の置換基であり、それらは任意でLに環化されて環を形成してもよく；
Figure 2023159166000384
Figure 2023159166000385
Figure 2023159166000386
化合物86の合成例
Figure 2023159166000387
工程A：(R)-tert-ブチル4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カル
ボン酸塩
Figure 2023159166000388
(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(0.50 g、1.0 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(20mL/2 mL)溶液に、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(0.43 g、1.2 mmol)、フッ化セシウム(0.23g、1.5 mmol)およびPd(aMPhos)Cl2(0.11 g、0.15 mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を100℃で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、水を加えた。水相を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 12:1)で精製すると、化合物(R)-tert-ブチル4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホ
ンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カル
ボン酸塩(0.39 g、57%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 685.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.06-2.12 (1H, m), 3.18-3.20 (4H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.37-3.53 (8H, m), 5.30 (1H, d, J = 52.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.60-7.64 (3H, m)， 8.09 (1H, d, J ＝2.8 Hz), 8.55 (1H, brs.), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.87 (1H, s), 12.93 (1H, s).
工程B：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000389
(R)-tert-ブチル4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミ
ド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸
塩(0.39 g、0.57 mmol)の塩酸/1,4-ジオキサン(5 mL、4.0 N)溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、溶媒を直接除去してから、水(10 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで混合
物のpHを8～9に調節した。水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(0.30 g、91%)が黄色の固形物として得られた。
工程C：2-(2-クロロエトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure 2023159166000390
2-(2-クロロエトキシ)エタノール(0.5 g、4.0 mmol)、塩化トシル(0.8 g、4.0 mmol)およびトリエチルアミン(810 mg、8.1 mmol)のジクロロメタン(10 mL)内の混合物を室温で
一晩攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)に注ぎ、ジクロロメタン(20
mL×3)で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル = 10/1)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-(2-クロロエトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(0.9 g、収率80%)が無色の油として得られた。LCMS: m/z 279.1 [M+H]+。
工程D：5-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000391
2-(2-クロロエトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(100 mg、0.36 mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(98 mg、0.36 mmol)、エチルジイソプロピルアミン(93 mg、0.72 mmol)およびヨウ化カリウム(59 mg
、0.36 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)内の混合物を、45℃で2時間加熱して、室温
まで冷ました。反応混合物を水(10 mL)の中へと注ぎ、ジクロロメタン(15 mL×3)で抽出
した。混合有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール =
20/1)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、5-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)
-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(48 mg、収率35%)が白
色の固形物として得られた。LCMS: m/z 381.2 [M+H]+。
工程E：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イルオキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000392
5-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(40 mg、0.11 mmol)、(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(ピペラジン-1-イ
ル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジ
ン-1-スルホンアミド(61 mg、0.11 mmol)、エチルジイソプロピルアミン(28 mg、0.22 mmol)およびヨウ化カリウム(18 mg、0.11 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)中の混合物
を、80℃で一晩加熱した。混合物を水(10 ml)の中へと注ぎ、ジクロロメタン(10 mL×3)
で抽出した。有機相を真空内で濃縮し、残留物をpre-HPLCで精製すると、(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル
オキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(31 mg、
収率30%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 929.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.10 (3H, m), 2.53-2.59 (8H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 3.36-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz)， 3.80 (2H, t, J ＝4.0 Hz), 4.35 (2H, t, J = 4.0 Hz), 5.12 (1H, dd, J = 5.6, 9.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H,
dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58-7.65 (3H, m), 7.85 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.85 (1H, brs), 11.1 (1H, s), 12.9 (1H, s).
化合物87～90は、類似した様式で調製されうる。
化合物91の合成例
Figure 2023159166000393
工程A：2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エタノール
Figure 2023159166000394
2-(2-クロロエトキシ)エタノール(2.0 g、16.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15.0 mL)溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(3.54 g、16.1 mmol)、炭酸セシウム(10.5 g、32.2 mmol)およびヨウ化カリウム(267 mg、1.61 mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩攪拌した。次いで水(50 mL)を加え、酢酸エ
チル(50 mL×3)で抽出し、ブライン(5 mL×4)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(
石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)で精製すると、2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エタノール(2.1 g、42%)が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (12H, s), 3.49-3.52 (4H, m), 3.74 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.10-4.12 (2H, m), 4.62-4.64 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程B：2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩
Figure 2023159166000395
2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキ
シ)エタノール(350 mg、1.14 mmol)のジクロロメタン(15.0 mL)溶液に、トリエチルアミ
ン(231 mg、2.28 mmol)および塩化メタンスルホニル(157 mg、1.37 mmol)を窒素下で加えた。結果として生じる反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウ
ム(20.0 mL)水溶液を加え、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾
燥させ、真空内で濃縮すると、粗製2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル メタンスルホン酸塩が黄色の油として得られ
、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS: m/z 404.2 [M+18]+
工程C：tert-ブチル4-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000396
2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキ
シ)エチルメタンスルホン酸塩(1.14 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、炭酸カリウ
ム(315 mg、2.28 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩(234 mg、1.25 mmol)を加えた。結果として生じる反応混合物を80℃で一晩攪拌した。溶媒を真空内で濃縮
した。残留物を酢酸エチル(20 mL×3)および水(20 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、
真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル = 1:2)で精製すると、tert-ブチル4-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(280 mg、二段階に対して52%)が浅黄色
の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (12H, s), 1.38 (9H, s), 2.35 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 3.25-3.26 (4H, m), 3.57 (2H, t, J
= 6.0 Hz), 3.70-3.73 (2H, m), 4.10-4.12 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59
(2H, d, J = 8.4 Hz).
工程D：(R)-tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000397
tert-ブチル4-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(114 mg、0.238 mmol)の1、4-ジオ
キサン/水(10 mL/1 mL)溶液に、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カル
ボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(120 mg、0.238 mmol)、フッ化セシウム(72.4 mg、0.476 mmol)およびPd(aMPhos)Cl2(16.9 mg、0.0238 mmol)を加えた。結果として生じる反応混合物を95℃で16時間攪拌した。冷却後、水(20
mL)を加え、および酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=20:1)で精製すると、(R)-tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(60 mg、33%)が浅黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 773.3 [M+H]+。
工程E：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキ
シ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジ
ン-1-スルホンアミド塩酸塩
Figure 2023159166000398
(R)-tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(60 mg、0.0517 mmol)の塩酸/1,4-ジオキサン(5 mL、4 M)溶
液を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮すると、化合物(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド塩酸塩が浅黄色
の固形物として得られ、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS: m/z 673.2 [M+H]+。
工程F：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000399
(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)フェ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-ス
ルホンアミド 塩酸塩(0.0517 mmol)のジメチル スルホキシド(3 mL)溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(14.3 mg、0.0517 mmol)およびトリエチルアミン(10.5 mg、0.104 mmol)を加えた。反応混合物を70℃で24時間攪
拌した。室温まで冷ました後、水(10 mL)を加え、酢酸エチル(10.0 mL×3)で抽出した。
混合有機相をブライン(2.0 mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、そして真空内で濃縮した。残留物を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール=20:1)で二回
精製すると、(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-
スルホンアミド(6.7 mg、14%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 929.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.13 (3H, m), 2.58 (7H, s), 2.83-2.92 (1H, m
), 3.26-3.30 (2H, m), 3.40-3.43 (6H, m), 3.48 (1H, s), 3.63-3.67 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 4.17-4.19 (2H, m), 5.05-5.09 (1H, m), 5.23-5.36 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.60-7.69 (4H, m), 8.10 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.88 (1H, s), 11.09 (1H, s), 12.95 (1H, s).
化合物92～97は、類似した様式で調製されうる。
化合物99の合成例
Figure 2023159166000400
工程A：tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000401
1,4-ジブロモベンゼン(5.0 g、21.2 mmol)のトルエン(100 mL)溶液に、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩(3.04 g、16.3 mmol)、Pd2 (dba)3(485 mg、0.53 mmol)、t-BuOK(5.95 g、53 mmol)およびBINAP(485 mg、0.53 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を、N2雰囲気下で90℃で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をH2O(50 mL)でクエン
チし、混合物をEAで抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製すると、所望の生成物(1.2 g、収率17%)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.48 (s,
9H).
工程B：tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000402
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(1.2 g、3.53 mmol)の1,4-ジオキサン(24 mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオ
キサボロラン)(1.8 g、7.06 mmol)、Pd(dppf)Cl2(258 mg、0.35 mmol)およびKOAc(1.04 g、10.59 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2雰囲気下で90℃で一晩攪拌した。TLC
は、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応を50 mLのEAで希釈し、混
合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、所望の生成物(1.0 g、収率73%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 482.0。
工程C：tert-ブチル2-(2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩
Figure 2023159166000403
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(550 mg、1.42 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、TFA(1.5 mL、20.2 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を5℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去する
と、残留物(547 mg、計算値)が得られ、これを次のステップで直接使用した。残留物(547
mg、1.42 mmol)の脱水DMF(5 mL)溶液に、K2CO3(977 mg、7.08 mmol)、KI(470 mg、2.83 mmol)およびtert-ブチル 2-(2-クロロエトキシ)酢酸塩(550 mg、2.83 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を90℃で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を20 mLの飽和NaCl溶液でクエンチし、および混合物をEAで二回抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲルで精製すると、所望の生成物(300 mg、2段階で収率47%)が油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.68 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (s, 12H).
工程D：(R)-tert-ブチル 2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩
Figure 2023159166000404
tert-ブチル 2-(2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フ
ェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩(100 mg、0.20 mmol)の1,4-ジオキサン/ H2O
(10 ml/ 1 mL)溶液に、(3R)-N-[3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カル
ボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(134 mg、0.36 mmol)、Pd(aMphos)Cl2(15 mg、0.02 mmol)およびCsF(121 mg、0.80 mmol)を加えた。
結果として生じる溶液をN2雰囲気下で95℃で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応を50 mLのEAで希釈し、混合物を水およびブライン
で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空内で濃縮した。残留
物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、所望の生成物(100 mg、収率66%)が得られ
た。LCMS (ES+): m/z 743.2 [M+H-16]+。
工程E：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペ
ラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000405
(R)-tert-ブチル 2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩化合物とメタノール(100 mg、0.13 mmol)との1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、HCl(g)、1,4-ジオキサン(1 mL、8 M)を加えた。結果として生じる溶液を50℃で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃
縮すると、粗製生成物(93 mg、収率100%、計算値)が得られ、これを次の反応に使用した
。粗製生成物(93 mg、0.13 mmol)の脱水NMP(5 mL)溶液に、(2S,4R)-N-(4-(4-メチルチア
ゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(91 mg、0.19 mmol)、DIEA(167 mg、1.30 mmol)およびPyBOP(203 mg、0.39 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を10℃で1時間攪拌した
。その後反応をブライン(20 mL)でクエンチし、混合物をEAで2回抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルおよび分取HPLCで精製すると、所望の生成物(39 mg、二段階で収率27%)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 5.13 - 5.30 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 9H), 3.10 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.00-2.30 (m, 4H), 1.04 (s, 9H); LCMS (ES+): m/z 550.3 [M/2+H]+.
化合物98、100～101、102、103～106、および223～252は、類似した様式で調製されう
る。
化合物114の合成例
Figure 2023159166000406
工程A：1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩
Figure 2023159166000407
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン 塩酸塩(2.0 g、7.21 mmol)のCH3OH/DCM(v/v =1/1、30 mL)溶液に、KOAc(1.4 g、14.4 mmol)および触媒量のAcOH(0.1 mL)を室温で加えた。30
分間攪拌した後、NabH(OAc)3 (7.6 g、36.1 mmol)。混合物を30℃で一晩攪拌した。反応
をNaHCO3水溶液(50 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(100 mL×2)で抽出した。混合有
機層をブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃
縮すると、粗製の所望の生成物(2.5 g)が淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精
製することなく次のステップで使用した。上記中間体のメタノール(20 mL)溶液に、HCl(g)/CH3OH(10 mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し
た。残留物をDCMを用いて粉末化し、ろ過すると、所望の生成物 1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(2.0 g)が褐色の固形物として得られた。
工程B：エチル2-(3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢
酸塩
Figure 2023159166000408
1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(2.0 g、6.01 mmol)のCH3OH/DCM(v/v =1/1、10 mL)溶液に、KOAc(1.2 g、12.1 mmol)および触媒量のAcOH(0.1 mL)を室温で加えた。30分間攪拌した後、NaBH(OAc)3 (6.3 g、30.1 mmol)。混合物を30℃
で一晩攪拌した。反応を、NaHCO3（30mL）水溶液でクエンチした後、混合液を、DCM（50mLx3）を用いて抽出した。混合有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空下で濃縮すると、所望の生成物、エチル2-(3-(4-(4-ブロモフェ
ニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩(1.0 g、粗製)が、淡褐色の固形物として得られ、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (ES+): m/z 384.1; 382.1 [M+H] +.
工程C：メチル2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩
Figure 2023159166000409
エチル 2-(3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩(1.0 g、粗製)のメタノール(20 mL)溶液に、HCl(g)/CH3OH(10 mL)を加えた。結果として生じる溶液を60℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCM(100 mL)で溶解し、混合物をNaHCO3(30 mL×3)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物(500 mg)をさらに精製することなく次の反応に使用した。上記中間体(500 mg、1.4 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に、KOAc(267 mg、2.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(190 mg、0.14 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1、3,2-ジオキサボロラン(700 mg、2.8 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を、N2で室温で10分間パージし、過剰なO2を除去した。混合液を100℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました
後、反応をEtOAcで溶解した。有機相を真空下で濃縮した。残留物をPE/EA(10～1/1)を用
いてシリカゲルで精製すると、所望の生成物メチル 2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸
塩(300 mg)が褐色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 416.3 [M+H] +。
工程D：(2S,4R)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000410
メチル 2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩(300 mg、0.72mmol)のH2O/THF(v/v=1/5、5 mL)溶液にLiOH(34 mg、1.5 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間攪拌
した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をさらに精製することなく次の反応に使用した。上記中間体のDMF(5.0 mL)溶液に、DIEA(300 mg、2.2 mmol)、(2S,4R)-N-(4-(4-
メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(338 mg、0.72 mmol)およびPyBOP(564 mg、1.1 mmol)を室温で加えた。結果として生じる溶液を、20℃で2時間攪拌した。反応をH2O(10
mL)でクエンチし、そして混合物をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。混合有機層を真空下で
濃縮した。残留物をDCM/CH3OH(20/1)を用いて分取TLC精製すると、所望の生成物(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(80
mg)が、淡褐色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 814.4 [M+H] +。
工程E：(2S,4R)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000411
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボ
キサミド(80 mg、0.098 mmol)のH2O/1,4-ジオキサン(v/v=1/5、5.0 mL)溶液に、CsF(45 mg、0.29mmol)、Pd(amphos)Cl2(8 mg、0.01mmol)、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(70 mg、0.14 mmol)を室温で加えた。溶液を、N2で室温で10分間パージし、過剰なO2を除去した。結果として生じる溶液を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、反応をEtOAcで溶解した。混合有機層を真空下で濃縮した。残留物をDCM/CH3OH(20/1)を用いて分取TLCで精製すると、所望の生成物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメ
チルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(35 mg)が淡黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.71-8.75 (m, 2H), 8.68 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 5H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.33-5.35
(m, 0.5H), 5.22-5.23 (m, 0.5 H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 4.34-4.47 (m, 5H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.65-3.66 (m, 3H), 3.51-.3.61 (m, 5H), 3.22-3.34 (m, 6H), 3.08 (br, 3H), 2.41-2.47 (m, 3H), 1.93-2.07 (m, 5H), 0.94 (s, 9H); LCMS (ES+): m/z 1111.3 [M+H]+, 1108.3 [M-H]+.
化合物107～113、115、116、および253～269は、類似した様式で調製されうる。
化合物117の合成例
Figure 2023159166000412
工程A：tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フ
ェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000413
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(5.0 g、22.3 mmol)(以前に、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 4692-4695に記載された)、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テト
ラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(8.7 g
、22.3 mmol)および酢酸第二銅(4.0 g、22.3 mmol)のピリジン(30 mL)の混合物を100℃で一晩攪拌した。中混合物を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(10.8 g、収率70%)が褐色の固形物として得られた。
工程B：tert-ブチル4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000414
tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)
ピペラジン-1-カルボン酸塩(2.4g、5.0mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.3g、5.0mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(366mg、0.5mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(145mg、0.5mmol)およびフッ化セシウム(2.3g、15.0m
mol)の1,4-ジオキサン/水(20mL、10/1)溶液の混合液を一晩、90℃で攪拌した。混合物を
水(30 ml)の中へと注ぎ、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出した。混合有機相を真空内で
濃縮し、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 20/1)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、tert-ブチル 4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-
イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸
塩(1.6 g、収率60%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 536.3 [M+H]+。
工程C：5-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン塩酸塩
Figure 2023159166000415
tert-ブチル 4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-
イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(1.6 g、3.0 mmol)の脱水塩酸/メタノール(30 mL、1.0 M.)溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮すると、5-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン塩酸塩(1.0 g、収率80%)が白色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000416
5-(1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン塩酸塩(1.0 g、2.3 mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(635 mg、2.3 mmol)およびトリエチルアミン(697 mg、6.9 mmol)をジメチルスルホキシド(10 mL)に入れた混合物を80℃で一晩
攪拌した。混合物を水(20mL)の中へと注ぎ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 20/1)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(
1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.1 g、収率70%)が黄色の
固形物として得られた。LCMS: m/z 692.3 [M+H]+。
工程E：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000417
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデ
ン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)
イソインドリン-1,3-ジオン(300 mg、0.43 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(300 mg、4.3 mmol)のピリジン(10 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空内
で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(182 mg、収率60%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 707.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.07 (1H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.80-2.89 (3H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.39 (4H, brs), 3.66 (4H, brs), 5.06-5.11 (1H, m), 7.16 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33-7.35 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 5.6, 1.6 Hz), 7.55 (1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 8.73 (1H, s), 10.9
(1H, s), 11.0-11.1 (1H. m).
化合物118～132および271は、類似した様式で調製されうる。
化合物137の合成例
Figure 2023159166000418
工程A：tert-ブチル(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フ
ェノキシ)エチル)(メチル)カルバミン酸塩
Figure 2023159166000419
tert-ブチルメチル(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フ
ェノキシ)エチル)カルバミン酸塩(3.57 g、9.47 mmol)および4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(2.12 g、9.47 mmol)のDCM(20 mL)溶液にEt2NH(6.91 g、94.72 mmol)、Cu(OAc)2(1.72 g、9.47 mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、O2雰囲気下で30℃
で16時間攪拌した。混合物をDCM(30 mL)で希釈し、次いで混合物をNH3・H2Oで三回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をシリカゲル(DCM/MeOH= 80/1)上でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、tert-ブチル(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-
イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)カルバミン酸塩(3.0 g、収率66.9%)が褐色の油として得られた。
工程B：2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-N-
メチルエタン-1-アミン
Figure 2023159166000420
tert-ブチル(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)カルバミン酸塩(1.56 g、3.31 mmol)のMeOH(6 mL)溶液に、HCl/ジオキ
サン(6 N、10 mL)を室温で徐々に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧
下で蒸発させると、2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-N-メチルエタン-1-アミンが無色の固形物として得られた(1.23 g、収率100%)。
工程C：5-((2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオ
ン
Figure 2023159166000421
2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-N-メチルエタン-1-アミン(400 mg、1.07 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(591.9 mg、2.14 mmol)のNMP(2 mL)溶液に、DIPEA(1.38 g
、10.7 mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、N2雰囲気下で130℃で12時間攪拌し
た。混合物をEA(30 mL)で希釈し、次いで混合物をブラインで二回洗浄した。有機相を減
圧下で蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(PE/EtOAc= 1/3)上
で精製すると、5-((2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(500 mg、収率74.1%)が得られた。
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(メチル(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エ
チル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000422
5-((2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(500 mg、0.79 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(307.6 mg、1.19 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(9 mL、8:1)溶
液に、t-Bu3PHBF4(92.2 mg、0.32 mmol)、CsF(483.3 mg、3.18 mmol)、Cy2NMe(5滴)およ
びPd2 (dba)3(145.6 mg、0.16 mmol)を加えた。結果として生じる混合物を、N2雰囲気下
で100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEA(30 mL)で希釈し、次
いで
混合物をブラインで二回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をシリカゲル(PE/DCM/MeOH= 800/200/25)上でカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(メチル(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(500 mg、収率92.4%)が得られた。
工程E：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェ
ノキシ)エチル)(メチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000423
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(メチル(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(200 mg、0.294 mmol)のCH3CN/Py(3 mL/3 mL)溶液にNH2OH・HCl(200 mg、2.877 mmol)を加え、混合物を40℃で0.5時間攪拌した。混合物をDCM(30 mL)で希釈し、ブラインで二回洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物をTLC(DCM/EA/MeOH=50/100/15)で精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-((2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)(メチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオンが黄緑色の固形物として得られた(103 mg、収率49.9%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.50 (d, J
= 4.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.93 - 6.98 (m,
3H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J =10 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00 - 3.04 (m, 4H), 2.77 - 2.92 (m, 4H), 2.12 - 2.15 (d, J =8.4 Hz,
1H); LCMS (ES+): m/z 696.2 [M+H] +.
化合物133～136、138～149、および273～281は、類似した様式で調製されうる。
化合物150の合成例
Figure 2023159166000424
工程A：4-(4-ブロモ-1-(4-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン
Figure 2023159166000425
2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)エチル4-メチルベンゼン-スルホン酸塩(420 mg、1.08 mmol)の脱水DMF(10 mL)溶液に、K2CO3(299 mg、2.16 mmol)およ
び4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(342 mg、1.08 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を、80 ℃で3時間攪拌した。反応混合物をEA(30 mL)で希釈し、ブラ
インで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物4-(4-ブロモ-1-(4-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オ
キシ)プロポキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(DCM:MeOH = 20:1)(430 mg)が無色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (br, 2H), 7.89-7.93 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.98 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 2H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H),
1.71-1.79 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
工程B：3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)
エトキシ)プロパン-1-オール
Figure 2023159166000426
4-(4-ブロモ-1-(4-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(430 mg、0.808 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、6 M 塩酸（1,4-ジオキサン中）(4 mL)を加えた。結果として生じる溶液を25℃
で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗製の所望の生成物3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロパン-1-オール(270 mg 粗製)が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (ES+): m/z 420.0 [M+H] +。
工程C：3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)
エトキシ)プロパナール
Figure 2023159166000427
3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロパン-1-オール(135 mg、0.32 mmol)、IBX(136 mg、0.48 mmol)のCH3CN(4 mL)溶液に室温で加えた。混合物を80℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をろ過した。
ろ液を真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロパナール(140 mg 粗製)が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (ES+): m/z 416.0 [M+H] +
。
工程D：tert-ブチル 4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
Figure 2023159166000428
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩(1.35 g、7.25 mmol)のNMP(10 mL)溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(1 g、3.62 mm
ol)およびDIEA(1.87 g、14.5 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2下、90℃で4時
間攪拌した。反応混合物をEA(30 mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物tert-
ブチル 4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(DCM:EA = 1:1)(1.4 g)が黄色の固形物として得られた。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35－7.41 (m, 2H), 5.09－5.13
(m, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.84－2.89 (m, 1H), 2.56－2.63 (m, 2H), 2.00－2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程E：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩
Figure 2023159166000429
tert-ブチル 4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(1.4 g、3.16 mmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)溶液に、6 M 塩酸（1,4-ジオキサン中）(6 mL)を加えた。結果として生じる溶液を25℃で1時間攪拌
した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物から、所望の生成物2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(1.4 g 粗製)が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (ES+): m/z 343.1 [M+H] +.
工程F：4-(4-(3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000430
3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロパナール(140 mg 粗製、0.32 mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(123 mg、0.32 mmol)、NaBH3CN(41 mg、0.64 mmol)、酢酸(3.8 mg、0.062 mmol)のMeOH溶液に。結果として生じる溶液を室温で一晩攪
拌した。混合物をEAで希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物4-(4-(3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロピ
ル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
(DCM:MeOH = 15:1)(70 mg)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 742.1 [M+H] +。
工程G： 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エ
トキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000431
4-(4-(3-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(70mg、0.094mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(191mg、0.74mmol)、Pd2 (dba)3(181mg、0.198mmol)、CsF(300mg、1.97mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(115 mg、0.39 mmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(9 mg、0.047 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(6 mL、10/1)溶液。結果として生じる溶液をN2下、100℃で、マイクロ波で2時間照射した。室温まで冷ました後、混合物をEAで希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エ
トキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(DCM:MeOH = 20:1)(33 mg)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 795.3 [M+H] +。
工程H：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000432
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(33 mg、0.042 mmol)のアセトニ
トリル(2 mL)およびピリジン(1.5 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(27 mg、0.42 mmol)を加えた。混合物を40℃で20分間攪拌し、これをDCM 20mLで希釈し、ブライン(10 mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、分取TLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(22 mg、収率66.6%)が黄色の固形物として得られた
。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.55－7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.38－7.40 (m, 1H), 7.21－7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91－4.98 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82－3.84 (m, 2H), 3.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.36－3.38 (m, 4H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 4H),
2.69－2.87 (m, 8H), 2.52－2.56 (m, 2H), 1.85－1.88 (m, 1H); LCMS (ES+): m/z 810.2 [M+H] +.
化合物151～172および282～284は、類似した様式で調製されうる。
化合物174の合成例
Figure 2023159166000433
工程A：4-(ベンジルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
Figure 2023159166000434
4-(ベンジルオキシ)ブチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩(5 g、27.76 mmol)、DMAP(0.34 g、2.78 mmol)およびTEA(8.4 g、83.28 mmol)のDCM(50 mL)溶液に、TsCl(7.94 g、41.64 mmol)をバッチで加えた。結果として生じる溶液を、15 ℃で2時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl(50 mL)を加えてクエンチした。混合物をDCM(50 mL×2)で抽出した。混合有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルで精製すると、所望の生成物4-(ベンジルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(5.6 g、収
率60%)が淡黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 7H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.59-1.78 (m, 4H).
工程B：(S)-tert-ブチル 5-アミノ-4-(4-(4-(ベンジルオキシ)ブトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩
Figure 2023159166000435
4-(ベンジルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(0.63 g、1.87 mmol)の脱水DMF(8.0 mL)溶液に、K2CO3(0.4 g、2.88 mmol)、tert-ブチル(S)-5-アミノ-4-(4-ヒドロ
キシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩(0.5 g、1.44 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を70℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を
水(30 mL)でクエンチし、混合物をEA(40 mL×2)で抽出した。混合有機層をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、(S)-tert-ブチル 5-アミノ-4-(4-(4-(ベンジルオキシ)ブトキシ)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩(0.4 g、収率55%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.41 (br, 1H), 5.66 (br, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 (t,
J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m,
2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程C：(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-ヒドロキシブトキシ)イソイン
ドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000436
(S)-Tert-ブチル 5-アミノ-4-(4-(4-(ベンジルオキシ)ブトキシ)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩(400 mg、0.784 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液
にTsOH.H2O(1.48 g、7.84 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を80℃で2時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチさせ、EAで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムで精製すると、(S)-4-(4-(ベンジルオキシ)ブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(370 mg)が得られた。(S)-4-(4-(
ベンジルオキシ)ブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジ
オン(370 mg、0.85 mmol)のTHF / MeOH(4 mL / 1 mL)溶液に、Pd(OH)2(185 mg)および二
滴の濃HClを加えた。結果として生じる混合物を、1気圧のH2下で20℃で一時間攪拌した。結果として生じる溶液をろ過し、蒸発させた。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生
成物(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-ヒドロキシブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(250 mg、二段階で収率92%)が得られた。LCMS (ES+、Neg): m/z 345.0 [M-H]
+。
工程D：(S)-4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ブタナール
Figure 2023159166000437
(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-ヒドロキシブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(0.25 g、0.72 mmol)のCH3CN(5 mL)溶液に、IBX(607 mg、2.16 mmol)を加えた
。結果として生じる溶液を75℃で1時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をろ
過し、真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物(240 mg 粗製、計算値、収率100%)が得
られ、これを次のステップで直接使用した。
工程E：(S)-4-(4-(4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェ
ニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000438
(S)-4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ブタナール(240 mg 粗製、0.72 mmol)のMeOH(6 mL)溶液に1-(4-(4-ブロモ-3-(ピリ
ジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン(276 mg、0.72 mmol)および2
滴のAcOHを加えた。次いで、NaBH3CN(134 mg、2.16 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を、18 ℃で2時間攪拌した。水(30 mL)でクエンチした後、混合物をEA(40 mL×2)で抽
出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物(S)-4-(4-(4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(350 mg、二段階で収率68%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 713.1 [M+H] +。
工程F：(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペ
ラジン-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000439
(S)-4-(4-(4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピ
ペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン (0.35 g、0.52 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (147 mg、0.57 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)/ H2O (1.5 mL)溶液に、CsF (316 mg、2.08 mmol)、Pd2 (dba)3(190 mg、0.21 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(121 mg、0.42 mmol)および二滴のN-
シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミンを連続して加えた。反応を、N2雰囲気下
で100℃まで2時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水(20 mL)でクエンチし、混合
物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-
イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(0.3 g、収率80%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 382.8 [(M+H)/2]+。
工程G：(S,E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイ
ミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000440
(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(165 mg、0.22 mmol)のアセトニトリル / ピ
リジン(6 ml /3 ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(150 mg、2.16 mmol)を加えた。
混合物を45℃で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取TLCでDCM / MeOH(20 / 1)を用いて精製すると、所望の生成物(S,E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(4-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(60 mg、収率38%)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 10.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 7.35-7.62 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.25 (t, J
= 6.4 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.75-3.05 (m, 5H), 2.40 (m, 2H), 1.60-2.10 (m, 8H); LCMS (ES+): m/z 779.3 [M+H]+.
化合物173および175～181は、類似した様式で調製されうる。
化合物182の合成例
Figure 2023159166000441
工程A：N-(3-(5-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000442
N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド(100.0 mg、0.18mmol)(以前に国際特許出願公開公報第2012/104388号に記載)、2-(2,6-ジオキソピペリ
ジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(102 mg、0.36 mmol)、DIEA(239 mg、1.80 mmol)を無水NMP(2.0 mL)に入れた混合物を、130℃でマイクロ波で1時間照射した
。室温まで冷ました後、反応を水でクエンチし、混合物をEA(10 mL×3)で抽出した。混合有機層を水(10 mL×3)、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物N-(3-(5-((1-(2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(DCM ：MeOH = 10:1)(45 mg、yield = 30.6%)
が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 9.10 (s,
1H), 8.03 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J =8 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.66 (d, J =12 Hz, 1H), 5.02-4.81 (m, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.13 (dd, J =2.8 Hz,4 Hz, 2 H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.30 (s, 8H), 1.09 (t, J =12.0 Hz, 3H), 0.84-.088
(m, 4H); LCMS (ES+): m/z 798.2 [M+H]+.
化合物183は、類似した様式で調製されうる。
化合物184の合成例
Figure 2023159166000443
工程A：tert-ブチル(S)-5-アミノ-4-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩
Figure 2023159166000444
tert-ブチル(S)-5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソ吉草酸塩(1.22 g、3.51mmol)、2-(ベンジルオキシ)エチル メタンスルホン酸塩(900 mg、3.91 mmol)、K2CO3(1.08 g、7.83 mmol)をDMF(10 mL)に入れた混合物を70℃で6時
間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をEAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物tert-ブチル(S)-5-アミノ-4-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソ吉草酸塩(PE:EtOAc = 1:5)(907 mg)が得られた。
工程B：(S)-4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イ
ソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000445
tert-ブチル(S)-5-アミノ-4-(4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩(907 mg、1.88 mmol)、p-TsOH(1.5 g、7.89 mmol)のMeCN(10 mL)溶液を80℃で8時間攪拌した。水でクエンチした後、混合物をEAで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物(S)-4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(PE:EtOAc = 1:1)(1.23 g、粗製)が得ら
れた。
工程C：(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)イソイン
ドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000446
(S)-4-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.23 g、3.01 mmol)、Pd(OH)2/C(0.7 g)、HCl/ジオキサン(6N、6滴)のMeOH/EtOAc(1:1、40 mL)溶液を、室温で12時間、1気圧のH2下で攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、所望の生成物(S)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(700 mg、粗)が得られた。
工程D：(S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド
Figure 2023159166000447
(S)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(200 mg、0.63 mmol)のCH3CN(10 mL)溶液に、IBX(352 mg、1.26 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を、80 ℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物(S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド(200 mg 粗製)が黄色の固形物として得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
工程E：N-(3-(5-((1-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホン
アミド
Figure 2023159166000448
(S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン- 4-イル)
オキシ)アセトアルデヒド(200 mg 粗製、0.631 mmol)、N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド塩酸塩(80 mg、0.148 mmol)、CH3COOH(3.8 mg、0.062 mmol)のEtOH/DCM(v/v =1/1、20 mL)溶液に、NaBH(OAc)3(400 mg、1.88 mmol)を加え
た。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。水でクエンチした後、混合物をEtOAc
で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/EtOAc/MeOH=10/1/1)で精製すると、所望の生成物(S)-N-(3-(5- ((1-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-オキシ)エチル)
ピペリジン- 4-イル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジ
ン-1-イル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド(20.1 mg)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.80 - 10.02 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 7.61-7.63 (m,
2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.49 (m, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.06 - 3.25 (m, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.55 - 2.73 (m, 4H), 2.29 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (d, J
= 10.1 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: (ES+): m/z 842.3 [M+H] +.
化合物185～189は、類似した様式で調製されうる。
化合物191の合成例
Figure 2023159166000449
工程A：tert-ブチル 2-(2-(2-オキソエトキシ)エトキシ)酢酸塩
Figure 2023159166000450
tert-ブチル 2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)酢酸塩(1 g、4.55 mmol)のCH3CN(15 mL)溶液に、IBX(3.8 g、13.64 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を75℃で1時間
攪拌した。室温まで冷ました後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮すると、粗製の所望の生成物tert-ブチル 2-(2-(2-オキソエトキシ)エトキシ)酢酸塩(1 g 粗製、収率100%)が得られ、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.75 (s,
1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 1.48 (s, 9H).
工程B：tert-ブチル-2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピ
ペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸塩
Figure 2023159166000451
tert-ブチル 2-(2-(2-オキソエトキシ)エトキシ)酢酸塩(181 mg 粗製、0.83 mmol)のEtOH / DCM(1 / 1)溶液に、N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド 塩酸塩(150 mg、0.28 mmol)および触媒量のAcOHを加えた。pHが5～6より低い場合、KOAcを加えた。30分間攪拌した後、NaBH(OAc)3(235 mg、1.11 mmol)を加えた。結果
として生じる溶液を30℃で1時間攪拌した。水(20 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(30
mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]
ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸塩(120 mg、収率58%)が得られた。LCMS: (ES+): m/z 744.3 [M+H] +.
工程C：2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(
ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-
イル)エトキシ)エトキシ)酢酸
Figure 2023159166000452
tert-ブチル 2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸塩(0.12 g、0.16 mmol)のDCM(3 mL)溶液に、TFA(1 mL)
を加えた。結果として生じる溶液を30℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、
所望の生成物2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3- (プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸(111 mg 粗、計算値)が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。LCMS: (ES+): m/z 688.2 [M+H] +.
工程D：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンア
ミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)ア
ミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000453
2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)酢酸(111 mg 粗製、0.16 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、(2S,4R)-1-((S)-2-
アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(150 mg、0.32 mmol)、DIPEA(209 mg、1.62 mmol)およびPyBOP(250 mg、0.48 mmol)を続けて加えた。30℃で1時間攪拌した後、反応混合物をDCM(30 mL)で希釈し、水(10 mL×2)、ブライン(10 mL)で洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラム(DCM / MeOH 19/1)でま
ず精製して、さらに分取HPLCで精製すると、所望の生成物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)フェニル)-3-(ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキ
シ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(55 mg、二段階で収率31%)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.35-7.50 (m,
7H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.20-4.50 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 7H), 2.93 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.60-2.25 (m, 13H), 0.90-1.05 (m, 12H); LCMS: (ES+): m/z 1101.4 [M+H] +.
化合物190および192は、類似した様式で調製されうる。
化合物195 [(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド] の合成例
Figure 2023159166000454
工程A：エチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノ
キシ)酢酸塩
Figure 2023159166000455
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(5 g、22.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に、エチル 2-ブロモ酢酸塩(4.52 g、27.2 mmol)および炭酸カリウム(6.27 g、45.4 mmol)を加えた。混合物を窒素ガス下で一晩攪拌した。反応混合物を水(200 mL)に加え、酢酸エチル(150 mL×3)で抽出した。有機層をブラ
イン(100 mL×3)で洗浄した。混合有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、
および真空内で濃縮すると、エチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)酢酸塩(5.2 g、75%)が無色の油として得られた。
工程B：メチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノ
キシ)エタノール
Figure 2023159166000456
エチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)酢
酸塩(1 g、3.27 mmol)のテトラヒドロフラン/エタノール(10 mL/10 mL)溶液に、ナトリウムボロヒドリド(124 mg、3.27 mmol)を氷水浴下で加えた。混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の間で分配させた。有機層を分離し、
ブライン(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮すると、メチル 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エタノール(0.8 g、93%)が無色の油として得られた。
工程C：2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エ
チルメタンスルホン酸塩
Figure 2023159166000457
2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エタノール(200 mg、0.76 mmol)およびエチルジイソプロピルアミン（ehyldiisopropylamine）(293 mg、2.27 mol)のジクロロメタン(10.0 mL)溶液に塩化メタンスルホニル(105 mg、0.91 mmol)を冷却下で加え、そして混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物を冷水(10.0 mL)でク
エンチし、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液(10.0 mL×3)およびブライン(10.0 mL×3)で洗浄し、無水飽和硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル メタンスルホン酸塩が得られ、これを次のステップで直接使用した。
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
Figure 2023159166000458
(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル メタンスルホン酸塩(260 mg、0.76 mmol)、炭酸カリウム(210 mg、1.52 mol)、ヨウ化カリ
ウム(126 mg、0.76 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソ
インドリン-1,3-ジオン(208 mg、0.76 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)中の混合物
を60℃で一晩攪拌した。結果として生じる混合物を室温まで冷ました。水(20 mL)および
酢酸エチル(20 mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを分取TLC(ジクロロメタン/ メタノール=20:1)で精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリ
ジン-3-イル)-5-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノ
キシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(140 mg、二段階で36%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 521.2 [M+H]+、538.2 [M+18]+。
工程E：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
Figure 2023159166000459
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(136 mg、0.26 mmol)、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(120 mg、0.24 mmol)およびCsF(0.18 mg 、0.012 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)および水(2 mL)の溶液に、Pd(aMPhos)Cl2(17 mg、0.024 mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を100℃で6時間攪拌した。室温まで冷ましたとき、水(20 mL)を加え、結果的な混合物をEA(20 mL×3)で抽出し、ブライン(10 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで
精製すると、(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(8.1 mg、収率4%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 817.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.09 (3H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 4.42-4.46 (2H, m), 4.58-4.62 (2H, m), 5.12-5.16 (1H, m), 5.23-5.36 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59-7.63 (1H, m), 7.70 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.68 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 9.89 (1H, brs.), 11.14 (1H, s), 12.96 (1H, brs.).
化合物194および195は、類似した様式で調製されうる。
化合物285[(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソオキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド]および化合物286[(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド]の合成例
Figure 2023159166000460
工程A：2-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸
Figure 2023159166000461
100 mLの丸底フラスコに、2-(3-メトキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン
酸(1.0 g、5.02 mmol、1.0当量)と、臭化水素酸(11.9 g、147.07 mmol、29.30当量)の酢
酸(20 mL)溶液を入れた。結果として生じる溶液を一晩、油浴中、60℃で攪拌した。反応
混合液を減圧下で濃縮した。その結果、650.0 mg(粗製)の2-(3-ヒドロキシ-1、2-オキサ
ゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸が白色の固形物として得られた。
LCMS (ES+): m/z 186.05 [M+H]+.
工程B：エチル 2-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩
Figure 2023159166000462
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した50 mL丸底フラスコに、2-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸(650.0 mg、3.51 mmol、1.00当量)のエタノー
ル(30 mL)溶液、硫酸(1 mL)を入れた。結果として生じる溶液を70℃で一晩攪拌した。次
いで、反応混合物を20 mLの水を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。
混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。その結果、720.0 mg(96%)of エチル 2-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノアートが黄色の油として得られた。
工程C：エチル 2-[3-(2-ブロモエトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル]-3-メチルブタン酸塩
Figure 2023159166000463
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した50 mL丸底フラスコに、エチル 2-(3-ヒドロ
キシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノアート(380.0 mg、1.78 mmol、1.00当量)のアセトン(15 mL)溶液、1,2-ジブロモエタン(994.8 mg、5.30 mmol、3.00当量)、Cs2CO3(1.17 g、3.59 mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水(15 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出
した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いて溶出した。その結果、450.0 mg(79%)のエチル 2-[3-(2-ブロモエトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル]-3-メチル
ブタノアートが無色の固形物として得られた。
工程D：1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペ
ラジン
Figure 2023159166000464
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した100 mL丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボ
ン酸塩(1.6 g、4.12 mmol、1.00当量)のジクロロメタン(40 mL)溶液を入れた後、TMSOTf(1.5 g、6.75 mmol、1.60当量)を0℃で攪拌しながら滴下した。上記の溶液に6-ジメチルピリジン(132.5 mg、1.00 mmol、0.30当量)を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応を50 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。結果として生じ
る溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノ
ール(10:1)を用いて溶出した。その結果、854.0 mg(72%)の1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンがオフホワイト色の固形物として
得られた。LCMS (ES+): m/z 289.15 [M+H]+。
工程E：エチル 3-メチル-2-[3-(2-[4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタン酸塩
Figure 2023159166000465
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した30 mLの封管に、エチル 2-[3-(2-ブロモエトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル]-3-メチルブタノアート(576.0 mg、1.80 mmol、1.00当
量)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)溶液、1-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン(624.0 mg、2.17 mmol、1.20当量)、DIEA(17 mL)、NaI(20 mg)を入れた。結果として生じる溶液を、130℃で16時間攪拌した。反応混合物を30 mL
の水を加えてクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。混合有機層をブライン(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて溶出した。その結果、720.0 mg(76%)のエチル 3-メチル-2-[3-(2-[4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタン酸塩が淡黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 528.25 [M+H]+。
工程F:エチル2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジンス
ルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩
Figure 2023159166000466
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した30 mLの封管に、エチル 3-メチル-2-[3-(2-[4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタン酸塩(527.0 mg、1.00 mmol、1.00当量)の20 mLの1,4-ジオキサン/水(4:1)中の溶液、(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-
イルカルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(503.0 mg、1.00 mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(318.0 mg、3.00 mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82.0 mg、0.10 mmol、0.10当量)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下で100℃で2時間反応させた。次いで反応混合物を20 mLの水を加えてクエンチした。結果とし
て生じる溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/
メタノール(10:1)を用いて溶出した。その結果、460.0 mg(56%)のエチル 2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)
カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノアートが淡黄色の固形物として得られた。LC
MS (ES+): m/z 824.15 [M+H]+。
工程G：2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スル
ホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸
Figure 2023159166000467
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した50 mL丸底フラスコに、エチル 2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノアート(420.0 mg、0.51 mmol、1.00当量)のメタノール(10 mL)溶液を、次いで水酸化ナトリウム(102.0 mg、2.55 mmol、5.00当量)の水(2 mL)溶液を加えた。結果として生じる溶液を40℃で5時間攪拌した。溶液のpH値を、
塩化水素(1 mol/L)でpH 6に調節した。固形物を濾過により集めた。固形物を減圧下、オ
ーブン内で乾燥させた。その結果、366.0 mg(90%)の2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸が固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 796.10 [M+H]+。
工程H：(2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリ
ジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル-メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000468
2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]
アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸(300.0 mg、0.38 mmol、1.00当量)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニ
ル]メチルピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩(199.9 mg、0.56 mmol、1.50当量)のN,N-
ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、DIEA(3.0 mL)およびBOP(200.3 mg、0.45 mmol、1.20当量)を加えた。得られた混合液を室温で1時間、攪拌した。次いで、反応を、20mLの水の添加により停止させた。結果として生じる溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。混合有機層をブライン(30 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用
いて溶出した。その結果、265.0 mg(64%)の(2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフル
オロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イ
ル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドが固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 1095.30 [M+H]+。
工程I：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メ
チル]-1-(2-[3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000469
(2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-
スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-4-ヒド
ロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドをキラルHPLCで分離すると、次が得られた。
25.7 mg(10%)の(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェ
ニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソオキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.10-8.97 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.51-7.21 (m, 5H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.18-6.12 (m, 1H), 5.38-5.21 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 6H), 3.78 (d, J =
8.6 Hz, 1H), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.32-3.01 (m, 8H), 2.98-2.60 (m, 4H), 2.55-2.43
(m, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 0.97-0.62 (m, 6H). LCMS (ES+): m/z 1095.60 [M+H]+.
57.5 mg(22%)の(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェ
ニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.90 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 8.99-8.95 (m, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.54-7.39
(m, 4H), 7.387.30 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.18-5.80 (m, 1H), 5.40-5.15 (m, 1H), 4.74-4.28 (m, 6H), 3.90-3.62 (m ,6H),3.41-3.22 (m, 7H), 3.21-2.81 (m, 5H) 2.45-2.42 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.17-1.80 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ES+): m/z 1095.60 [M+H]+.
例示的な化合物287および288は、類似した様式で調製されうる。
化合物291 [(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェ
ノキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド]の合成例
Figure 2023159166000470
ステップA：tert-ブチル 2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-
イル)フェノキシ)エトキシ)アセテートエトキシ（acetatethoxy）)酢酸塩
Figure 2023159166000471
tert-ブチル 2-(2-クロロエトキシ)酢酸塩(400 mg、2.06 mmol)およびCs2CO3のDMF(15 mL)溶液に、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(525 mg、1.66 mmol)を加えた。混合物を75℃で3時間攪拌した。溶液をEA(100 mL)で希釈した。混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセテートエトキシ)酢酸塩(290 mg、0.62 mmol)が得られた。LCMS (ES+): m/z 475.21 [M+H]+、476.1 [M+2H]+。
工程B：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000472
2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセテートエトキシ)酢酸塩(290 mg、0.61 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、1,4-
ジオキサン中のHCl(g)(3 M、5 mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(20 mL)中に溶解した。(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(394 mg、0.92 mmol)、DIPEA(394 mg、3.05 mmol)およびPyBOP(954 g、1.83 mmol)を溶液に続けて加えた。30分間攪拌した後、DCM(50 mL)で希釈した。混
合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(390 mg、0.46 mmol)が得られた。LCMS (ES+): m/z 830.2 [M+H]+。
工程C：(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロ
リジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000473
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)
フェノキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-
メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(390 mg,0.46 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イン
デン-1-オン(248 mg、0.92 mmol)の1,4-ジオキサン/水(20 mL/1 mL)溶液に、Pd(aMPhos)Cl2(36 mg、0.046 mmol)、CsF(360 mg、2.30 mmol)を続けて加えた。反応混合物を窒素雰
囲気下で90℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、酢酸エチル(100 mL)で希釈した。混合物をブライン(50 mL×2)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製すると、(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エト
キシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベン
ジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(230 mg、0.26 mmol)が得られた。LCMS (ES+): m/z 882.3 [M+H]+。
工程D：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキ
シ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2023159166000474
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(230 mg、0.26 mmol)のCH3CNおよびピリジン(v/v= 1/1、5 mL)溶液に、NH2OH・HCl(179 mg、2.6 mmol)を加えた。溶液を20℃で3時間攪拌した。混合物をセライト
を通してろ過した。ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグ
ラフィー(DCM/MeOH)で精製すると、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(21 mg、0.023 mmol)
が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H),8.56- 8.58 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.39 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 4.32-4.50 (m, 3H), 4.08-4.29 (s, 4H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.73- 3.82 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.76-2.85 (s, 2H), 2.40-2.51 (m, 3H), 1.87-2.16 (s, 1H),
0.91-1.07 (s, 9H). LCMS (ES+): m/z 898.4 [M+H]+.
例示的な化合物289、290、292、および293は、類似した様式で調製されうる。
実施例15-合成スキームA:化合物305、298、299、300、301、302、514、および303
Figure 2023159166000475
 tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ブタン酸塩(1)。4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(209.12 mg、0.95 mmol)およびtert-ブチル4-ブロモブタン酸塩(212 mg、0.95 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の混合物にCs2CO3(402.47 mg、1.24 mmol)を加えた。反応混合物を65℃で12時間加熱した(一晩)。TLCによる、少量の開始物質(Hex:AcOEt、7:3)
。粗製生成物をフラッシュCC(SiO2-25g、Hex:AcOEt、勾配9:1～4:6)で精製すると、198 mg(収率57%)の生成物が油として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).13C NMR (101 MHz, dmso) δ 172.25, 161.56, 136.66, 114.37, 83.77, 80.12, 66.81, 31.72, 28.20, 25.12, 24.71. LC-MS（ESI）：m/z [M+Na]+: C20H31BO5Naに対する計算値,385.2162. 実
測値：385.2194。
tert-ブチル4-(4-(3-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタ
ン酸塩(2)。tert-ブチル4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)
フェノキシ]-ブタン酸塩(72 mg、0.2 mmol)および(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-フェニル--メタノン(59.85 mg、0.2 mmol)のジオキサン(6 mL)溶液を真空下で脱気し、アルゴンでパージした。次いで、K2CO3(82.4 mg、0.6 mmol)を加えてから、水(2 mL)を加え、反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンで再びパージした。トリシクロヘキシルホスフィン(5.57 mg、0.02 mmol)およびPd(dba)2(5.71 mg、0.01 mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンで再びパージした。次いで、反応混合物を90℃で2時間攪拌した。TLCにより、いくらかのSM (Hex:AcOEt、3:7)で、追加的な量のト
リシクロヘキシルホスフィン(5.57 mg、0.02 mmol)およびPd(dba)2(5.71 mg、0.01 mmol)を二回加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物をAcOEt(20 mL)で希釈し、
乾燥させ(Na2SO4)、真空内でセライトパッド上でろ過し、ろ液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗製材料をDCMで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2-40g、勾配Hex:AcOEt、100% AcOEtに対して勾配9:1)で精製すると、69 mg(68%)の生成物がオフホワ
イト色の固形物として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.65 (
s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 36.0, 7.9 Hz, 5H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, dmso) δ
189.81, 171.86, 158.13, 148.26, 143.24, 139.62, 136.43, 131.45, 130.82, 130.66,
128.52, 128.48, 128.16, 127.01, 118.77, 115.13, 113.73, 79.68, 66.63, 31.36, 27.77, 24.37.LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C28H29N2O4の計算値、457.2127. 実測値：457.2156。
4-(4-(3-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタン酸 (3)。tert-ブチル 4-(4-(3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェノキシ)ブタン酸塩(30 mg、0.06 mmol)のTFA(1 ml、13.46 mmol)およびジクロロメタン(3 ml)の混合物の溶液を1時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を
高真空下で2時間乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使用
した(26.5 mg、定量的収率)。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C24H21N2O4の計算値、 401.1501. 実測値：401.1420。
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキ
シ)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド (化合物305) 4-[4-(3-ベンゾイル-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェノキシ]ブタン酸(26.5 mg、0.07 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾー
ル-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(30.91 mg、0.07 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.2 ml、1.43 mmol)およびPyBOP(37.88 mg、0.07 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90
：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した。粗製
生成物を炭酸シリカカートリッジ(1g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過し
た。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(MeOH:DCM、9:1)で精製すると、31 mgの生成物(収率58%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 5H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 6.5, 2.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 5H),
2.13 -1.84 (m, 4H), 0.96 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, dmso) δ 189.87, 172.00, 171.63, 169.69, 158.23, 151.48, 148.29, 147.73, 143.29, 139.64, 139.53, 136.54, 131.52, 131.19, 130.74, 129.65, 128.66, 128.58, 128.55, 128.21, 127.44, 127.05, 118.81, 115.19, 113.74, 68.93, 67.13, 58.75, 56.47, 48.64, 41.68, 38.01, 35.29, 31.33, 26.43, 25.08, 15.99.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C46H49N6O6Sの計算値、813.3434.
実測値：813.3478。
(2S,4S)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]- ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノ
イル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル) -ベンジル)ピロリジン-2-カル
ボキサミド (化合物514)
Figure 2023159166000476
4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピル-スルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]ブタン酸 (4.08mg、0.00732 mmol)および(2S,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-ピロリジン-2-カルボキサミド (3.76mg、0.00873 mmol)のDMF(1.5ml)溶液に、TEA (0.200mL、1.43 mmol)およびPyBOP(4.19mg、0.00805 mmol)を室温で加えた。反応混
合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM:MB、1：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した(生成物は部分的に水溶性である)。粗製生成物を
、炭酸シリカカートリッジ上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を
真空下で蒸発させ、粗生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)により精製することで、3.1 mgの生成物(収率43%)を得た。1H(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (bs, 1H), 9.64 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 - 8.41 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.26 (t,
J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 -
3.02 (m, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.94 (t, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 181.03 , 172.89 , 172.34 , 170.35 , 158.75 , 156.44 (dd, J = 246.1, 6.7 Hz), 152.78 (dd, J
= 249.5, 8.6 Hz), 151.89 , 148.94 , 148.15 , 144.15 , 139.63 , 139.07 , 131.74 , 131.55 , 130.82 , 130.14 , 129.36 - 129.11 (m), 129.08 , 128.68 , 127.86 , 126.85 , 122.35 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 117.94 , 116.03 , 115.59 , 69.53 , 67.52 , 58.95 , 57.24 , 56.04 , 53.86 , 42.21 , 37.36 , 35.11 , 31.62 , 26.82 , 25.42 , 17.26 , 16.37 , 13.04.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C49H54F2N7O8S2の計算値、970.3443. 実測値、970.3422
実施例16－合成スキームB：217、220、510、および221
Figure 2023159166000477
tert-ブチル(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)カルバミン酸塩(5a)。tert-ブチル(4-(4,4,5,5-テ
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-カルバミン酸塩(50.99 mg、0.16
mmol)のジオキサン(3 ml)溶液に、N-[3-(5-ブロモ-1-H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カル
ボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド(0.06 ml、0.13 mmol)、K2CO3(55.19 mg、0.4 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(3.73 mg、0.01 mmol)および水(1 mL)を加えた。次いで反応混合物を真空下で脱気して、アルゴンでパージし、Pd(dba)2(3.83mg、0.01mmol)を加え、反応混合物を3時間、80℃に加熱した。TLC 少量のSM(Hex:AcOEt、3:7)により、反応混合物がセライト床で真空下でろ過され、ろ過液が飽和NaCl水
溶液（20mL）へと注がれた。生成物は、EtOAc(2x20 mL)により抽出された。EtOAc層を一
つにまとめ、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮された。粗物質をDCMで希釈し、フラッシ
ュクロマトグラフィー(SiO2-12g、ヘキサン:AcOEt、勾配は8:2～100% AcOEt)により精製
して、47mg(56%)の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (bs, 1H), 9.77 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 - 7.46 (m, 5H), 7.28 (td, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H),
3.19 -3.07 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.96 (t, J =
7.4 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.61, 156.03 (dd, J = 246.5, 7.1 Hz),
152.77, 152.34 (dd, J = 249.5, 8.5 Hz), 148.60, 143.76, 139.22, 138.64, 131.66,
131.31, 128.79 (d, J = 9.7 Hz), 127.35, 126.38, 121.94 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz), 118.66, 118.24 (t, J = 23.5 Hz), 117.53, 115.63, 112.35 (dd, J = 22.6, 3.9 Hz), 79.19, 53.46, 28.15, 16.85, 12.62. LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C28H29F2N4O5Sの計算値、571.1826. 実測値：571.1917。
N-(3-(5-(4-アミノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プロパン-1-スルホンアミド (6)tert-ブチル(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)カルバ
ミン酸塩(30 mg、0.05 mmol)のTFE(2 mL)溶液を、マイクロ波補助条件下、140℃で3時間
加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥させると、定量的収率23 mgの生成物が
得られた。粗製生成物をさらなる精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C23H21F2N4O3Sの計算値、471.1302. 実測値：471.1351。
tert-ブチル-5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸塩 (7)tert-ブチル 5-クロロ-5-オキソペンタン酸塩(21.96 mg、0.11 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、N-(3-(5-(4-アミノフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)プ
ロパン-1-スルホンアミド(10 mg、0.02 mmol)を加えた。結果として生じる懸濁液を、12
時間(一晩)加熱して還流した。反応混合物を真空内で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(MB:DCM、4:6)で精製すると、白色の粉末10.7 mg(収率79%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (bs, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 8.7, 6.7
Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).13C NMR
(101 MHz, dmso) δ 181.01, 172.37, 171.16, 156.02 (dd, J = 246.3, 7.0 Hz), 152.34 (dd, J = 249.5, 8.5 Hz), 149.05, 144.18, 139.30, 139.05, 133.00, 131.62, 128.77 (d, J = 9.5 Hz), 127.75, 126.88, 121.96 (dd, J = 13.7, 3.5 Hz), 120.04, 118.74 - 117.84 (m), 117.94, 116.05, 112.34 (dd, J = 22.8, 3.0 Hz). 79.98, 53.89, 35.72, 34.53, 28.20, 20.93, 17.25, 13.02.LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C32H35F2N4O6Sの
計算値、641.2245. 実測値：641.2473。
5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(8) tert-ブチル 5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)
フェニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸塩(10.7 mg、0.02 mmol)のTFA(1 ml、13.46 mmol)およびジクロロメタン(2 ml)の混合物溶液を2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除
去し、粗製生成物を高真空下で2時間乾燥させた。 粗製生成物をさらに精製することな
く次のステップで使用した(9.7 mg、定量的収率)。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C28H27F2N4O6Sの計算値、585.1619. 実測値：585.1636。
N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)グルタルアミド(化合物217)。5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホン
アミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソペ
ンタン酸(9.7 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイ
ル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-
カルボキサミド;塩酸塩(8.52 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.5 mg、0.02 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌
した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している
。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL、4x)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、4.8 mgの生成物(収率29%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.64 -8.52 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 36.7, 8.5 Hz, 4H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.17 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).13C NMR (151 MHz, dmso) δ 181.06, 172.39, 172.17, 171.46, 170.15, 156.37 (dd, J
= 246.6, 6.3 Hz), 152.73 (dd, J = 249.4, 8.1 Hz), 151.86, 149.05, 148.13, 144.19, 139.91, 139.37, 139.13, 132.97, 131.64, 131.59, 130.05, 129.22 (d, J = 14.7 H
z), 129.06, 127.84, 127.74, 126.89, 122.47 (d, J = 14.1 Hz), 120.07, 119.02 - 118.20 (m), 117.95, 116.06, 112.75 (dd, J = 23.4, 2.8 Hz), 69.34, 59.15, 56.90, 56.81, 53.87, 42.08, 38.38, 36.36, 35.63, 34.63, 26.85, 21.91, 17.27, 16.37, 13.04. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H55F2N8O8S2の計算値、997.3552. 実測値：997.3524。
N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル) -N4-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチア
ゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソ-ブ
タン-2-イル)-N1-メチルスクシンアミド(化合物510)
Figure 2023159166000478
4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-N-メチル-アニリノ]-4-オキソ-ブタン酸 (33.7mg、0.06 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4- メチ
ルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(4)(32.31mg、0.07 mmol)のDMF (2ml)溶液に、TEA(0.2mL、1.43 mmol)およびPyBOP (36mg、0.07 mmol)を加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、一部の開始物質（酸）が残っていることを示している。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）により精製して、4.6mgの生成物を得た（収率8％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 19.4, 8.6 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 3H), 4.19 (dd, J = 16.0, 5.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.75 - 2.16 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.90 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 181.08 , 172.37 , 171.90 , 171.57 , 170.00 , 156.45 (dd, J = 246.4, 7.0 Hz), 152.76 (dd, J = 249.3, 8.9
Hz), 151.88 , 149.37 , 148.13 , 144.49 , 143.73 , 139.91 , 139.34 , 137.64 , 131.59 , 131.11 , 130.04 , 129.53 -129.16 (m), 129.06 , 127.84 , 127.55 , 122.35 (d, J = 15.0 Hz), 119.06 - 118.23 (m), 117.93 , 116.13 , 112.77 (d, J = 22.0 Hz),
69.31 , 59.13 , 56.87 , 56.75 , 53.86 , 42.07 , 38.32 , 35.76 , 30.61 , 29.66 ,
26.77 , 22.93 , 17.26 , 16.37 , 13.04. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H55F2N8O8S2の計算値、997.3552. 実測値、997.3572.
実施例17－合成スキームC：化合物218、219および222
Figure 2023159166000479
tert-ブチル4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(9a)。N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド(61 mg、0.13 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩(37.19 mg、0.2 mmol)のTHF(3 mL)溶液をアルゴンでパージした(5x)。RuPhos(18.63 mg、0.04 mmol)およびPd(OAc)2 (2.99 mg、0.01 mmol)を加えてから、THF(0.53 ml)中の1M LHMDSを加えた。反応混
合物を60℃に加熱し、6時間攪拌した。反応を冷却し、シュウ酸（5%、2 ml）水溶液に注
いでから、飽和NaHCO3水溶液を（5 ml）を加え、生成物をDCM（3x10 ml）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製した(20 mg、26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (bs, 1H), 9.73 (bs, 1H), 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.57 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 3.63 -3.46 (m, 4H), 3.42 - 3.24 (m, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 180.37, 155.96 (dd,
J = 246.2, 7.2 Hz), 153.87, 152.31 (dd, J = 249.1, 8.6 Hz), 144.72, 144.31, 138.06, 137.78, 128.59 (d, J = 7.8 Hz), 121.94 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 119.35 - 117.93 (m), 117.56, 115.58, 115.17, 112.25 (dd, J = 22.7, 3.8 Hz), 79.01, 53.49, 50.03, 43.56, 28.07, 16.84, 12.61. LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C26H32F2N5O5Sの計算値、564.2092. 実測値：564.2
N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド (9b)tert-ブチル4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プ
ロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-
カルボン酸塩(20 mg、0.04 mmol)のDCM:TFA(3 mL:1 mL)中の混合物溶液を室温で1時間攪
拌した。TLCにより、開始物質(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)が残存していないことが示され
た。16.4 mgの生成物(定量的収率)、粗製生成物をさらに精製することなく次のステップ
で使用した。LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C21H24F2N5O3Sの計算値、464.1567. 実測値：464.1712。
tert-ブチル5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸塩(10)。N-(2,4-
ジフルオロ-3-(5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェ
ニル)プロパン-1-スルホンアミド(16.4 mg、0.04 mmol)および5-(tert-ブトキシ)-5-オキ
ソペンタン酸(7.99 mg、0.04 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(20.25 mg、0.04 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で3時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混
合物をEtOAc(10 mL)で溶解し、ブライン/水(3x5mL)で洗浄した。有機抽出物を真空下で濃縮し、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、15.4 mgの生成物(収率69%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.29
(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7
Hz, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.24 - 3.06 (m, 6H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84 -1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 180.79, 172.52, 170.57, 156.37 (dd, J = 246.4, 7.1 Hz), 152.72 (dd, J = 249.2, 8.7 Hz), 145.03, 144.70, 138.44, 138.20, 129.01 (d, J = 10.4 Hz), 122.34 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 119.28 - 118.29 (m), 117.97, 115.84, 115.58, 112.66 (dd, J = 22.8, 3.3 Hz), 79.92, 53.89, 50.66, 45.18, 41.39, 34.57, 31.72, 28.21, 20.83, 17.25, 13.02. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C30H38F2N5O6S
の計算値、634.2510. 実測値：634.2621。
5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(11)。tert-ブチル5-((4-(3-(2,6-
ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸塩(10.7 mg、0.02 mmol)のTFA(1 ml、13.46 mmol)およびジクロロメタン(2 ml)の混合溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下で2時間乾燥させた。 粗製生成物をさらに精製するこ
となく次のステップで使用した(9.7 mg、定量的収率)。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C28H27F2N4O6Sの計算値、585.1619. 実測値：585.1636。
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロ
リジン-2-カルボキサミド (化合物218)。5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソ
ペンタン酸(9.3 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノ
イル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.27 mg、0.018 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.22 mg、0.018 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間
攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示して
いる。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL、4x)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。TLCでは、粗製混合物には生成物は見られず、ほん
のいくらかのVHL開始物質があった(4)(生成物は水溶性)。水抽出物を一晩凍結乾燥し、固体残留物をDCM:MeOH:NH4OH (90:9:1、30 mL)の混合物を使用してろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、13 mgの生成
物(収率81%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 3H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 4H),
7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 5H), 3.23 - 3.02 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.17 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H),
1.81 - 1.66 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.94 (t, 3H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.70, 171.99, 171.92, 170.44, 169.75, 155.24 (dd, J = 248.1, 5.5 Hz), 152.12 (dd,
J = 248.8, 8.5 Hz), 151.47, 147.73, 144.63, 144.31, 139.52, 138.02, 137.75, 131.19, 129.65, 128.65, 127.98 - 127.64 (m), 127.44, 123.91 - 123.09 (m), 118.86 -
117.72 (m), 117.60, 115.50, 115.23, 112.02 (dd, J = 22.6, 3.2 Hz), 68.92, 58.74,
56.47, 56.43, 53.44, 50.31, 50.18, 48.63, 44.86, 41.68, 41.00, 37.99, 34.28, 31.80, 26.43, 21.36, 16.99, 15.97, 12.72.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C48H58F2N9O8S2
の計算値、990.3817. 実測値：990.3889。
実施例18－合成スキームC：化合物304、および306
Figure 2023159166000480
tert-ブチル4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸塩(12)。メチル N-[2,4-ジ
フルオロ-3-(5-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]-ピリジン-3-カルボニル)フェニル]プロパン-1-スルホンアミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸(17.4 mg、0.03 mmol)およびtert-
ブチル 4-ヨードブタン酸塩(8.95 mg、0.03 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.03 ml、0.15 mmol)を加え、結果として生じる溶液を50℃で16時間(一晩)攪拌した。溶媒を高真空下
で蒸発させ、残留物を炭酸シリカカートリッジ(1g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使
用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、8.8 mgの生成物(収率48%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (bs, 1H), 9.73 (bs, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 3.25 - 3.04 (m, 6H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6)
δ 180.34 , 172.23 , 155.99 (dd, J = 246.1, 7.0 Hz), 152.31 (dd, J = 249.3, 8.6 Hz), 144.80 , 143.96 , 137.64 , 137.36 , 128.60 (d, J = 9.9 Hz), 121.91 (dd, J =
13.6, 3.7 Hz), 118.41 (t, J = 23.8 Hz), 117.63 , 115.12 , 114.54 , 112.26 (dd, J = 22.8, 3.7 Hz), 56.95 , 53.47 , 52.70 , 49.72 , 32.69 , 27.83 , 21.79 , 16.86
, 12.63. LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C29H38F2N5O5Sの計算値、606.2561. 実測値：606.2504。
4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸 (13)。tert-ブチル 4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]
ピペラジン-1-イル]ブタン酸塩(8.8 mg、0.01 mmol)のTFA(1 ml、13.46 mmol)とジクロロメタン(3 ml)の混合溶液を1時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物
を高真空下で2時間乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次のステップで使
用した(7.9 mg、定量的収率)。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C25H30F2N5O5Sの計算値、550.1936. 実測値：550.1865。
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カ
ルボキサミド (化合物304)。4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニル-アミノ)
ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸(7.9 mg、0.01 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾ-l-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(7.38 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(8.23 mg
、0.02 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を
蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ(1 g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した(二、三回洗浄、生成物は固定相について高い親和性を有
する)。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH、9:1)で精製すると、7.2 mgの生成物(収率52%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (bs, 1H), 9.73
(bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.72 (dq, J = 16.3, 10.5, 8.9 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.77 , 172.43 , 172.39 , 170.12 , 156.38 (dd, J = 246.2,
7.1 Hz), 152.75 (dd, J = 249.8, 9.0 Hz), 151.87 , 148.13 , 145.23 , 144.35 , 139.92 , 138.09 , 137.78 , 131.59 , 130.05 ,129.21 - 128.76 (m),127.84 , 122.32 (d, J = 13.1 Hz), 119.83 - 118.25 (m), 118.03 , 115.53 , 114.96 , 112.68 (d, J = 22.7 Hz), 69.30 , 59.13 , 57.62 , 56.79 , 55.33 , 53.88 , 53.06 , 50.11 , 42.07 ,
38.38 , 35.68 , 33.27 , 26.83 , 23.09 , 17.26 , 16.37 , 13.04. LC-MS (ESI); m/z
[M+H]+: C47H58F2N9O7S2の計算値、962.3868. 実測値：962.3986。
実施例19－合成スキームE：化合物511、および513
Figure 2023159166000481
tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)プロパン酸塩(14)。
Figure 2023159166000482
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(538mg、2.17 mmol)およびtert-ブチル 3-アミノプロパン酸塩(315mg、2.17 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.13mL、6.51 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン
酸塩(825mg、2.17 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合液をEtOAc（50mL）で希釈し、水/ブライン（4×30mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真
空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2-25g、勾配はHex:EtOAc、15分間で1:9～100% EtOAc)により精製し、471mgの生成物(NMRにより約90%の純度、収率52%)を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (t, 1H)z 3.69 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C20H31BNO5の計算値、376.2295. 実測値、376.2259.
tert-ブチル 3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミド)-プロパン酸塩(15)。
Figure 2023159166000483
N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド (5) (87.3mg、0.191 mmol)のジオキサン(6ml)溶液に、tert-ブチル 2-[2-[2-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノ
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (14)(65.0mg、0.173 mmol)、K2CO3(71.8mg、0.520 mmol)、リシクロヘキシル ホスフィン(4.86mg、0.017 mmol)および水(2 mL)を加え
た。次いで反応混合物を真空下で脱気し、アルゴン（5x）でパージし、Pd(dba)2(4.98mg
、0.080mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間加熱した。少量のSM (Hex:EtOAc、3:7)のTLCにより、、反応混合物を真空内でセライトパッド上でろ過し、ろ液を飽和NaCl水溶液(20 mL)に注いで、生成物をEtOAc(2x20 mL)で抽出した。EtOAc層を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗物質をCH2Cl2で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2-12g、ヘキサン:EtOAc、15分間で9:1～100% EtOAc)により精製して、75mg(71%)の生成物
を得た。 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 181.08 , 171.05 , 166.24 , 156.44 (dd, J = 246.3, 6.9 Hz), 152.76 (dd, J = 249.7, 8.2 Hz), 149.55 , 144.57 , 141.15 , 139.40 , 133.71 , 130.98 , 129.65 - 128.79 (m), 128.43 , 127.64 , 127.55 - 126.10 (m), 122.66 - 122.12 (m), 119.00 - 118.20 (m), 117.93 , 116.15 , 112.78 (dd, J = 22.9, 3.5 Hz), 80.28 , 53.88 , 36.10 , 35.45 , 28.17 , 17.25 , 13.03 . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 13.9, 7.3 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C31H33F2N4O6Sの計
算値、627.2088. 実測値、627.2485.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル) -ベンズアミド)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブ
タノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロール-ダイン-2-カルボキサミド (化合物511)。
Figure 2023159166000484
tert-ブチル4-[4-(3-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ]ブタ
ン酸塩 (15) (26.0mg、0.0415 mmol)のTFA(1mL、13.46 mmol)とジクロロメタン(3 ml)の
混合溶液を、1.5時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下
で2時間乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した(23.5 m
g、定量的収率)。LS-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C27H25F2N4O6Sの計算値、571.1462. 実測
値、571.1812. 上述の粗生成物；4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミ
ノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-N-メチル-アニリノ]-4-オキソ-ブタン酸(23.5mg、0.0402 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(4)(21.0mg、0.0450 mmol)のDMF(1ml)溶液に、室温でTEA (0.139mL、1.00 mmol)およびPyBOP (23.4mg、0.0450 mmol)を加えた。反応混合物を同じ温度で4時間
攪拌した。TLC(DCM:MB、1:1)は、開始物質(酸)が存在しないことを示している。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた（生成物は、水に可溶性である場合がある）。粗生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100mg)上で、DCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物をPTLC(MBLDCM、1:1)により精製した。二回
目の精製をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)により行い、27mgの生成物(収率73%)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 9.77 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.59 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.69 2.49 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 0.95 (t, 3H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.69 , 171.95 , 170.40 , 169.62 , 165.76 , 156.00 (dd, J = 246.6, 6.9 Hz), 152.34
(dd, J = 249.4, 8.3 Hz), 151.42 , 149.13 , 147.71 , 144.14 , 140.67 , 139.50 , 138.99 , 133.39 , 131.16 , 130.58 , 129.64 , 128.81 (d, J = 9.8 Hz), 128.64 , 128.03 , 127.42 , 127.23 , 126.91 , 122.26 - 121.63 (m), 118.52 - 117.80 (m), 117.52 , 115.75 , 112.77 - 111.89 (m), 68.92 , 58.75 , 56.53 , 56.40 , 53.47 , 41.67
, 37.97 , 36.32 , 35.26 , 34.89 , 26.40 , 16.85 , 15.95 , 12.63.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C49H53F2N8O8S2の計算値、983.3395. 実測値、983.3963.
実施例20－合成スキームF：化合物512、513および516
Figure 2023159166000485
tert-ブチル4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル) -ピペラジン-1-カルボン酸塩 (16)。
Figure 2023159166000486
N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド (5) (70.8mg、0.155 mmol)のジオキサン(6ml)溶液に、tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(60.0mg、0.155 mmol)、K2CO3(64.2mg、0.465 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(4.33mg、0.0155 mmol)および水(2 mL)を加えた。次いで反応混合物を真
空下で脱気し、アルゴン（5x）でパージし、Pd(dba)2(4.44mg、0.00773mmol)を加え、反
応混合物を90℃で3時間加熱した。少量のSM (Hex:AcOEt、3:7)のTLCにより、反応混合
物を真空内でセライトパッド上でろ過し、ろ液を飽和NaCl水溶液(20 mL)に注いで、生成
物をEtOAc(2x20 mL)で抽出した。EtOAc層を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し
た。粗物質をCH2Cl2で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2-12g、ヘキサン:EtOAc、15分間で9:1～100% EtOAc)により精製して、82mg(83%)の生成物を得た。13C NMR (151
MHz, DMSO-d6) δ 180.61 , 156.04 (dd, J = 246.5, 6.9 Hz), 153.88 , 152.34 (dd, J = 249.4, 8.6 Hz), 150.35 , 148.44 , 143.61 , 138.60 , 131.47 , 128.92 - 128.75
(m), 128.19 (d, J = 161.3 Hz), 126.05 , 121.94 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz), 118.96 -
117.87 (m), 117.60 , 116.33 , 115.61 , 112.36 (dd, J = 22.6, 3.2 Hz), 79.03 , 53.42 , 48.08 , 43.72 , 42.58 , 28.09 , 16.87 , 12.64 . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 12.92 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.49 (t, 4H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 1.74 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C32H36F2N5O5Sの計算値、640.2405. 実測値、640.2541.
N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-3-カルボニル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド (17)。
Figure 2023159166000487
tert-ブチル4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(16)(28.0mg、0.0438 mmol)のDCM/TFA(3:1, 4 mL)の混合溶液を、室温で1時間攪拌した（TLCによると、SM「A」無し）。溶媒を真空下で除去し、残留物を高真空下で2時間乾燥させた(生成物は23mg
、定量的収率)。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C27H28F2N5O3Sの計算値、540.1880. 実測値、540.1949.
tert-ブチル2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル) ピペラジン-1-イル)酢酸塩 (18)。
Figure 2023159166000488
N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド (17)(23.0mg、0.0426 mmol)およびTEA (0.0594mL、0.426 mmol)のDMF(1ml)溶液に、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(9.15mg、0.0469 mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1、2x）により精製して、19mgの純粋な生成物を得た（収率69％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.65 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 - 7.42 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.30 - 3.16
(m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.81 - 2.55 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.57 , 169.22 ,
156.02 (dd, J = 246.3, 7.0 Hz), 152.33 (dd, J = 249.4, 8.6 Hz), 150.42 , 148.37
, 143.55 , 138.50 , 131.53 , 128.75 (d, J = 9.6 Hz), 128.17 , 127.58 , 125.93 ,
121.92 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz), 118.25 (t, J = 23.6 Hz), 117.58 , 115.80 , 115.58 , 112.33 (dd, J = 21.9, 3.0 Hz), 80.23 , 59.21 , 53.44 , 51.81 , 47.93 , 27.82
, 16.84 , 12.62. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C33H38F2N5O5Sの計算値、654.2561. 実
測値、654.2675.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾ
イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピ
ロリジン-2-カルボキサミド (化合物512)。
Figure 2023159166000489
tert-ブチル 2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩(18)(20.0mg、0.0306 mmol)のTFA(2mL、13.46 mmol)とジクロロメタン(2 ml)の混合溶液を5時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を高真空下で1時間乾燥させた。粗製生成物をさ
らに精製することなく次のステップで使用した(18.3mg、定量的収率)。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C29H30F2N5O5Sの計算値、598.1935. 実測値、598.1953. 上述の粗生成物；2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル) -ピペラジン-1-イル)酢酸(18.3mg、0.0306 mmol)および（2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(4)(17.2mg、0.0367
mmol)のDMF(1ml)溶液に、TEA(0.106mL、0.762 mmol)およびPyBOP(19.1mg、0.0367 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質（酸）が存在しないことを示している。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、EtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3(2x5mL)の飽和水溶液で洗浄し、有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC （DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1、2x）により精製して、20mgの純粋な生成物を得た（収率65％）
。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66
(s, 1H), 8.65 - 8.45 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.52 (m, 3H), 7.49 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 3H), 4.26 (dd, J = 15.7, 5.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 3.21 - 2.95 (m, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.1, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.75 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 180.56 , 171.77 , 169.28 , 168.48 , 156.02 (dd, J =
246.6, 7.0 Hz), 152.37 (dd, J = 240.8, 8.8 Hz), 151.30 , 150.27 , 148.38 , 147.68 , 143.55 , 139.42 , 138.47 , 131.48 , 131.12 , 129.68 , 129.10 - 128.66 (m), 128.63 , 128.33 , 127.57 , 127.51 , 125.96 , 121.92 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz), 118.60 - 117.95 (m), 117.57 , 115.84 , 115.59 , 112.32 (dd, J = 23.0, 2.7 Hz), 68.91
, 60.59 , 58.81 , 56.56 , 55.86 , 48.16 , 41.67 , 37.87 , 35.80 , 26.26 , 16.83
, 15.90 , 12.61.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C51H58F2N9O7S2の計算値、1010.3868. 実測値、1010.4036
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b] -ピリジン-5-イル)ベンズアミド)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カル
ボキサミド (化合物513)。
Figure 2023159166000490
SJF-0633からの粗生成物：4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ベンズアミド)ブタン酸(29.0mg、0.0496 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(27.8mg、0.0595 mmol)のDMF(2ml)溶液に、TEA(0.172mL、1.23 mmol)およびPyBOP (31.0mg、0.0595 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質（酸）が存在しないことを示している。反応混合物を高真
空下で蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、炭酸シリカカートリッジ(1g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、85:14:1)により精製することで、35mgの生成物(収率71%)を得た。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2 Hz, 4H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.32- 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.88 - 1.61 (m, 4H), 0.96 (s, 9H), 0.95 (t, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 181.11 , 172.38 , 172.30 , 170.10 , 166.19 , 156.45
(dd, J = 246.3, 7.1 Hz), 152.78 (dd, J = 249.6, 8.2 Hz), 151.86 , 149.54 , 148.13 , 144.57 , 141.04 , 139.92 , 139.43 , 133.94 , 131.59 , 131.04 , 130.05 , 129.46 - 129.15 (m), 129.06 , 128.49 , 127.84 , 127.63 , 127.32 , 122.35 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz), 118.94 - 118.30 (m), 117.94 , 116.15 , 112.79 (d, J = 22.6 Hz), 69.32 , 59.14 , 56.87 , 56.82 , 53.87 , 42.08 , 40.46 , 38.39 , 35.69 , 33.08 , 26.84 , 26.10 , 17.26 , 16.38 , 13.04.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H55F2N8O8S2の計算値、997.3552. 実測値、997.2761.
(2S,4S)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾ
イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピ
ロリジン-2-カルボキサミド (化合物516)。
Figure 2023159166000491
SJF-0660の粗生成物;2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル) -ピペラジン-1-イル)酢酸(5.70mg、0.00954 mmol)および(2S,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(5.35mg、0.0124 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1mL、0.762 mmol)およびPyBOP (5.96mg、0.0114 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、85:14:1）は、開始物質（酸）が存在しないことを示している。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた（生成物は、水に可溶性である場合がある）。粗生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100mg)上で、DCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC （DCM：MeOH：NH4OH、85:14:1）により精製して、6.1mgの生
成物を得た（収率63％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (d
, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 3.17 - 3.00 (m, 4H), 2.78 - 2.56 (m,
4H), 2.41 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.95
(t, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.60 , 172.29 , 169.55 , 168.84 , 156.04 (dd, J = 246.5, 6.9 Hz), 152.38 (dd, J = 249.4, 8.3 Hz), 151.40 , 150.29 , 148.40 , 147.75 , 143.57 , 139.16 , 138.53 , 131.50 , 131.12 , 129.79 , 128.78 (d,
J = 7.4 Hz), 128.70 , 128.36 , 127.54 , 125.99 , 121.93 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz),
118.52 - 117.94 (m), 117.59 , 115.87 , 115.60 , 112.35 (dd, J = 23.0, 3.9 Hz), 69.09 , 60.50 , 58.62 , 56.01 , 55.63 , 53.46 , 52.70 , 48.17 , 41.83 , 36.90 , 35.21 , 26.25 , 16.85 , 15.93 , 12.63.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C51H58F2N9O7S2の計算値、1010.3868. 実測値、1010.3542.
実施例21－合成スキームG：化合物515
Figure 2023159166000492
tert-ブチル5-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ吉草酸塩 (19)。
Figure 2023159166000493
磁気攪拌バーを備えたフラスコにおいて、5-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ吉草酸(0.460g、1.70mmol)およびBoc無水物(0.481g、2.21mmol)をt-ブタノール(1.00mL、10.5mmol)中に溶解し、次いで塩化マグネシウム(0.0162g、0.170mmol)を添加した。混合液を40℃で16時間（一晩）攪拌した。粗反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2x100mL)、NaHCO3
水溶液（2x100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4）させて、回転式蒸発法により蒸発させた。粗
生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2-25g、勾配は15分でHex 100%～Hex:EtOAc、1:1)により精製して、198mgの生成物(収率35%)を得た。1H NMR (500 MHz,クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 198.68, 172.67, 135.69, 132.04, 129.72, 128.33, 80.54, 37.64,
34.68, 28.27, 19.68. LC-MS (ESI); m/z [M+Na]+: C15H19BrO3Naの計算値、349.0415. 実測値、349.0676および351.0609.
tert-ブチル5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-5-オキソ吉草酸塩 (20)。
Figure 2023159166000494
tert-ブチル 5-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-吉草酸塩(19) (74.0mg、0.226mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(63.2mg、0.249mmol)、CH3CO2K(66.6mg、0.678mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下で脱気した。X-PHOS(16.2mg、0.0339mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(2.54mg、0.0113mmol)を加え、反応混合物を100℃（外部温度）で1時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。1時間後、加熱浴の温度を90℃に下げ、フラスコを
加熱浴から引き上げたが、攪拌を継続した。N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]プロパン-1-スルホンアミド (5) (104mg、0.226mmol)および炭酸カリウム(93.8mg、0.678mmol)を加えた。次いで水(2.00ml)、トリシク
ロヘキシルホスフィン(6.34mg、0.0226mmol、2x)およびPd(dba)2(6.50mg、0.0113mmol)を加え、反応混合物を90℃でしっかり攪拌しながら加熱した。3時間攪拌した後、反応混合
物を大気温度まで冷却した。反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、ブライン（20mL）に
注いで、有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2-40g、勾配はHex:EtOAc、20分間で1:9～100% EtOAc)により精製した。生成物は約85%の純度であり、PTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)により再び精製し
て、45mgの生成物(収率32%)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 4H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 199.09 , 180.72 , 172.08 , 156.04 (dd, J = 246.5, 6.9 Hz), 152.37 (dd, J = 249.6, 8.5 Hz), 149.29 , 144.21 , 142.60 , 139.11 , 135.42 , 130.30 , 128.97 - 128.74 (m), 128.78 , 127.40 , 127.35 , 122.00 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 118.66 - 117.86 (m), 117.55 , 115.79 , 112.38 (dd, J = 22.7, 3.8 Hz), 79.61 , 53.48 , 37.08 , 34.03 , 27.80 , 19.46 , 16.86 , 12.64. LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C32H34F2N3O6Sの計算値、626.2136. 実測値、626.2191.
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル) -フェニル)-5-オキソペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル) -ピロリジン-2-カルボキサミド (化合物515)。
Figure 2023159166000495
tert-ブチル5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピル -スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-5-オキソ吉草酸塩 (20)(22.0mg、0.0352mmol)のTFA(1.50mL、20.2mmol)とジクロロメタン(3ml)の混合液を2時間、室温で攪拌した。次
いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を高真空下で2時間乾燥させた。粗製生成物を
さらに精製することなく次のステップで使用した(19.9 mg、定量的収率)。LC-MS (ESI); m/z: [M+H]+ C28H26F2N3O6Sの計算値、570.1510. 実測値、570.1553。上述の粗生成物；5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-5-オキソ吉草酸(22.0mg、0.0386mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベ
ンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(4)(19.8mg、0.0425mmol)のDMF(2ml)溶液に
、TEA(0.200mL、1.43mmol)およびPyBOP (22.1mg、0.0425mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリ
ッジ上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗
製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、85:14:1)で精製すると、25mgの生成物(収率64%、NMRによると約97％の純度)が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1H), 9.73
(bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (dd, 4H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz,
1H), 5.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 3.78 -3.55 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 -2.21 (m, 2H), 2.08 -
1.95 (m, 1H), 1.96 -1.79 (m, 3H), 1.71 (h, J = 7.5 Hz, 2H),0.93 (s, 9H),0.92 (t, 3H). 13C 51 MHz, DMSO-d6) δ 199.32 , 180.72 , 171.98 , 171.86 , 169.74 , 156.03 (dd, J = 246.6, 6.9 Hz), 152.36 (dd, J = 249.4, 8.4 Hz), 151.43 , 149.28 , 147.71 , 144.21 , 142.52 , 139.52 , 139.12 , 135.48 , 131.17 , 130.32 , 129.63 , 129.00 -128.81 (m), 128.79 , 128.64 , 127.43 , 127.36 , 127.36 , 121.98 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz), 118.75 -117.76 (m), 117.54 , 115.78 , 112.37 (dd, J = 22.4, 3.6 Hz), 68.92 , 58.74 , 53.46 , 41.67 , 37.99 , 37.47 , 35.20 , 34.11 , 26.43 , 20.38 , 16.86 , 15.95 , 12.63.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H54F2N7O8S2の計算値、982.3443. 実測値、982.3535.
化合物196の合成例：(Z)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(4-(1-(ヒ
ドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000496
工程A：5-(1-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000497
4-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ブタン-1-オール(150 mg、0.39 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロインデン-1-オン(120 mg、0.46 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(10 mL、v/v=10/1)溶液に、t-Bu3PHBF4(44.8 mg、0.15 mmol)、CsF(234.9 mg、1.54 mmol)、Cy2NCH3(5滴)およびPd2(dba)3(70.7mg、0.077 mmol)を加えた。得られた溶液をN2下、100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEA(30mL)で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(DCM/MeOH= 80/1)上で精製すると、所望の生成物(140 mg、収率82.4%)が無色の油として得られた。
工程B：tert-ブチル 5-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(4-(4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000498
5-(1-(4-(4-ヒドロキシブトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(140 mg、0.32 mmol)およびトリエチルアミン (96.8 mg、0.96 mmol)のDCM(10 mL)溶液に、MsCl(43.8 mg、0.38 mmol)を0℃で加えた。30℃
で1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をEA(30mL)で希釈し、混合物をブ
ラインで洗浄した。有機相を濃縮すると、中間体のメシル酸塩(180 mg、0.34 mmol、109%)が得られた。メシル酸塩(90 mg、0.17 mmol)の脱水DMF(10 mL)溶液に、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(449.7 mg、0.22mmol)およびK2CO3(47.9 mg、0.34 mmol)を加えた。結果として生じる混合物を68℃で4時間攪拌した。混合
物をEtOAc(40mL)で希釈し、混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EtOAc=1/3)で精製すると、所望
の生成物(80 mg、収率71.7%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 4H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 4H), 3.60 - 3.67 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.34 (s, 12H).
工程C：tert-ブチル 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H- インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000499
tert-ブチル 5-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(4-(4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(80 mg、0.12 mmol)および5-(3-ブロモフェニル)-2-(2,6-ジオ
キソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(46.3 mg、0.14 mmol)の1,4-ジオキ
サン/H2O(9 mL、8:1)溶液に、t-Bu3PHBF4(14.5 mg、0.050 mmol)、CsF(75.8 mg、0.50 mmol)、Cy2NMe(1 drop)およびPd2 (dba)3(22.8 mg、0.025mmol)を加えた。得られた混合物
をN2下で100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEA(30mL)で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をTLC(PE/EtOAc= 1/8)で精製すると、所望の生成物(40 mg、収率41.5%)が得られた。
工程D：(Z)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミ
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ブトキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000500
tert-ブチル 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)ブ
トキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン(40 mg、0052 mmol)のCH3CN/Py(5 mL/2 mL)溶液に、NH2OH・HCl(40 mg、0.57 mmol)を加えた。反応を40℃で0.5時間攪拌した。混合
物をEtOAc(30 mL)で希釈し、ブラインで二回洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製すると、所望の生成物が白色の固形物として得られた(13.5 mg、収率8.6%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 - 8.86 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s,
1H), 7.94 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.52 (s, 2H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 3H),
4.97 - 5.04 (m, 1H), 4.13 (s, 4H), 2.74 - 3.12 (m, 8H), 2.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 3H). LCMS (ES+): m/z 787.2 [M+H] +.
化合物197の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000501
工程A：2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)
エトキシ)エタノール。
Figure 2023159166000502
4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(500 mg、1.58 mmol)の脱水DMF(5 mL)溶液に、Cs2CO3(1.55 g、4.75 mmol)および2-(2-ヒドロキシエトキ
シ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(1.23 g、4.75 mmol)を続けて加えた。結果と
して生じる溶液を70℃で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応を水(20 mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20 mL×3)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、所望の生成物(500 mg、収率78%)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 2H), 7.91-7.96 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (t,
J = 4.4 Hz, 2H).
工程B：2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)
エトキシ)エチル メタンスルホン酸塩。
Figure 2023159166000503
2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エタノール(500 mg、1.24 mmol)およびTEA(249 mg、2.47 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、MsCl(169 mg、1.48 mmol)を0℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を、5 ℃で0.5時間攪拌した。飽和NaHCO3(20 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(20 mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物(550 mg 粗製、計算値)が油として得られ、これを次のステップで直接使用した。LCMS (ES+): m/z 482.0
[M+H]+。
工程C：tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000504
2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル メタンスルホン酸塩(0.5 g、1.04 mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸塩(385 mg、2.08 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、K2CO3(715 mg、5.20 mmol)およびKI (860 mg、5.20 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を、75℃で3時間攪拌した。室
温まで冷ました後、反応を水(20 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽
出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物(0.4 g、二段階での収率56%)が褐色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.97 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05-4.20 (m, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
工程D：tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-
(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-
カルボン酸塩。
Figure 2023159166000505
tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(0.4 g、0.70 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(271 mg、1.05 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)/ H2O(1.5 mL)溶液に、CsF(425 mg、2.80 mmol)、Pd2 (dba)3(256 mg、0.28 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(162 mg、0.56 mmol)および触媒量の N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンア
ミンを続けて加えた。反応を、N2雰囲気下で100℃まで2時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水(20 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。混合有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物(0.4 g 粗製)が褐色の油として得られた。LCMS (ES+): m/z 624.7 [M+H]+。
工程E：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エト
キシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000506
tert-ブチル 4-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(400 mg、0.64 mmol)のMeOH(5 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中の塩酸(5 mL、8 mol/L)を加えた。結果として生じる溶液を10℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、
所望の生成物(359 mg、計算値)が得られ、これを次のステップで直接使用した。粗製生成物(359 mg、0.64 mmol)のNMP(5 mL)溶液に、DIEA(825 mg、6.40 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(530 mg、1.92 mmol)を
続けて加えた。反応をマイクロ波で60分間照射して150℃にした。室温まで冷ました後、
反応を水(20 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。混合有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物(3 g 粗製、NMP含有)が褐色の油として得られた。LCMS (ES+):
m/z 780.8 [M+H]+。
工程F：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000507
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(625 mg、0.64 mmol、計算値)およ
びヒドロキシルアミン塩酸塩(667 mg、9.60 mmol)のMeOH/ DCM(4 mL/ 1 mL)溶液に、NaHCO3(1.21 g、14.4 mmol)を50℃で加えた。混合物を50℃で10分間攪拌した。残留物を分取TLCでDCM/MeOH=20 / 1を用いて精製してから、さらに分取HPLCで精製すると、所望の生成
物(34 mg)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.93 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.80 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),
7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 2.03 (m, 1H); LCMS (ES+): m/z 796.3 [M+H]+.
化合物198の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000508
工程A：5-(1-(4-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000509
tert-ブチル4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(200 mg、0.37 mmol)のMeOH(3 mL)溶液に、6 M HCl(g)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液を加えた。結果として生じる溶液を25℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を20 mL DCMで希釈し、NaHCO3 水溶液を漸進的に追加することによりpHを約9に調節した。混合物をDCMで抽出した
。混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記中間体(180 mg 粗製、0.37 mmol)のDMF(3 mL)溶液に、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(194 mg、0.75 mmol)およびK2CO3(153.2 mg、1.11 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を70℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をDCM(20 mL)で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCで
精製すると、所望の生成物(53 mg、収率27.2%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 524.2 [M+H] +。
工程B：tert-ブチル 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フ
ェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000510
5-(1-(4-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(53 mg、0.10 mmol)、Ph3P(78.7 mg、0.3 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロ
イソインドリン-1,3-ジオン(41.1 mg、0.15 mmol)の脱水THF(3.0 mL)溶液に、DIAD(60.7 mg、0.3 mmol)をN2下で滴下して加えた。混合物を20℃で1.5時間攪拌した。H2O(20 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(20 mL×3)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物(
粗製、45 mg、収率34.7%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 780.3 [M+H]+。
工程C：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000511
tert-ブチル 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)
ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(45 mg、0.058 mmol)のCH3CN/ピリジン(3.0 mL、v / v = 2 /1)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(40.1 mg、0.58 mmol)を加えた。混合物を40℃で20分間攪拌した。次いで、反応をDCM(20 mL)で希釈し、混合物をブライン(10 mL×3)で洗浄した。混合有機層を真空下で除去し、残留物を分取TLCおよび分取HPLCで精製すると、所望の生成物(5.5 mg、収率12%)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.06-3.01 (m, 4H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.74 (s, 7H), 2.17-2.13 (br, 1H). LCMS (ES+): m/z 795.3 [M+H] +.
化合物199の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(4-(4-(4-(1-(ヒ
ドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000512
工程A：5-(1-(4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジ
ン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000513
tert-ブチル4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(270 mg、0.50 mmol)のMeOH(5 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中の6 M塩酸(1 mL)を加えた。結果として生じる溶液
を25℃で1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を20 mLのDCMで希釈し、NaHCO
3水溶液を加えてpHを約9に調節した。混合物をDCMで抽出した。混合有機層をNa2SO4上で
乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物(240 mg 粗製)を、さらに精製することな
く次のステップで直接使用した。
上記中間体(240 mg 粗製、0.50 mmol)のDMF(5 mL)溶液に、3-ヒドロキシプロピル4-メ
チルベンゼンスルホン酸塩(230 mg、1 mmol)およびK2CO3(207 mg、1.5 mmol)を加えた。
結果として生じる溶液を、70℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をDCM(20 mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶液をろ過し、減圧
下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物(100 mg、収率30.5%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 494.3 [M+H] +.
工程B：tert-ブチル 5-アミノ-4-(1,3-ジオキソ-4-(3-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラ
ジン-1-イル)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩。
Figure 2023159166000514
5-(1-(4-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イ
ル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(100 mg、0.20 mmol)、トリフェニルホスフィン(157.2 mg、0.60 mmol)、およびtert-ブチル 5-アミノ-4-(4-ヒド
ロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(104.4 mg、0.30 mmol)の脱水THF(5.0 mL)溶液に、DIAD(121.2 mg,0.60 mmol)をN2下で滴下して加えた。混合物を20℃で1.5時間攪拌した。反応をDCM(20 mL)でクエンチし、混合物をブライン(10 mL
×3)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生
成物(120 mg、収率43.1%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 824.3 [M+H]+。
工程C：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000515
tert-ブチル 5-アミノ-4-(1,3-ジオキソ-4-(3-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(粗製 120 mg、0.087 m
mol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸(45.2 mg、0.26 mmol)を加え
た。混合物を80℃で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をDCM(30 mL)で希釈し、
混合物をブライン(10 mL×2)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物(40 mg、収率61.1%)が黄色の固形物
として得られた。LCMS (ES+): m/z 750.3 [M+H] +。
工程D：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミ
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000516
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(40 mg、0.053 mmol)のアセトニトリル/ピリジ
ン(v/v=3/1、4 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(36.8 mg、0.53 mmol)を加えた。
混合物を40℃で20分間攪拌してから、それをDCM(20mL)で希釈した。混合物をブライン(10
mL×2)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCおよび分取HPLCで精製すると、所望の生成物(7.5 mg、収率18.4%)が黄色の固形物とし
て得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.70 (s,
1H), 8.57-8.56 (m, 2H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.22 (s, 5H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.62-2.57 (m, 7H), 2.06-1.99 (m, 3H). LCMS (ES+): m/z 765.2 [M+H] +.
化合物200の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-(4-(4-(1-(ヒ
ドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000517
工程A：3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オール。
Figure 2023159166000518
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(500 mg、1.58 mmol)の脱水DMF(10.0 mL)溶液に、K2CO3(434 mg、3.16 mmol)および3-ヒドロキシプロピル 4-メチルベンゼンスル
ホン酸塩(400 mg、1.74mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を、80℃で3時間攪
拌した。反応混合物をEA(30 mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オール(PE:EA
= 1:1)(400 mg、収率67%)が淡黄色の油として得られた。LCMS (ES+): m/z 376.0 [M+H] +。
工程B：3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オール。
Figure 2023159166000519
3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ) プロパン-1-オール (400mg、1.07mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(414mg、1.6mmol)、Pd2 (dba)3(392mg、0.427mmol)
、CsF(650mg、4.28mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(248mg、0.855mmol), N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン (9.0mg、0.047mmol)の1,4-ジオキサン
の10％混合水溶液(10ml)に、2時間、N2下、100℃でマイクロ波照射を行った。混合物を室温まで冷まし、水でクエンチさせた。混合物をEAで希釈し、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を精製すると、所望の生成物3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オール(DCM：MeOH = 50:1)(450 mg、収率87%)が黄色の固形物として得られ
た。LCMS (ES+): m/z 426.1 [M+H]+。
工程C：5-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(4-(3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000520
3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロパン-1-オール(450 mg、1.06 mmol)およびTEA(214 mg、2.12 mmol)のDCM(10.0 mL)溶液に、MsCl(145 mg、1.27 mmol)を0℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を25℃で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をEA(50 mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3およびブライ
ンで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、粗製の所望の生成物(520 mg 粗製)が得られ、これを次のステップで直接使用した。上
記の所望の生成物(520 mg、1.03 mmol)の脱水DMF(10 mL)溶液に、K2CO3(285 mg、2.07 mmol)および3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(341 mg、1.55 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を70℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をEA(50 mL)で希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、5-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(4-(3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イ
ル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデ
ン-1-オン(200 g、二段階での収率32%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.27－7.44 (m, 4H), 7.02－7.04 (m, 3H), 4.15－4.22 (m, 3H), 4.11－4.13 (m, 4H), 3.12－3.14 (m, 2H), 2.72－2.75 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.34 (s, 11H), 2.83 (s, 1H).
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000521
4-クロロ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(47 mg、0.159 mmol)および5-(3-(ピリジン-4-イル)-1-(4-(3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(47 mg、0.159 mmol)のジオキサン(5 mL)/ H2O(0.5 mL)溶液
に、CsF(97 mg、0.64 mmol)、Pd(aMphos)Cl2(12 mg、0.016 mmol)を加えた。窒素雰囲気
下で100℃で2時間攪拌した後、反応混合物を30 mLの酢酸エチルで希釈し、および溶液を
ブライン(10 mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH = 20/1)で精製すると、所望の生成物2-(2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン(50 mg、収率40%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 758.2 [M+H] +。
工程E：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミ
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000522
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロポキシ)フェニル)イソインドリン-1,3-ジオン(50 mg、0.053 mmol)のアセトニトリル(2 mL)およびピ
リジン(1 mL)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(34 mg、0.53 mmol)を加えた。40℃で20分間攪拌した後、反応をDCM(20 mL)で希釈し、混合物をブライン(10 mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物を分取TLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)プロ
ポキシ)フェニル)イソインドリン-e-1,3-ジオン(26 mg、収率51%)が黄色の固形物として
得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.82－7.92 (m, 5H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48
(d, J = 4.8 Hz, 2), 7.37－7.41 (m, 2), 7.09－7.23 (m, 6H), 5.05－5.10 (m, 1H), 4.22－4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.99－3.01 (m, 2H), 2.81－2.84 (m, 3H), 2.22－2.54 (m, 1H), 2.02－2.08 (m, 1H); LCMS (ES+): m/z 773.2 [M+H] +.
化合物201の合成例：
Figure 2023159166000523
工程A：5-フルオロ-2-(1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000524
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(500 mg、1.81 mmol)の脱水DMF(10.0 mL)溶液に、NaH(145 mg、3.62 mmol)を0℃で加えた。0.5時間攪拌した後、CH3I(513.7 mg、3.62 mmol)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を2時間
攪拌した。NH4Cl水溶液でクエンチした後、混合物を30 mLのAで希釈し、ブライン(20 mL
×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、5-フルオロ-2-(1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(500 mg、収率95.2%)が褐色
の固形物として得られ、それを次のステップで直接使用した。LCMS (ES+): m/z 291.1 [M+H]+。
工程B：2-(1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピ
ペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000525
tert-ブチル4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(100 mg、0.19 mmol)のMeOH(3 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中の6M塩酸(1 mL)を加えた。結果として生じる溶液を25℃で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、20mL DCMで希釈し、NaHCO3水溶液を加え、pH＞7に調整した。混合物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮して、これを次のステップで直接使用した。上記中間体(90 mg 粗製、0.19 mmol)のNMP(5 mL)溶液に、5-フルオロ-2-(1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリ
ン-1,3-ジオン(100 mg、0.29 mmol)およびDIEA(245.1 mg、1.9 mmol)を加えた。結果として生じる溶液に150℃で、マイクロ波で2時間照射した。室温まで冷ました後、それをDCM(20 mL)で希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、2-(1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(43 mg、収率26.5%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 706.3 [M+H] +。
工程C：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000526
2-(1-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(43 mg、0.061 mmol)のアセトニトリル/ ピリジン(3 mL、v/v = 2/1)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(42.4 mg、0.61 mmol)を室温で加えた。混合物を40℃で40分間加熱した。室温まで冷ました後、それをDCM(20 mL)で希釈し、ブライン(10 mL)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製することにより、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニ
ル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(23mg、収率52.3%)が黄色の固形物と
して得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84-7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.56-7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.22-7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 10 Hz, 2H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.02-2.91 (m, 6H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.09-2.00 (br, 1H). LCMS (ES+): m/z 721.3 [M+H] +.
化合物202の合成例：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオ
ロピロリジン-1-スルホンアミド。
Figure 2023159166000527
工程A：1-(4-ブロモフェニル)-4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン。
Figure 2023159166000528
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン(5 g、20.8 mmol)の脱水DMF(50 ml)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(4.1 g、20.8 mmol)およびK2CO3(8.6 g、62.4 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を、90℃で16時間攪拌した。反応をEA(50 mL)で希釈し、混合物を洗
浄した(20 mL×2)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物(6 g、収率81%)が油として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.68-2.71 (m, 4H), 2.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程B：1-(2,2-ジエトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ
ラン-2-イル)フェニル)ピペラジン。
Figure 2023159166000529
1-(4-ブロモフェニル)-4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン(7.8 g 粗製、21.9 mmol)の1,4-ジオキサン(70 mL)溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(8.3 g、32.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6 g、2.2 mmol)およびKOAc(6.4 g
、65.6 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2雰囲気下で90℃で一晩攪拌した。TLC
は、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーカラムで精製すると、1-(2,2-ジエトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(5 g、収率74%)が得られた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.50-3.72 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程C：(R)-N-(3-(5-(4-(4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド。
Figure 2023159166000530
(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(300 mg、0.60 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O
(10 mL/2 mL)溶液に、1-(2,2-ジエトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(726 mg、1.80 mmol)、Pd(aMphos)Cl2(42
mg、0.06 mmol)およびCsF(363 mg、3.20 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2雰
囲気下で95℃で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物をEA(50 mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、(R)-N-(3-(5-(4-(4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(350 mg、収率70%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 701.3 [M+H] +。
工程D：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-ス
ルホンアミド。
Figure 2023159166000531
(R)-N-(3-(5-(4-(4-(2,2-ジエトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(350 mg、0.50 mmol)のCH3CN(10 mL)溶液に、濃HCl(3 mL、9 mL H2Oで希釈)を加えた。結果として生じる溶液を55℃で16時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和 NaHCO3を加え、pHを7～8に調節した。大量の固形物が観察された。懸濁液をDCMで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、(R)-N-(2,4-ジフ
ルオロ-3-(5-(4-(4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(490 mg、粗製)が得られた。LCMS (ES+): m/z 645.2 [M+H+18] +。
工程E：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド。
Figure 2023159166000532
(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(4-(2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(490 mg 粗製、0.80 mmol)のTHF/MeOH/DMSO(15 mL、1/1/1)溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン 塩酸塩(364 mg
、0.96 mmol)および二滴のAcOHを加えた。次いで、NaBH3CN(248 mg、4.00 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を20 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を20 mLの飽和NaCl溶液で
希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物
をまずシリカゲルカラム上に、次いで分取HPLCに適用すると、所望の生成物(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(75 mg、二段階での収率16%)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
δ 12.92 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.80 (br, 1H), 8.54-8.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H),
7.59-7.69 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05-5.36 (m, 2H), 3.22-3.48 (m, 14H), 2.55-3.00 (m, 14H), 1.90-2.20 (m, 4H); LCMS (ES+): m/z 954.3 [M+H] +.
化合物203の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000533
工程A：4-(1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン。
Figure 2023159166000534
2-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン(1.2 g、3.39 mmol)のDCM(50 mL)溶液に、4-(4-ブロモ-1H-ピラゾー
ル-3-イル)ピリジン(831.53 mg、3.73 mmol)、Cu(OAc)2 (615.6 mg、3.39 mmol)、Et2NH(2.47 g、33.9 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を30 ℃で一晩攪拌した。混
合物を水酸化アンモニウム(30 mL×3)で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでPE/ EAを用いて精製すると、所望の生成物4-(1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(900 mg、
収率59%)が紫色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 450.1 [M+H] +。
工程B：5-(1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000535
4-(1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(900 mg、2.0 mmol)の1,4-ジオキサン/H2O(20mL、v/v=10/1)溶液に、5-(4,4,5,5-
テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(774 mg、3.0 mmol)、Pd2 (dba)3(183.14 mg、0.2 mmol)、CsF(3.14 g、20.64 mmol)[(t-Bu)3PH]BF4(609 mg、2.1 mmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(503 mg、2.58 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液をN2下で100℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をEA(50 mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製すると、5-(1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(750 mg、収率74.9%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 502.2 [M+H] +。
工程C：5-(1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000536
5-(1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾー
ル-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(750 mg、1.50 mmol)のDCM(10 mL)溶液に
、DCM(5 mL)中のBBr3(1.13 g、4.50 mmol)を、-60℃でN2下で滴下して加えた。1時間攪拌した後、混合物をDCM(20 mL)で希釈し、ブライン(10 ml×2)で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると、5-(1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-3-(ピリ
ジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(150 mg、収率24.4%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 412.1 [M+H] +。
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000537
5-(1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(150 mg、0.36 mmol)のDCM(10 mL)およびTEA(109.08 mg、1.08 mmol)の溶液に、MsCl(61.56 mg、0.54 mmol)を0℃で滴下して加えた。結果
として生じる溶液を、25 ℃で0.5時間攪拌した。次いで、水を加え、DCMで抽出した。有
機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の所望の生成物(170 mg 粗製、収率95.5%)が黄色の油として得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の所望の生成物(170 mg、0.35 mmol)のDMF(10 ml)溶液に、K2CO3 (144.9 mg、1.05 mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(191.8 mg、0.70 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を70℃で2時間攪
拌した。水でクエンチした後、混合物をEA(30 mL)で抽出し、水およびブラインで洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデ
ン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(60 mg、収率25.9%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z
668.2 [M+H] +。
工程E：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000538
S2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(60 mg、0.090 mmol)のアセトニトリル / ピリジン(3.0 mL、v / v = 2 / 1)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(58.41 mg、0.90 mmol)を加えた。混合物を40
℃で20分間攪拌した。次いで、これをDCM(20 mL)で希釈し、ブライン(10 mL)で洗浄した
。有機相を濃縮し、分取HPLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(3-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(8 mg、収
率65.6%)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.83-7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52
(m, 2H), 7.48 (m, 1H),7.44-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.49 (s , 4H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.90-2.73 (m, 3H),
2.04-2.00 (m, 1H); LCMS:(ES+):m/z 683.2 [M+H]+.
化合物204および205は、化合物203と類似した様式で調製されうる。
化合物206の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000539
工程A：tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000540
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(5.0 g、22.4 mmol)、tert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸塩(7.1 g、26.9 mmol)およびCs2CO3(11.0 g、33.6 mmol)のDMF(50 mL)溶液を55℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水(50 mL)を加えた。結果
として生じる混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、混合有機層をブライン(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカ(石油エーテル / 酢酸エチル = 1/1)上で精製すると、tert-ブチル
4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(3.7 g、収率41%)が褐色の油として得られた。LCMS: m/z 407.1 [M+H]+。
工程B：tert-ブチル 4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000541
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(2.0 g、4.9 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.4 g、5.4 mmol)およびK2CO3(1.4 g、9.8 mmo
l)の1,4-ジオキサン(40 mL)および水(8 mL)溶液に、Pd(PPh3)4(200 mg)をAr雰囲気下で加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷ましたとき、混合物を酢酸エチル(20 mL
×3)で抽出し、混合有機層をブライン(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空内で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル / 酢酸エチル = 1/10)で精製すると、tert-ブチル 4-(4-(1-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(1.9 g、収率84%)が黄色の油として得られた。LCMS: m/z 459.3 [M+H]+
。
工程C：5-(1-(ピペリジン-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000542
tert-ブチル 4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(1.9 g、4.1 mmol)のHCl/1,4-ジオ
キサン(20 mL)中の混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で直接除去すると、粗製生成物(1.6 g、収率100%)が塩酸塩として得られ、これをさらに精製することな
く次のステップで直接使用した。
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000543
5-(1-(ピペリジン-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-1-オン(440 mg、1.2 mmol)、5-(2-クロロエトキシ)-2-(2,6-ジオキソピ
ペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(410 mg、1.2 mmol)、KI(304 mg、1.8 mmol)およびDIPEA(476 mg、3.6 mmol)のDMSO(8 mL)溶液を100℃で一晩攪拌した。室温まで冷
ましたとき、水(10 mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出し、混合有機層をブライン(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留
物を分取TLC(DCM/MeOH = 10/1)で精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾ
ール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(180 mg、収率22%)が白色の固形物として得られた。LCMS: m/z 659.3 [M+H]+。
工程E：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000544
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデ
ン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)
イソインドリン-1,3-ジオン(120 mg、0.2 mmol)のピリジン(2 mL)溶液に、ヒドロキシル
アミン塩酸塩(126 mg、1.8 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、溶媒
を真空内で除去し、および残留物を分取HPLCで精製して、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(52 mg、収率42%)が得られた。LCMS: m/z 674.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.11 (5H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.78-2.86 (5H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.33 (2H, t, J =
5.2 Hz), 5.12 (1H, dd, J = 12.8, 5.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.38-7.40 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s),
8.50 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 10.86 (1H, s), 11.10 (1H, s).
化合物207の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(1-(ヒドロキ
シイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-
イル)-1,4'-biピペリジン-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000545
工程A：tert-ブチル 4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000546
5-(1-(ピペリジン-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-1-オン(2.5 g、7.0 mmol)、tert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸塩(2.0 g、7.7 mmol)、KI(1.2 g、7.0 mmol)およびK2CO3(2.9 g、20.9 mmol)のDMF(20 mL)溶液を110℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水(30 mL)を加えた。結果とし
て生じる混合物を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、混合有機層をブライン(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカ(DCM/MeOH = 20/1)上で精製すると、tert-ブチル 4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸塩(360 mg、収率10%)が褐色の油として得られた。LCMS: m/z 542.3 [M+H]+。
工程B：5-(1-(1,4'-ビピペリジン-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イ
ル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000547
tert-ブチル 4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボン酸塩(360 mg、0.7 mmol)をHCl/1,4-ジオキサン(10 mL)に入れた混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で直接除去すると、粗製生成物(300 mg、収率100%)が塩酸塩として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
工程C：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000548
5-(1-(1,4'-ビピリジン-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(290 mg、0.7 mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(183 mg、0.7 mmol)、およびEt3N (336 mg、3.3 mmol)のDMSO(5 mL)溶液を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷ましたとき、水(10 mL)を加え、混合物を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出し、混合有機層をブライン(5 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH = 20/1)で精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピリジン-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(195 mg、収率42%)が白色の固形物として得られた。LCMS:
m/z 698.3 [M+H]+。
工程D：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビ
ピペリジン-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000549
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピリジン-1'-イル)イソイ
ンドリン-1,3-ジオン(95 mg、0.1 mmol)のピリジン(2 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(94 mg、1.3 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空内で除去し、および残留物を分取HPLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-
イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1,4'-ビピリジン-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(53
mg、収率55%)が得られた。LCMS: m/z 713.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.53 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 1.97-2.03 (3H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.32-2.37 (2H, m), 2.57-2.67 (2H, m), 2.78-2.89 (3H, m), 2.90-2.99 (6H, m), 4.11 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.20-4.22 (1H, m), 5.06 (1H, dd, J = 12.8, 5.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.27 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.38 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.50 (2H, dd, J = 4.8, 1.6, Hz), 10.86 (1H, s), 11.08 (1H, s).
化合物208の合成例：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エ
トキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ
フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド。
Figure 2023159166000550
工程A：2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデ
ヒド。
Figure 2023159166000551
2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(3.1 g、8.90 mmol)のアセトニトリル(30 mL)溶液に、IBX(3.7 g、13.40 mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物をセライトを通してろ過し、濃
縮すると、粗製の所望の生成物2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エ
トキシ)アセトアルデヒド(3.2 g、粗製)が油として得られた。
工程B：5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000552
2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデヒド(3.2
g、9.20 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオン塩酸塩(3.1 g、9.20 mmol)のメタノール(100 mL)および二滴のAcOHの溶液に、NaBH3CN(0.58 g、9.20 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水(50
mL)でクエンチした後、混合物をDCM(100 mL×2)で抽出した。混合有機層をブライン(200
mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20：1)で精製すると、所望の化合物5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.1 g、18%)が黄色の固形物として得られた。LC-MS: (ES+): m/z 675.1 [M+H]+.
工程C：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000553
5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラ
ジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(400 mg、0.60 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(227
mg、0.89 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (88 mg、0.12 mmol)およびKOAc(118 mg、1.20 mmol)のジオキサン(10 mL)溶液をN2雰囲気下で90℃で一晩加熱した。反応を水(15 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(50 mL×2)で抽出した。混合層を水およびブラインで洗浄した。混合
有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、および減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(200 mg、47%)が黄
色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 721.3 [M+H]+。
工程D：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エト
キシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド。
Figure 2023159166000554
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラ
ジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(200 mg、0.28 mmol)、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジ
ン-1-スルホンアミド(116 mg、0.23 mmol)、Pd(aMPhos)Cl2 (66 mg、0.09 mmol)およびCsF(141 mg、0.93 mmol)のジオキサン/H2O(5 mL /1 mL)溶液を、N2雰囲気下で100℃で4時間加熱した。反応を水(15 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(50 mL×2)で抽出した。混合層を水およびブラインで洗浄した。混合有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、および減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スル
ホンアミド(40 mg、17%)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.23 (bs, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.50-2.35 (m, 6H),
2.10 (s, 2H); LCMS (ES+): m/z 1018.3 [M+H]+.
化合物209の合成例：
工程A：3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール。
Figure 2023159166000555
1,3-シクロヘキサンジオール(シスおよびトランス混合物、25 g、0.216 mmol)およびイミダゾール(8.8 g、0.129 mmol))のジクロロメタン(150 mL)およびテトラヒドロフラン(150 mL)の混合溶液に、tert-ブチルジメチルシリル塩化物(16.2 g、0.107 mmol)のジクロ
ロメタン(40 mL)およびテトラヒドロフラン(40 mL)の混合溶液を0℃で滴下して加えた。
反応混合物を周囲温度に温めて、一晩攪拌した。不溶物をろ過によって除去し、母液を減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、これを酢酸エチル(300 mL)に溶解し、1 N 水性塩酸(100 mL)、ブライン(100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)、および飽和塩化ナトリウム(100 mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると残留物が得られ、それを、シリカゲル(酢酸エチル/ n-ヘキサン= 1： 5)上でクロマ
トグラフィーにかけると、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール(シスおよびトランス混合物)(12.5 g、収率51%)が無色の油として得られた。
工程B：3-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール。
Figure 2023159166000556
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール(10g、43.4mmol)、ピリジン-4-オール(3.9g、41.2mmol)、トリフェニルホスフィン(14.8g、56.42mmol)のTHF（40mL、無水）混合液に、窒素雰囲気下、室温で0.5時間、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(10.5g、52.1mmol)を滴下して加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。HCl水溶液(70 mL、1N)を加え、0.5時間攪拌した。混合物をDCM(60 mL×3)で抽出した。液体
層をKOHで塩基性化し、酢酸エチル(60 mL×4)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、3-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘ
キサノール(3.3 g、収率40%)が黄色の油として得られた。LCMS: m/z 194.1 [M+H]+。
工程C：3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール。
Figure 2023159166000557
3-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(3.3 g、17 mmol)のエタノール(30 mL)溶液の混合物に、二酸化白金(660 mg、2.9 mmol)、硫酸(2.5 g、26 mmol)を加えてから、反応混合物を水素 2.0 MPa下で50℃で2日間攪拌した。混合物をろ過して濃縮し、ブライ
ン(30 mL×3)を加え、DCM/MeOH(10/1、30 mL×3)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカ(ジクロロメタン/メタノール = 10/1)上で精製すると、3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(330 mg、収率10%)が浅黄色の油として得られた。
工程C：tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000558
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(330 mg、1.66 mmol)およびDIEA(642
mg、4.9 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、Boc2O(436 mg、2.0 mmol)を加え、それを室温で一晩攪拌した。溶媒を室温で真空内で除去し、および残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテル = 1/1)上で精製すると、tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(352 mg、収率71%)が
黄色の油として得られた。
工程D：tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジ
ン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000559
tert-ブチル4-(3-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(352 mg、1.18 mmol)およびDIEA(457 mg、3.5 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液に、MsCl(162
mg、1.4 mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。それをNaHCO3水溶液(15 mL×2)、ブライン(10 mL×2)で続けて洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮すると、粗製 tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(351 mg、収率79%)が浅黄色の油として得られた。
工程E：シス-tert-ブチル-3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)
シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩、およびトランス-tert-ブチル -3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000560
tert-ブチル 4-(3-(メチルスルホニルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カ
ルボン酸塩(450 mg、1.19 mmol)、4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(252 mg
、1.13 mmol)、Cs2CO3(1.16 g、3.57 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の混合
物を80℃で二日間攪拌した。それをブライン(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(15 mL×3)で
抽出した。混合有機層をブライン(15 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(酢酸エ
チル/石油エーテル = 1/1)上で精製すると、シス-tert-ブチル-3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(140
mg)およびトランス-tert-ブチル-3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-
イル)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(130 mg)が浅黄色の固形物とし
て得られた。シス-tert-ブチル-3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩:LCMS: m/z 505.3 [M+H]+; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 1.53-1.72 (6H, m), 1.89-2.11 (6H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.53-3.55 (1H, m), 3.69 (2H, brs), 4.09-4.15 (1H,
m), 7.52 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.59 (2H, s).トランス-tert-ブチル -3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩：LCMS: m/z 505.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.42-1.92 (9H, m), 2.05-2.18 (3H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.66 (2H, brs), 3.90 (1H, s), 4.42-4.46 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.58 (2H, s).
工程F：tert-ブチル4-((1S,3R)-3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000561
tert-ブチル 4-((1S,3R)-3-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(40 mg、0.08 mmol)、5-(4,4,5,5-テト
ラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(26 mg、0.1 mmol)、K2CO3(33 mg、0.24 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10 mg、10M%)の混合物を、1,4-ジオキサン/水(6 mL、5/1)中、窒素雰囲気下、80℃で2時
間攪拌した。混合物を冷却した後、それを水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(15 mL×3)で
抽出した。混合有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、および真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 45/55)で精製すると、tert-ブチル4-((1S,3R)-3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(20 mg、収率44%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 557.3 [M+H]+。
工程G：5-(1-((1R,3S)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000562
tert-ブチル4-((1S,3R)-3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリ
ジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピぺリジン-1-カルボン酸塩(40 mg、0.08 mmol)の1,4-ジオキサン(3 mL)中の4規定塩酸溶液の溶液を0℃で5時間攪拌
した。次いで、溶媒を直接除去すると、5-(1-((1R,3S)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シ
クロヘキシル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(38 mg、粗製、収率100%)が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
工程H：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000563
5-(1-((1R,3S)-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(20 mg、0.044mmol)、2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(18 mg、0.066 mmol)、DIEA(17 mg、0.13mmol)のDMSO(3 mL)中の混合物を80℃で一晩攪拌した。それをブライン(15 mL)で希釈し、酢酸エチル(15 mL×3)で抽出した。混合有機層をブライン(15 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物を分
取TLC(DCM/MeOH = 20/1)で精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(15 mg、収率50%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 713.3 [M+H]+。
工程I：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000564
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(15 mg、0.021 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(15 mg、0.21 mmol)のピリジン(3 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を室温で真空内で直接除去し、および残留物を分取HPLCで精製すると、2-(2,6-ジオキソピ
ペリジン-3-イル)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-((E)-1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシルオキシ)ピ
ペリジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.8 mg、収率18%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: m/z 728.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.08 (12H, m), 2.17-2.19 (1H, m), 2.51-2.53 (1H, m), 2.66-2.96 (7H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.48-354 (1H, m), 3.61-3.73 (3H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.59 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 12.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.8 Hz).
化合物210は、化合物209と類似した様式で調製されうる。
化合物211の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000565
工程A：tert-ブチル-3-(1-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル) ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000566
2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアル
デヒド(0.34 g、0.95 mmol)のEtOH / DCM(6 mL / 6 mL)溶液にtert-ブチル-3-(ピペリジ
ン-4-イル)アゼチジン-1-カルボン酸塩(272 mg、1.14 mmol)および触媒量のAcOHを加えた。pHが5～6より低い場合、AcOKを加えた。次いでNaBH(OAc)3(810 mg、3.80 mmol)を加え
た。結果として生じる溶液を30℃で1時間攪拌した。反応をNaHCO3水溶液(20 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(30 ml×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物tert-ブチル-3-(1-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボン酸塩(270 mg)が得られた。LCMS: (ES+): m/z 583.3 [M+H] +.
工程B：4-(1-(4-(2-(4-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン。
Figure 2023159166000567
tert-ブチル 3-(1-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル) -フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボン酸塩(0.27g、0.46mmol)のDCM(6ml)溶液に、TFA(2ml)を加えた。得られた混合物を30℃で1時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、そして残留物をDCMとともに二回同時蒸発させると、所望の生成物4-(1-(4-(2-(4-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(224 mg 粗製、計算値、0.46 mmol)が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。LCMS: (ES+): m/z 482.0 [M+H] +.
工程C：5-(3-(1-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000568
4-(1-(4-(2-(4-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(224 mg 粗製、0.46 mmol)のNMP(5 mL)溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(254 mg、0.92 mmol)およびDIEA(0.6 g、4.6 mmol)を加えた。結果として生じる溶液に150℃でマイクロ波を2時間照射した。室温まで冷ました後、混合物をEA(50 mL)で希釈した。混合物を ブライン(10 mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、5-(3-(1-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(60 mg)が得られた。LCMS: (ES+): m/z 739.3 [M+H] +.
工程D：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチ
ル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000569
5-(3-(1-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオン(60 mg、0.081 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(84 mg、0.325 mmol)のジオキ
サン(15 mL)/ H2O (3 mL)溶液に、CsF(49 mg、0.325 mmol)、Pd2(dba)3(30 mg、0.033 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩（20mg、0.066 mmol)および二滴のCy2NCH3を続けて加えた。結果として生じる溶液をN2雰囲気下で100℃で16時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水(20 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留
物を分取TLCで精製すると、所望の生成物2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(30 mg、収率47%)が黄色の固形物として得られた。LCMS: (ES+): m/z 790.3 [M+H]+.
工程E：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
。
Figure 2023159166000570
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ- 1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(30mg、0.038mmol)のCH3CN/ピリジン(6ml/3ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(26mg、0.38mmol)を加えた。混
合物を50℃で1時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取TLCにより、DCM/MeOH(15/1)を用いて精製して、所望の生成物である(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリ
ジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)アゼチジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（15mg、収率50％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.70-3.10 (m, 7H), 2.55-2.65 (m, 4H), 1.70-2.05 (m, 10H); LCMS: (ES+): m/z 806.3 [M+H]+.
化合物213の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000571
工程A：(2-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)エトキシ)フェニ
ル)メタノール。
Figure 2023159166000572
2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(1 g、2.58mmol)のDMF(10 mL)溶液に、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(0.38 g、3.09 mol)およびK2CO3(1.07 g、2.74 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を、70℃
で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を
クロマトグラフィーカラムで精製すると、(2-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキ
シ)-プロポキシ)エトキシ)フェニル)メタノール(400 mg、収率45.6%)が無色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (t,
J = 7.2 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 4.90-4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.52-2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
工程B：4-(4-ブロモ-1-(4-((2-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキ
シ)エトキシ) ベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン。
Figure 2023159166000573
(2-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)エトキシ)フェニル)-メタノール(400 mg、1.18 mmol)のDCM(20 mL)およびDIPEA(457 mg、3.54 mmol)溶液に、MsCl(268 mg、2.36 mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応をDCM(100 mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空内で濃縮すると、粗製の所望の生成物(320 mg、収率100%)が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の所望の生成物(320 mg、0.89mmol)の脱水DMF(20 ml)溶液に、K2CO3(368.5 mg、2.67 mmol)および4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(309.7 mg、0.98 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を70℃で2時間
攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、水およびブライ
ンで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、4-(4-ブロモ-1-(4-((2-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オ
キシ)プロポキシ)エトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-ピリジ
ン(300 mg、2段階収率40.1%)が赤色の油として得られた。. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73-8.67 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.63-7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.22-4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84-3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62-3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
工程C：3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロパン-1-オール。
Figure 2023159166000574
4-(4-ブロモ-1-(4-((2-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-プロポキシ)エトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(300 mg、0.47 mmol)
のMeOH(10 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl(1 mL、6 M/L、6 mmol)を室温で加えた。
結果として生じる溶液を室温で0.5時間攪拌した。溶液を濃縮し、100 mLのDCMで希釈し、NaHCO3(50 mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロパン-1-
オール(160 mg、収率65%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 524.1 [M+H]
+。
工程D：tert-ブチル 5-アミノ-4-(4-(3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩。
Figure 2023159166000575
3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロパン-1-オール(160 mg、0.31 mmol) PPh3 (244 mg、0.93 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(159.4 mg、0.46 mmol)の脱水THF(10 mL)溶液に、DIAD(188 mg、0.93 mmol)をN2下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間攪拌した。水でクエン
チした後、混合物をDCMで抽出した。混合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物tert-ブチル 5-アミノ-4-(4-(3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-プロポキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(110 mg、収率42.2%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 854.2 [M+H] +。
工程D：4-(3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェ
ノキシ)メチル) フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000576
tert-ブチル 5-アミノ-4-(4-(3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(80 mg、0.094 mmol)のアセトニトリル(15 mL)
溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(32.3 mg、0.28 mmol)を加えた。溶液を60℃で48時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応をNaHCO3 水溶液でクエンチして（pH＞7）、この混合液をDCM（20mLx3）を用いて抽出した。混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で
濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物4-(3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(
ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-イソインドリン-1,3-ジオン(40 mg、収率54.8%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 781.1 [M+H] +。
工程E：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メ
チル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000577
4-(3-(2-(2-((4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)
メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(40 mg、0.051 mmol)の1,4-ジオキサン / H2O(5 mL、v/ v = 10 / 1)
溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-
インデン-1-オン(19.87 mg、0.077 mmol)、Pd2 (dba)3(4.67 mg、0.0051 mmol)、CsF(31.0 mg、0.20 mmol)[(t-Bu)3PH]BF4(0.59 mg、0.0020 mmol)、N,N-ジシクロヘキシルメチル
アミン(0.50 mg、0.0026 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2下で100℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をDCM(50 mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精
製すると、所望の生成物2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-オ
キソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)
フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(30 mg、収率70.3%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 832.3 [M+H] +。
工程F：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-(ヒドロキシ
イミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000578
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(30 mg、0.036 mmol)のアセトニトリル/ ピリジン(3 mL、v / v = 2 / 1)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(25.1 mg
、0.36 mmol)を加えた。混合物を40℃で20分間攪拌し、次いでこれをDCM(20 mL)で希釈し、ブライン(10 mL)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(6.2 mg、
収率20.3%)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57-8.56 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 1H),7.38-7.36 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.15-7.13 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.15 (s , 2H), 4.92-4.88 (m, 1H),4.26-4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20-4.17
(t, J = 4.4Hz, 2H), 3.86-3.84 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.79-3.76 (t, J = 6.0Hz, 2H),
3.08-2.96 (m, 4H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 3H); LCMS (ES+): m/z 847.3 [M+H] +.
化合物212は、化合物213と類似した様式で調製されうる。
化合物215の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-(
ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリ
ン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000579
工程A：4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル。
Figure 2023159166000580
(4-メトキシフェニル)ボロン酸(5 g、32.9 mmol)のトルエン/ MeOH(200 mL/100 mL)溶
液に1,4-ジブロモベンゼン(11.6 g、49.4 mmol)、Pd(PPh3)4(1.9 g、1.65 mmol)およびCs2CO3(21.4 g、65.8 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2雰囲気下で100℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。室温まで冷ました後、反応混合物を50 mLのEAで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル(7.0 g、収率80%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 263.1 [M+H]+。
工程B：(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸。
Figure 2023159166000581
4-ブロモ-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル(2 g、7.63 mmol)の脱水THF(30 mL)溶液に、n-BuLi(9.2 ml、22.9 mmol、2.5 Mヘキサン中)を-78℃でN2雰囲気下で滴下して加えた。1時間後、(CH3O)3B(2.38 g、22.9 mmol)を-78℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を-78℃で1時間、そして5℃で一晩攪拌した。飽和NH4Cl溶液でクエンチした後、混合物をEA(30 mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(1.0 g、収率58%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 2H), 7.84 (d,
J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
工程C：4-(4-ブロモ-1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン。
Figure 2023159166000582
(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ボロン酸(1 g、4.39 mmol)のDCM / ピリジン(40 ml/ 4 ml)溶液にCu(OAc)2(0.8 g、4.39 mmol)および4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-
イル)ピリジン(1.5 g、6.58 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をO2雰囲気下で5℃で16時間攪拌した。反応混合物を アンモニア(20 mL×2)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物4-(4-ブロモ-1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(1 g 粗製、収率56%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 407.4 [M+H]+。
工程D：4-(1-(4'-(3-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン。
Figure 2023159166000583
4-(4-ブロモ-1-(4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)
ピリジン(1 g、2.46 mmol)のDCM(40 mL)溶液に、BBr3(1.85 g、7.38 mmol)を滴下して
加えた。結果として生じる溶液を10℃で2時間攪拌した。MeOHでクエンチした後、濃縮し
、粗製物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物4'-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(0.6 g、収率62%)が得られ
た。4'-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-
オール(375 mg、0.96 mmol)の脱水DMF(5 mL)溶液に、Cs2CO3(1.56 g、4.80 mmol)および3-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)プロピル メタンスルホン酸塩(0.58 g、1.92 mmol)を
加えた。結果として生じる溶液を、75 ℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をEA(50 mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製すると、4-(1-(4'-(3-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(400 mg、収率70%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.73 (br, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.06 (t, J =
5.6 Hz, 2H), 3.53 (m, 7H), 1.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
工程E：5-(1-(4'-(3-(3-ヒドロキシプロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン。
Figure 2023159166000584
4-(1-(4'-(3-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(0.4g、0.67mmol)および5-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(260mg、1.01mmol)の1,4-ジオキサン(15ml)/H2O(1.5ml)溶液に、CsF(328mg、2.16mmol)、Pd2 (dba)3(196mg、0.216mmol)を加えた。トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩(124mg、0.43mmol)および二滴のN-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミンを連続して
加えた。反応をN2雰囲気下で100℃で2時間加熱した。室温まで冷ました後、反応を水(20 mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(30 mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用すると、所望の生成物5-(1-(4'-(3-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(0.4 g、収率92%)が褐色の油として得られた。5-(1-(4'-(3-(3-(ベンジルオキシ)プロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(400 mg、0.16 mmol)のTHF / MeOH(10 mL/ 1
mLおよび二滴の濃縮HClの溶液に、Pd(OH)2を炭素(200 mg)上で加えた。混合物を1気圧のH2下、5℃で一時間攪拌した。混合物をろ過し、固形物をTHFで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムで精製すると、5-(1-(4'-(3-(3-ヒドロキシプロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(250 mg、収率72%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.64 (s, 3H), 8.10 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.28-7.50 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 (m, 3H), 3.45-3.70 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.78 (m, 2H)
工程F：tert-ブチル 5-アミノ-4-(1,3-ジオキソ-4-(3-(3-((4'-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェ
ニル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸
塩。
Figure 2023159166000585
5-(1-(4'-(3-(3-ヒドロキシプロポキシ)プロポキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(
ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(250 mg、0.45 mmol)、Ph3P(351 mg、1.35 mmol)およびtert-ブチル 5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(233 mg、0.67 mmol)の脱水THF
(20 mL)溶液に、DIAD(266 mg、1.35 mmol)のTHF(3 mL)溶液を0℃で滴下して加えた。結果として生じる溶液を0～10℃で2時間攪拌した。反応をEA(50 mL)で希釈し、水およびブラ
インで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上に適用すると、tert-ブチル 5-アミノ-4-(1,3-ジオキソ-4-(3-(3-((4'-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-5-オキソ
ペンタン酸塩(150 mg、収率38%)が油として得られた。LCMS (ES+): m/z 890.4 [M+H]+。
工程G：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニ
ル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000586
tert-ブチル 5-アミノ-4-(1,3-ジオキソ-4-(3-(3-((4'-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタン酸塩(150 mg、0.168 mmol)のCH3CN(5 mL)溶液に、TsOH(289 mg、1.68 mmol)を加えた。結果とし
て生じる溶液を80℃で3時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチさせ、EAで抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLCで精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg、収率73%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 816.3 [M+H]+
工程H：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-(ヒドロキシイ
ミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000587
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(100 mg、0.123 mmol)お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩(256 mg、3.681 mmol)のMeOH/ DCM (4 mL/ 1 mL) 溶液に
、NaHCO3(464 mg、5.521 mmol)を50℃で加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した。残留物
を分取TLCでDCM/ MeOH(20：1)を用いて精製すると、所望の生成物(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキ
シ)プロポキシ)プロポキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(24 mg、収率24%)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.90
(s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.38
- 7.70 (m, 8H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 2.50 (m, 3H), 2.03 (m, 5H); LCMS (ES+): m/z 831.3 [M+H]+.
化合物214は、化合物215と類似した様式で調製されうる。
化合物100の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000588
工程A：tert-ブチル 2-(3-クロロプロポキシ)酢酸塩。
Figure 2023159166000589
tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(5.0 g、26 mmol)および3-クロロプロパン-1-オール(2.9 g、31 mmol)の脱水DMF(15 mL)溶液に、NaOH(1.2 g、31 mmol)を0℃で加えた。0℃で2時間攪拌した後、室温まで一晩温めた。反応をH2O(20 mL)0℃でクエンチし、混合物をPE(20 mL×2)で抽出した。混合有機層を水、ブラインで洗浄した。有機相を真空内で濃縮すると
、所望の生成物tert-ブチル 2-(3-クロロプロポキシ)-酢酸塩(2.8 g、収率52%)が油とし
て、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 3.97 (s、2H)、3.65-3.70 (m、4H)、2.05-2.08 (m、2H)、1.49 (s、9H)。
工程B：tert-ブチル 2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸塩。
Figure 2023159166000590
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(530 mg、1.32 mmol)の脱水DMF(5 mL)溶液に、K2CO3(911 mg、6.60 mmol)、KI(438 mg、2.64 mmol)およびtert-ブチル 2-(3-クロロプロポキシ)酢酸塩(550 mg、2.64 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液を90℃で3時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をEA(50 mL)で希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相
を真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物tert-ブチル 2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸塩(300 mg、粗製)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (br, 2H), 3.27 (br, 4H), 3.21(br, 2H), 2.60 (br, 4H), 2.51-2.53(m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24
(s, 12H).
工程C：(R)-tert-ブチル 2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸塩。
Figure 2023159166000591
(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(100 mg、0.20 mmol)のジオキサン/ H2O (10 mL / 1 mL)溶液にtert-ブチル 2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸塩(200 mg、0.43 mmol)、Pd(aMphos)Cl2(15 mg、0.02 mmol)およびCsF(121 mg、0.80 mmol)を加えた。結果として生じる溶液をN2雰囲気下で95℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。
室温まで冷ました後、反応混合物を50 mLのEAで希釈し、水およびブラインで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を調整用TLCで精製すると、所望の
生成物(R)-tert-ブチル 2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-
イル)プロポキシ)酢酸塩(80 mg、収率53%)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.00 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98-7.05 (m, 3H), 5.15 - 5.30 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.49-3.65 (m, 6H), 3.28 (s, 4H), 2.58-2.67 (m, 6H), 1.80-2.30 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
工程D：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペ
ラジン-1-イル)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4
-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000592
(R)-tert-ブチル2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホ
ンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸塩(80 mg、0.13 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液にジオキサン中のHCl(2 mL、8 M)溶液を加えた。結果として生じる溶液を50℃で5時間攪拌した。室温まで冷ました後、溶媒を真空下で除去すると、(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピ
ロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)
ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸(74 mg、収率100%、計算値)が得られた。(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸(74 mg、0.11 mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩(91 mg、0.19
mmol)およびDIEA(142 mg、1.10 mmol)の脱水NMP(5.0 mL)溶液に、PyBOP(172 mg、0.33 mmol)を室温で加えた。10℃で1時間攪拌した後、反応をブライン(20 mL)でクエンチし、混合物をEAで溶解した。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取TLCおよび分取HPLCで精製
すると、所望の生成物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フ
ルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(20 mg、2段階の収率17%)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82
(s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.07-7.20 (m, 3H), 5.15 - 5.30 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 3H), 4.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.78-3.95 (m, 2H), 3.40-3.80 (m, 14H), 3.10 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 1.98-2.30 (m, 8H), 1.03 (s,
9H); LCMS (ES+): m/z 1113.3 [M+H]+.
化合物152の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(ヒ
ドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000593
工程A：2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド。
Figure 2023159166000594
4-(4-ブロモ-1-(4-(2,2-ジエトキシエトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン(1 g、2.32 mmol)のCH3CN(10 mL)溶液に、濃HCl (2mL、6mL H2Oで希釈)を加えた。得られた溶液を55℃で1時間攪拌した。0℃まで冷却した後、飽和NaHCO3水溶液を徐々に加えてpHを約9に調節した。固形物をろ過し、CH3CNと共に同時蒸発させると、2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)アセトアルデヒド(0.3 g、収率66.9%)が白色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 358.0、376.0/378.0 [M+H]+、[M+18]+。
工程B：5-(4-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキ
シ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000595
2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ) アセトアルデヒド(0.1 g、0.28 mmol)のMeOH(10 mL)溶液に、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン 塩酸塩(127 mg、0.34 mmol)および触
媒量のHOAcを加えた。pHが5～6より低い場合、AcOKを加えた。次いで、NaBH3CN(87 mg、1.40 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を20℃で1時間攪拌した。飽和NH4Cl(20 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(30 mL×2)で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると、所望の生成物5-(4-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(90 mg、
収率35%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 684.1/686.1 [M+H]+。
工程C：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)
ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000596
5-(4-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチ
ル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(90 mg、0.13 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(37 mg、0.15 mmol)のジオキサン / H2O(10 mL / 1 mL)溶液に、t-Bu3PHBF4(31 mg、0.11 mmol)、CsF(80 mg、0.53 mmol)、Cy2NMe(5滴)およびPd2(dba)3(48 mg、0.05 mmol)を続けて加えた。結果として生じる混合物をN2下で90℃で2時間攪拌した。室温まで冷ました後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をEA(30 mL)で希釈
してから、混合物をブラインで洗浄した。有機相を真空下で蒸発させた。残留物を分取TLCおよび分取HPLCで精製すると、所望の生成物2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(60 mg、収率69%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 736.3 [M+H]+。
工程D：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミ
ノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000597
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(60 mg、0.08 mmol)のCH3CN / ピリジン(6 mL / 3
mL)溶液に、NH2OH・HCl(57 mg、0.82 mmol)を加えた。混合物を45℃で0.5時間攪拌した
。混合物をDCM(30 mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM / MeOH 15 / 1)で精製すると、所望の生成物(E)-2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンが黄色の固形物として得られた(45 mg、収率73%)。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.20-7.41 (m, 4H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H),
5.08 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 2.99-3.02(m, 2H), 2.67-2.89 (m, 10H), 2.05 (m, 1H); LCMS (ES+): m/z 751.3 [M+H]+.
化合物216の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルス
ルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)プ
ロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
3-[2-[3-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニル-アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-プロパン酸(22.8 mg、0.04 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N--[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(19.93 mg、0.043 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(22.21 mg、0.043 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で
蒸発させ、粗製生成物をPTLC(MeOH:DCM、1:9、2x)で精製すると、20 mgの生成物(収率52%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.18 (m, 8H), 6.99 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.57 (m, 6H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).
13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.64, 171.95, 169.97, 169.57, 159.10, 156.03 (dd, J = 246.6, 6.9 Hz), 152.34 (dd, J = 249.6, 8.4 Hz), 151.42, 148.97, 147.72, 144.17, 139.67, 139.50, 138.81, 131.46, 131.17, 130.28, 129.64, 128.94 - 128.71 (m),
128.64, 127.42, 127.17, 121.98 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 119.57, 118.54 - 117.84 (m), 117.47, 115.72, 113.74, 113.11, 112.53 - 112.23 (m), 68.91, 68.69, 67.21, 67.13, 58.74, 56.37, 53.46, 41.68, 37.97, 35.70, 35.37, 26.36, 16.86, 15.95, 12.63.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H56F2N7O9S2の計算値、1000.3548. 実測値：1000.3536。
化合物217の合成例：N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)グルタルアミド。
5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸(9.7 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.52 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.5 mg、0.02 mmol)を室
温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL、4x)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗製生成物をPTLC (DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1、2x)で精製すると、4.8 mgの生成物(収率29%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 2H), 8
.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 36.7, 8.5 Hz, 4H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.56 (d, J =
9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.17 (m,
4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H),
0.96 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).13C NMR (151 MHz, dmso) δ 181.06, 172.39, 172.17, 171.46, 170.15, 156.37 (dd, J = 246.6, 6.3 Hz), 152.73 (dd, J = 249.4, 8.1 Hz), 151.86, 149.05, 148.13, 144.19, 139.91, 139.37, 139.13, 132.97, 131.64, 131.59, 130.05, 129.22 (d, J = 14.7 Hz), 129.06, 127.84, 127.74, 126.89, 122.47 (d, J = 14.1 Hz), 120.07, 119.02 - 118.20 (m), 117.95, 116.06, 112.75 (dd, J = 23.4, 2.8 Hz), 69.34, 59.15, 56.90, 56.81, 53.87, 42.08, 38.38, 36.36, 35.63, 34.63, 26.85, 21.91, 17.27, 16.37, 13.04. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H55F2N8O8S2の計算値、997.3552. 実測値：997.3524。
化合物218の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸(9.3 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.27 mg、0.018 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.22 mg、0.018 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL、4x)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。TLCによると、粗製混合物
には生成物は見られず、ほんのいくらかの開始物質があった(生成物は水溶性)。水抽出物を一晩凍結乾燥し、固体残留物を(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1、30 mL)を使用してろ過した
。ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1、2x)で精製すると、13 mgの生成物(収率81%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 3H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.00 (s, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 5H), 3.23 - 3.02 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.17 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.94 (t, 3H).13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.70, 171.99, 171.92, 170.44, 169.75, 155.24 (dd, J = 248.1, 5.5 Hz), 152.12 (dd, J = 248.8, 8.5 Hz), 151.47, 147.73, 144.63, 144.31, 139.52, 138.02, 137.75, 131.19, 129.65, 128.65, 127.98 - 127.64 (m), 127.44, 123.91 - 123.09 (m), 118.86 - 117.72 (m), 117.60, 115.50, 115.23, 112.02 (dd, J = 22.6, 3.2 Hz), 68.92, 58.74, 56.47, 56.43, 53.44, 50.31, 50.18, 48.63, 44.86, 41.68, 41.00, 37.99, 34.28, 31.80, 26.43, 21.36, 16.99, 15.97, 12.72.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+:
C48H58F2N9O8S2の計算値、990.3817. 実測値：990.3889。
化合物219の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(9 mg、0.016 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.2 mg、0.018 mmol) のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.14 mg、0.018 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、
炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。
ろ液を真空下で蒸発させて、粗生成物をPTLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1、2x)で精製することにより、11 mgの生成物(収率75%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),
8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 16.1, 5.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.53 (m, 6H), 3.26 - 3.03 (m, 6H), 2.73 - 2.52 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 180.45, 172.02, 171.35, 170.07, 169.64, 156.00 (dd, J = 245.9, 6.5 Hz), 152.34 (dd, J = 249.7, 8.3 Hz), 151.52, 147.75, 144.70, 144.30, 139.55, 138.08, 137.91, 131.22, 129.66, 128.69, 128.53 (d, J = 2.4 Hz), 127.46, 121.96 (d, J = 14.1 Hz), 118.61 - 117.82 (m), 117.60, 115.44, 115.20, 112.32 (dd, J = 23.0, 3.3 Hz), 68.95, 58.78, 56.50, 56.39, 53.46, 50.25, 50.13, 44.76, 41.69, 41.17, 37.99, 35.43, 30.18, 28.05, 26.44, 16.89, 16.00, 12.67.m/z [M+H]+: C47H56F2N9O8S2の計算値、976.3661. 実測値：976.3712。
化合物220の合成例：N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-スクシンアミド。4-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-4-
オキソブタン酸(15 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(13.51 mg、0.03 mmol) のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(15.05 mg、0.03 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。反応混合物を
高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物
をPTLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1、2x)で精製すると、12 mgの生成物(純度約85%)が得られた。この生成物を、PTLC(DCM:MeOH、9:1)で再び精製すると、8 mgの生成物(収率31%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (bs, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 8.69 (s, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 4H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.66 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 13.2, 8.3, 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.95 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 180.66, 172.02, 171.24, 170.67, 169.64, 156.05
(dd, J = 246.9, 7.0 Hz), 152.37 (dd, J = 249.3, 8.1 Hz), 151.49, 148.66, 147.75, 143.82, 139.53, 139.00, 138.70, 132.54, 131.27, 131.22, 129.68, 129.22 - 128.38 (m), 128.69, 127.47, 127.39, 126.53, 121.99 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 119.59, 118.72 - 117.87 (m), 117.57, 115.68, 112.90 - 112.05 (m), 68.95, 58.79, 56.56, 5
6.41, 53.51, 41.71, 37.98, 35.45, 31.98, 30.14, 26.43, 16.88, 15.99, 12.65.LC-MS
(ESI); m/z [M+H]+: C49H53F2N8O8S2の計算値、983.3395. 実測値：983.3569。
化合物221の合成例：N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N3-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-マロンアミド。3-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-3-オ
キソプロパン酸(16.8 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(15.5 mg、0.033 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(17.28 mg、0.033 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12
時間（一晩）攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。反
応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、
粗製生成物をPTLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1、2x)で精製し、生成物をPTLC(DCM:MeOH、9:1)で再び精製すると、19.5 mgの生成物(収率67%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.96 (bs, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5 Hz,
4H), 7.59 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 15.7, 5.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H),
2.45 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 14.8, 7.3
Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 180.62, 171.91, 169.34, 166.16, 166.03, 156.02 (dd, J = 246.8, 7.1 Hz), 152.34 (dd,
J = 249.4, 8.1 Hz), 151.43, 148.69, 147.73, 143.79, 139.50, 138.69, 138.54, 132.98, 131.17, 131.13, 129.68, 129.11 - 128.65 (m), 128.67, 128.01, 127.45, 126.53, 122.21 - 121.73 (m), 119.70, 118.63 - 117.89 (m), 117.54, 115.66, 112.35 (dd, J = 23.5, 3.0 Hz), 68.93, 58.79, 56.66, 56.52, 53.49, 44.32, 41.70, 37.97, 35.60, 26.33, 16.85, 15.96, 12.62.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C48H51F2N8O8S2の計算値、969.3239. 実測値：969.3272。
化合物222の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-
オキソプロパン酸(12.5 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(11.69 mg、0.03 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(13.02 mg、0.03 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。TLC(DCM:MEOH:NH4OH、90:9:1)は開始物質がないことを示す。反
応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物
をPTLC(MeOH:DCM、1:9、2x)で精製すると、14.1 mgの生成物(収率64%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.57 (q, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 3H), 4.23
(dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 12.3, 10.6 Hz, 8H), 3.52 (dd, J = 53.7
, 15.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.74 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H)., 0.96 (t, 3H). 13C NMR (101
MHz, dmso) δ 180.41, 171.91, 169.38, 166.32, 166.06, 156.01 (dd, J = 246.5, 6.7 Hz), 152.34 (dd, J = 249.2, 8.3 Hz), 151.44, 147.73, 144.60, 144.28, 139.50, 138.06, 137.84, 131.17, 129.66, 128.75 (d, J = 8.0 Hz), 128.65, 127.43, 121.86 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 118.34 (m), 117.58, 115.42, 115.18, 112.28 (dd, J = 23.1, 3.5 Hz), 68.89, 58.75, 56.54, 56.43, 53.49, 50.10, 45.56, 41.68, 41.19, 40.95, 37.95, 35.52, 26.36, 16.85, 15.96, 12.62.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C46H54F2N9O8S2の計算値、962.3504. 実測値：962.3694。
化合物294の合成例：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000598
工程A：tert-ブチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000599
tert-ブチル-3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸塩(2.8 g、12.6 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(3.9 g、13.8 mmol)およびK2CO3(3.5 g、25.2 mmol)の脱水DMF(20 mL)中の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷ました後、DCM(50 mL)および水(25 mL)を加えた。層を分離して、有機相を水およびブライン
で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、および真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムを介してシリカゲル(PE： EA=9:1)上で精製すると、所望の生成物(2.4 g
、収率65%)が得られた。
工程B：tert-ブチル3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000600
tert-ブチル 3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキ
シ)アゼチジン-1-カルボン酸塩(2.4 g、6.4 mmol)および4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-
イル)ピリジン(1.71 g、7.68 mmol)のDCM(20 mL)溶液に、Et2NH(4.7 g、64 mmol)、Cu(OAc)2(1.75 g、9.6 mmol)を加えた。結果として生じる混合物をO2下で30℃で16時間攪拌し
た。混合物をDCM(30 mL)で希釈し、混合物をアンモニア水溶液(10 mL×3)で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(DCM/MeOH= 20/1)上で精製すると、tert-ブチル 3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-
イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボン酸塩(1.5 g、収率50%)
が褐色の油として得られた。LCMS (ES+): m/z 471 [M+H] +。
工程C：4-(1-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イ
ル)ピリジン。
Figure 2023159166000601
tert-ブチル3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)アゼチジン-1-カルボン酸塩(700 mg)のDCM(3 mL)溶液に、1,4-ジオキサン中の3m塩酸(3 mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると
、粗製の所望の生成物(600 mg、粗製)が得られた。LCMS (ES+): m/z 371 [M+H]+。
工程D：tert-ブチル-3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フ
ェノキシ)-[1,3’-ビアゼチジン]-1'-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000602
4-(1-(4-(アゼチジン-3-イルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリ
ジン(50 mg、0.14 mmol)およびtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸塩(48 mg
、0.28 mmol)のDCE(1.0 mL)溶液に、AcOH(1滴)、NaBH(OAc)3(74 mg、0.35 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を30℃で一晩攪拌した。混合物をEA(5 mL)で希釈し、混合物をNaHCO3水溶液で三回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(PE/EA= 1/1)上で精製すると、tert-ブチル 3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-フェノキシ)-[1,3’-ビアゼチジン]-1'-カルボン酸塩(30 mg、収率42%)が褐色の油として得られた。LCMS (ES+): m/z 526 [M+H]
+。
工程E：5-(3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3’-ビアゼチジン]-1'-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,
3-ジオン。
Figure 2023159166000603
tert-ブチル3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1、3’-ビアゼチジン]-1'-カルボン酸塩(160 mg)のDCM(2 mL)溶液に、1,4-ジオキサン
中の3M塩酸(1 mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去すると、所望の生成物(150 mg、粗製)が得られた。3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-1,3'-ビアゼチジン(7.0 mg、0.0165 mmol)および2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(9.0 mg、0.033 mmol)のNMP(1.0 mL)溶液に、DIPEA(1滴)を加えた。結果として生じる溶液をN2下で130℃で1時間攪拌した。室温まで冷ました後、混合物をEA(3 mL)で希釈し、混合物をブラインで二回洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲル(DCM/MeOH= 15/1)上で精製すると、5-(3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)-2-(2,6-ジオ
キソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(4 mg、収率36%)が得られた。LCMS (ES+): m/z 682 [M+H] +。
工程F：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000604
5-(3-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-
ビアゼチジン]-1'-イル)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオ
ン(200 mg、0.29 mmol)の1,4-ジオキサン /H2O (v / v= 10/1、5mL)溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(83 mg、0.32 mmol)、Pd2 (dba)3(110 mg、0.12 mmol)、CsF(176 mg、1.20 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(68 mg、0.12 mmol)、およびN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(2.9 mg、0.015 mmol)を続けて加えた。結果として生じる溶液をN2下で100℃に2時間加熱した。室温まで冷ました後、反応をEA(10 mL)で希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製すると、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(90 mg、収率41.9%)が黄色の固形物として得られた。LCMS
(ES+): m/z 733 [M+H] +。
工程G：(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン。
Figure 2023159166000605
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデ
ン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(90 mg、0.12 mmol)のアセトニトリル/ピリジン(v/v= 1/1、6.0 mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(83.4 mg、1.2 mmol)を加えた。
混合物を40℃で20分間攪拌した。DCM(20 mL)でクエンチした後、混合物を ブライン(10 mL×2)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取TLCで精製すると、(E)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(3-(4-(4-(1-(ヒドロキシイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンデン-5-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-[1,3'-ビアゼチジン]-1'-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(25 mg、収率27%)が黄色の固形物として得
られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11.06 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J
= 8.0Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.96 (t, J = 2.4Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.80-3.87 (m, 4H), 3.73 (s,
1H), 3.22 (s, 4H), 3.01 (d, J = 5.2Hz, 2H), 2.84 (d, J = 5.6Hz, 2H), 2.01 (d, J
= 9.2Hz, 2H); LCMS (ES+): m/z 748.79 [M+H]+.
化合物226の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-
フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カ
ルボキサミド。
Figure 2023159166000606
工程A：tert-ブチル 2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000607
tert-ブチル 2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩(1.5 g、6.55 mmol)
のCH3CN(10 mL)溶液に、IBX(2.7 g、9.85 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を80℃
で5時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をEA(30 mL)で希釈し、そして溶液を亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製すると、所望の生成物であるtert-ブチル 2-(4-ホルミルピペリジン-1-イ
ル)酢酸塩(350mg、収率25%)が黄色の油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程B：tert-ブチル-2-(4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリ
ジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000608
tert-ブチル 2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)酢酸塩(370 mg、1.54 mmol)および1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン(350 mg、1.54 mmol)のCH3OH/DCM(v/v =1/1、10 mL)溶液に
、触媒AcOH(0.1 mL)を室温で加えた。30分間攪拌した後、NaBH(OAc)3 (1.3 g、6.17 mmol)を加えた。混合物を30℃で1時間攪拌した。NaHCO3 水溶液(20 mL)でクエンチした後、混合物をDCM(10 mL×3)で抽出した。混合有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(DCM:MeOH=50:1)で精製す
ると、tert-ブチル 2-(4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩(330 mg、収率47%)が黄色の油として得られた。LCMS (ES+): m/z 454.2 [M+H] +。
工程C：tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000609
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(242 mg、0.951
mmol)およびtert-ブチル2-(4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-ピペリジン-1-イル)酢酸塩(330 mg、0.732 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、KOAc(145 m
g、1.46 mmol)およびPd(dppf)ClCl2(54 mg、0.0732 mmol)を加えた。窒素雰囲気下で90℃で一晩攪拌した後、反応混合物を30 mLの酢酸エチルで希釈し、そして溶液をブライン(10
mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残
留物をシリカゲル(DCM:MeOH=100:3)で精製すると、所望の生成物tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩(100 mg、収率27%)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 499.4 [M+H] +。
工程D：(R)-tert-ブチル-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000610
tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩(100 mg、0.199 mmol)のH2O/ジオキサン(v/v=1/5、5.0 mL)溶液に、CsF(121 mg、0.796 mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(14 mg、0.0199 mmol)および(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(100 mg、0.199 mmol)を室温で加えた。溶液を、N2で室温で10分間パージし、過剰なO2を除去した。結果とし
て生じる溶液を、100 ℃で4時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をEtOAcで溶解した。混合有機層を、真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:CH3OH=20:1)で精製すると、
所望の生成物(R)-tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラ
ジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩(50 mg、収率32%)が淡黄色の固形物とし
て得られた。LCMS (ES+): m/z 797.6 [M+H]+。
工程E：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸。
Figure 2023159166000611
(R)-tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン -1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イ
ル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩（50mg、0.0629 mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.5
mL)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物として、所望の生成物(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3- (3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(80 mg、粗)が黄色の固形物として得られた。LCMS
(ES+): m/z 740.2 [M+H] +。
工程G：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロ
リジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000612
(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン- 1-スルホンアミド)
ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)
ピペリジン-1-イル)酢酸(47 mg、0.0629 mmol)のDCM(5.0 mL)溶液に、DIEA(25 mg、0.189
mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-((l3-クロラニル)ジアゼニル)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(30 mg、0.0691 mmol)およびPyBOP(40 mg、0.0755 mmol)を室温で加えた。結果として生じる溶液を20℃で1時間攪拌した。反応をH2O(10 mL)でクエンチし、混合物をDCM(20 mL×3)で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取TLC(DCM:CH3OH=10:1)で精製
すると、所望の生成物である(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-
イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメ
チルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(33 mg)が白色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):
δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.39 (m, 4H), 6.98-7.04(m, 3H), 5.18 (s, 0.5H), 5.02 (s, 0.5H), 4.56 (s, 1H), 4.41-4.53 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.23-3.52 (m, 4H), 3.16 (s, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.72－2.81 (m, 2H), 2.50 (br, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.92-2.20 (m, 10H), 1.66-1.79 (m, 2H), 0.95 (s, 9H); LCMS (ES+): m/z 1154.3 [M+H] +.
化合物227の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-
フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カ
ルボキサミド。
Figure 2023159166000613
工程A：1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルバルデヒド。
Figure 2023159166000614
1-(4-ブロモフェニル)-4-(ジメトキシメチル)ピぺリジン(1 g、3.18 mmol)のMeCN(10 mL)溶液に、塩酸(3 N)を加えた。結果として生じる溶液を50℃で4時間攪拌した。室温まで冷ました後、混合物のpHをNaHCO3水溶液で8～9に調節した。反応混合物を30 mLのEAで希
釈し、混合物を亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮した。残留物は、黄色の固形物としての所望の生成物である1-(4-ブロモフェニル)ピぺリジン-4-カルバルデヒド(1g、粗)である
。LCMS (ES+): m/z 268.0 [M+H]+。
工程B：tert-ブチル 4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩。
Figure 2023159166000615
1-(4-ブロモフェニル)ピぺリジン-4-カルバルデヒド(1g、粗)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸塩(590 mg、3.18 mmol)のCH3OH/DCM(v/v=1/1、10 mL)溶液に触媒量のAcOH(0.1 mL)を室温で加えた。30分間攪拌した後、NaBH(OAc)3 (2.7 g、12.7 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を30 ℃で一晩攪拌した。NaHCO3水溶液（20mL）でクエンチし
た後、混合液を、DCM（10mLx3）を用いて抽出した。混合有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでPE/EA(8/1)を用いて精製すると、tert-ブチル 4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(800 mg)が黄色の油として得られた。LCMS (ES+): m/z 440.2 [M+H] +。
工程C：tert-ブチル 2-(4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラ
ジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000616
tert-ブチル 4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(800 mg、1.83 mmol)のDCM(4 mL)溶液に、TFA(2 mL)を加えた。得られた溶液を
室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去すると、粗製の所望の生成物(1 g、粗製)が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の粗製生成物(500 g、粗製)およびtert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(176 mg、0.913 mmol)の脱水DMF(5 mL)溶液に、K2CO3(190 mg、1.37 mmol)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を40 mLのEAで希釈し、混合物を水、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。残留物として、所望の生成物tert-ブチル-2-(4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩(410 mg、粗製)が黄色の油として得られた
。LCMS (ES+): m/z 453.2 [M+H] +。
工程D：tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000617
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(300 mg、1.18 mmol)およびtert-ブチル 2-(4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-ピペラジン-1-イル)酢酸塩(410 mg、0.913 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)溶液に、KOAc(178 mg、1.82 mmol)およびPd(dppf)Cl2(67 mg、0.0913 mmol)を加えた。窒素雰囲気下で90℃で一晩攪拌した後、反応混合物を30 mLの酢酸エチルで希釈し、そして溶液をブライン(10 mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留
物をシリカゲルでDCM/MeOH(100/3)を用いて精製すると、所望の生成物tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩(200 mg、粗製)が黄色の固形物として得られた。LCMS (ES+): m/z 500.4 [M+H] +。
工程E：(R)-tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩。
Figure 2023159166000618
tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2 -ジオキサボロラン-2-イル)
フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩(200 mg、粗)のH2O/ジオキサン(v/v=1/5、5.0 mL)溶液に、CsF(121 mg、0.796 mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(14 mg、0.0199 mmol)、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(100 mg、0.199 mmol)を室温で
加えた。溶液を、N2で室温で10分間パージし、過剰なO2を除去した。結果として生じる溶液を、100℃で4時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応をEtOAcで溶解した。混合有機
層を、真空下で濃縮した。残留物を分取TLCでDCM/CH3OH(20/1)を用いて精製すると、所望の生成物(R)-tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩(110 mg、収率69%)が淡黄色の固形物として得
られた。LCMS (ES+): m/z 796.3 [M+H] +。
工程F：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((R)-3-フルオロピロ
リジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピ
ペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000619
(R)-tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン -1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イ
ル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩(110 mg、0.139 mmol)のDCM(3 mL)溶液に、TFA(1.5
mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去する
と、粗製の所望の生成物(180 mg、粗製)が得られ、これを次のステップで直接使用した。上記の酸(180 mg、粗製)のDMF(5.0 mL)溶液に、DIEA(54 mg、0.418 mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-((l3-クロラニル)ジアゼニル)-3,3-ジメチル-ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-
メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(66 mg、0.153 mmol)
およびPyBOP(87 mg、0.167 mmol)を室温で加えた。結果として生じる溶液を20℃で1時間
攪拌した。H2O(10 mL)でクエンチした後、混合物をEA(20 mL×3)で抽出した。混合有機層
を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製することにより、所望の生成物所望の生成物(42mg)が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71－7.80 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.43－7.50 (m, 4H), 7.12－7.16 (m, 3H), 5.23 (s, 0.5H), 5.18 (s, 0.5H), 4.95 (m, 4H), 4.56 (s, 1H), 4.53－4.66 (m, 4H), 4.35－4.41 (m, 1H), 3.79－3.90
(m, 4H), 3.44－3.60 (m, 6H), 3.08－3.19 (m, 2H), 2.72－2.81 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.03－2.25 (m, 5H), 1.87－1.92 (m, 3H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.04 (s, 9H); LCMS (ES+): m/z 1101.3 [M+H] +.
化合物295の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジ
ル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000620
工程A：(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン。
Figure 2023159166000621
50 mL丸底フラスコに、(3S,4S)-4-フルオロピロリジン-3-オール(500 mg、4.76 mmol、1当量)、ジクロロメタン(10 mL)、イミダゾール(323.8 mg、4.76 mmol、1当量)、TBDPSCl(1307.5 mg、4.76 mmol、1当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。結果と
して生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/
メタノール(10/1)を用いて溶出した。その結果、470 mg(29%)の(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジンが黄色の油として得られた。
工程B：(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル。
Figure 2023159166000622
50 mL丸底フラスコに、(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオ
ロピロリジン(370 mg、1当量)、ジクロロメタン(5 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(279 mg、2当量)、ジクロロスルホキシド(290 mg、2当量)を入れた。結果として生じる溶液
を-30℃で4時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。結果として生じる溶液をジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。結果として生じる混合物をブライン(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。その結果、450 mgの(3S、4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニルが黄色の油として得られた。
工程C：(3S,4S)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフ
ルオロフェニル)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-
スルホンアミド。
Figure 2023159166000623
25 mL丸底フラスコに、(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオ
ロピロリジン-1-塩化スルホニル(449.4 mg、1.02 mmol、2.00当量)、ピリジン(0.7 mL)、3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロアニリン(179 mg、0.51 mmol、1当量)、ジメチルアミノピリジン(18.6 mg、0.15 mmol、0.30当量)を入れ
た。結果として生じる溶液を、油浴中、45℃で3時間攪拌した。結果として生じる混合物
を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出した。その結果、120 mg(31%)の(3S,4S)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-
フルオロピロリジン-1-スルホンアミドが黄色の油として得られた。
工程D：tert-ブチル2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン。
Figure 2023159166000624
50 mL丸底フラスコに、(3S,4S)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボ
ニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(120 mg、0.16 mmol、1当量)、1,4-ジオキサン(5 mL、0.06
mmol)、水(0.0 mL、0.06 mmol)、tert-ブチル2-[4-([4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]酢酸塩(79.1 mg、0.16 mmol、1当量)、Na2CO3(50.4 mg、0.48 mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2(39 mg)を入れた。結果として生じる溶液を、油浴中、110℃で2時間攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタ
ノール(10/1)を用いて溶出した。その結果、90 mg(54%)のtert-ブチル 2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリドが黄色の油として得られた。
工程E：2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸
の合成。
Figure 2023159166000625
25 mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メ
チル]ピペリド(90 mg、0.09 mmol、1当量)、ジクロロメタン(5 mL)、トリフルオロ酢酸(2
mL、0.02 mmol)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。結果として生じる混合
物を減圧下で濃縮した。その結果、60 mg(70.43%)の2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミ
ノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジ
ン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸 が黄色の固形物として得られた。
工程F：2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸の合成。
Figure 2023159166000626
25 mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(tert-ブチルジフェニル
シリル)オキシ]-4-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(60 mg、0.06 mmol、1当量)、テトラヒドロフラン(3 mL)、TBAF(1 mL、0.06当量)を入れた。結果として生じる溶液を、40℃で2時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メ
タノール(10/1)を用いて溶出した。その結果、50 mg(109.62%)の2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]
ピペリジン-1-イル)酢酸が黄色の油として得られた。
工程G：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000627
25 mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(50 mg、0.066 mmol、1当量)、DMF(5 mL)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(30.8 mg、0.066 mmol、1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(34.1 mg、0.264 mmol、4.00当量)、BOP(35 mg、0.079 mmol、1.2当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を水(30 mL)でクエンチして、ジクロロメタン(30 mL×3)で抽出し、水(30 mL)で洗浄し、および減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取HPLCで精製し
た。その結果、32.6 mg(42%)の(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ア
セトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド が黄色の固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 5H), 3.02 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 4H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H),
1.44-1.28 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 9H); LCMS (ES+): m/z 1168.30 [M+H]+.
化合物298の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-ピ
ロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000628
2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]酢酸(10.8 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-フ
ェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(9.5 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.717 mmol)およびPyBOP(11 mg、0.021 mmol)を室温で加えた。反応
混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を、炭酸シリカカ
ートリッジ(100 mg)上で、DCM:MeOH(90:10)の混合物を溶出剤として使用してろ過した。
ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、8.5 mgの生成物(収率44%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 - 8.50 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 12.8, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H),
0.96 (s, 9H), 0.94 (t, 3H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.62, 171.82, 169.13, 167.11, 157.51, 156.02 (dd, J = 246.1, 7.0 Hz), 152.34 (dd, J = 249.6, 8.5 Hz), 151.45, 148.60, 147.74, 143.80, 139.47, 138.70, 131.16, 129.70, 129.00 - 128.42 (m), 128.81, 128.69, 128.31, 128.00, 127.48, 126.53, 121.96 (dd, J = 13.6, 3.5 Hz), 118.61 - 117.85 (m), 117.53, 115.63, 115.34, 112.34 (dd, J = 22.4, 3.4 Hz), 68.91, 66.58, 58.80, 56.58, 56.17, 53.45, 41.69, 37.95, 35.79, 26.28, 16.85, 15.96, 12.63. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C47H50F2N7O8S2の計算値、942.3130. 実測値：942.3134。
化合物299の合成例(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000629
4-[3-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]ブタン酸(18 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-
フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(16.8 mg、0.036 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(18.48 mg、0.04 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した(生成物は部分的に水溶性である可能性がある)。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH
、90:9:1)で精製し、PTLC(DCM:MeOH、9:1)で第二の精製をすると、8 mgの生成物(収率25%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.16 (m,
8H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (ddt, J = 9.6, 7.1, 3.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.79 - 1.67
(m, 2H), 0.97 (t, 3H),0.94 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 181.05, 172.38, 172.05, 170.09, 159.63, 156.44 (dd, J = 246.5, 6.8 Hz), 152.74 (dd, J = 249.6, 8.6 Hz), 151.86, 149.36, 148.13, 140.05, 139.92, 139.24, 131.87, 131.59, 130.71, 130.05, 129.20 (t, J = 5.0 Hz), 129.06, 127.84, 127.52, 122.37 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 119.87, 118.95 - 118.24 (m), 117.88, 116.11, 114.12, 113.60, 112.91 - 112.65 (m), 69.32, 67.53, 59.14, 56.88, 56.83, 53.86, 42.08, 38.38, 35.67, 31.76, 26.80, 25.52, 17.26, 16.37, 13.04.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C49H54F2N7O8S2の計算
値、970.3443. 実測値：970.3787。
化合物300の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルス
ルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)ア
セトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000630
2-[2-[3-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニルアミノベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]酢酸(19.1 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N--[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(17.11 mg、0.04 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(19.06 mg、0.04 mmol)を室温で
加えた。反応混合物を同じ温度で2時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した(生成物は部分的に水溶性である可能性がある)。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、13 mgの生成物(収率40%)が得られた。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 12.95 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (td, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J
= 15.8, 6.2 Hz, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), 0.93 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 181.03, 172.20, 169.60, 168.98, 159.52, 156.46 (dd, J = 246.7, 7.1 Hz), 152.75 (dd),
151.81, 149.36, 148.14, 144.59, 140.08, 139.80, 139.21, 131.85, 131.56, 130.66,
130.08, 129.62 - 128.89 (m), 129.08, 127.82, 122.38 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz),, 120.09, 118.98 - 118.30 (m), 117.89, 116.15, 114.40, 113.50, 112.78 (dd, J = 22.9,
3.8 Hz), 70.05, 70.00, 69.34, 67.49, 59.18, 57.04, 56.16, 53.89, 42.12, 38.34, 36.22, 26.65, 17.28, 16.32, 13.05. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C49H54F2N7O9S2の計
算値、986.3392. 実測値：986.3679。
化合物217の合成例：N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)グルタルアミド。
Figure 2023159166000631
5-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸(9.7 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.52 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.5 mg、0.02 mmol)を室
温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL、4x)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、4.8 mgの生成物(収率29%)が得られた
。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.64 -
8.52 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 36.7, 8.5 Hz, 4H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (d, 2H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H),
2.41 - 2.17 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.95 (t, 3H).13C NMR (151 MHz, dmso) δ 181.06, 172.39, 172.17, 171.46, 170.15, 156.37 (dd, J = 246.6, 6.3 Hz), 152.73 (dd, J = 249.4, 8.1 Hz), 151.86, 149.05, 148.13, 144.19, 139.91, 139.37, 139.13, 132.97, 131.64, 131.59, 130.05, 129.22 (d, J = 14.7 Hz), 129.06, 127.84, 127.74, 126.89, 122.47 (d, J = 14.1 Hz), 120.07, 119.02 - 118.20 (m), 117.95, 116.06, 112.75 (dd, J = 23.4, 2.8 Hz), 69.34, 59.15, 56.90, 56.81, 53.87, 42.08, 38.38, 36.36, 35.63, 34.63, 26.85, 21.91, 17.27, 16.37, 13.04.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H55F2N8O8S2の計算値、997.3552. 実測値：997.3524。
化合物218の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000632
5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸(9.3 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.27 mg、0.018 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.22 mg、0.018 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、ブライン(5 mL、4x)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。TLC
では、粗製混合物には生成物は見られず、ほんのいくらかのVHL開始物質があった(4)(生
成物は水溶性)。水抽出物を一晩凍結乾燥し、固体残留物をDCM:MeOH:NH4OH (90:9:1、30 mL)の混合物を使用してろ過した。ろ液を蒸発させて乾燥させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、13 mgの生成物(収率81%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 3H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 5H), 3.23 - 3.02 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.17 (m, 4H),
2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.94 (t, 3H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.70, 171.99, 171.92, 170.44, 169.75, 155.24 (dd, J = 248.1, 5.5 Hz), 152.12 (dd, J = 248.8, 8.5 Hz), 151.47, 147.73, 144.63, 144.31, 139.52, 138.02, 137.75, 131.19, 129.65, 128.65, 127.98 - 127.64 (m), 127.44, 123.91 - 123.09 (m), 118.86 - 117.72 (m), 117.60, 115.50, 115.23, 112.02 (dd, J = 22.6, 3.2 Hz), 68.92, 58.74, 56.47, 56.43, 53.44, 50.31, 50.18, 48.63, 44.86, 41.68, 41.00, 37.99, 34.28, 31.80, 26.43, 21.36, 16.99, 15.97, 12.72.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C48H58F2N9O8S2の計算値、990.3817. 実測値：990.3889。
化合物219の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000633
DMF(1 ml)中の4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸(9 mg、0.016 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8.2 mg、0.018 mmol)にTEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(9.14 mg、0.018 mmol)を室温で
加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を蒸発させて乾燥させた
。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使
用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、11 mgの生成物(収率75%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 16.1, 5.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.53 (m, 6H), 3.26 - 3.03 (m, 6H), 2.73 - 2.52 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 180.45, 172.02, 171.35, 170.07, 169.64, 156.00 (dd, J = 245.9, 6.5 Hz), 152.34 (dd, J = 249.7, 8.3 Hz), 151.52, 147.75, 144.70, 144.30, 139.55, 138.08, 137.91, 131.22, 129.66, 128.69, 128.53 (d, J = 2.4 Hz), 127.46, 121.96 (d, J = 14.1 Hz), 118.61 - 117.82 (m), 117.60, 115.44, 115.20, 112.32 (dd, J = 23.0, 3.3 Hz), 68.95, 58.78, 56.50, 56.39, 53.46, 50.25, 50.13, 44.76, 41.69, 41.17, 37.99, 35.43, 30.18, 28.05, 26.44, 16.89, 16.00, 12.67. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C47H56F2N9O8S2の計算値、976.3661. 実測値：976.3712。
化合物220の合成例：N 1 -(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N 4 -((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)スクシンアミド。
Figure 2023159166000634
化合物218の合成から得た生成物 [(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチル
チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド]; 4-((4-(3-(2,6-ジフルオ
ロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-4-オキソブタン酸(15 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(13.51 mg、0.03 mmol) のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(15.05 mg、0.03 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ
液を真空下で蒸発させ、粗生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製することにより、8mgの生成物(収率31%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (bs, 1H), 1
0.11 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.98 (d, J = 2.3 Hz, 0H), 8.69 (s, 1H), 8.66 - 8.49
(m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 4H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.66 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (dq, J = 13.2, 8.3, 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.95 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, dmso) δ 180.66, 172.02, 171.24, 170.67, 169.64, 156.05 (dd, J = 246.9, 7.0 Hz), 152.37 (dd, J = 249.3, 8.1 Hz), 151.49, 148.66, 147.75, 143.82, 139.53, 139.00, 138.70, 132.54, 131.27, 131.22, 129.68, 129.22 - 128.38 (m), 128.69, 127.47, 127.39, 126.53, 121.99 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz), 119.59, 118.72 - 117.87 (m), 117.57, 115.68, 112.90 - 112.05 (m),
68.95, 58.79, 56.56, 56.41, 53.51, 41.71, 37.98, 35.45, 31.98, 30.14, 26.43, 16.88, 15.99, 12.65.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C49H53F2N8O8S2の計算値、983.3395. 実測値：983.3569。
化合物221の合成例：N1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-N3-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)マロンアミド。
Figure 2023159166000635
3-((4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロパン酸(16.8 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(15.5 mg、0.033 mmol) のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(17.28 mg、0.033 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を高真空下で
蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製すると、19.5 mgの生成物(収率67%)が得られた。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (bs, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5 Hz, 4H), 7.59 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 15.7, 5.0 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.20 -
3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (dq,
J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz
, dmso) δ 180.62, 171.91, 169.34, 166.16, 166.03, 156.02 (dd, J = 246.8, 7.1 Hz), 152.34 (dd, J = 249.4, 8.1 Hz), 151.43, 148.69, 147.73, 143.79, 139.50, 138.69, 138.54, 132.98, 131.17, 131.13, 129.68, 129.11 - 128.65 (m), 128.67, 128.01, 127.45, 126.53, 122.21 - 121.73 (m), 119.70, 118.63 - 117.89 (m), 117.54, 115.66, 112.35 (dd, J = 23.5, 3.0 Hz), 68.93, 58.79, 56.66, 56.52, 53.49, 44.32, 41.70, 37.97, 35.60, 26.33, 16.85, 15.96, 12.62. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C48H51F2N8O8S2の計算値、969.3239. 実測値：969.3272。
化合物222の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000636
3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパン酸(12.5 mg、0.02 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(11.69 mg、0.03 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(13.02 mg、0.03 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を蒸発させて乾
燥させた。粗製生成物を、炭酸シリカカートリッジ(100 mg)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤
として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH
、90:9:1)で精製すると、14.1 mgの生成物(収率64%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.57 (q, J =
7.4, 6.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 12.3, 10.6 Hz, 8H), 3.52 (dd, J = 53.7, 15.5 Hz, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.74 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.96 (t, 3H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 180.41, 171.91, 169.38, 166.32, 166.06, 156.01 (dd, J = 246.5, 6.7 Hz), 152.34 (dd, J = 249.2, 8.3 Hz), 151.44, 147.73, 144.60, 144.28, 139.50, 138.06, 137.84, 131.17, 129.66, 128.75 (d, J = 8.0 Hz), 128.65, 127.43, 121.86 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 118.34 (m), 117.58, 115.42, 115.18, 112.28 (dd, J = 23.1, 3.5 Hz), 68.89, 58.75, 56.54, 56.43, 53.49, 50.10, 45.56, 41.68, 41.19, 40.95, 37.95, 35.52, 26.36, 16.85, 15.96, 12.62. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C46H54F2N9O8S2の計算値、962.3504. 実測値：962.3694。
化合物301の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3-ブチルアミド-2,6-ジフルオロベ
ンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタンアミド)-3,3-ジメチル
ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-
カルボキサミド。
Figure 2023159166000637
4-(4-(3-(3-ブチルアミド-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-
イル)フェノキシ)ブタン酸(27 mg、0.05 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジ
メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(26.6 mg、0.06 mmol) のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(29.64 mg、0.06 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同
じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ上
でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物
をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製することにより、37mgの生成物(収率76%)が得ら
れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (bs, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 2H),
7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3 Hz, 4H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.09 - 1.87
(m, 4H), 1.61 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 180.92, 171.97, 171.67, 171.61, 169.68, 158.33, 154.61 (dd, J = 244.6, 7.1 Hz), 151.44, 150.34 (dd, J = 248.8, 8.2 Hz), 148.52, 147.72, 143.71, 139.52, 138.48, 131.32, 131.17, 130.42, 129.64, 128.65, 128.28, 127.43, 126.50, 126.06 (d, J = 10.1 Hz), 123.23 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz), 118.47 - 117.44 (m), 117.55, 115.65, 115.18, 111.60 (d, J = 25.0 Hz), 68.92, 67.13, 58.74, 56.48,
56.42, 41.67, 37.99, 37.57, 35.26, 31.32, 26.41, 25.07, 18.56, 15.96, 13.57.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C50H54F2N7O7Sの計算値、934.3773. 実測値：934.2690。
化合物302の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾイ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノ
イル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボ
キサミド。
Figure 2023159166000638
4-(4-(3-(3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1 H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)
フェノキシ)ブタン酸(11.5 mg、0.03 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピ
ロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(23.79 mg、0.05 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(14.58 mg、0.03 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ(1g)上
でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物
をPTLC(MeOH:DCM、9:1)で精製することにより、17.5mgの生成物(収率80%)が得られた。1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 - 8.47 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 7.40 (dd, 4H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s,
2H), 5.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 4.23 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 2H), 2.58 - 2.26 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 - 1.82 (m, 4H), 0.94 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, dmso) δ 182.20, 171.97, 171.63, 169.69, 158.31, 151.43,149.20 (dd, J = 234.8, 6.5 Hz), 148.45, 147.72, 146.01 (dd, J = 241.2, 7.9 Hz), 143.55,
139.51, 137.92, 133.42 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz), 131.18, 130.49, 129.65, 128.65, 128.24, 127.44, 126.47, 118.32 - 117.22 (m), 117.57, 116.91 - 116.23 (m), 115.84, 115.19, 111.36 (dd, J = 22.3, 2.9 Hz), 68.92, 67.14, 58.74, 56.50, 56.41, 41.68, 37.97, 35.25, 31.33, 26.41, 25.07, 15.95.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C46H48F2N7O6Sの計算値、864.3354. 実測値：864.3437。
化合物303の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000639
4-(4-(3-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタン酸(19.4 mg、0.04 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノ
イル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(20.76 mg、0.04 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(25.45 mg、0.05 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で4時間
攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示して
いる。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ(1g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製することにより、29mgの生成物(収率77%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 4H), 0.96 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ
181.30, 171.97, 171.61, 169.68, 158.80 (dd, J = 247.2, 7.9 Hz), 158.33, 151.44,
148.52, 147.72, 143.70, 139.51, 138.38, 132.14 (t, J = 9.9 Hz), 131.30, 131.17,
130.44, 129.64, 128.64, 128.27, 127.43, 126.48, 117.76 (t, J = 23.3 Hz), 117.54, 115.78, 115.18, 112.29 (dd, J = 21.0, 4.2 Hz), 68.92, 67.13, 58.74, 56.48, 56.42, 41.67, 37.98, 35.26, 31.32, 26.41, 25.06, 15.96.LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C46H47F2N6O6Sの計算値、849.3245. 実測値：849.3378。
化合物304の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンア
ミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベン
ジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000640
4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピルスルホニル-アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ブタン酸(7.9 mg、0.01 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾ-l-5-
イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(7.38 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(8.23 mg、0.02 mmol)を室温で加え
た。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1
）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ(1 g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶出剤として使用してろ過した(二、三回洗浄、生成物は固定相について高い親和性を有する)。ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物をPTLC(DCM:MeOH、9:1)で精製すると、7.2 mgの生成物(収率52%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (bs, 1H), 9.73 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.8, 4.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 4H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.72 (dq, J = 16.3, 10.5, 8.9 Hz,
4H), 0.95 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.77 , 172.43 , 172.39 , 170.12 , 156.38 (dd, J = 246.2, 7.1 Hz), 152.75 (dd, J = 249.8, 9.0 Hz), 151.87 , 148.13 , 145.23 , 144.35 , 139.92 , 138.09 , 137.78 , 131.59 , 130.05 , 129.21 - 128.76 (m), 127.84 , 122.32 (d, J = 13.1 Hz), 119.83 -
118.25 (m), 118.03 , 115.53 , 114.96 , 112.68 (d, J = 22.7 Hz), 69.30 , 59.13 ,
57.62 , 56.79 , 55.33 , 53.88 , 53.06 , 50.11 , 42.07 , 38.38 , 35.68 , 33.27 ,
26.83 , 23.09 , 17.26 , 16.37 , 13.04. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C47H58F2N9O7S2の計算値、962.3868. 実測値：962.3986。
化合物305の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)ブタンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000641
4-[4-(3-ベンゾイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェノキシ]ブタン酸(26.5 mg、0.07 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキ
シ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(30.91 mg、0.07 mmol)のDMF(2 ml)溶液に、TEA(0.2 ml、1.43 mmol)およびPyBOP(37.88 mg、0.07 mmol)を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。DMFを高真空下で除去した。粗製生成物を炭酸シリカカートリッジ(1g)上でDCM:MeOH(9:1)を溶
出剤として使用してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、粗製生成物をPTLC(MeOH:DCM、9:1)で精製すると、31 mgの生成物(収率58%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
8.60 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 5H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 6.5, 2.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 5H), 2.13 - 1.84 (m, 4H), 0.96 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 189.87, 172.00, 171.63, 169.69, 158.23, 151.48, 148.29, 147.73, 143.29, 139.64, 139.53, 136.54, 131.52, 131.19, 130.74, 129.65, 128.66, 128.58, 128.55, 128.21, 127.44, 127.05, 118.81, 115.19, 113.74, 68.93, 67.13, 58.75, 56.47, 48.64, 41.68, 38.01, 35.29, 31.33, 26.43, 25.08, 15.99. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C46H49N6O6Sの計算値、813.3434. 実測値：813.3478。
化合物306の合成例：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(プロピルス
ルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エト
キシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
Figure 2023159166000642
2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロピル-スルホニルアミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸(7.9 mg、0.01 mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(7.18 mg、0.02 mmol)のDMF(1 ml)溶液に、TEA(0.1 ml、0.72 mmol)およびPyBOP(8 mg、0.02 mmol)を室温
で加えた。反応混合物を同じ温度で12時間(一晩)攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90
：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合物を高真空下で蒸発させて乾燥させた。粗製生成物を真空下で蒸発させて、粗製生成物をPTLC(DCM:MeOH:NH4OH、90:9:1)で精製することにより、8.1 mgの生成物(収率59%)が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.22 (s,
1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.56 (dh, J = 9.1, 3.4, 2.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.65 (d, J =
15.4 Hz, 4H), 3.22 - 3.05 (m, 6H), 2.64 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.3, 5.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H),0.96 (s/t
重複、12H)。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 180.38 , 171.80 , 169.18 , 168.58 , 156.01 (dd, J = 246.2, 6.8 Hz), 152.34 (dd, J = 249.1, 8.7 Hz), 151.39 , 147.73 ,
144.79 , 143.97 , 139.43 , 137.73 , 137.38 , 131.16 , 129.70 , 128.68 , 128.60 (d), 127.47 , 121.93 (dd, J = 13.8, 3.7 Hz), 118.89 - 118.05 (m), 117.64 , 115.15 , 114.62 , 112.29 (dd, J = 22.2, 3.2 Hz), 69.65 , 68.94 , 68.76 , 58.81 , 57.13 , 56.64 , 55.73 , 53.49 , 53.09 , 49.72 , 41.71 , 37.93 , 35.87 , 26.24 , 16.88 , 15.95 , 12.65. LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C47H58F2N9O8S2の計算値、978.3817.
実測値：978.3933。
(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン-1-スル
ホンアミド（中間体6）の合成。
工程1：2,6-ジフルオロ-3-塩化ニトロベンゾイルの調製。
Figure 2023159166000643
500mLの丸底フラスコに、2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸(30.0g、147.6mmol、1.0当量)、トルエン(160mL)、塩化チオニル(160mL)を入れた。結果として生じる混合物を80℃
で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。その結果、28.2g(86%)の2,6-ジフルオロ-3-塩化ニト
ロベンゾイルが褐色の油として得られた。
工程2：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェ
ニル)メタノン。
Figure 2023159166000644
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22.0 g、111.6mmol、1.1当量)の300mL クロロメ
タン混合液に、三塩化アルミニウム(84.0 g、0.64mol、6.4当量)を数回に分けて加えた。反応を室温で1時間攪拌し、2,6-ジフルオロ-3-塩化ニトロベンゾイル(22.0 g、100.0mmol、1.0当量)を加えた。反応を50℃で一晩加熱してから、反応混合物を室温まで冷まし、氷水(500 mL)に注ぎ、酢酸エチル(500 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライ
ン（500mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して、(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)メタノン(24.4g)が黄色の固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 381.30 [M+1] +.
工程3：(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-
イル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000645
(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)メ
タノン（15.8g、40.8mmol、1.0当量)、(12.0g、200.2mmol、4.9当量)、塩化アンモニウム（7.2g、140.0mmol)、塩酸(50.0ml)のエタノール(80ml)とテトラヒドロフラン(80ml)の混合溶液を一晩かん流した。室温まで冷ました後、混合物をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲル(石油エーテル /酢酸エチル= 1/2)
上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン(8.6g、収率60%)が黄色の固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 351.80 [M+1] +.
工程4： (R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニルの調製。
Figure 2023159166000646
炉乾燥したフラスコを、(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(3.0 g、24 mmol)、トリエチルアミン(7.2 g、72 mmol)およびジクロロメタン(150 mL)で満たした。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで10分間、ドライアイス/アセトニトリル槽において約-30℃に冷却した。塩化スルフリル（6.0g、48mmol）を10分かけて滴下して加えた。反応混合物を1時間、
約-30℃で攪拌し、次いで室温で5時間攪拌した。反応混合物を水性HCl(1 N、70 mL)で希
釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機
層を、HCl水溶液(1N、50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶媒を濃縮して、(R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル(4.5g)を白
色の固形物として得た。
工程5：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオ
ロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000647
(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メ
タノン(8.0 g、22.79 mmol、1.0 当量)のピリジン(25.0 g)溶液に、(R)-3-フルオロピロ
リジン-1-塩化スルホニル(4.6 g、24.60 mmol、1.08 当量)および4-ジメチルアミノピリ
ジン(560.0 mg、4.59 mmol、0.2 当量)を加えた。反応混合物を、40℃で12時間攪拌した
。 溶媒を除去し、水(20mL)を加えた。重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを7～8に調整
し、次いで酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(6.4 g) を黄色の固形物として得た。LC/MS
(ESI) m/z: 505.05 [M+1] +.
工程6：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000648
(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ- フ
ェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(5.82g、11.56mmol、1当量)のジメチ
ルホルムアミド(70ml)の混合液に、水素化ナトリウム(925mg、23.13mmol、鉱物油中、純
度60%、2当量）を0℃で数回に分けて加えた。次いで混合物を0.5時間、0～20℃で攪拌し
た。次いで2-(トリメチルシリル)塩化エトキシメチル(4.24g、25.44mmol、4.5mL、2.2当
量)を滴下して混合物に20℃で加えた。混合物を1.5時間、50℃で攪拌した。混合物に水（150mL）を注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまと
めた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、
真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：
酢酸エチル＝100/1～10/1）により精製した。生成物の(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル) ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フ
ェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(5.01g、6.51mmol、収率56%、純度99%）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z:
765.0 [M+1] +.
工程7：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カ
ルボニル)フェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000649
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2- ジオキサボロラン(349mg、1.37mmol、1.05当量)および(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-
トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオ
ロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホ
ンアミド (1g、1.31mmol、1当量)のジオキサン(7ml)の混合液に、酢酸カリウム(256.97mg、2.62mmol、2当量）および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)] フェロセン ジクロロ
パラジウム(II) (96mg、0.13mmol、0.1当量）を窒素雰囲気下、15℃で一度に加えた。混
合液を85℃で12時間攪拌した。混合物に水（50mL）を注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸
エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20/1～3/1）により精製した。生成
物の(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フ
ェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(1.02g、1.22mmol、収率93%、純度96%）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 811.1 [M+1] +.
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩(中間体7) の例示的合成
工程1：tert-ブチル(S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000650
250mLの丸底フラスコに、(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-アミン (10.0g、49.98m
mol、1.00当量)のジクロロメタン(100ml)、トリエチルアミン(10.0g、99.01mmol、2.00当量)、ジ-tert-ブチル重炭酸塩(13.0g、59.63mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を
室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石
油エーテル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、15.0gのtert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸塩を白色固形物として得た
。
工程2：tert-ブチル (S)-(1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000651
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸塩(15.0g、49.97mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルアセトアミド(100ml)、4-メチル-1,3-チアゾール(9.9g、99.84mmol、2.00当量)
、酢酸カリウム(9.8g、99.86mmol、2.00当量)、パラジウム(II) 酢酸塩 (112.5mg、0.50mmol、0.01当量)の溶液を入れた。得られた溶液を、120℃で2時間攪拌した。反応混合物を水（500mL）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（200mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、7.5g(47%)のtert-ブチルN-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩を
白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 319.13 [M+Na] +.
工程3：(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタン-1-アミン塩酸塩の調
製。
Figure 2023159166000652
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イ
ル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩(7.5g、23.55mmol、1.00当量)のメタノール (20ml)
溶液を入れ、塩化水素（気体）を室温で泡立てた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した
。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、4.4g(86%)の(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エタン-1-アミンを白色固形物として得た。
工程4：tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000653
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロ
リジン-2-カルボン酸(4.7g、20.32mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)溶液、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (7.8g、60.35mmol、3.00当量)、o-(7-
アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリ
ン酸塩(11.5g、30.26mmol、1.50当量)、(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エタン-1-アミン (4.4g、20.15mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水（20mL）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、減圧下でオーブン内で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、5.0g(57%)のtert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 432.15 [M+1] +.
工程5：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000654
500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸塩 (5.0g、11.59mmol、1.00当量)のメタノール (200ml)溶液を入れ、次いで塩化水素（気体
）を反応混合物内に室温で2時間泡立てた。得られた混合液を真空下で濃縮した。これに
より、3.2g(83%)の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを赤色固形物として得た。
工程6：tert-ブチル((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾー
ル-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソ
ブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000655
25mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ-3,3-ジメチルブ
タン酸(2.0g、8.65mmol、0.99当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)溶液、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (3.4g、3.00当量)、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-
イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(5.0g、1.50当量)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩(3.2g、8.70mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（60mLx3）で抽出し、水（100mLx2）で洗浄した。有機層を一つにまとめ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸
エチル／石油エーテル（1：3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、4.0g(84%)のtert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 545.30 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000656
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イ
ル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(4.0g、7.34mmol、1.00当量)
のメタノール (30ml)溶液を入れ、次いで塩化水素（気体）を反応混合物内に室温で2時間泡立てた。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、3.5gの(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾー
ル-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を黄色固形物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 445.05 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 8.57-8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (b, 3 H), 7.46-7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.57-4.51 (m, 1 H), 4.34 (b, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.53-3.49 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H),
2.10-2.07 (m, 1 H), 1.83-1.81 (m, 1 H), 1.40-1.30 (m, 3 H), 1.03 (s, 9 H).
N-(2-メチル-5'-モルホリノ-6'-(ピペリジン-4-イルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イ
ル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩(中間体8)の例示的合成
工程1：4-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)モルホリンの調製。
Figure 2023159166000657
5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン-3-アミン(4g、20.94mmol、1当量)のジメチルホルムア
ミド(40ml)混合液に、水素化ナトリウム(2.51g、62.83mmol、鉱物油中60%、3当量)を0℃
で加えた。混合物を0.5時間、25℃で攪拌した。次いで1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(7.29g、31.41mmol、3.94mL、1.5当量) を混合物に加えた。混合液を80℃で1.5時間
攪拌した。混合液を水（200mL）で希釈し、酢酸エチル（70mLx2）で抽出した。一つにま
とめた有機層を水（100mLx2）、ブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝15：1～8：1）により精製した。化合物4-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジル)モルホリン(3.4g、13.02mmol、収率62%）を明緑色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 4H).
工程2：4-(2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピ
リジン-3-イル)モルホリンの調製。
Figure 2023159166000658
4-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-ピリジル)モルホリン (2.0g、7.66mmol、1当量)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.92g、11.49mmol、1.5当量)のジオキサン(25ml)混合液に、酢酸カリウ
ム(2.26g、22.98mmol、3当量)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラ
ジウム(ii)ジクロリド ジクロロメタン錯体(625mg、0.76mmol、0.1当量)を加えた。混合物を脱気し、窒素で3回充填し、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。混合物をろ過し
、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。粗生成物の4-[2-フルオロ-5-(4,4,5,5- テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロ
ラン-2-イル)-3-ピリジル]モルホリン (5.0g、粗）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 309.1 [M+1] +.
工程3：N-(6'-フルオロ-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166000659
N-(5-ブロモ-6-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.5g、4.18mmol、1当量)および4-[2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジル]モルホリン(2.70g、8.77mmol、2.1当量)のジオキサン(15ml)混合液に、炭酸カリウム(1.73g、12.53mmol、3当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ii)ジクロリド ジクロロメタン錯体(341mg、0.41mmol、0.1当量)および水(3ml)を加えた。混合液を脱気し、窒素を3回充填した。次いで混合液を、窒素雰囲気下、100℃で4時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：2～1：4）により精製した。化合物N-[5-(6-フルオロ-5-モルホリノ-3-ピリジル)-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.3g、2.82mmol、収率67%）を黄色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
工程4：tert-ブチル 4-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000660
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸塩 (2.62g、13.03mmol、1.5当量)
のジメチルホルムアミド(100ml)混合液に、水素化ナトリウム(764mg、19.11mmol、純度60%、2.2当量)を15℃で加えた。混合液を0.5時間、15℃で攪拌し、N-[5-(6-フルオロ-5-モ
ルホリノ-3-ピリジル)-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(4g
、8.69mmol、1当量)を反応混合液に加え、2時間、80℃で攪拌した。混合液を水（200mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（20mL）で希釈し、酢酸エチル（40mLx4）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル（V/V＝5：1、30mL）で粉末化し、ろ過により集めた。化合物tert-ブチル 4-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリ
フルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]ピ
ペリジン-1-カルボン酸塩 (4.5g、7.01mmol、収率80%）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 642.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23
- 8.09 (m, 4H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m,
1H), 7.07 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
工程5：N-(2-メチル-5'-モルホリノ-6'-(ピペリジン-4-イルオキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000661
tert-ブチル 4-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピ
リジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸塩(4.5g、7.01mmol
、1当量)のジクロロメタン(100ml)混合液に、塩化水素/ジオキサン(4M、17mL、10当量)を加えた。混合液を15℃で1時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。化合物N-[6-メチル-5-[5-モルホリノ-6-(4-ピペリジルオキシ)-3-ピリジル]-3-ピリジル]-3-(トリフルオロ
メチル)ベンズアミド(4.5g、粗、塩酸塩）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 542.2 [M+1] +.
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(中間体9)の例示的合成
工程1：4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製。
Figure 2023159166000662
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された1Lの丸底フラスコ内に、4-ブロモベンゾニトリル (20g、109.88mmol、1.00当量)のDMA(250ml)溶液、4-メチル-1,3-チアゾール(21.88g、220.67mmol、2.00当量)、Pd(OAc)2(743mg、3.31mmol、0.03当量)およびKOAc (21.66g、220.71mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を、150℃で5時間攪拌した。反応混合
物を、水/氷浴で冷却し、1Lの水で希釈した。得られた溶液を3x300mLの酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を3x300mLの水、1x300mLのブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100-1:5)を用いたコンビフラッシュで精製した。これにより、20g(91%)の4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリルをベージュ色の固形物として得た。
工程2：(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミンの調製。
Figure 2023159166000663
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された3Lの三つ首丸底フラスコ内に、4-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル (35g、174.77mmol、1.00当量)のテトラヒド
ロフラン(1000ml)溶液を入れた。続いて、LiAlH4(20g、526.32mmol、3.00当量)を、0℃で10分間、数回に分けて加えた。得られた溶液を、油浴中、60℃で3時間攪拌した。反応物
を、水/氷浴を用いて0℃に冷却し、次いで20mLの水、20mLのNaOH(15%)、および60mLの水
を加えることによりクエンチした。得られた溶液を200mLの酢酸エチルで希釈した。固形
物を濾過して除去した。ろ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。
これにより、20g(56%)の[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミンを黄色油状物として得た。
工程3：tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベン
ジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000664
50mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2.7g、11.68mmol、1.20当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)溶液、DIEA(2.52g、19.50mmol、1.20当量)、HATU (4.47g、11.76mmol、1.20当量)、[4-(4-メ
チル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(2g、9.79mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、25℃で一晩攪拌した。次いで、反応を、20mLの水の添加によりクエンチさせ、3x20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（20：1）とともに残留物
をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、1g(24%)のtert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリ
ジン-1-カルボン酸塩を黄色固形物として得た。
工程4：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジ
ン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000665
1000mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(45g、107.78mmol、1.00当量)、塩化水素(13.44 L)のジオキサン(300ml)溶液を入れた。得られた
溶液を、20℃で2時間攪拌した。固形物を濾過により集めた。これにより、37.3g(98%)の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリ
ジン-2-カルボキサミド 塩酸塩を黄色固形物として得た。
工程5：tert-ブチル((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)
カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000666
1000mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチ
ルブタン酸(15.73g、68.01mmol、1.20当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(500ml)溶液、DIEA (29.2g、225.94mmol、4.00当量)、HATU (25.9g、68.12mmol、1.20当量)および(2S,4R)-2-アミノ-5-クロロ-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]
メチル]ペンタンアミド(20g、56.52mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、20℃で16時間攪拌した。次いで、反応を、200mLの水の添加によりクエンチさせ、3x100mLの酢酸
エチルで抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（2：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、15.2g(51%)のtert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を黄色固形物として得た。
工程6：(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000667
500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-([[4-(4-
メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(12g、22.61mmol、1.00当量)のジオキサン(20ml)溶液、および塩化水素(3.584 L)のジオキサン(80ml)溶液を入れた。得られた
溶液を、25℃で2時間攪拌した。固形物を濾過により集めた。これにより、5.1g(48%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩を黄色固形物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 431 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.84-9.82 (s
, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 9H).
tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩（中間体10）の例示的合成
工程1：tert-ブチル 4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000668
100mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(900.0mg、3.26mmol
、1.00当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を入れた。DIEA(841.0mg、6.52mmol、2.00当量)およびtert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸塩 (694.4mg、3.26mmol、1.00当量)を加えた。数分後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.1g、9.78mmol、3.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応を水（30mL）によりクエンチさせ、ジクロロメタン（30mLx2）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物を、酢酸エチル/石油エーテル（1：4）を用いてシリカゲルカラムに入れた。これにより
、1.3g(91%)のtert-ブチル4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリ
ジン-1-カルボン酸塩を得た。LC/MS (ESI) m/z: 438.30 [M+1] +.
工程2：1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジンの調製。
Figure 2023159166000669
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)
メチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩(1.3g、0.64mmol、1.00当量)、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド(5ml)のジクロロメタン(10ml)溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。これにより、2,2,2-トリフルオロ酢酸（1：1）を含む1.3g(97%)の1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)
ピペラジン化合物を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 338.05 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 2-(4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリ
ジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000670
100mLの丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロ酢酸（1：1）を含む1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン化合物(1.3g、2.88mmol、1.00当量)のTHF(20ml)溶液を入れた。水酸化ナトリウム(1M、10ml)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(782.2mg、4.03mmol、1.40当量) を加えた。得られた溶液を、氷浴中、0℃で30分間攪拌した。得ら
れた溶液を水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（40mLx2）で抽出した。有機層を減圧下で蒸
発させて濃縮し、残留物を、酢酸エチル/石油エーテル（2：3）を用いてシリカゲルカラ
ムに入れた。これにより、983.4mg(76%)のtert-ブチル 2-(4-((4-(4-ブロモフェニル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 452.15 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000671
100-mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-((4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (983.4mg、2.18mmol、1.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.1g、4.36mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(358.1mg、0.44mmol、0.20当量)、酢酸カリウム(641.0g、6.54mmol、3.00当量)の1,4-ジオキサン(30ml)溶液を入れた。窒素下で得られた溶液を一晩、油槽中、85℃で
攪拌した。固形物を濾過して除去した。ろ液を減圧下で蒸発させて濃縮し、残留物を、酢酸エチル/石油エーテル（1：1）を用いてシリカゲルカラムに入れた。これにより、783.4mg(72%)のtert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩を黄色固形物とし
て得た。LC/MS (ESI) m/z: 500.30 [M+1] +.
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R) -3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジ
ン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)- 3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例320）の例示的合成
工程1： tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000672
250mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(5.0g、18.0mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩(4.9g、24.9mmol、1.4当量)、エタンペル酸素酸アセチル; ソジオボラニル（sodioboranyl）酢酸塩 (13.2g、62.3mmol、3.5当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。
その後、1mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液をジクロ
ロメタン（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、4.2g(54%)のtert-ブチル4-[4-(4-ブロモフェニル) ピペラジン-1-イル] ピペリジン-1-カルボン酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 426.10 [M+1] +.
工程2：1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000673
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸塩(4.2g、9.8mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、塩化
水素(5ml)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、3.0g(85%)の1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラ
ジン塩酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 325.95 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000674
100mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩
酸塩(3.0g、8.3mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、トリエチルアミン (2.0g、19.8mmol、2.4当量)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(2.3g、11.8mmol、1.4当量)を入れた
。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その後、1mLの水／氷を添加することによって反
応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、2.0g(53%)のtert-ブチル2-[4-[4-(4-ブロモフェニル) ピペラジン-1-イル] ピペリジン-1-イル] 酢酸
塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 440.30 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 2-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000675
20～30mLの密閉管に、tert-ブチル2-[4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]ピ
ペリジン-1-イル]酢酸塩 (2.0g、4.5mmol、1.0当量)のジオキサン(10ml)溶液、4,4,5,5-
テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3g、9.1mmol、2.0当量)、KOAc(874.6mg、8.9mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(700.6mg、0.9mmol、0.2当量)を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、85℃で攪拌した
。その後、1mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸
エチル（20mlx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、630.0mg(29%)のtert-ブチル 2-(4-[4-[4-(4, 4, 5, 5-
テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル) フェニル] ピペラジン-1-イル] ピペ
リジン-1-イル) 酢酸塩を黒色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 486.25 [M+1] +.
工程5：tert--ブチル (R)-2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジ
ン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000676
20～30mLの密閉管に、tert-ブチル2-(4-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (630.0mg、1.3mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(4:1ml)溶液、(3R)-N-(3-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-カルボニル-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンア
ミド (300.0mg、0.6mmol、0.5当量)、Pd(dppf)Cl2(46.9 mg)、炭酸ナトリウム(99.2mg、0.9mmol、0.7当量)を入れた。得られた溶液を105℃で2時間攪拌した。次いで、1mLの水/氷を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた
。これにより、256.0mg(25%)のtert-ブチル 2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸塩を黄色固形物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 782.05 [M+1] +.
工程6：(R)-2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000677
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-
フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸塩 (256.0mg、0.3mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、トリフルオロ酢酸(2ml)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、120.0mg(50%)の2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]
アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 726.15 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボ
キサミドの調製。
Figure 2023159166000678
100mLの丸底フラスコに、2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸(120.0mg、0.3mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(88.2mg、0.4mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (64.1mg、1.0mmol、3.0当量)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(87.8 mg)を入れた。得られた溶液を室温で1時間
攪拌した。その後、1mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶
液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、42.9mg(23%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジ
ン-1-イル]ピペリジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボ
キサミドをオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1152.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 1H), 9.96 (brs, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36-5.15 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 5H),3.03 (d,
J = 16.1 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 5H), 2.34-2.03 (m, 7H), 1.87-1.72 (m,3H), 1.47-1.37 (m, 6H), 0.93 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(((3R,5S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチ
ル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例360）の例示的合成
工程1：tert-ブチル ビス(2-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000679
1-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)プロパン-2-オール(10g、75.08mmol、10mL、1当量)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に、Boc無水物(17.2g、78.84mmol、18mL、1.05当量)およびトリエチルアミン(22.8g、225.25mmol、31.3mL、3当量)を加えた。混合液を15℃で12時間攪拌した。水（400mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1）により精製して、tert-ブチルN,N-ビス(2-
ヒドロキシプロピル)カルバミン酸塩(14.7g、63.01mmol、収率83%）を白色固形物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 256.1 [M+23] +.
工程2：tert-ブチル ビス(2-オキソプロピル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000680
塩化オキサリル(16.3g、128.5mmol、3当量)のジクロロメタン(100ml)溶液に、ジメチルスルホキシド (13.4g、171.45mmol、4当量)のジクロロメタン(100ml)溶液を-70℃で滴下
して加えた。混合液を0.5時間、-70℃で攪拌した。tert-ブチル N,N-ビス(2-ヒドロキシ
プロピル)カルバミン酸塩(10g、42.86mmol、1当量)のジクロロメタン(100ml)溶液を、こ
の混合液に滴下して加え、混合液をさらに0.5時間、-70℃で攪拌した。次いでトリエチルアミン (21.7g、214.31mmol、5当量) を反応混合液に-70℃で加えた。混合液を15℃に加
温し、2時間、15℃で攪拌した。反応混合液を水（500mL）で希釈し、ジクロロメタン（300mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（300mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1）により精製して、 tert-ブチルN,N-ジアセトニルカルバミン酸塩(6.4g、27.91mmol、収率65%）を無色油状物として得た。
工程3：tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸塩
の調製。
Figure 2023159166000681
tert-ブチルN,N-ジアセトニルカルバミン酸塩(6.4g、27.91mmol、1.2当量)および4-ブ
ロモアニリン(4g、23.26mmol、1当量)のメタノール (70ml)溶液に、酢酸(7ml)を加えた。混合液を15℃で0.5時間攪拌した。ボラン；2-メチルピリジン(4.98g、46.52mmol、2当量)を加え、その後、混合液を12時間、15℃で攪拌した。反応混合液を水（120mL）で希釈し
、酢酸エチル（80mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（100mLx2）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝20：1～5：1）により精製して、tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-3,5- ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸塩 (8g、21.66mmol、収率93%）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 369.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.79 (d,
J=6.0 Hz, 6H).
工程4：1-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチルピペラジンの調製。
Figure 2023159166000682
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸塩 (8g、21.66mmol、1当量)のジクロロメタン(100ml)溶液に、4M 塩酸のジオキサン(90ml)溶液を加
えた。混合液を15℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物の1-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチル-ピペラジン (6.6g、21.59mmol、収率99%、塩酸塩)を白色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
工程5：tert-ブチル 4-((4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000683
1-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチル-ピペラジン(6.6g、21.59mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(100ml)溶液に、酢酸ナトリウム(5.31g、64.78mmol、3当量)を加えた。混合物を15℃で10分間攪拌した。Tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸塩 (5.99g、28.07mmol、1.3当量)を加え、混合物を15℃で20分間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリ
ウム(2.71g、43.19mmol、2当量)を加え、次いで混合物をさらに12時間、15℃で攪拌した
。反応混合液を水（500mL）で希釈し、酢酸エチル（300mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（300mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し
、減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/
酢酸エチル＝10：1～3：1）により精製して、tert-ブチル 4-[[4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル- ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸塩(6.6g、14.01mmol、収率64%、純度99%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 466.1 [M+1] +; 1H-NMR
(400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.29 (dd, J=6.4, 10.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 6H).
工程6：1-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチル-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジンの調製。
Figure 2023159166000684
tert-ブチル4-[[4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸塩 (6.6g、14.15mmol、1当量)のジクロロメタン(50ml)溶液に、4M
塩酸のジオキサン (50mL、14.13当量)溶液を加えた。混合液を15 ℃で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（100mL）で粉末化して、1-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン (6g、粗、塩酸塩)を白色固形物として得た。
工程7：tert-ブチル 2-(4-(((3R,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000685
1-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジメチル-4-(4-ピペリジルメチル)ピペラジン(6g、14.90mmol、1当量、塩酸塩)のアセトニトリル(100ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(9.63g、74.48mmol、12.9mL、5当量)およびtert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (2.91g、14.9mmol、2.2mL、1当量)を加えた。混合液を80℃で1.5時間攪拌した。反応混合液を水（200mL）で希釈し、酢酸エチル（100mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～2：1）により精製
して、tert-ブチル 2-[4-[[(3S,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (580mg、1.21mmol、収率16%)を白色固形物として得
て、および2-[4-[[(3R,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メ
チル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (2.7g、5.62mmol、収率75%）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.09 (t, J=9.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 10H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 0.84 (d, J=6.0 Hz, 6H).
工程8：tert-ブチル 2-(4-(((3R,5S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000686
tert-ブチル2-[4-[[(3R,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1- l]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (150mg、0.31mmol当量)、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3- [5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシ
メチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(253mg、0.31mmol、1当量)、フッ化セシウム(190mg、1.25mmol、4当量)および4-ジtert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-ア
ニリン;ジクロロパラジウム(22mg、0.03mmol、0.1当量)のジオキサン(4ml)および水(0.4ml)の混合溶液を脱気し、窒素でパージ（3x）して、次いで混合液を3時間、窒素雰囲気下
、95℃で攪拌した。反応混合液を水（15mL）で希釈し、酢酸エチル（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：1～50：1）により精製して、tert-ブチル2-[4-[[(3S,5S)-4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (170mg、0.15mmol、収率50%）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 543.0 [M/2+1] +.
工程9：メチル 2-(4-(((3R,5S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリ
ジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000687
tert-ブチル2-[4-[[(3R,5S)-4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジ
ン- 1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (170mg、0.15mmol、1当量)のメタ
ノール(4ml)溶液に、4M 塩酸のジオキサン (8ml)溶液を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサン、メタノールおよび塩酸を取り除き、粗生成物のメチル 2-[4-[[(3R,5S)-4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェ
ニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (120mg、0.15mmol、収率97%）を明黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程
に使用した。LC/MS (ESI) m/z: 782.5 [M+1] +.
工程10：2-(4-(((3R,5S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000688
メチル 2-[4-[[(3R,5S)-4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (120mg、0.15mmol、1当量)
のメタノール (3ml)と水(1ml)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(32mg、0.76mmol、5当
量)を加えた。混合液を40℃で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。混合液を塩酸（2M）によりpH4～5に調節し、減圧下で濃縮して、水を除去した。残留物を半分取逆相HPLCにより精製して、2-[4-[[(3R,5S)-4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ- 3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリ
ジル]酢酸(90mg、0.11mmol、収率76%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 768.4 [M+1] +.
工程11： (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(((3R,5S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)
フェニル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェ
ニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000689
2-[4-[[(3R,5S)-4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-3,5-ジメチ
ル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸(90mg、0.11mmol、1当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ- 3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (56mg、0.11mmol、1当量、塩酸塩)、トリエチルアミン(23 mg,0.23mmol、2当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(19mg、0.14mmol、1.2当量)のジメチルホルムアミド(2ml)混合液を0.5時間、40℃
で攪拌した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol、1.5当量)を加え、次いで混合液を2.5時間、40℃で攪拌した。溶液を半分取逆相HPLCにより精製して、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[(3R,5S)- 4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[
[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-5-イル]フェニル]-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチア
ゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(66.1mg、0.05mmol、収率44%、純度97%、ギ酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 597.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H),
8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.39 - 5.21 (m, 1H), 4.91 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 6H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 6H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.51 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.03 (br d, J=6.0 Hz, 6H), 0.96 (s, 10H).
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2-(2-(2-(2-(4-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフ
ルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エ
トキシ)エトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-
イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例346）の例示的合成
工程1：tert-ブチル2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000690
2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノール(38g、256.34mmol、34mL、5当量)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に、水素化ナトリウム(2.46g、61.52mmol、純度60%、1.2当量)を窒素下、0℃で1時間にわたり加えた。反応混合液を1時間攪拌した。次いで当該溶液に、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(10g、51.27mmol、7.58mL、1当量)のテトラヒドロフ
ラン(100ml)溶液を0℃で滴下して加え、反応混合液をさらに12時間、20℃で攪拌した。混合液を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1）により精製した。Tert-ブチル2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキ
シ)エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (3g、11.35mmol、収率22%）を黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 2H), 3.81 - 3.57 (m, 12H), 2.61 (br s, 1H), 1.47
(s, 9H).
工程2：tert-ブチル 2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸塩
の調製。
Figure 2023159166000691
tert-ブチル 2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (1g、3.78mmol、1当量)のジクロロメタン(20ml)溶液に、パラトルエン塩化スルホニル (2.1g、11.35mmol、3当量)およびトリエチルアミン (1.9g、18.92mmol、5当量)、4-ジメチルアミノピリジン(462mg、3.78mmol、1当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。混合物を水（30mL）でクエンチさせ、ジクロロメタン（30mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～1：1）により精製した。Tert-ブチル2-[2-[2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (500mg、1.19mmol、収率31%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 441.1 [M+23] +.
工程3： tert-ブチル 2-(2-(2-(2-(4-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000692
tert-ブチル 2-[2-[2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (200mg、0.477mmol、1当量)のアセトニトリル(5ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン (370mg、2.87mmol、6当量)、N-[6-メチル-5-[5-モルホリノ-6-(4-ピペリジルオキシ)-3-ピリジル]-3-ピリジル]-3- (トリフルオロメチル)ベンズアミド;塩酸塩およびヨウ化カリウム(79mg、0.477mmol、1当量)を加えた。混合液を100℃で12時間攪拌した。
混合液を水（30ml）でクエンチして、酢酸エチル（30mlx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取-TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で精製した。tert-ブチル2-[2-[2-[2-[4-[[5-[2- メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペリジル]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (200mg、0.253mmol、収率53%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 788.2 [M+1] +.
工程4：2-(2-(2-(2-(4-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸の調製。
Figure 2023159166000693
tert-ブチル 2-[2-[2-[2-[4-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]
アミノ] -3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペリジル]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]酢酸塩 (200mg、0.253mmol、1当量)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリ
フルオロ酢酸(578mg、5.08mmol、20当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。混
合液を濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。2-[2-[2-[2-[4-[[5-[2-メチル-5-[[3- (トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペリジル]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸(200mg
、粗、トリフルオロ酢酸)を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 732.2 [M+1] +.
工程5：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2-(2-(2-(2-(4-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセチル)-L-バリル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾー
ル-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000694
2-[2-[2-[2-[4-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピ
リジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペリジル]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸(200mg、0.236mmol、1当量、トリフルオロ酢酸)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ- N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フ
ェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (170mg、0.354mmol、1.5当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (38mg、0.283mmol、1.2当量)、トリエチルアミン (119mg、1.18mmol、5当量)および1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(68mg、0.354mmol、1.5当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。混合物を水（30mLx3）でクエンチさせ、ジクロロメタン/メタ
ノール（10：1、30mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
残留物を、分取HPLCで精製した。(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[5-[2-メチル-5-[[3- (トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリ
ノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペリジル]エトキシ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド(136.7mg、0.107mmol、収率45%、純度98%、2ギ酸）を黄色
固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1144.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 7.20 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.67 - 3.49 (m, 12H), 3.09 (br s, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (br t, J = 5.6 Hz, 1H),
2.44 (d, J = 4.4 Hz, 9H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
N-(6'-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル-5'-モ
ルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（例356）の例示的合成
工程1：2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製。
Figure 2023159166000695
2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノール(5.00g、33.29mmol、1.00当量)および4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.59g、8.32mmol、0.25当量)のジクロロメタン(50ml)の混合液に、トリエチルアミン (1.68g、16.65mmol、2.3mL、0.5当量)を窒素下、25℃で一度に加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した。混合液をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1/1～0：1）により精製して、2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(1.72g、5.65mmol、収率17%）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 6H), 2.46 (s, 3H).
工程2：tert-ブチル 5-アミノ-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-5-オキソ吉
草酸塩の調製。
Figure 2023159166000696
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソ-吉草酸(40g、118.56mmol、1当量)、ピリジン (18.76g、237.13mmol、2当量)およびジ-tert-ブチル重炭酸塩(41.40g、189.70mmol、1.6当量)のジオキサン (400ml)の混合液を0.5時間、0℃で攪拌した
。次いで、重炭酸アンモニウム(28.12g、355.69mmol、3当量)を、0℃で反応混合液に加えた。混合液を12時間、15℃で攪拌した。混合液を水（1000mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（200mLx4）で希釈し、一つにまとめた有機層をブライン（200mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル（V/V＝3：1、100mL）で粉末化し、次いでろ過により回収した。化合物tert-ブチル 5-アミノ-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-吉草酸塩(35g、104.05mmol、収率87%）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.34 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.63 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.50 - 4.17 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.96 (d, J=7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 9H).
工程3：tert-ブチル 4,5-ジアミノ-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000697
tert-ブチル 5-アミノ-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-吉草酸塩(30g
、89.18mmol、1当量)のメタノール (300ml)溶液に、パラジウム炭素(8g、純度10%）を窒
素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を40℃で12時間、水素下（45Psi）で攪拌した。混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を行
うことなく、残留物を次の工程に使用した。化合物tert-ブチル 4,5-ジアミノ-5-オキソ-吉草酸塩(17g、84.05mmol、収率94%）を灰色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.04 - 2.58 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
工程4：メチル 4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチル安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000698
メチル 4-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸塩 (5.00g、30.09mmol、1.00当量)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液にイミダゾール(6.15g、90.27mmol、3.00当量)を加えた。混合
液を0.5時間、15℃で攪拌して、次いでクロロトリメチルシラン(6.80g、45.14mmol、5.5mL、1.50当量)を加えた。得られた混合液をさらに14.5時間、15℃で攪拌した。この混合液を飽和ブライン（300mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（300mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を1M 塩酸（300mLx2）、ブライン（300mLx3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空下でろ過および濃縮して、メチル 4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキソ-2-メチル-安息香酸塩 (8.00g、28.53mmol、収率95%）を無色油状物として得て、これを
さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LC/MS (ESI) m/z: 281.2 [M+1] +.
工程5：メチル 2-(ブロモメチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000699
メチル 4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-メチル-安息香酸塩 (3.00g、10.70mmol、1.00当量)の四塩化炭素(40ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(2.29g、12.84mmol、1.20当量)および2,2-アゾビスイソブチロニトリル(88mg、0.54mmol、0.05当量)を加え
た。混合液を15℃で0.5時間攪拌し、次いで80℃に加熱して、さらに2.5時間、80℃で攪拌した。混合液を水(300mL)に注いで、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（200mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（300mLx3）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、真空下でろ過および濃縮して、メチル2-(ブロモメチル)-4-[tert-ブ
チル(ジメチル)シリル]オキシ-安息香酸塩 (4.00g、8.39mmol、収率78%、純度75%）を明
黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC/MS (ESI) m/z: 359.0/361.0 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-
オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000700
メチル 2-(ブロモメチル)-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-安息香酸塩 (10g
、27.83mmol、1当量)およびtert-ブチル 4,5-ジアミノ-5-オキソ-吉草酸塩(5.63g、27.83mmol、1当量)のアセトニトリル(150ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (14.39g、111.32mmol、4当量)を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した。混合液を水（200mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（40mLx6）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[tert-ブチル(ジメチ
ル)シリル]オキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(3g、6.69mmol
、収率24%）を黄色油状物として得て、tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-吉草酸塩(4g、11.96mmol、収率42%）を黄色固形物として得た。
工程7：tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000701
2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩 (251mg、0.82mmol、1.2当量)のN,N-ジメチル ホルムアミド(4ml)溶液に、炭酸カリウム(285mg、2.06mmol、3当量)、ヨウ化カリウム(114mg、0.68mmol、1当量)およびtert-ブチル 5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-吉草酸塩(230mg、0.68mmol、1当量)を加えた。混合液を80℃で1時間攪拌した。溶液を水（20mL）でクエンチさ
せ、ジクロロメタン/メタノール（10：1、20mLx8）で抽出した。有機層を飽和ブライン（20mLｘ1）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を
得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）に
より精製して、tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エ
トキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(275mg、0.58mmol、収率85%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 467.4 [M+1] +.
工程8：tert-ブチル 5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-5-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-2-イル)吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000702
メタンスルホニルクロリド(224mg、1.18mmol、2当量)のN,N-ジメチル ホルムアミド(4ml)溶液に、トリエチルアミン (178mg、1.77mmol、3当量)およびジメチルアミノピリジン (14mg、0.11mmol、0.2当量)およびtert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2- (2-ヒドロキシエ
トキシ)エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(275mg、0.58mmol、1当量)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。溶液を水（10mL）でクエンチさせ、ジクロロメタン/メタノール（10：1、10mLx4）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して、tert-ブチル 5-
アミノ-5-オキソ-4-[1-オキソ-5-[2-[2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ] イソインドリン-2-イル]吉草酸塩(220mg、0.35mmol、収率60%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 621.4 [M+1] +.
工程9： tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-(2-(2-(2-(4-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000703
N-[6-メチル-5-[5-モルホリノ-6-(4-ピペリジルオキシ)-3-ピリジル]-3-ピリジル] -3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(204mg、0.35mmol、1当量、塩化水素）のアセトニト
リル(5ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (137mg、1.06mmol、3当量)およびヨウ化カリウム(58mg、0.35mmol、1当量)およびtert-ブチル 5-アミノ-5-オキソ-4-[1-オキソ-5-[2-[2-[2- (p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]イソインドリン-2-イル]吉草酸塩(220mg、0.35mmol、1当量)を加えた。混合液を100℃で1時間攪拌した。溶液を水（10mL）でクエンチさせ、ジクロロメタン/メタノール（10：1、10mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により
精製して、tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[4-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾイル]アミノ] -3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペ
リジル]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(141mg、0.13mmol、収率37%、純度93%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z:
991.5 [M+1] +.
工程10：N-(6'-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)オキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの
調製。
Figure 2023159166000704
tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[4-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)
ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]-1-ピペリジル]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(141mg、0.14mmol、1当量)のアセトニトリル(1ml)溶液に、ベンゼンスルホン酸(80mg、0.42mmol、3当量)を加えた。混合液を100℃で1時間攪拌した。溶液を水（10mL）でクエンチさせ
、ジクロロメタン/メタノール（10：1、10mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製して、N-[5-[6-[[1-[2-[2-[2-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル) -1-オキソ-イソインドリン-5-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エチル]-4-ピペリジル]オキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(54.1mg、0.057mmol、収率40%、純度97%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 916.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 4H), 3.84 - 3.73 (m, 6H), 3.66 - 3.50 (m, 6H), 3.09 (s, 5H), 2.59 (s, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 7H), 1.99 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H)
N-(6'-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェノキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（例468）の合成例
工程1：N-(2-メチル-5'-モルホリノ-6'-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェノキシ)-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166000705
4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシフェノール(949mg、4.89mmol、1.5当量)の1-メチ
ル-2-ピロリジノン(15ml)の混合液に、tert-ブトキシドカリウム(731mg、6.52mmol、2当
量)およびN-[5-(6-フルオロ-5-モルホリノ-3-ピリジル)-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリ
フルオロメチル) ベンズアミド(1.5g、3.26mmol、1当量)を15℃で一度に加えた。混合液
を140℃でマイクロ波照射を行いながら2時間攪拌した。混合液を水（50mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（30mLx7）で抽出した。一つにまとめた有機層すべてをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物を得た。N-[6-メチル-5-[5-モルホリノ-6-(4-テ
トラヒドロピラン-2-イルオキシフェノキシ)-3-ピリジル]-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(600mg、0.94mmol、収率29%）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 635.1 [M+1] +.
工程2：N-(6'-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166000706
N-[6-メチル-5-[5-モルホリノ-6-(4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシフェノキシ)-3-
ピリジル]-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg、0.31mmol、1当量)のジクロロメタン(5ml)の混合液に塩酸/ジオキサン (4 M、2mL、20当量)を加えた。混合液を15℃で30分間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に使用した。化合物N-[5-[6-(4-ヒドロキシフェノキシ)-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg、粗、
塩酸塩）を褐色固形物として得た。
工程3：N-(6'-(4-(2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェノキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調
製。
Figure 2023159166000707
N-[5-[6-(4-ヒドロキシフェノキシ)-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3 -ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg、0.36mmol、1当量)のアセトニトリル(5ml)溶液に、炭酸カリウム(151mg、1.09mmol、3当量)および1,2-ビス(2-ブロモエトキシ)エ
タン (250.64mg、908.22 umol, 2.5当量)を加えた。混合液を60℃で2時間攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。化合物N-[5-[6-[4-[2-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ]フェノキシ] -5-モルホリノ-3- ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(160mg、0.21mmol、収率59%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 747.0 [M+1] +.
工程4：2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの調製。
Figure 2023159166000708
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン (4.1g、24.7mmol、1.50当量、HCl塩)の酢酸(45ml)溶
液に、酢酸ナトリウム (4.1g、49.4mmol、3.00当量)を加え、次いで混合液を25℃で1時間攪拌した。次いで、4-ヒドロキシフタル酸(3.0g, 16.5mmol、1.00当量)を混合液に加え、120℃に加熱し、さらに11時間攪拌した。混合液を濃縮し、次いで水(20mL)に注いで濾過
した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1～10:1)により精製して、2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ヒドロキシ- イソインドリン-1,3-
ジオン (3.9g、14.3mmol、収率86%）を無色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 275 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.19 - 10.94 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.95 - 2.81
(m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H).
工程5：N-(6'-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェノキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166000709
N-[5-[6-[4-[2-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ]フェノキシ]-5-モルホリノ-3- ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(80mg、0.11mmol、1当量)のジメチル ホルムアミド(2ml)溶液に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol、3当
量)および2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ヒドロキシ-イソインドリン-1,3-ジオン (44mg、0.16mmol、1.5当量)を加えた。混合液を60℃で2時間攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物N-[5-[6-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]フェノキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(25.8mg、0.02mmol、収率25%、純度97%）を灰色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 939.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (d, J=1.0 Hz, 1H), 10.73 - 10.60 (m, 1H), 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.11 (dd, J=5.6, 12.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m,
6H), 3.64 (s, 4H), 3.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m,
3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m,
1H)
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒド
ロキシ-N-((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例498）の例示的合成
工程1：(1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メタノールの調製。
Figure 2023159166000710
4-ピペリジルメタノール (100g、868mmol、1当量)、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン (245g、868mmol、1当量)、L-プロリン(40g、347mmol、0.4当量)のジメチルスルホキシド (1.8
L)溶液に、ヨウ化銅（I)(33g、173mmol、0.2当量)および炭酸カリウム(240g、1.74 mol
、2当量)を加えた。混合液を真空中で脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液をを
窒素下で90℃に12時間加熱した。反応混合液を水（1.0L）に注ぎ、1時間攪拌した。次い
で
混合液を酢酸エチル（1000mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（1Lx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～3：1）により
精製した。[1-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジル]メタノール(120g、444mmol、収率51%）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.28 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.49 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.28 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.51 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H).
工程2：1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルバルデヒドの調製。
Figure 2023159166000711
塩化オキサリル(140.94g、1.11mol、3当量)のジクロロメタン(550ml)溶液に、ジメチルスルホキシド (115.68g、1.48mol、4当量)のジクロロメタン(550ml)溶液を-68℃で0.5時
間にわたり、窒素下で滴下して加えた。混合液を30分間、-68℃で攪拌し、次いで[1-(4-
ブロモフェニル)-4-ピペリジル]メタノール(100g、370.14mmol、1当量)のジクロロメタン(1000ml)溶液を-68℃で滴下して加えた。混合液をさらに0.5時間、-68℃で攪拌した。ト
リエチルアミン(299.64g、2.96mol、8当量)を、-68℃で反応混合液に滴下して加えた。得られた混合液を2時間、-68℃で攪拌した。反応混合液を25℃で塩化アンモニウム500mLに
よりクエンチさせ、酢酸エチル（600mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライ
ン（400mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した
。残留物は石油エーテル（300mL）で粉末化された。1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(93g、346.82mmol、収率93%）を黄色固形物として得た。1H-NMR (400MHz,
CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 2.0 H), 6.85 - 6.74 (m, 2.0 H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.80 (m, 2H).
工程3：1-(4-ブロモフェニル)-4-(ジメトキシメチル)ピペリジンの調製。
Figure 2023159166000712
1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(370g、1.38mol、1当量)のメチル
アルコール（1200ml)溶液に、トリメトキシメタン(732.14g、6.90mol、5当量)および4-メチルベンゼンスルホン酸;水和物(52.49g、275.97mmol、0.2当量)を加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した。反応混合液を重炭酸ナトリウム500mLによって25℃でクエンチして、
ジクロロメタン（500mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（300mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(1.5Lの石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で粉末化した。1-(4-
ブロモフェニル)-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン (366g、1.16mol、収率84%）を赤色固形物として得た。母液(45g)を、フラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.33 (m, 2 H), 6.83 - 6.70 (m, 2 H), 4.10 (dd, J
=2.4 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 1.88 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.84 (m, 1H),1.48 - 1.44 (m, 2H).
工程4：4-(ジメトキシメチル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジンの調製。
Figure 2023159166000713
1-(4-ブロモフェニル)-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(1g、3.18mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(969mg、3.82mmol、1.2当量)、ジtert-ブチル(シクロペンチル)ホスファ
ン;ジクロロパラジウム;鉄(207mg、0.31mmol、0.1当量)および酢酸カリウム(624mg、6.37mmol、2当量)のジオキサン (10ml)溶液を脱気し、次いで窒素下で12時間、100℃に加熱した。反応混合液をろ過し、酢酸エチル（50mL）で希釈して、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～10/1）により精製した。4-(ジメトキシメチル)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン (500mg、1.38mmol、収率43%）を白色固形物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 362.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.75 (dt, J=2.2, 12.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
工程5：(R)-N-(3-(5-(4-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジ
フルオロフェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000714
4-(ジメトキシメチル)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン (800mg、2.21mmol、1当量)、(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチ
ルシリルエトキシメチル) ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェ
ニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド
(1.69g、2.21mmol、1当量)、フッ化セシウム(1.35g、8.86mmol、4当量)および4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(156mg、0.22mmol、0.1当量)のジオキサン(15ml)と水(1.5ml)の溶液を脱気し、窒素下で12時間、85℃に加熱した
。反応混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～5/1）により精製した。(3R)-N-[3-[5-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペ
リジル]フェニル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カ
ルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチ
ル)ピロリジン-1-スルホンアミド (1.5g、1.63mmol、収率73%）を黄色固形物として得た
。LC/MS (ESI) m/z: 918.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=2.0 Hz,
1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (dt, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.43 - 5.21 (m, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.81 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 7H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 4H), -0.02 (s, 9H), -0.09 - -0.14 (m, 9H).
工程6：(R)-N-(3-(5-(4-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-
スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000715
(3S)-N-[3-[5-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]フェニル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド (1.4g、1.52mmol、1当量)のメタノール (10ml)溶液に、塩酸(4Mのジオキサン溶液、20ml)を加
えた。反応混合液を50℃で24時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。(3R)-N-[3-[5-[4-[4- (ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-
カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (900mg、1.37mmol、収率89%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 658.1 [M+1] +.
工程7：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンア
ミドの調製。
Figure 2023159166000716
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]フェニル]-1H- ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (900mg、1.37mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(18ml)溶液に、硫酸(3M、18mL、40当量)を加えた。反応混合液を50℃で0.5時間攪拌した。pHを、水酸化ナトリウム(1M水
溶液)を用いて8に調整し、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機
層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過お
よび濃縮した。この残留物を酢酸エチル（15mL）で粉末化した。(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニ
ル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(710mg、1.16mmol、収率84%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 630.1 [M+19] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.76 - 8.46 (m, 2H), 8.23 - 8.01 (m, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 2H), 5.48 - 5.13 (m, 1H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.09 (dd, J=7.6, 12.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.75 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 0.91 - 0.75 (m, 2H).
工程8：tert-ブチル (S)-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000717
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸塩(5g、16.66mmol、1当量)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.08g、19.99mmol、1.2当量)のジオキサン(100ml)溶液
に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (974.98mg
、1.33mmol、0.08当量)および酢酸カリウム(3.27g、33.31mmol、2当量)を加えた。混合液を90℃で2時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～10：1）により精製した。化
合物tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル] カルバミン酸塩(8.2g、16.44mmol、収率98.7%、純度69.6%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 370.26 [M+23] +.
工程9：エチル (S)-5-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェニル)チ
アゾール-4-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000718
エチル 5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸塩(3.49g、14.77mmol、0.9当量)、tert-ブチ
ルN-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩(5.70g、16.41mmol、1当量)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (120mg、0.16mmol、0.01当量)、炭酸カリウム(4.54g、32.83mmol、2当量)のジオキサン(130ml)と水（22ml)の混合液を脱気し、窒素で三回パージして、混合液を10時間、窒素雰囲気下、80℃で攪拌した。反応混合液を濃縮し、水（50ml）でクエンチして、酢酸エチル（60mL）で二回抽出した。一つにまとめた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液（50mL）で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～1：1）により精製した。化合物エチル 5-[4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル]チアゾール-4-カルボン酸塩 (5.07g、13.48mmol、収率82.1%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 377.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
工程10：tert-ブチル (S)-(1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000719
エチル 5-[4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル]チアゾール-4-カルボン酸塩 (900mg、2.39mmol、1当量)および塩化カルシウム(796mg、7.17mmol、3当量)の水(40ml)とテトラヒドロフラン(20ml)の混合溶液に、ホウ化水素ナトリウム(181mg
、4.78mmol、2当量)を窒素下、0℃で加えた。混合液を5℃に加温し、2時間攪拌した。次
いで、塩酸(5M、4.50mL)およびアセトン(4.95mL)を0℃で添加し、反応混合液を5℃でさらに0.5時間攪拌した。5M水酸化ナトリウムを用いてpHを5に調整した。水層を、酢酸エチル（20mLx4）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバミン酸塩(400mg、1.20mmol、収率50.0%）を白色固形物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 335.2 [M+1] +.
工程11：(S)-(5-(4-(1-アミノエチル)フェニル)チアゾール-4-イル)メタノールの調製
。
Figure 2023159166000720
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチ
ル]カルバミン酸塩(0.4g、1.20mmol、1当量)のジクロロメタン(1.5ml)混合液に、塩酸/ジ
オキサン(4M、10ml)を15℃で加えた。混合液を15℃で2時間攪拌した。混合液を45℃、減
圧下で濃縮した。化合物[5-[4-[(1S)-1-アミノエチル]フェニル]チアゾール-4-イル]メタノール (380mg、粗、塩酸塩）白色固形物として得た。
工程12：tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チ
アゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000721
[5-[4-[(1S)-1-アミノエチル]フェニル]チアゾール-4-イル]メタノール (328mg、1.21mmol、1.00当量、塩酸塩)および(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロ
リジン-2-カルボン酸(280mg、1.21mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)混合
液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(348mg、1.82mmol
、1.5当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(245mg、1.82mmol、1.5当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (782mg、6.05mmol、1.05mL、5当量)を窒素下、15℃で一度に
加えた。混合液を15℃で16時間攪拌した。混合液を45℃、減圧下で濃縮した。残留物を半分取逆相HPLCにより精製した。化合物tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸塩 (370mg、0.83mmol、収率68%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 448.2 [M+1] +.
工程13：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イ
ル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000722
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸塩 (0.39g、0.87mmol
、1当量)のジクロロメタン(1ml)溶液に塩酸 /ジオキサン(4M、10ml)を加え、1時間、15℃で攪拌した。混合液を45℃、減圧下で濃縮した。(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(360mg、粗、塩酸塩）を白色固形物として得た。
工程14：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメ
チル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000723
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェ
ニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(706mg、1.84mmol、1当量、塩酸塩)、(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブタン酸(425mg、1.84mmol、1当量)、
ヒドロキシベンゾトリアゾール (298mg、2.21mmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルア
ミン (1.43g、11.04mmol、6当量)、カルボジイミド塩酸塩(705mg、3.68mmol、2当量）のN, N-ジメチル ホルムアミド(40ml)溶液を12時間、20℃で攪拌した。反応溶液を、水(100mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル（40mLx8）で抽出した。一つにまとめた有機層すべてをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：メタノール＝1：0）により精製して、白色固形物を得た。Tert-ブチル N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]
カルバミン酸塩(400mg、0.71mmol、収率38%、純度99%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 561.3 [M+1] +.
工程15：(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキ
サミドの調製。
Figure 2023159166000724
tert-ブチル N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル) チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジ
メチル-プロピル]カルバミン酸塩(400mg、0.71mmol、1当量)のジクロロメタン(20ml)溶液に、塩酸 / ジオキサン(4M、20mL、113.10当量)を加えた。混合液を20℃で20分間攪拌し
た。混合液を濃縮して白色固形物を得た。さらなる精製を行うことなく、白色固形物を次の工程に使用した。(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (351mg、粗、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 461.2 [M+1] +.
工程16：tert-ブチル 4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000725
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(351mg、0.70mmol、1当量、塩酸塩)、2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)酢酸(172mg、0.70mmol、1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (114mg、0.85mmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン (548mg、4.24mmol、6当量)、カルボジイミド塩酸塩(271mg、1.41mmol、2当量)のN, N-ジメチル ホルムアミド(20ml)溶液を12時間、20℃で攪拌した。反応溶液を、水(100mL)で洗浄した。水層を、酢酸エチル（40mLx8）で抽出した
。一つにまとめた有機層すべてをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）をシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール=1：0）により精製して、tert-ブチル 4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2- [[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チ
アゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (340mg、0.48mmol、収率68%、純度97%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 687.4 [M+1] +.
工程17：(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド)ブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000726
tert-ブチル 4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル) チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(340mg、0.48mmol、1当量)のジクロロメタン(10ml)溶液に、塩酸/ジオキサン (4M、20mL、165.66当量)を加えた。混合液を20℃で20分間攪拌した。混合液を濃縮して白色固形物を得た。さら
なる精製を行うことなく、白色固形物を次の工程に使用した。(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[(2-ピペラジン-1-イルアセチル)アミノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (300mg、粗、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 587.4 [M+1] +.
工程18：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000727
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[(2-ピペラジン-1-イルアセチル)アミノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(200mg、0.32mmol、1当量、塩酸塩)のジクロロエタン（8ml)溶液に、トリエチルアミン (195mg、1.93mmol、6当量)を加えた。混合液を20分間、20℃で攪拌した。次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フ
ェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(196mg、0.32mmol、1当量)を混合液に加えた。混合液を20℃で20分間攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（204mg、0.96mmol、3当量）を混合液に加えた。混合液を20℃で3時間攪拌した。反応溶液を、水(20mL)で洗浄した。水層を、
酢酸エチル（20mLx6）で抽出した。一つにまとめた有機層すべてをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマ
トグラフィーにより精製し、黄色固形物を得た。(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-[4-(ヒドロ
キシメチル)チアゾール-5-イル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(148mg、0.12mmol、収率37%、純度95%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1182.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.8 Hz,
1H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.43 - 5.19 (m, 2H), 5.01 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m,
10H), 4.47 - 4.40 (m, 4H), 4.33 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 5H), 3.06 - 2.79 (m, 6H), 2.24 - 1.58 (m, 8H), 1.52 - 1.29 (m, 5H),
1.04 - 0.88 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-((1-(5-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例403）の例示的合成
工程1：ベンジル 4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000728
ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸塩 (25g、101.10mmol、1当量)のメタノ
ール(230ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸 (961mg、5.05mmol、0.05当量)およびトリメ
トキシメタン(53.64g、505.48mmol、55mL、5当量)を加えた。混合液を25℃で12時間攪拌
した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を、pH＝8になるまで混合液に注いだ。水層を
、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝30：1～10：1）により精製した。化合物ベンジル 4-(ジメトキシメチル)ピペリジン -1-カルボン酸塩(29g、98.86mmol、収率97%）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 316 [M+23] +.
工程2：4-(ジメトキシメチル)ピペリジンの調製。
Figure 2023159166000729
ベンジル 4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩 (29g、98.86mmol、1当量)のメタノール (200ml)溶液に、窒素雰囲気下でパラジウム炭素（2g、純度10％）を加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を25℃で12時間、水素下（50Psi）で攪拌した。反応混合液をろ過し、フィルターを濃縮した。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(14.9g、93.58mmol
、収率94%）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 160.2 [M+1] +; 1H-NMR (400
MHz, CDCl3) δ 4.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.28 (s, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.60 (dt, J=2.4, 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 2H).
工程3：5-ブロモ-2-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジンの調製。
Figure 2023159166000730
5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン (1.21g、6.28mmol、1当量)および4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(1.0g、6.28mmol、1当量)のアセトニトリル(20ml)溶液に、炭酸カリウム(1.74g、12.56mmol、2当量)を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。反応混合液を酢酸エ
チル（40mLx2）で抽出し、飽和ブライン水溶液（25mLx2）で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10：1～2：1）により精製した。
化合物5-ブロモ-2-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン(1.46g、4.62mmol、収率73%）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.83 (dt, J=2.8, 13.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 2H).
工程4：(R)-N-(3-(5-(2-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピ
ロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000731
5-ブロモ-2-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン (327mg、1.04mmol、1.2当量)、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1- (2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(700mg、0.86mmol、1当量)、フッ化セシウム(524mg、3.45mmol、0.1mL、4当量)およ
び4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン; ジクロロパラジウム(61mg、0.09mmol、0.1当量)のジオキサン (5ml)と水(1ml)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下で12時間、90℃で攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、飽和ブライン水溶液（30mLx2）で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取逆相HPLCに
より精製した。化合物(3R)-N-[3-[5-[2-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]ピリミジ
ン-5-イル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニ
ル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(445mg、0.45mmol、収率52%、純度97%、ギ酸塩）を褐色固形物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 920.5 [M+1] +.
工程5：(R)-N-(3-(5-(2-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロ
リジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000732
(3R)-N-[3-[5-[2-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル] -1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(680mg、0.70mmol、1当量、ギ酸塩）のメタノール (3ml)溶液に、塩酸(4Mのジオキサン溶液、8ml)を加えた。混合液を50℃で24時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮した。化合物(3R)-N-[3-[5-[2-[4-(ジメトキシメチル) -1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (560mg、粗）を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC/MS (ESI) m/z: 684.4 [M+23] +.
工程6：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000733
(3R)-N-[3-[5-[2-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-5-イル]-1H -ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(560mg、0.85mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、硫酸(2M、15mL、35.34当量)を加えた。混合液を70℃で4時間攪拌した。反応混合液を、飽和重炭
酸ナトリウムを用いてpH7～8まで塩基性化させた。次いで反応混合液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、飽和ブライン（25mLx2）で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[2-(4-ホルミル-1-ピペリジル)ピリミジン
-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (340mg、0.55mmol、収率65%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 614.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.23 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 4.52 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.08 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H).
工程7：メチル 3-(ベンジルオキシ)イソキサゾール-5-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000734
3-ヒドロキシイソキサゾール-5-カルボン酸メチル(7.20g、50.31mmol、1.00当量)のア
セトン(150mL)の溶液に、炭酸カリウム(13.91g、100.62mmol、2.00当量)を加えた。混合
液を1時間80℃に加熱し、次いで（ブロモメチル）ベンゼン(10.33g、60.37mmol、1.20当
量)を加えた。得られた混合液をさらに3時間、80℃で攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝15：1～10：1）によりさらに精製して、3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-
カルボン酸メチル(9.50g、40.73mmol、収率81％）を無色油状物として得た。この油状物
は、15時間、15℃に静置した後、凝固した。LC/MS (ESI) m/z: 256.0 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
工程8：(3-(ベンジルオキシ)イソキサゾール-5-イル)メタノールの調製。
Figure 2023159166000735
3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-カルボン酸メチル(2.33g、9.99mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)の溶液に、ホウ化水素ナトリウム(756mg、19.98mmol、2.00当量)を数回に分けて加えた。得られた混合液を3時間、15℃で攪拌した。この混合液を塩酸(0.2M、200mL）に注ぎ、次いで酢酸エチル（150mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮
して、無色油状物として(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)メタノール(1.85g、9.02mmol、収率90％）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 206.1 [M+1] +.
工程9：2-(3-(ベンジルオキシ)イソキサゾール-5-イル)アセトニトリルの調製。
Figure 2023159166000736
臭化シアン(334mg、3.15mmol、1.05当量)およびトリフェニルホスフィン(787mg、3.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)メタノール(616mg、3.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液を加えた。混合液を1時間、15℃で攪拌し、次いで2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]
アゼピン(480mg、3.15mmol、1.05当量)を0℃で加えた。得られた混合液をさらに14時間、0～15℃で攪拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（石油エーテル；酢酸エチル＝5：1～4：1）によりさらに精製して、2-(3-ベンジ
ルオキシイソキサゾール-5-イル)アセトニトリル(320mg、1.49mmol、収率50％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 215.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 -
7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
工程10：2-(3-(ベンジルオキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタンニトリルの調製。
Figure 2023159166000737
2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)アセトニトリル(214mg、1.00mmol、1.00
当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液に、炭酸カリウム(138mg、1.00mmol、1.00当量)を加えた。混合液を30分間、15℃で攪拌し、次いで2-ヨードプロパン(170mg、1.00mmol、1.00当量)を加えた。得られた混合液をさらに2.5時間、15℃で攪拌した。次いでカ
リウム；2-メチルプロパン-2-オレート(90mg、0.8mmol、0.80当量)をこの混合液に加え、混合液をさらに12時間、15℃で攪拌した。この混合液を塩酸(0.2M、30mL）に注ぎ、次い
で酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；酢酸エチル＝10：1～8：1）により精製して、2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル) -3-メチル-ブタンニトリル(150mg、0.56mmol、収率59％）を無
色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 48 - 7.41 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程11：2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166000738
2-(3-ベンジルオキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタンニトリル(3.40g、13.27mmol、1.00当量)のジオキサン(30mL)の溶液に、塩酸(11.8M、120mL)を加えた。この混合
液を100℃に加熱し、15時間100℃で攪拌した。この混合液を15℃に冷却し、次いで酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによりさらに精製して、2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸 (230mg、1.19mmol、収率9%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 186.1 [M+1] +.
工程12：メチル 2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製
。
Figure 2023159166000739
2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸 (1g、5.40mmol、1当量)
のメタノール (10ml)溶液に、塩化チオニル(2.57g、21mmol、1.57mL、4当量)を0℃で加えた。反応混合液を3時間、70℃で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水
（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（80mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。メチル2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸塩 (1g、5.02mmol、収
率92%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 200.1 [M+1] +.
工程13：メチル 3-メチル-2-(3-(((パーフルオロブチル)スルホニル)オキシ)イソキサ
ゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000740
メチル 2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸塩 (800mg、4.02mmol、1当量)のアセトニトリル(5ml)溶液に、炭酸カリウム(1.11g、8.03mmol、2当量)およびパーフルオロブチル フッ化スルホニル(1.46g、4.82mmol、1.2当量)を加えた。反応混
合液を25℃で12時間攪拌した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（80mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～20/1）により精製した。メチル 3-メチル-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチルスルホニルオキシ)イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (530mg、1.10mmol、収率27%）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.44 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H),
1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程14：tert-ブチル 4-(5-(1-メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)イソキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000741
メチル 3-メチル-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチルスルホニルオキシ) イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (400mg、0.83mmol、1当量)およびtert-ブチル ピペラ
ジン-1-カルボン酸塩 (154mg、0.83mmol、1当量)のジメチル ホルムアミド(5ml)の溶液を12時間、130℃で攪拌した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で
抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製した。Tert-ブチル 4-[5-(1-メトキシカルボニル-2- メチル-プロピル)イソキサゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (130mg、0.35mmol、収率42%）を無色
油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 5H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.43 - 2.17 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程15：2-(3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166000742
tert-ブチル 4-[5-(1-メトキシカルボニル-2-メチル- プロピル)イソキサゾール-3-イ
ル] ピペラジン-1-カルボン酸塩(130mg、0.35mmol、1当量)のメタノール (2ml)、テトラ
ヒドロフラン(2ml)および水(2ml)の溶液に、水酸化リチウム(44mg、1.06mmol、3当量)を
加えた。反応混合液を15℃で1時間攪拌した。水（3mL）を加えた。塩酸（1M水溶液）を用いてpHを6に調整し、酢酸エチル（10mLx5）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライ
ン（50mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。2-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル) イソキサゾール-5-イル] -3-メチル-ブタン酸 (100mg、0.28mmol、収率79%）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 5H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程16：tert-ブチル (S)-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000743
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン (24.9g、124.45mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(350ml)溶液に、トリエチルアミン (37.78g、373.36mmol、3当量)を加えた。次い
でジ-tert-ブチル重炭酸塩(28.52g、130.68mmol、30mL、1.05当量)を窒素下、0℃で滴下
して加えた。次いで、混合液を12時間、25℃で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水（400mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。粗生成物を石油エ
ーテル（250mL）で粉末化させた。化合物tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エ
チル]カルバミン酸塩(34.5g、114.93mmol、収率92％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 246.0 [M+1-56] +.
工程17：tert-ブチル (S)-(1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カル
バミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000744
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸塩(14.5g、48.30mmol、1当量)および4-メチルチアゾール (7.18g、72.45mmol、1.5当量)のジメチルアセトアミド(15ml)の溶液に、パラジウム（II) 酢酸塩 (542mg、2.42mmol、0.05当量)と酢酸カリウム(9.48g、96.61mmol、2当量)を加えた。混合液を90℃で12時間攪拌した。水（300mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、
真空下で濃縮させた。残留物を、フラッシュC18カラムクロマトグラフィー[ACN/H2O(0.5%
FA)=5%～50%]により精製した。化合物tert-ブチル N-[(1S)-1-[4- (4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩(9.8g、29.85mmol、収率61%、純度97%）を灰色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 319.0 [M+1] +.
工程18：(S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタン-1-アミンの調製。
Figure 2023159166000745
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩(1.5g、4.71mmol、1当量)のジクロロメタン(20ml)溶液に、塩酸/ジオキサン(4M、20mL、16.98当量)を加えた。混合液を12時間、攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、
ジクロロメタンを除去した。粗生成物を石油エーテル（100mL）で粉末化した。化合物(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エタンアミン (1.1g、粗、HCl）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 219.1 [M+1] +.
工程19：tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000746
(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(998mg、4.32mmol、1.1当量)およびo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.79g、4.71mmol、1.2当量)のジメチル ホルムア
ミド(10ml)溶液に、(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エタンアミン (1g、3.92mmol、1当量、塩酸塩)およびジイソプロピルエチルアミン (1.52g、11.77mmol、2.05mL、3当量)を加えた。反応混合液を15℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を水（20mL）
の中へと注ぎ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～30/1
）により精製した。Tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル] ピロリジン-1-カルボン酸塩 (1.2g、2.78mmol、収率70%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 432.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.52 - 8.28 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 5.03 -
4.93 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.45 - 3.22 (m, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (q, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 5H), 1.31 (s, 7H).
工程20：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)
エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000747
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル) フ
ェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸塩 (1g、2.32mmol、1当量)のジクロロメタン(10ml)溶液に、塩酸 (2.5Mジオキサン溶液、5mL、5.39当量)を加えた。反応混合物を15℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1- [4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(800mg、2.17mmol、収率93%、塩酸塩）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 332.1 [M+1] +.
工程21：tert-ブチル 4-(5-(1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブ
タン-2-イル)イソキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000748
2-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸 (100mg、0.28mmol、1当量)およびo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(129mg、0.33mmol、1.2当量)のジメチル ホルムアミド(5mL)溶液に、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (104mg、0.28mmol、1
当量、塩酸塩)およびジイソプロピルエチルアミン (109mg、0.84mmol、3当量)を加えた。反応混合液を15℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を水（20mL）の中へと注ぎ、酢酸エチ
ル(30 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を分取TLC（ジクロロ
メタン：メタノール＝10：1）により精製した。tert-ブチル4-[5-[1-[(2S,4R)-4-ヒドロ
キシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロ
リジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]イソキサゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (180mg、0.26mmol、収率92%、純度97%）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 667.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.94 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 4.79 (dd, J=4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 5H), 3.21 (td, J=5.2, 13.2 Hz, 4H), 2.98
(s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.55 (d, J=1.6 Hz, 4H), 2.45 (ddd, J=6.4, 9.6, 16.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 13H), 1.06 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程22：tert-ブチル 4-(5-((R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキ
ソブタン-2-イル)イソキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000749
Tert-ブチル 4-[5-[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]イソキサゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (200mg、0.29mmol、1当量)を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。tert-ブチル 4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] カルバモイ
ル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]イソキサゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (80mg、0.11mmol、収率76%、純度95%）を白色固形物として得た。tert-ブチル 4-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]イソキ
サゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (70mg、0.1mmol、収率68%、純度98%）を白色固形物として得た。
工程23：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-(ピペラジン-1-イル)イソキサ
ゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000750
tert-ブチル 4-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4- メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロ
ピル]イソキサゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (70mg、0.1mmol、1当量)のジ
クロロメタン(2ml)溶液に、塩酸(4Mのジオキサン溶液、3ml)を加えた。反応混合液を15℃で1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-ピペラジン-1-イルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メ
チルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(55mg、0.09mmol、収率91%、純度99%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 567.2 [M+1] +.
工程24：(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-((1-(5-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジ
ン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エ
チル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000751
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-ピペラジン-1-イルイソキサゾール-5-
イル) ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (68.81mg、0.11mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(0.5ml)とジ
クロロメタン(0.5ml)の溶液に、酢酸ナトリウム (19mg、0.22mmol、2当量)を加えて、pH
を約8.0に調整した。次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[2-(4-ホルミル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-
ピロリジン-1-スルホンアミド (70mg、0.11mmol、1当量)を加えた。混合液を30℃で15分
間攪拌し、続いて酢酸(14mg、0.22mmol、2当量)を加えてpHを約5.0に調整した。混合液を15℃で15分間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（14mg、0.22mmol、2当量）
を数回に分けて加えた。反応混合液を30℃で2.5時間攪拌した。ジクロロメタン(30mL×2)、メタノール(5mL)、および水(25mL×2)を加え、有機層を分離した。一つにまとめた有機相を真空下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[1-[5-[3-[2,6-ジフルオロ-3- [(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スル
ホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]イルイミジン-2-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(56.9mg、0.04mmol、収率37%、純度95%、トリフルオロ酢酸）をオフホ
ワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 582.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.66 (s, 1H),
8.56 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.51 -
7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 - 6.16 (m, 1H),
5.43 - 5.21 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 4.75 (d, J=12.0 Hz, 2H), 4.52 - 4.20 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J=9.2 Hz, 3H), 3.47 (d, J=13.6 Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 1.97
(m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.0
Hz, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 3H).
(2S,4R)-1-(2-(3-(3-(4-(5-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペ
ラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（
例322）の例示的合成
工程1：tert-ブチル 4-(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000752
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩 (10.0g、53.69mmol、1当量)およびベンジル 3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸塩 (11.0g、53.60mmol、1.00当量)のジクロロメタン(150ml)溶液を入れ、これにNaBH(OAc)3 (34.1g、161.07mmol、3当量)を加えた。得られた混合液を、室温で3時間攪拌した。次いで反応を水（100mL）によ
りクエンチし、ジクロロメタン（100mLx3）で抽出し、水（100mL）およびブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エ
チル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝2：1）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより、10.0g(49.61%)のtert-ブチル 4-[1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩を明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 376.35 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル 4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000753
250mLの丸底フラスコ中、窒素下で、tert-ブチル 4-[1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(10.0g、26.63mmol、1当量)の30ml MeOH
溶液に、Pd/C(10%, 2.0g)を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュし
た。反応混合液を室温で2時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次い
でセライト床を通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、5.9g(91.79%)のtert-ブチル 4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 242.20 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 2-イソプロピルブタ-3-エン酸塩の調製。
Figure 2023159166000754
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された1000mLの丸底フラスコに、tert-ブチル ブタ-3-エン酸塩(20.0g、140.6mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液を入れた
。リチウムジイソプロピルアミド(30.0g、280.1mmol、2.0当量)を上記の混合液に-78℃で加えた。-78℃で30分間攪拌した後、-78℃で反応混合液に、2-ヨードロパン (36.0g、211.8mmol、1.5当量）を数回に分けて加えた。得られた混合液を室温まで加温し、室温で一
晩攪拌した。次いで反応を飽和NH4Cl溶液300mLを加えることによりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（300mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(20:1)で溶出した。こ
れにより、18.0g(69.0%)のtert-ブチル 2-(プロパン-2-イル)ブタ-3-エン酸塩を得た。
工程4：tert-ブチル 2-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロイソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000755
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持された1000mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(プロパン-2-イル)ブタ-3-エン酸塩(18.0g、97.7mmol、1.0当量)、メタンペル酸素酸カリウム（potassium methaneperoxoate）(29.0g、289.7mmol、3.0当量)のDMF/H20 (200/200ml)溶液を-10℃で入れた。次いで1-ブロモ-N-ヒドロキシメタンカルボンイミドイルブロミド(35.0g、172.6mmol、1.8当量)を上記の混合液に-10℃で加えた。結果として生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで300mLの水／氷を添加することによって反応をクエンチ
させた。得られた混合液を酢酸エチル（300mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、真
空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(10:1)で溶出した。これにより、8.6g(29.0%)のtert-ブチル2-(3-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 306.40
[M+1] +.
工程5：tert-ブチル 4-(1-(5-(1-(tert-ブトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の
調製。
Figure 2023159166000756
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された60mLの密閉管に、tert-ブチル4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (4.0g、16.57mmol、1当量)、tert-ブチル 2-(3-
ブロモ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩(10.2g、33.15mmol、2当量)、DIEA (6.4g、49.72mmol、3当量)のn-BuOH (20.0ml)の溶液を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、110℃で攪拌した。次いで反応液を水（50mL）によりクエンチして、酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1：4）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより、2.2g(28.45%)のtert-ブチル 4-(1-[5-[1-(tert-ブトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩を黄色油状物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 467.45 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル 4-(1-(5-(1-(tert-ブトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)
イソキサゾール-3-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000757
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された30mLのバイアルに、tert-ブチル4-(1-[5-[1-(tert-ブトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-イル]アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩(2.2g、4.71mmol、1当量)、ピリ
ジン (1.9g、23.57mmol、5当量)、I2 (2.4g、9.46mmol、2.01当量)のトルエン(20ml)溶液を入れた。得られた溶液を2時間、油槽中、110℃で攪拌した。次いで反応をNa2S2O3（50mL）によりクエンチして、酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、NaHCO3（50mL）およびブライ
ン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1：1）とともにシリカゲルカラムにかけた。これにより、1.0g(45.65%)のtert-ブチル 4-(1-[5-[1-(tert-ブトキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イ
ル]-1,2-オキサゾール-3-イル]アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩が黄色油
状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 465.1 [M+1] +.
工程7：3-メチル-2-(3-(3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)ブタン酸の調製。
Figure 2023159166000758
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-(1-[5-[1-(tert-ブトキシ)-3-メチル-1-オキ
ソブタン-2-イル]-1,2-オキサゾール-3-イル]アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (500.0mg、1.08mmol、1当量)のDCM(20ml)溶液を入れ、これに2,2,2-トリフルオロ酢酸(8ml)を加えた。得られた混合液を室温で5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。これにより、270.0mgの3-メチル-2-[3-[3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタン酸が黄色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 309.30 [M+1] +.
工程8：(R)-N-(3-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000759
30mLの密閉管に、窒素雰囲気下で、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (450.0mg、0.89mmol、1当量)、2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2
-イル)ピリミジン (645.0mg、2.68mmol、3.00当量)、Na2CO3(284.0mg、2.68mmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.0mg、0.02mmol、0.02当量)のジオキサン(5ml)とH2O(1ml)の溶液を入れた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、油槽中で105℃で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて溶出した。これにより、70.0mg(14.58%)の(3R)-N-[3-[5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドが明黄色固形物として得られ
た。LC/MS (ESI) m/z: 537.05 [M+1] +.
工程9：2-(3-(3-(4-(5-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジ
ン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166000760
50mLの丸底フラスコに、3-メチル-2-[3-[3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル]ブタン酸 (40mg、0.13mmol、1当量)、(3R)-N-[3-[5-(2-クロロ
ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (69.6mg、0.13mmol、1当量)、Et3N(50.3mg、0.39mmol、3当量)のDCM (2ml)溶液を入れた。得られた混合液を、室温で48時間攪拌した
。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（ｖ:ｖ＝4:1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、53.0mg(50.52%)の2-(3-[3-[4-(5-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)
ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸が黄色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 809.05 [M+1] +.
工程10：(2S,4R)-1-(2-(3-(3-(4-(5-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサ
ミドの調製。
Figure 2023159166000761
50mLのフラスコに、2-(3-[3-[4-(5-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリ
ジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸 (53mg、0.07mmol、1当量)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チ
アゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(20.8mg、0.07mmol、1
当量)、DIEA (25.4mg、0.20mmol、3当量)、BOP (43.5mg、0.10mmol、1.5当量)のDMF (5ml)溶液を入れた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。次いで反応を、20mLの水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)を用いて抽出を行い、20mLの水お
よび20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、HPLCにより精製した。これにより、31.0mg(42.69%)の(2S,4R)-1-[2-(3-[3-[4-(5-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]
アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-4-ヒドロ
キシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドが黄色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 1108.10 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 11.30( brs,1H), 9.80 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.14- 8.06 (m, 1H), 7.69-7.55 (m, 1H), 7.46-6.91 (m, 5H), 5.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.38 (s,
1H), 5.20 (s, 1H), 4.85-4.60(m, 2H), 4.43-4.26 (m, 4H), 4.25-4.15 (m, 4H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.69-3.28 (m, 10H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.27-1.83(m, 5H), 1.23 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 2H), 0.63-0.52 (m, 1H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-ヒドロキシプロピル)スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イ
ル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例321）の例示的合成
工程1：ナトリウム 3-アセトキシプロパン-1-スルホン酸塩の調製。
Figure 2023159166000762
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、ナトリウム 3-ヒドロキシプロパン-1-スルホン酸塩 (5g、30.84mmol、1当量)の無水酢酸(40mL)を入れた。得られた溶液を7時間、油槽中、120℃で攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿した固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。これにより、6.2g(98.47%)のナトリウム 3-
アセトキシプロパン-1-スルホン酸塩が白色固形物として得られた。
工程2：3-(クロロスルホニル)プロピル酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000763
50mLの丸底フラスコに、ナトリウム 3-アセトキシプロパン-1-スルホン酸塩 (3g、14.69mmol、1当量)の二塩化オキサリル(20mL)溶液を入れた。触媒量のDMF(0.1mL)を上記の混
合液に添加した。得られた混合液を5時間、油槽中、68℃で攪拌した。反応混合液を真空
下で濃縮した。残留物をEtOAc（100mL）に再溶解させた。不溶性の固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。これにより、2.3g(78.02%)の3-(クロロスルホニル)プロピル酢酸塩が黄色油状物として得られた。
工程3：3-(N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)プロピル酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000764
50mLの丸底フラスコに、3-(クロロスルホニル)プロピル酢酸塩(200mg、1.00mmol、1当
量)、3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロアニリン(351.0mg、1.00mmol、1当量)およびDMAP (12.2mg、0.10mmol、0.1当量)のピリジン (10mL)
溶液を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、40℃で攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いて
溶出した。これにより、293mg(56.93%)の3-(N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル)プロピル酢酸塩が黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 515.90/517.90.20 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(3-((3-アセトキシプロピル)スルホンアミド)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000765
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された10mLのバイアルに、窒素雰囲気下で、3-[(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]プロピル酢酸塩(293mg、0.57mmol、1当量)、tert-ブチル 2-[4-([4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)
ピペリジン-1-イル]酢酸塩(340.2mg、0.68mmol、1.2当量)、Na2CO3(180.4mg、1.70mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2(41.5mg、0.06mmol、0.1当量)のジオキサン(5mL)とH2O(1mL)の溶液
を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、105℃で攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（20mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx1）で洗浄し、無水ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を
用いて溶出した。これにより、287mg(62.52%)のtert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(3-(3-アセトキシプロピルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩が黄色固形物と
して得られた。LC/MS (ESI) m/z: 809.55 [M+1] +.
工程5：2-(4-((4-(4-(3-(3-((3-アセトキシプロピル)スルホンアミド)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000766
50mLの丸底フラスコに、3-[[3-(5-[4-[4-([1-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]ピ
ペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]スルファモイル]プロピル酢酸塩 (287mg、0.35mmol
、1当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を入れた。次いでTFA(5mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。これにより、267mg(99.97%)
の2-(4-((4-(4-(3-(3-(3-アセトキシプロピルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロベンゾイ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸HCl塩が黄色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 753.10 [M+1] +.
工程6：3-(N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペ
ラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)スルファ
モイル)プロピル酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000767
50mLの丸底フラスコに、2-(4-((4-(4-(3-(3-(3-アセトキシプロピルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(267mg、0.35mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液を入れ
た。次いでBOP(188.2mg、0.43mmol、1.2当量)およびDIEA(137.5mg、1.06mmol、3当量)を
連続して上記溶液に加えた。室温で5分間攪拌した後、反応混合液に(2S,4R)-1-[(2S)-2-
アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イ
ル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドHCl塩（152.7mg、0.35mmol、1当量)のDMF(5mL)溶液を入れた。反応混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）
の添加により停止させた。得られた混合液を、ジクロロメタン/メタノール(v:v=10:1、40mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/
メタノール(10:1)を用いて溶出した。これにより、283mg(68.47%)の3-(N-(2,4-ジフルオ
ロ-3-(5-(4-(4-((1-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルア
ミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)スルファモイル)プロピル酢酸塩を黄色固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1187.05 [M+23] +.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-ヒドロキシプロピル)スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒド
ロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調
製。
Figure 2023159166000768
50mLの丸底フラスコに、3-[(2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-[[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-
ヒドロキシ-2-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)
ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル]メチル)ピペリジン-4-イル]met(273mg、0.23mmol、1当量)、MeOH(20mL、493.98mmol、2108.71当量)、H2O（1mL、55.51mmol、236.96当量)、LiOH (16.8mg、0.70mmol、3当量)を入れた。得られた溶液を2時間、油槽中、40℃で攪拌した。粗生成物（263mg）を分取HPLCにより精製した。これにより、31.6mg(11.93%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-(3-ヒドロキシプロパンスルホンアミド)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-hydを明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1123.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 3H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 4.65 (d,
J = 10.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.12 (m, 8H), 3.06- 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 3H), 2.44 - 2.18 (m, 5H), 2.17 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.62 (m, 3H), 1.49 - 1.22 (m, 2H), 1.06 (d, J = 8.1 Hz, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例365）の例示的合成
工程1：(E)-N-ベンジル-1-シクロペンチルメタンイミンの調製。
Figure 2023159166000769
シクロペンタンカルバルデヒド (11.2g、114.1mmol、1当量)、1-フェニルメタンアミン(12.8g、119.7mmol、1.05当量)およびMgSO4(69.9g、580.7mmol、5.09当量)のジクロロメ
タン(350mL)の懸濁液を、室温で21時間攪拌した。固形物を濾過した。ろ液を蒸発乾固さ
せ、真空下で乾燥させた。これにより、21.5g(100%)の(E)-ベンジル(シクロペンチルメチリデン)アミンを明黄色の液体として得た。LC/MS (ESI) m/z: 188.4 [M+1] +.
工程2：N-ベンジル-1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミンの調製。
Figure 2023159166000770
(E)-ベンジル(シクロペンチルメチリデン)アミン(21.8g、116.2mmol、1当量)のMeCN(220mL)溶液に、TFA(11.2mL、150.8mmol、1.30当量)、KHF2(7.35g、94.1mmol、0.81当量)お
よびDMF (33mL)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で5分間攪拌した。次いでMe3SiCF3(24.9g、175.2mmol、1.51当量)を上記混合液に加え、得られた混合液を、攪拌しながら、室温
でさらに17時間、反応させた。次いで反応を、43mLの 飽和Na2CO3を添加することにより
クエンチした。混合液を5分間攪拌し、次いで水(300mL)で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（100mLx2）およびブライン（100mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／
石油エーテル（1：20）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより、7.34g(24.6%)
のベンジル(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミンを明黄色の液体として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 258.10 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44-1.87 (m, 9H), 2.09-2.23 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H); 9F-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 71.5, 72.1, 72.2.
工程3：1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000771
500mLの圧力タンクリアクターにおいて、ベンジル (1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミン (6.31g、24.52mmol、1当量)のMeOH(80mL)溶液にPd/C(2.17 g)を加え
た。混合液に、50atmのH2を満たし、50℃で19時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液に、HClのメタノール(30mL)溶液を加えた。一つにまとめたろ液を真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、4.81g(96.3%)の1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン塩酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 168.10 [M+1] +.
工程4：メチル 3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000772
3-ブロモ-2, 6-ジフルオロ安息香酸(10g、42.2mmol、1当量)のメタノール (100ml)溶液に、硫酸(4mL)を加えた。反応溶液を、加熱して17時間還流した。反応混合液を水槽を用
いて室温まで冷却した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をブライン（100mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：20）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより、9.04g(85.4%)のメチル 3-ブロモ-2, 6-ジフルオロ安息香酸塩を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 3.98 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H); 9F-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 102.0, 110.9.
工程5：メチル 3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロ安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000773
メチル 3-ブロモ-2, 6-ジフルオロ安息香酸塩（1.86g、7.41mmol、1.49当量)、1-シク
ロペンチル-2, 2, 2-トリフルオロエタン-1-アミン塩酸塩(1.01g、4.96mmol、1当量)およびCs2CO3(4.83g、14.8mmol、2.99当量)のトルエン(15mL)の混合液をN2でパージした。次
いでこれにRuPhos-PdCl-2nd G(386.9mg、0.50mmol、0.10当量)を加え、密封管を閉じて、得られた混合液を100℃で3時間攪拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル、PE:EtOAc=15:1)により予め精製し、次いで、分取TLC(PE:EtOAc=15:1)によりさらに精製した。これにより、319.6mg(19.1%)のメチル 3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸塩を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 338.05 [M+1] +.
工程6：3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロ安
息香酸の調製。
Figure 2023159166000774
メチル 3-[(1-シクロペンチル-2, 2, 2-トリフルオロエチル) アミノ]-2, 6-ジフルオ
ロ安息香酸塩 (298.4mg、0.88mmol、1当量)のTHF(10ml)、メタノール(5mL)およびH2O(5mL)の攪拌溶液に、LiOH.H2O (374.1mg、8.91mmol、10.1当量)を加えた。得られた溶液を室
温で19時間攪拌した。混合液を蒸発乾固させた。残留液に20mLのH2Oを加えた。1M HClを
加えて、pHを6に調整した。混合液を酢酸エチル（40mLx3）により抽出した。有機層を一
つにまとめ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、287mg(100%)の3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 324.05 [M+1] +.
工程7：3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベ
ンゾイルクロリドの調製。
Figure 2023159166000775
3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ安息香酸(306.3mg、0.95mmol、1当量)のトルエン(10mL)溶液に、スルフロオイルジクロリド(sulfurooyl dichloride） (2.8mL、38.6mmol、40.7当量)およびDMF (0.06mL、0.78mmol、0.82当
量)を加えた。得られた溶液を加熱して3時間還流した。溶液を蒸発乾固させ、真空下で乾燥させた。これにより、323.8mg(100%)の3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリドを明褐色油状物として得た。
工程8：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(3-((1-シクロペンチル-2,2,2-
トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロフェニル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000776
0℃でAlCl3(1.03g、7.73mmol、8.16当量)のジクロロメタン(7mL)の混合液に、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (187.2mg、0.95mmol、1.00当量)を加えた。混合液を0℃で1
時間攪拌した。次いでこれに0℃で3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ア
ミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド (323.8mg、0.95mmol、1当量)のジクロロメタ
ン(7mL)溶液を加えた。混合液を1時間、0℃で攪拌し、次いでさらに15時間、室温まで加
温した。次いで、反応を、15mLの水と飽和 NaHCO3水溶液(15mL)を加えることによりクエ
ンチした。この混合液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（2：5）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより、395.3mg(83.1%)の3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-N-(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジフルオロアニリンを明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI)
m/z: 501.95 [M+1] +.
工程9：tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000777
3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-N-(1-シクロペンチル-2,2,2-
トリフルオロエチル)-2,4-ジフルオロアニリン (200.7mg、0.40mmol、1当量)、tert-ブチル 2-[4-([4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]酢酸塩 (358mg、0.72mmol、1.79当量)およびNa2CO3(127.9mg、1.21mmol、3.02当量)のジオキサン (10mL)とH2O(2.5mL)の混合液を、N2
でパージした。次いで、これに、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(51.4mg、0.06mmol、0.16当量）を
加えた。密閉管を閉じて、反応混合液を105℃で4時間攪拌した。次いで、反応を水（50mL）の添加により停止させた。混合液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（30mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物に、ジクロロメタン／メタノール（15：1）でシリカゲルカラムを行った。これにより、240.2mg(75.6%)のtert-ブチル 2-[4-([4-[4-(3-[3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]酢酸塩が明褐色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 795.30 [M+1] +.
工程10：2-(4-((4-(4-(3-(3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000778
tert-ブチル 2-[4-([4-[4-(3-[3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]ピペラジ
ン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]酢酸塩 (185mg、0.23mmol、1当量)のジクロロメタン(15mL)溶液に、TFA(4.0mL)を加えた。反応溶液を室温で15時間攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、真空下で乾燥させた。これにより、171.9mg(100%)の2-[4-([4-[4-(3-[3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]酢酸が明黄色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 739.25 [M+1] +.
工程11：(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(3-((1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カル
ボキサミドの調製。
Figure 2023159166000779
2-[4-([4-[4-(3-[3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メ
チル)ピペリジン-1-イル]酢酸(171.9mg、0.23mmol、1当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-ア
ミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(175.4mg、0.38mmol、1.61当量)のDMF(6mL)溶液に、DIEA(0.4mL、2.42mmol、10.40当量)およびBOP(200.3mg、0.45mmol、1.95当量)を加えた。反応溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を30mLの水の添加によ
りクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（40mLx1）、ブライン（40mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、109.3mg(40.8%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-[4-([4-[4-(3-[3-[(1-シクロペンチル-2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-2,6-ジフルオロベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]ピペラジン-1-
イル]メチル)ピペリジン-1-イル]アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1152.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9H), 1.10-1.27 (m, 2H), 1.28-1.62 (m, 6H), 1.63-1.98 (m, 6H),
1.99-2.38 (m, 6H), 2.47 (s, 6H), 2.75-3.09 (m, 4H), 3.11-3.26 (m, 4H), 3.56-3.78 (m, 3H), 4.13-4.57 (m, 6H), 5.17 (s, 1H), 5.73 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.96-7.27 (m, 4H), 7.43 (s, 4H), 7.59 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8.10 (s,
1H), 8.48 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 12.8 (br., 1H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)フェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒド
ロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例371）の例示的合成
工程1：5-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製。
Figure 2023159166000780
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの三つ首丸底フラスコに、水/氷槽において0℃で、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (5.91g、29.99mmol、1当量)のTHF(120mL)を入れ、これにNaH (1.80g、45.00mmol、1.50当量、60%)を数回に分けて加えた。得
られた混合液を0.5時間、0℃で攪拌した。次いでTsCl (6.29g、32.99mmol、1.10当量)を
加え、得られた混合液をさらに2時間、室温で攪拌させた。次いで、反応混合液に水(200m
L)を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて溶出した。これにより、10.48g(99.48%)の5-ブロモ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 350.75 [M+1] +.
工程2：(2S,3R)-5-ブロモ-N,N,N-トリエチル-2-ヒドロキシ-1-トシル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-臭化アンモニウムの調製。
Figure 2023159166000781
250mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(7.02g、19.99mmol、1当量)およびH2O(3.60mL、199.83mmol、10.00当量)のアセトン（130mL）溶液を入れ、これにNBS(3.91g、21.97mmol、1.10当量)を加えた。得られた溶液を室温で4.5時間攪拌し、次いでTEA(3.0mL、21.58mmol、1.08当量)を添加した。反応混合液を室温でさらに1時間攪拌させ、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出した。これにより、13.70g(124.78%)の(2S,3R)-5-ブロモ-N,N,N-トリエチル-2-ヒドロキシ-1-(4-メチルベンゼンスルホニ
ル)-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-臭化アンモニウムを褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 467.90 [M+1] +.
工程3：2-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジフルオロベンゼンの調製。
Figure 2023159166000782
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された500mLの丸底フラスコに、2,6-ジフルオロ
フェノール(20.00g、153.73mmol、1当量)、ナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸塩 (46.89g、307.56mmol、2.00当量)、K2CO3(25.49g、184.44mmol、1.20当量)のDMF(200mL)
とH2O(20mL)の溶液を入れた。得られた混合液を3時間、油槽中、100℃で攪拌した。反応
混合液を室温まで冷却し、HCl溶液(13mol/L、30mL)によりクエンチした。混合液を水（300mL）で希釈し、酢酸エチル（300mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、17.17g(62.01%)の2-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジフルオロベンゼンを黄色の液体として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.24-7.09 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.69 (t, J=73.4 Hz, 1H).
工程4：2-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンの調製。
Figure 2023159166000783
100mLの3つ首丸底フラスコに、H2SO4(35mL)を入れ、これにHNO3(35mL、65%)を液体窒素/EtOH浴中、-10℃で加えた。次いで2-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジフルオロベンゼン (7.00g、38.87mmol、1当量) を-10℃でゆっくりと加えた。得られた混合液を0.5時間、-10
℃で攪拌した。反応混合液を冷水（800mL）で希釈し、酢酸エチル（300mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をNaHCO3(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いて溶出した。これにより、4.68g(53.49%)の2-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジフ
ルオロ-4-ニトロベンゼンを黄色油状物として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.15-8.07 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 6.69 (t, J=72.0 Hz, 1H).
工程5：2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェノールの調製。
Figure 2023159166000784
250mLの丸底フラスコに、2-(ジフルオロメトキシ)-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン (6.68g、29.68mmol、1当量)の酢酸(6mL)溶液を入れ、これに臭化水素溶液(40%、90mL)を
室温で加えた。得られた溶液を40時間、油槽中、130℃で攪拌した。反応混合液を室温ま
で冷却して、水（500mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル(400mL×2)で抽出し
、一つにまとめた有機層をブライン(400mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて溶出した。これにより、3.50g(67.36%)の2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェノールを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 173.65 [M-1] -.
工程6：5-ブロモ-3-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェノキシ)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製。
Figure 2023159166000785
250mLの丸底フラスコに、 2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェノール(1.05g、6.00mmol、1当量)、（2S,3R)-5-ブロモ-N,N,N-トリエチル-2-ヒドロキシ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H,2H,3H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-臭化アンモニウム (3.95g、7.19mmol、1.20当量)、TEA (1.21g、11.96mmol、1.99当量)の酢酸エチル(70mL)溶液を入れ、これに無水4A MS
(5g)を加えた。得られた混合液を、油槽中、4時間、80℃で攪拌し、次いで室温に冷却して、エトキシエタントリフルオロボラン(4.26g、30.01mmol、5.01当量)を添加した。得られた混合液をさらに2時間、油槽中、50℃で攪拌させた。反応混合液を室温まで冷却して
、固形物をろ過した。濾液を酢酸エチル(250mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:7)を用いて溶出した。これにより、1.13g(35.94%)の5-ブロモ-3-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェノキシ)-1-(4-メ
チルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 523.75 [M+1] +.
工程7：3-((5-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジフ
ルオロアニリンの調製。
Figure 2023159166000786
50mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェノキシ)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.13g、2.16mmol、1当量)の酢酸(10mL)溶液を入れた。続けて、室温で鉄粉末(965.6mg、17.29mmol、8.02当量)を添加した。得られた混合液を3時間、油槽中、50℃で攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、混合物のpH値を飽和Na2CO3溶液で8に調整した。混合液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出し、有機層
を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶出した。これにより、510mg(47.87%)の3-[[5-ブロモ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]オキシ]-2,4-ジフルオロアニリンをピンク色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 493.75 [M+1] +.
工程8：3-((5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジフルオロアニリンの調製。
Figure 2023159166000787
50mLの丸底フラスコに、3-[[5-ブロモ-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]オキシ]-2,4-ジフルオロアニリン(510mg、1.03mmol、1当量)、TBAF(3.5mL)のTHF (7mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。反応混合液を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（120mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)で溶出した。これにより、290mg(82.64%)の3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]オキシ)-2,4-ジフルオロアニリンを明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 339.80 [M+1] +.
工程9：(R)-N-(3-((5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)オキシ)-2,4-ジフル
オロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000788
8mLの密閉管に、3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]オキシ)-2,4-ジフルオロアニリン (200mg、0.59mmol、1当量)、DMAP(14.4mg、0.12mmol、0.20当量)のピリジ
ン(660mL)溶液を入れ、これに(3R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル (220.6mg、1.18mmol、2.00当量)を室温でゆっくりと加えた。得られた溶液を24時間、油槽中、45℃
で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（50mL）で希釈した。混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶出した。これにより、216mg(74.77%)の(3R)-N-[3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]オキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを
明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 490.75 [M+1] +.
工程10：tert-ブチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジ
ン)-1-スルホンアミド)フェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000789
不活性窒素雰囲気でパージし、維持された30mLの密閉管に、(3R)-N-[3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]オキシ)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジ
ン-1-スルホンアミド (300mg、0.61mmol、1当量)、tert-ブチル 2-[4-([4-[4-(4,4,5,5-
テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピ
ペリジン-1-イル]酢酸塩 (366mg、0.73mmol、1.20当量)、Na2CO3(194.2mg、1.83mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(49.9mg、0.06mmol、0.10当量)のジオキサン(12mL)とH2O(2mL)の溶液を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、105℃で攪拌した。反応混合液を
室温まで冷却し、水（80mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（80mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(15/1)を用いて溶出
した。これにより、454mg(94.84%)のtert-ブチル 2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)フェノキシ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 784.05 [M+1] +.
工程11：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホ
ンアミド)フェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000790
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-
フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)フェノキシ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (398mg、0.51mmol、1当量)のジクロロメタン(6ml)溶液を入れ、これにTFA(3mL)を室温で加えた。得られた混合液を3時間、油槽中、35℃で攪拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、369mg(99.86%)の2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニル]アミノ)フェノキシ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジ
ン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸が褐色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 728.05 [M+1] +.
工程12：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)フェノキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000791
8mLのチューブに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)フェノキシ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)
ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(218.3mg、0.30mmol、1当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チ
アゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (168.1mg、0.39mmol、1.30当量)、DIEA(155mg、1.20mmol、4.00当量)、BOP(159.1mg、0.36mmol、1.20当量)のDMF (5mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（10/1、50mLx2）の混合液で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(13/1)
を用いて溶出した。得られた生成物を分取HPLCによりさらに精製した。これにより、64.2mg(18.77%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)フェノキシ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチ
ルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル
]ピロリジン-2-カルボキサミドが白色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 1140.2 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 7H), 7.09-7.03 (m, 4H), 5.08 (d, J=53.0 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 4H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.63-3.34 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.02
(s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 5H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.36-1.27 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジ
ン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの
例示的合成（例441）
工程1：tert-ブチル 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000792
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持された1000mLの3つ首丸底フラスコに、亜鉛(11g
、168.25mmol、2.95当量)のDMF(400mL)溶液を入れ、これに室温でI2(2.23g、8.79mmol、0.15当量)を加えた。得られた混合物を室温で約5分間攪拌し、次いで、tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸塩 (16.2g、57.22mmol、1.00当量)で数回に分けて満たした。反応混合液を室温で約1時間攪拌させた。次いで上記混合物液に、1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゼン (15g、57.01mmol、1.00当量)、SPhos (2.4g、5.85mmol、0.10当量）、Pd2(dba)3(3.6g、3.93mmol、0.07当量)を加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、50℃
でさらに3時間攪拌した。次いで反応液に2000mLの水を加えることによりクエンチし、得
られた混合液を酢酸エチル(3x700mL)を用いて抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライ
ン（3x700mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留
物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(0％～33％勾配)で溶出した。これにより、13g(67.25%)のtert-ブチル 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボン酸塩が黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 340.10 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000793
100mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、tert-ブチル 3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボン酸塩 (3g、8.84mmol、1.00当量)およびPd/C (10%, 3g、28.18mmol、3.19当量))のMeOH(30mL)溶液を入れた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラ
ッシュした。反応混合液を室温で3時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化
した。次いで反応混合液をセライト床を通してろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮した。これにより、1.5g(68.18%)のtert-ブチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン
酸塩が白色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 250.10 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 3-(4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)アゼ
チジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000794
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸塩(1.5g、0.006mmol、1.00当量)、フェニル(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)
アミノトリフルオロメタンスルホン酸塩 (4.6g、11.82mmol、1.96当量)、DIEA (2.30g、17.80mmol、2.96当量)のDCM(30mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。混合液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1
：100～3：100の勾配)で溶出した。これにより、1.5g(65.36%)のtert-ブチル 3-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]アゼチジン-1-カルボン酸塩がオフホワイト
色の油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 382.10 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000795
100mLの丸底フラスコに、 tert-ブチル 3-[4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)
フェニル]アゼチジン-1-カルボン酸塩 (1.5g、3.93mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメ
チル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5g、5.90mmol、1.50当量)、KOAc (1.2g、12.23mmol、3.11当量)、Pd(dppf)Cl2(140mg、0.19mmol、0.05当量)のジオキサン (10ml)溶液を窒素雰囲気下で入れた。得られた溶
液を窒素雰囲気下、100℃で1時間攪拌した。混合液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に適用して、酢酸エチル/石油エーテル(1：100～1：10の勾配)で溶出した。これにより、500mg(35.38%)のtert-ブチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボン酸塩が黄色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 360.23 [M+1] +.
工程5：3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼ
チジンの調製。
Figure 2023159166000796
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-カルボン酸塩(500mg、1.39 mmmo, 1.00当量)DCM
（10mL）の溶液を入れ、これにTFA（3mL）を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し
た。混合液を減圧下で濃縮した。これにより、350mg(粗)の3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジンが黄色油状物として得られた。
工程6：tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000797
250mLの3つ首丸底フラスコに、2-[1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル]酢酸(10g、46.46mmol、1.00当量)のTHF(100mL)溶液を入れ、これにBH3.THF (70mL)溶液を滴下して0℃で加えた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。次いで、反応をNaOH溶液
（2M、100mL）の添加によりクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、8.5g(90.91%)のtert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩が明黄色油状物として得られた。
工程7：tert-ブチル 3-(2-(トシルオキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000798
500mLの3つ首丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩 (8.5g、42.23mmol、1.00当量)、TEA (12.8g、0.13mmol、3.00当量)のDCM(100mL)溶液を入れ、これにTsCl(10.5g、55.08mmol、1.30当量)をゆっくりと加えた。得られた
溶液を室温で12時間攪拌した。次いで、反応を100mLの水の添加により停止させた。得ら
れた混合液を、ジクロロメタン（2x50mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1：100～40：100の勾配)で溶出した。これにより、8g(53.33%)のtert-ブチル3-(2-(トシルオキシ)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩が黄色油状物として得られた。
工程8：tert-ブチル 3-(2-(3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000799
100mLの丸底フラスコに、3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イ
ル)フェニル]アゼチジン (350mg、1.35mmol、1.00当量)、tert-ブチル 3-[2-[(4-メチル
ベンゼンスルホニル)オキシ]エチル]アゼチジン-1-カルボン酸塩 (480mg、1.35mmol、1.00当量)、K2CO3(932mg、6.74mmol、4.99当量)、NaI (20mg、0.133mmol、0.10当量)のMeCN(50mL)の溶液を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、70℃で攪拌した。不溶性の固形
物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/
メタノール(100：1～100：7の勾配)を用いて溶出した。これにより、180mg(30.13%)のtert-ブチル 3-(2-[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-イル]エチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩が黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 443.25 [M+1] +.
工程9：tert-ブチル (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アゼチジ
ン-1-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000800
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(2-[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アゼチジン-1-イル]エチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩(180mg、0.41mmol、1.00当量)、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カル
ボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (204mg、0.41mmol、1.00当量)、Na2CO3(130mg、1.227mmol、3.01当量)、Pd(dppf)Cl2(60mg、0.082mmol、0.20当量)のジオキサン(17mL)と水(3mL)の溶液を窒素雰囲気下で入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、85℃で攪拌した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロ
ロメタン/メタノール(100：1～100：8の勾配)を用いて溶出した。これにより、100mg(33.27%)のtert-ブチル 3-[2-[3-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ア
ゼチジン-1-イル]エチル]アゼチジン-1-カルボン酸塩が黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 739.25 [M+1] +.
工程10：(R)-N-(3-(5-(4-(1-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)アゼチジン-3-イル)フェ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ
ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000801
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-[2-[3-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)アゼチジン-1-イル]エチル]アゼチジン-1-カルボン酸塩 (20mg、0.027mmol、1当量)のDCM（3mL）溶液を入れ、これにTFA（0.2mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。これにより、15mg(粗）の(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[2-(アゼチジン-3-イル)エチル]アゼチジン-3-イル]フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドが黄色固形物として得られた。
工程11：(R)-2-(3-(2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スル
ホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アゼチジン-1-イ
ル)エチル)アゼチジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000802
50mLの丸底フラスコに、(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[2-(アゼチジン-3-イル)エチル]アゼチジン-3-イル]フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニ
ル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (100mg、0.157mmol、1当量)、2-オキソ酢
酸(13mg、0.176mmol、1.12当量)のDCE(10mL)溶液を入れた。得られた混合液を室温で10時間攪拌し、次いでNaBH(OAc)3 (100mg、0.472mmol、3.01当量）を加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を1mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を、ジクロロメタン（2x10mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCで精製した。これにより、20mg(2工程に対し、18.33%）の2-(3-[2-[3-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フ
ルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)アゼチジン-1-イル]エチル]アゼチジン-1-イル)酢酸が無色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 696.95 [M+1] +.
工程12：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ
ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)アゼチジン-1-イル)エチル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキ
サミドの調製。
Figure 2023159166000803
100mLの丸底フラスコに、(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[2-(アゼチジン-3-イル)エチル]アゼチ
ジン-3-イル]フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェ
ニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (120mg、0.172mmol、1.00当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(74mg、0.172mmol、1.00
当量)、DIEA (111mg、0.859mmol、4.99当量)、BOP(114mg、0.26mmol、1.50当量)のDMF（5mL）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。混合液を濃縮した。粗製生
成物を分取HPLCで精製した。これにより、46.2mg(18.33%)の(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(3-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エチル)アゼチジン
-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドが黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 1109.35 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (m, 1H), 8.67 (s,
1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.95-7.89 (d, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.66-4.39 (m, 10H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 6H), 3.20-3.07 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.12-1.65 (m, 7H), 0.97 (s, 9H).
2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アセトアミドの例示的合成（例386）
工程1：ベンジル (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチ
ルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000804
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された1000mLの3つ首丸底フラスコに、N,N-ジメ
チルホルムアミド(200mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸 (48.98g、211.77mmol、1.00当量)を入れた。次いで20分攪拌した後、これにHATU(96.69g、254.29mmol、1.20当量)とDIEA (109.4g、846.49mmol、4.00当量)を0℃で加え
た。これにベンジル (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (100.0g、254.45mmol、1.20当量)を数バッチに分けて0℃で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した
。得られた溶液を酢酸エチル（300mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた
混合液をブライン（100mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（7/3）とともにシリカゲル
カラムに充填させた。これにより、80g(87%)のベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブ
トキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カル
ボン酸塩が明黄色固形物として得られた。
工程2：(2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸の調製。
Figure 2023159166000805
100mLの丸底フラスコに、ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩(3g、6.90mmol、1当量)とメントール(50mL、1.56mmol、0.23当量)を、窒素雰囲気下、室温で加えた。攪拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でPd/C(200mg、1.88mmol、0.27当量)を数回に分けて添
加した。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合液を室温で16時
間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライト床を通して濾過し、ろ過ケーキをメントール（120mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロ
キシピロリジン-2-カルボン酸(1.67g、70.23%)が白色固形物として得られた。
工程3：2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000806
50mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オン (1.04g、3.74mmol、1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.5g、11.61mmol、3.10当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒ
ドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.3g、3.77mmol、1.01当量)のアセトニトリル(40mL）溶液を室温で加えた。得られた混合液を室温で3時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。
残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カ
ルボン酸塩 (2.16g、74.63%)を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 541.00 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-
イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000807
100mLの丸底フラスコに、2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジ
ン-2-カルボン酸塩 (2.06g、3.80mmol、1当量)と酢酸アンモニウム（2.3g、29.84mmol、7.84当量)のキシレン(40mL）溶液を室温で加えた。得られた混合液を3時間、140℃で攪拌
した。反応混合液を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈した。この混合液を酢酸エチル
（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(100％)で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-[5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(1.5g、75.61%)を黄色固形物として得た。L
C/MS (ESI) m/z: 522.95 [M+1] +.
工程5：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000808
10mLの密閉管に、 tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-[5-(4-ブロモフェニル)-1H-イ
ミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(1.4g、2.68mmol、1当量)、炭酸カリウム(1.1g、7.96mmol、2.96当
量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(219.3mg、0.27mmol、0.1当量)および4-メチル-5-(4,4,5,5-テ
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール (785.7mg、3.49mmol、1.3当量)のジオキサン (50mL)と水(10mL）の溶液を室温、窒素雰囲気下で加えた。得られた
混合液を、窒素雰囲気下、90℃で3時間攪拌した。この混合液を室温まで冷却させた。水
層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mLx2)で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メチルアルコール(10：1)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(1.3g、89.72%)を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 540.10 [M+1] +.
工程6：(S)-2-アミノ-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000809
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-
メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(1.3g、2.41mmol、1当量)および
塩酸のジオキサン(20mL、4mol/L)溶液を室温で加えた。得られた混合液を室温で2時間攪
拌し、次いで減圧下で濃縮した。これにより、(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリ
ジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩(1.25g、粗）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 440.30 [M+1] +.
工程7：tert-ブチル 4-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000810
500mLの丸底フラスコに、ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸塩 (5g、20.22mmol、1.00当量)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩 (3.8g、20.40mmol、1.01当
量)、ジクロロメタン(200mL）を入れた。続いて、25℃、10分間で、トリアセトキシホウ
化水素ナトリウム(5.15g)を数回に分けて加えた。得られた溶液を3時間、25℃で攪拌した。次いで、反応を、水（50mL）の添加によりクエンチさせ、ジクロロメタン（50mL×3）
で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（150mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（3：7～9：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、7.62g(90%)のtert-ブチル 4-([1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩が明黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 418.20 [M+1] +.
工程8：tert-ブチル 4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製
。
Figure 2023159166000811
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-([1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸
塩(7.62g、18.25mmol、1.00当量)、エタノール(200mL）、パラジウム炭素（500mg）を入
れた。次いで、フラスコを真空化し、水素バルーンを使用して水素でフラッシュした。反応混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合液をセライト床を通してろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮した。これにより、4.66g(粗）のtert-ブチル4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩が無色油状物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 284.10 [M+1]
+.
工程9：tert-ブチル 4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000812
250mLの3つ首丸底フラスコに、tert-ブチル4-[(ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(4.27g、15.07mmol、1当量)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸 (3.63g、18.07mmol、1.20当量)、ジクロロメタン(100mL)、4A MS(5g)、(アセチルオキシ)酢酸第二銅(4.10g、22.57mmol、1.50当量)、TEA (8.4mL、60.43mmol、4.01当量)を入れた。得られた
混合液を空気でパージし、室温で20時間攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、3.87g(58.59%)のtert-ブチル 4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジ
ン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩を明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 438.00 [M+1] +.
工程10：1-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジンの調製。
Figure 2023159166000813
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]
メチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(3.87g、8.83mmol、1当量)、ジクロロメタン(20mL)、トリフルオロ酢酸(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合
液を真空下で濃縮した。これにより、7.56g(189.34%)の1-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン;トリフルオロ酢酸を褐色固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/z: 337.95 [M+1] +.
工程11：tert-ブチル 2-(4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000814
500mLの丸底フラスコに、1-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン; トリフルオロ酢酸(7.56g、16.71mmol、1当量)、TEA(23mL、165.47mmol、9.90当量)、ジクロロメタン(130mL)を入れた。続いて、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (3.59g、18.40mmol、1.10当量)を攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した
。得られた溶液をジクロロメタン（200mL）で希釈し、水（100mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、3.43g(45.36%)のtert-ブチル 2-(4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 451.95 [M+1] +.
工程12：tert-ブチル 2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000815
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸塩 (3.90g、8.62mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ
ボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.38g、17.25mmol、2.00当量)、KOAc(2.53g
、25.78mmol、2.99当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(704mg、0.86mmol、0.10当量)、DMSO (70m
L)を入れた。得られた混合液を16時間、油槽中、90℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（500mL）で希釈した。混合液を水（200mL）およびブライン（100mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留
物を、酢酸エチル／石油エーテル（2：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、2.57g(59.69%)のtert-ブチル 2-[4-([1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-イル]酢酸塩を明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 500.15 [M+1] +.
工程13：tert-ブチル (R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジ
ン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000816
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した30mLの密閉管に、tert-ブチル2-[4-([1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-イル]酢酸塩 (1.09g、2.18mmol、1.10当量)、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (1.00g、1.99mmol、1当量)、ジオキサン(20mL)、H2O(4mL)、Na2CO3(632mg、5.96mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(162mg、0.20mmol、0.10当量)を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、105℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（150mL）で希釈した。混合液を水（50mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（28：1）とと
もに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、1.15g(72.72%)のtert-ブチル
2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]
メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸塩を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 796.00 [M+1] +.
工程14：(R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホ
ンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000817
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸塩 (1.11g、1.39mmol、1当量)、ジクロロメタン(10mL)、トリフルオロ酢酸(5mL）を入れた。得られた溶液
を3時間、油槽中、35℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、1.12g(108.55%)の2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-
イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 740.40 [M+1] +.
工程15：2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホ
ンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-
オキソブタン-2-イル)アセトアミドの調製。
Figure 2023159166000818
100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-1-イル]-3,3-
ジメチルブタン-1-オン塩酸塩(100mg、1当量)、2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸(336mg、2.0当量、60%)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1mL、3.0当量)、および(ベンゾトリア
ゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(201mg、2.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸
エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-
オキソブタン-2-イル]アセトアミド(53.8mg、22.05%)を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1161.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.63 -7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.46
(m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.39 (m, 5H), 3.09 (s,
1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.55 - 2.38 (m, 8H), 2.36 - 2.02 (m, 5H), 1.93 - 1.86(m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H),1.40 - 1.26(m,3H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (s, 7H).
N-((S)-1-((2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミドの例示的
合成（例459）
工程1：1-ブロモ-3-フェニルプロパン-2-オンの調製。
Figure 2023159166000819
2-フェニルアセチルクロリド(6g、38.812mmol、1当量)のアセトニトリル(50mL)の攪拌
溶液に、TMSCHN2 (13.30g、116.441mmol、3.00当量) を窒素雰囲気下、室温で滴下して加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を0℃まで冷却させ、HBrのAcOH（40%, 12.56g、155.249mmol、4.0当量）溶液を滴下して加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、室温でさらに15分間攪拌した。次いで減圧下で混合液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してDCM/PE（1：1）で溶出され、1-ブロモ-3-フェ
ニルプロパン-2-オン (4.5g、54.41%)を明黄色固形物として得た。
工程2：2-オキソ-3-フェニルプロピル (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000820
1-ブロモ-3-フェニルプロパン-2-オン(2.72g、12.766mmol、1当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(5.28g、15.319mmol、1.20当量)のアセトニトリル(50mL)の攪拌溶液に、DIEA(7mL、40.188mmol、3.15当量) を窒素雰囲気下、室温で滴下して加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル/酢酸エチル(1:2)で溶出し、2-オキソ-3-フェニルプロピル(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (4.3g、70.68%)をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 477.25 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒ
ドロキシピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000821
100mLのマイクロ波バイアルに、2-オキソ-3-フェニルプロピル(2S,4R) -1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (952mg、1.998mmol、1当量)およびNH4OAc(1.23g、16.0mmol、8.0当量)のキシレン（50mL）溶液を窒素雰囲気下で入れた。得られた混合液を、140℃で1時間、マイクロ波で照射した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メチルアルコール(10：1)で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-(5-ベン
ジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキ
ソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(260.0mg、15.08%)をオフホワイト色の固形物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 457.30 [M+1] +.
工程4：(S)-2-アミノ-1-((2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒドロ
キシピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000822
tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒドロ
キシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(260.0mg、0.569mmol、1当量)の1,4-ジオキサン(5mL)の溶液に、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4.0M、5mL)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌し、次いで減圧下で
濃縮した。これにより、200.0mgの(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダ
ゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン-塩酸塩をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 357.15 [M+1] +.
工程5：N-((S)-1-((2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピ
ロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフル
オロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミドの調製。
Figure 2023159166000823
(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピ
ロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩(110mg、0.280mmol、1当量)および2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]
アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸(207.11mg、0.280mmol、1.00当量)のDMF(5mL)の攪拌溶液に、 DIEA(1mL、5.741mmol、20.51当量)およびBOP(148.58mg、0.336mmol、1.2当量)を窒素
雰囲気下、室温で加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。次
いで、反応を、水（50mL）の添加により停止させ、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。
一つにまとめた有機層をブライン(30mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/メチルアルコール(10:1)で溶出して粗生成物を得て、これをさらに分取HPLCにより精製
した。これにより、N-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-(5-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-ヒ
ドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]-2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド(50.6mg、16.76%)を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1078.35 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), δ 11.50 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.64 (m,
1H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.20-7.10 (m,3H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.39-5.01 (m, 3H), 4.46 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.98-3.78 (m,
5H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.73 (t, J = 11.9
Hz, 3H), 2.60 (s,1H), 2.40-2.20 (m,4H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.31-1.12 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 1H), 0.79 (s, 9H).
2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アセトアミドの例示的合成（例444）
工程1：1-ブロモ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オンの調製。
Figure 2023159166000824
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの三つ首丸底フラスコに、2-(4-ブロモフェニル)酢酸(2.50g、11.63mmol、1.0当量)のジクロロメタン(150mL)溶液を入れ、こ
れに塩化オキサリル(1.77g、13.95mmol、1.20当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(170mg、2.33mmol、0.20当量)を加えた。得られた混合液を、室温で4時間攪拌した。反応混合
液を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（150mL）中に溶解させた。上記の溶液に
、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(3.98g、34.85mmol、3.00当量)のヘキサン(17.4mL)溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温でさらに2時間攪拌し、次いで氷／水槽において0℃に冷却した。冷却された混合液に、臭化水素の酢酸溶液（40%, 8.48g、41.85mmol、3.60当量)をゆっくりと加えた。次いで反応混合液を室温でさらに2時間攪拌して反応させた
。反応を、100mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を酢酸エチル(250mL×3)
で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン(150mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/
石油エーテル(1:10)を用いて溶出した。これにより、1.80g(53.03%)の1-ブロモ-3-(4-ブ
ロモフェニル)プロパン-2-オンを明黄色油状物として得た。
工程2：3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソプロピル (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000825
100mLの丸底フラスコに、1-ブロモ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オン (1.80g、6.155mmol、1.06当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2.00g、5.807mmol、1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (10mL)のアセトニトリル(30mL)溶液を入れた。結
果として生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を100mLの水の添加により停
止させた。得られた混合液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層
をブライン(150mL)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に
適用し、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いて溶出した。これにより、1.57g(48.67%)の3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソプロピル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル] -4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩が
明黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 555.20 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-2-(5-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール-2-
イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000826
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された30mLの密閉管に、3-(4-ブロモフェニル)-2-オキソプロピル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (1.37g、2.466mmol、1当量)、
酢酸アンモニウム(2.85g、36.971mmol、14.99当量)のp-キシレン（20mL）溶液を入れた。得られた混合液を24時間、油槽中、140℃で攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留
物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて溶出した
。これにより、160.0mg(12.11%)のtert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-[5-[(4-ブロモフ
ェニル)メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を明褐色の半固形物として得た。
工程4：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000827
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された10mLの密閉管に、tert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-2-[5-[(4-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(180.0mg、0.34mmol、1.0当量)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール (151.0mg、0.67mmol、2.0当量)、炭酸カリウム(141.0mg、1.020mmol、3.04当量)およびPd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(28.0mg、0.034mmol、0.10当量)のジオキサン（3mL）お
よび水（0.5mL）の溶液を窒素雰囲気下で入れた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、油
槽中で95℃で3時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上
に適用し、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて溶出した。これにより、108.0mg(58.02%)のtert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チア
ゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジ
メチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を赤色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 554.30 [M+1] +.
工程5：(S)-2-アミノ-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000828
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(108.0mg、0.195mmol、1当量)のジオキサン(5mL)溶液を入れ、これに塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4.0M、5mL)
を加えた。得られた混合液を、室温で1.5時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。こ
れにより、95.0mg(99.39%)の(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩を明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 454.25 [M+1] +.
工程6：2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オ
キソブタン-2-イル)アセトアミドの調製。
Figure 2023159166000829
100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩(93.0mg、0.190mmol、1当量)、2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸(159.0mg、0.190mmol、1.00当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(74.0mg
、0.573mmol、3.02当量)およびBOP (126.0mg、0.285mmol、1.50当量)のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の溶液を入れた。得られた混合液を、室温で1.5時間攪拌した。次いで
、反応混合液に100mLの水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(250mL×3)で抽出
した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いて溶出した。得られた生成物をジクロロメタン/メタノール（4：1、50mL）に溶
解させ、0.22μｍのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮させた。これにより、54.2mg(24.30%)の2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロ
ピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]アセトアミドを明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1175.50 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.52 (m, 4H), 7.50-7.29 (m, 5H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.43-4.90 (m, 3H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.91-3.75 (m, 5H), 3.59-3.40 (m, 5H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 4H), 2.40-1.96(m, 7H), 1.94-1.71 (m, 3H), 1.42-1.10 (m, 7H), 0.97-0.90 (m, 1H), 0.73 (s, 9H).
2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-
イル)アセトアミドの例示的合成（例473）
工程1：tert-ブチル (2S,4R)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-カルバモ
イルピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000830
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S,4R)-2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸塩 (1.00g、4.343mmol、1当量)、イミダゾール(739.0mg、10.855mmol、2.50当量)およびTBDPSCl (1.43g、5.203mmol、1.20当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を入れた。結果として生じる混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応液に150mL
の水を加えることによりクエンチし、得られた混合液を酢酸エチル(250mLx3)を用いて抽
出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(98:2)を用いて溶出した。これにより、1.55g(76.15%)のtert-ブチル (2S,4R)-4-[(tert-
ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-カルバモイルピロリジン-1-カルボン酸塩を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 469.25 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル (2S,4R)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-カルバモ
チオイルピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000831
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの3つ首丸底フラスコに、tert-ブチ
ル (2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-カルバモイルピロリジン-1-カルボン酸塩 (1.80g、3.841mmol、1当量)およびLawesson試薬(1.71g、4.228mmol、1.10当
量)のTHF(60mL）溶液を入れた。得られた混合液を12時間、油槽中、70℃で攪拌した。次
いで混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石
油エーテル(1:4)を用いて溶出した。これにより、1.1g(59.09%)のtert-ブチル (2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-カルバモチオイルピロリジン-1-カルボン酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 485.30 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル (2S,4R)-2-(5-(4-ブロモベンジル)チアゾール-2-イル)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000832
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オ
キシ]-2- カルバモチオイルピロリジン-1-カルボン酸塩 (1.0g、2.1mmol、1当量)、ピリ
ジン(244mg、3.085mmol、1.50当量)および1-ブロモ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オン (904.0mg、3.1mmol、1.50当量)のエタノール(50mL)溶液を入れた。得られた溶液を1時間、油槽中、80℃で攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を用いて溶出した。これにより、960.0mg(68.66%)のtert-ブチル (2S,4R)-2-[5-[(4-ブロモフェニル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]ピロリジン-1-カルボン酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 677.20 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル (2S,4R)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000833
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された30mLの密閉管に、tert-ブチル(2S,4R)-2-[5-[(4-ブロモフェニル)メチル]-1,3-チアゾール-2-イル]-4-[(tert-ブチルジフェニルシ
リル)オキシ]ピロリジン-1-カルボン酸塩 (800.0mg、1.180mmol、1当量)、4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール (398.0mg、1.768mmol、1.50当量)、炭酸カリウム(489.0mg、3.538mmol、3.00当量)およびPd(dppf)Cl2(86.0mg、0.118mmol、0.10当量)のジオキサン（15mL）および水（3mL）の溶液を入れた。得
られた混合液を3時間、油槽中、95℃で攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いて溶出した。
これにより、590.0mg(71.82%)のtert-ブチル (2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾー
ル-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸塩を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 696.20 [M+1] +.
工程5：2-((2S,4R)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ピロリジン-2-イル)-5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000834
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オ
キシ]-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸塩(600.0mg、0.862mmol、1当量)のジオキサン(10mL）溶
液を入れ、これに塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4.0M、10mL）を加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。次いで混合液を減圧下で濃縮した。これにより、540.0mg(99.06%)の2-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]-5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル) フェニル]メチル]-1,3-チアゾール塩酸塩を明黄
色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 596.30 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000835
100mLの丸底フラスコに、2-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]ピロ
リジン-2-イル]-5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾール塩酸塩(530.0mg、0.838mmol、1当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸(582.0mg、2.516mmol、3.00当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (650.0mg、5.029mmol、6.00当量)およびBOP(1.11g、2.510mmol、2.99当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(35mL）溶液を入れた。得られた混合液を、室温で12時間攪拌した。
次いで、反応を100mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エ
ーテル(1:3)を用いて溶出した。これにより、340.0mg(50.13%)のtert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 809.30 [M+1] +.
工程7：tert-ブチル ((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000836
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジフェニ
ルシリル)オキシ]-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-
チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(390.0mg、0.482mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を入れ、これにBu4N.F(1.0M、1.45mlのTHF溶液)の溶液を加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した
。次いで、反応を100mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油
エーテル(3:1)で溶出した。これにより、250mg(90.88%)のtert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル] -1,3-
チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を明黄色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 571.25 [M+1] +.
工程8：(S)-2-アミノ-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166000837
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩(250mg、0.438mmol、1当
量)のジオキサン(20mL)溶液を入れ、これに塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4.0M、15mL)
を加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。これ
により、220.0mg(99.05%)の(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル) フェニル]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン塩酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 471.15 [M+1] +.
工程9：2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブ
タン-2-イル)アセトアミドの調製。
Figure 2023159166000838
100mLの丸底フラスコに、2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸(459.55mg、0.621mmol、1.50当量)、(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-
イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタ
ン-1-オン塩酸塩(210mg、0.414mmol、1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (161mg
、1.246mmol、3.01当量)およびBOP (275mg、0.622mmol、1.50当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を100mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出した。有
機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(8:1)を用いて溶出した。得られた生成物を50mLのジクロロメタンに溶解させ、溶液を0.22μｍのシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮させた。これにより、57.1mg(11.56%)の2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スル
ホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-[[4-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-1-イ
ル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]アセトアミドを黄色固形物として得た。LC/MS
(ESI) m/z: 1192.60 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.83 (s,
1H), 8.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H),
7.69-7.56 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.44-5.06 (m, 3H), 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85-3.72 (m, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 3H), 3.16-2.82 (m, 2H), 2.69 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 6H), 2.25-2.05 (m, 7H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 6H), 0.83 (s, 9H).
2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピ
ペリジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アセトアミドの例示的合成（例445）
工程1：2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(5-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オ
キソブタン-2-イル)アセトアミドの調製。
Figure 2023159166000839
100mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(252.45mg、0.341mmol、1.00当量)、(2S)-2-アミノ-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチルブタン-1-オン(150mg、0.341mmol、1当量)、DIEA (88.20mg、0.682mmol、2当量)、BOP (226.38mg、0.512mmol、1.5当量)のDMF (5mL)溶液を入れた。得られた混合液を室温で1時間、攪拌した。
次いで、反応を20mLの水を加えることによりクエンチして、混合液を酢酸エチル(20mL×2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/MeOH（5:1)で溶出した。これにより、72.0mg(18.17%)の2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)-N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[5-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]アセトアミドを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1161.35 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)
δ 12.89 (br s, 1H), 11.95 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.49-5.27 (m, 2H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.30- 3.20 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.41-1.89 (m, 9H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.85-0.72 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホ
ンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-
イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例475)および(2S,4R)-1-((R)-5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ペ
ンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例476)の例示的合成
工程1：3-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オールの調製。
Figure 2023159166000840
4-ブロモフェノール(3g、17.34mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液
に、3-ブロモプロパン-1-オール(2.89g、20.81mmol、1.2当量)および炭酸カリウム(7.19g、52.02mmol、3当量)を加え、混合液を2時間、70℃で攪拌した。混合液を水（100mL）で
希釈し、酢酸エチル（100mLx3）で抽出して、ブライン（300mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）により精製した。生成物の3-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オール (3.10g、13.41mmol、収率77%）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.83 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23 - 1.90 (m, 4H).
工程2：1-ブロモ-4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゼンの調製。
Figure 2023159166000841
3-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オール (3.1g、13.41mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、四臭化炭素(6.67g、20.12mmol、1.5当量)およびトリフェニルホスフィン(5.28g、20.12mmol、1.5当量)を加えた。反応混合液を20℃で1時間攪拌した。混合液を水（70mL）で希釈し、酢酸エチル（40mLx3）で抽出して、ブライン（60mLx2）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）により精製した。生成物の1-ブロモ-4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゼン (3g、10.20mmol、収率76%）
を黄色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.32 (quin, J=6.0 Hz, 2H).
工程3：2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000842
3,5-ジメチルイソキサゾール (4.85g、49.94mmol、4.93mL、1当量)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、n-ブチルリチウム(2.5M、19.98mL、1当量)を-70℃で滴下して加えた。
添加が完了したら、混合液を30分間、-70℃で攪拌した。次いで、二酸化炭素(2.20g、49.94mmol、1当量)ガスを、-70℃で30分間、混合液内で泡立てた。得られた混合液をさらに3時間、-70～0℃で攪拌した。混合液を100mLの氷水に注いで、1.0Mの塩酸でpHを3.0に調整
した。混合液を酢酸エチル（100mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に直接使用した。2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸(4.5g、粗）をオフホワイト色の固形物として得た。
工程4：メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000843
2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸(4.2g、29.76mmol、1当量)のメタノール (50mL)溶液に、塩化チオニル(7.08g、59.52mmol、4.32mL、2当量)を0℃で滴下して加えた。添加が完了したら、混合液を80℃に加熱し、2時間、80℃で攪拌した。溶媒を真空中で濃縮
し、残留物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～5：1
）により精製して、メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (3.6g、23.20mmol、収率77%）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.11 (s, 1H), 3.80
(s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
工程5：メチル 5-(4-ブロモフェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000844
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (0.95g、6.12mmol、1当量)のテト
ラヒドロフラン(20mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(825mg、7.35mmol、1.2当量)を加え、30分間、15℃で攪拌して、1-ブロモ-4-(4-ブロモブトキシ)ベンゼン (1.98g、6.74mmol、1.1当量) を2時間、N2保護を行いながら20℃で混合液に加えた。混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出して、ブライン（100mL）で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。残留物を、二酸化ケイ素カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0～60/1)により
精製した。生成物のメチル 5-(4-ブロモフェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸塩(370mg、1.00mmol、収率17%）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 368.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H),
6.11 - 6.02 (m, 1H), 4.16 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.27 - 2.27 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 1H).
工程6：メチル 5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメチルシ
リル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイ
ソキサゾール-5-イル)吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000845
フラスコを、メチル 5-(4-ブロモフェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉
草酸塩(100mg、0.27mmol、1当量)、フッ化セシウム(165mg、1.09mmol、4当量)、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(19mg、0.03mmol、0.1当量)、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]
フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(220mg、0.27mmol、1当量)、ジオキサン (10mL)および水(2mL)で満たした。混合液を、窒素雰囲気下、120℃で1時間加熱した。反応混合液を水(30mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製した。所望の生成物であるメチル
5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチ
ル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉
草酸塩(50mg、0.05mmol、収率19%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 972.4 [M+1] +.
工程7：メチル 5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166000846
メチル メチル 5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ス
ルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシ
リルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサ
ゾール-5-イル)吉草酸塩(200mg、0.20mmol、1当量)のメタノール(5mL)溶液に、塩化水素/ジオキサン(4M、10mL、464.12当量)を加えた。溶液を40℃で20時間攪拌した。反応混合液を真空内で濃縮した。残留物を次の反応に使用し、精製は行わなかった。生成物のメチル
5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]
ベンゾイル]-1H- ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸塩(150mg、粗、HCl）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 712.2 [M+1] +.
工程8：5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾー
ル-5-イル)吉草酸の調製。
Figure 2023159166000847
メチル 5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸塩(150mg、0.20mmol、1当量、 HCl)のメタノール(2mL)と水(2mL)の溶液に、水酸化リチウム(42mg、1.00mmol、5当量) を加え、混合液を2時間、15℃で攪
拌した。反応混合液に塩化水素(1M)をゆっくりと入れてpHを4～5に調整し、混合液を水(20mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、次いで
有機層を真空中で濃縮して残留物を得た。生成物の5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸(130mg、粗）を黄色
固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 698.2 [M+1] +.
工程9：(2S,4R)-1-((S)-5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド、および(2S,4R)-1-((R)-5-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000848
5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]
ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)吉草酸(130mg、0.19mmol、1当量)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] ピロリジン-2-カルボキサミド (69mg、0.19mmol、1当量、HCl)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール (31mg、0.23mmol、1.2当量)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、0.56mmol、3当量)を加え、混合液を15℃で30分間攪拌し、混合液にN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(43mg、0.23mmol、1.2当量)を加え、次いで40℃で2時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。第一の
生成物である(2S,4R)-1-[(2S)-5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジ
ン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ペンタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(23.7mg、0.02mmol、収率12％、純度99％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1011.3 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.91 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.36 - 6.03 (m, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.18 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (dd, J=4.5, 10.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.25 - 0.98 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H). 第二の生成物である(2S,4R)-1-[(2R)-5-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ペンタノイル]-4-ヒドロキ
シ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (15.7mg、0.02mmol、収率8％、純度98％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI)
m/z: 1011.3 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.94 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.21 -
7.01 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.28 - 6.22 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.92 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.60 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.78 (dd, J=7.5, 12.5 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.44 - 1.10 (m, 5H).
(2S,4R)-1-((S)-6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホ
ンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-
イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（実施例452）および(2S,4R)-1-((R)-6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾ
イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例453）の例示的合成
工程1：1-ブロモ-4-(4-ブロモブトキシ)ベンゼンの調製。
Figure 2023159166000849
4-ブロモフェノール(3g、17.34mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液
に、1,4-ジブロモブタン(18.72g、86.70mmol、5当量)および炭酸カリウム(7.19g、52.02mmol、3当量)を加え、混合液を2時間、70℃で攪拌した。混合液を水（100mL）で希釈し、
酢酸エチル（100mLx3）で抽出して、ブライン（300mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）により精製した。生成物である1-ブロモ-4-(4-ブロモブトキシ)ベンゼン (4.1g、13.31mmol、収率77％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 308.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 2H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 2.12 - 1.87 (m
, 4H).
工程2：メチル 6-(4-ブロモフェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩の調製。
Figure 2023159166000850
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (420mg、2.71mmol、1当量)のテト
ラヒドロフラン(20mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(456mg、4.06mmol、1.5当量)を加え、15℃で30分間攪拌して、次いで1-ブロモ-4-(4-ブロモブトキシ)ベンゼン (1g、3.25mmol、1.2当量)を2時間、N2保護を行いながら20℃で混合液に加えた。混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出して、ブライン（100mL）で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取HPLCにより精製した。生成物であるメチル 6-(4-ブロモフェノキシ)-2-(3-メチルイ
ソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩 (150mg、0.39mmol、収率15%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 382.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H).
工程3：メチル 6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメチルシ
リル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイ
ソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩の調製。
Figure 2023159166000851
フラスコを、メチル 6-(4-ブロモフェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘ
キサン酸塩 (150mg、0.39mmol、1当量)、フッ化セシウム(239mg、1.57mmol、4当量)、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(28mg、0.04mmol、0.1当量)、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボ
ニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スル
ホンアミド(318mg、0.39mmol、1当量)、ジオキサン (10mL)および水(2mL)で満たした。混合液を、窒素雰囲気下、120℃で1時間加熱した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、水（20mL）で希釈して、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機
層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製した。生成物であるメチル 6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3- フルオロピロリジン-1-
イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイ
ソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩 (170mg、0.17mmol、収率44％）を黄色油状物として
得た。
工程4：メチル 6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩の調製。
Figure 2023159166000852
メチル 6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル- (2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩 (170mg、0.17mmol、1当量)のメタノール(5mL)溶液に、塩化水素/ジオキサン(4M、20mL、464.12当量)を加えた。溶液を40℃で68時間攪拌した。反応混合液を真空内で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の反応に使用した。所望の生成物であるメチル 6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩 (120mg、0.16mmol、収率91％、HCl）を無色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 726.1 [M+1] +.
工程5：6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾー
ル-5-イル)ヘキサン酸の調製。
Figure 2023159166000853
メチル 6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニ
ルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイ
ソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸塩(120mg、0.16mmol、1当量、HCl)のメタノール(2mL)と水(2mL)の溶液に、水酸化リチウム(33mg、0.79mmol、5当量)を加え、混合液を15℃で2時
間攪拌した。反応混合液に塩化水素(1M)をゆっくりと加えてpHを4～5に調整し、混合液を水(20mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、次
いで有機層を真空中で濃縮して残留物を得た。生成物である6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸 (110mg
、粗）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 712.1 [M+1] +.
工程6：(2S,4R)-1-((S)-6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド、および(2S,4R)-1-((R)-6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000854
6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル] -1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサン酸 (110mg、0.16mmol、1当量)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] ピロリジン-2-カルボキサミド(57mg、0.16mmol、1当量、HCl)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(25mg、0.19mmol、1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (60mg、0.47mmol、3当量)を加え、混合液を15℃で30分間攪拌し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg、0.19mmol、1.2当量)を混合液に加え、40℃
で2時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。生成
物1である(2S,4R)-1-[(2S)-6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(45.2mg、0.04mmol、収率28%、純度98%）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1025.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.27 (m, 4H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.34 - 6.02 (m, 1H), 5.38 - 5.04 (m, 2H), 5.01 - 4.80 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 3H), 3.76 (dd, J=4.4, 10.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.59 - 1.09 (m, 5H). 生成物2
である(2S,4R)-1-[(2R)-6-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ヘキサノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル
チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (18.6mg、0.02mmol
、収率11%、純度97％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1026.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.94 (m, 1H), 8.65 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 - 6.17 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.16 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.42 (d, J=8.8 Hz, 5H), 2.27 - 2.
14 (m, 3H), 2.07 (d, J=15.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 5H).
(2S,4R)-1-(4-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)-2-(3-メ
チルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成（例460）
工程1：1-ブロモ-4-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)ベンゼンの調製。
Figure 2023159166000855
4-ブロモフェノール(3g、17.34mmol、1当量)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エ
タン(4.02g、17.34mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウ
ム(4.79g、34.68mmol、2当量)を加えた。反応混合液を60℃で12時間攪拌した。反応混合
液を水(10mL)の添加によりクエンチし、水（20mL）で希釈して、酢酸エチル(40mL×3)で
抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～50：1）により精製して、1-ブロモ-4- [2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]ベンゼン (2.8g、8.64mmol、収率49％）を無色油状物として
得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 4.17 -
4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H).
工程2：メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-
イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000856
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (239mg、1.54mmol、1当量)のN,N- ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド(190mg、1.70mmol、1.1当量)およびヨウ化カリウム(25mg、0.15mmol、0.1当量)を加えた。次いで1-ブロモ-4-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]ベンゼン (500mg、1.54mmol、1当量)を加えた。混合液を40℃で2時間攪拌した。混合液を飽和アンモニウム塩酸塩（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（30mL）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～15：1）により精製して、メチル 4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (125mg、粗）を無色油状物
として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 5H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H).
工程3：メチル 4-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチル
シリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメチ
ルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000857
メチル 4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブ
タン酸塩 (125mg、0.31mmol、1当量)、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン- 2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(305mg、0.37mmol、1.2当量)、CsF (190mg、1.26mmol、0.05uL、4当量)、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロ-パ
ラジウム(22mg、0.03mmol、0.02mL、0.1当量)のジオキサン(10mL)と水（2mL)の混合液を
脱気し、窒素でパージした（3回）。次いで混合液を120℃で1時間、窒素雰囲気下で攪拌
した。反応混合液を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）
により精製して、メチル 4-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (130mg、0.12mmol、収率40％、純度98％）
を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 - 6.91 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.84 - 3.40 (m, 16H), 2.27 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.00 - 0.89 (m,
4H), 0.03 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
工程4：メチル 4-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スル
ホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000858
メチル 4-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホ
ニル- (2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (120mg、0.12mmol、1当量)のメタノール(1mL)の溶液に、塩化水素/ジオキサン(4M、4mL、133.63当量)を加えた。混合液を24時間、40℃で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、メチル 4-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フ
ルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (130mg、粗、塩化水素）を無色の液体として得て、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。
工程5：4-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)-2-(3-メチル
イソキサゾール-5-イル)ブタン酸の調製。
Figure 2023159166000859
メチル 4-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホ
ニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (130mg、0.17mmol、1当量)の水(2mL)とメタ
ノール(2mL)の溶液に、水酸化リチウム(80mg、1.91mmol、10.88当量)を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌した。混合液を塩化水素（1M）でPH(5）に調整して、酢酸エチル（10mLx2）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮し、4-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (50mg、粗）を無色油状物として得て、これを次の工程にさらなる精製を行うことなく使用した。
工程6：(2S,4R)-1-(4-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチル
チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000860
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド (25mg、0.07mmol、1当量、塩化水素）のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (26mg、0.21mmol、3当量)を
加えた。混合液を20℃で10分間攪拌した。次いで4-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ- 3-[[(3R)
-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (50mg、0.07mmol、1当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (11mg、0.08mmol、1.2当量）
を加え、混合液を20℃で10分間攪拌した。次いでN-(3-ジメチルアミノ- プロピル)-N-エ
チルカルボジイミド塩酸塩(16mg、0.08mmol、1.2当量)を加えた。混合液を20℃で2時間40分間攪拌した。混合液を水（5mL）でクエンチし、（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）（10mLx2）で抽出して、ブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(2S,4R)-1-[4-[2-[4-[3-[2,6-ジ
フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]ピロリジン-2-カルボキサミド (11.9mg、0.01umol、収率16％、純度100％）をオフホ
ワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 521.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.64 (dd, J=2.2, 13.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47
- 8.35 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.46
- 7.32 (m, 5H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.8, 18.2 Hz, 2H), 6.32 - 6.21 (m, 1H), 5.41 - 5.06 (m, 2H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.32
- 4.14 (m, 4H), 3.76 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.57 - 3.41 (m, 5H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.18 (d, J=6.4 Hz, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 5H), 1.84 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.32
(m, 4H), 1.23 (s, 1H).
(2S,4R)-1-((S)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)
エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(例461)お
よび(2S,4R)-1-((R)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（例462）
の例示的合成
工程1：2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製。
Figure 2023159166000861
2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノール(5.00g、33.29mmol、1.00当量)および4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.59g、8.32mmol、0.25当量)のジクロロメタン(50ml)の混合液に、トリエチルアミン (1.68g、16.65mmol、2.3mL、0.5当量)を窒素下、25℃で一度に加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した。混合液をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1/1～0：1）により精製して、2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(1.72g、5.65mmol、収率17%）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 327.0 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 6H), 2.46 (s, 3H).
工程2：2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オールの調製。
Figure 2023159166000862
2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩 (2g、6.57mmol、1当量)および4-ブロモフェノール(1.36g、7.89mmol、1.2当量)のN,N-ジメチル
ホルムアミド(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(1.82g、13.14mmol、2当量)を加えた。反応
混合液を60℃で12時間攪拌した。反応混合液を水(20mL)の添加によりクエンチし、次いで水（30mL）で希釈して、ろ過し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機
層をブライン（80mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～3：1）により精製した。所望の化合物である2-[2-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エタノール(1.09g、3.57mmol、収率54％）を無色油状物として得た
。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 6H), 3.65 - 3.60 (m, 2H).
工程3：1-ブロモ-4-(2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エトキシ)ベンゼンの調製。
Figure 2023159166000863
2-[2-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エタノール(1.09g、3.57mmol、1当
量)およびトリフェニルホスフィン(1.41g、5.36mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、パーブロモメタン (1.78g、5.36mmol、1.5当量)を加えた。反応混合液を20℃で1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝50：1～10：1）により精製した。所望の化合物である1-ブロモ-4-[2-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ]ベンゼン (1.2g、3.26mmol、収率91％）を明黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.86 - 6.70 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 4H),
3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.48 (t, J=6.4 Hz, 2H).
工程4：メチル 4-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000864
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (211mg、1.36mmol、1当量)および
ヨウ化カリウム(23mg、0.14mmol、0.1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド(183mg、1.63mmol、1.2当量)および1-ブロモ-4-[2-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ]ベンゼン (500mg、1.36mmol、1当量)を加えた。反応混合液を40℃で2時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、次いで水（20mL）で希釈して、ろ過し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して
残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～3：1）により精製した。所望の化合物であるメチル 4-[2-[2-(4-ブロモフェノキ
シ)エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (250mg、0.57mmol、収率41％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H).
工程5：メチル 4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000865
メチル 4-[2-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾー
ル-5-イル)ブタン酸塩 (180mg、0.41mmol、1当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキ
シメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(330mg、0.41mmol、1当量)のジオキサン(10mL)と水(2mL)の溶液に、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;
ジクロロパラジウム(29mg、0.04mmol、0.1当量)およびフッ化セシウム(247mg、1.63mmol
、4当量)を加えた。反応混合液を120℃で1時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、次いで水（20mL）で希釈して、ろ過し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し
た。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル：酢酸エチル=1:1)により精製した。所望の化合物であるメチル 4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチ
ル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩
(160mg、0.14mmol、収率35％、純度92％）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1046.0 [M+1] +.
工程6：メチル 4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エ
トキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000866
メチル 4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリ
ルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (160mg、0.15mmol、1当量)のメタノール(1mL)の溶液に、塩化水素/ジオキサン (4M、2mL、52.32当量)を加えた。反応混合液を40℃で2時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この生成物を精製を行うことなく次の工程へと移行させた。所望の化合物であるメチル 4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (120mg、粗）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 786.3 [M+1] +.
工程7：4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸の調製。
Figure 2023159166000867
メチル 4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エ
トキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (120mg、0.15mmol、1当量)のメタノール(4mL)と水(1mL)の溶液に、水酸化リチウム(26mg、0.61mmol、4当量)を加えた。
反応混合液を20℃で1時間攪拌した。1M 塩化水素を用いて残留物のpHを4～5に調整し、次いで酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この生成物を精製を行うことなく次の工程へと移行させた。所望の化合物である4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フ
ルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (110mg、粗）を明黄色油状物として得た。
工程8：(2S,4R)-1-((S)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド、お
よび(2S,4R)-1-((R)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000868
4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル
アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (110mg、0.14mmol、1当量)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(52mg、0.14mmol、1当量、HCl)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (55mg、0.43mmol、3当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール (23mg、0.17mmol、1.2当量)を加えた。混合液を20℃で0.15時間攪拌し、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol、1.2当量)を混合液に加えた。反応混合液を20℃で1時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)
の添加によりクエンチし、水（20mL）で希釈して、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一
つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。所望の化合物を白色固形物として得た。生成物1である(2S,4R)-1-[(2S)-4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)
フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(22.7mg、0.021mmol、収率29%、純度100
％）。LC/MS (ESI) m/z: 543.2 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.72 - 8.52 (m, 2H), 8.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.08
(s, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.07
(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.26 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.08 (m, 4H), 3.84 - 3.34
(m, 13H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.23 - 1.93 (m, 6H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H).生成物2である(2S,4R)-1-[(2R)-4-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブ
タノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド (14.7mg、0.013mmol、収率18％、純度99％）。LC/MS (ESI) m/z: 543.2 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.84 (s, 1H),
9.03 - 8.92 (m, 1H), 8.69 - 8.49 (m, 2H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H),
7.77 - 7.53 (m, 3H), 7.47 - 7.20 (m, 5H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.37 - 6.19 (m, 1H), 5.43 - 5.20 (m, 1H), 5.12 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 1H), 4.65 -
4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.66 - 3.36 (m, 11H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.24 - 1.97 (m, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 3H).
(2S,4R)-1-((S)-4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(実施例463)および(2S,4R)-1-((R)-4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例464)の例示的合成
工程1：2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
Figure 2023159166000869
2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エタノール(5g、25.74mmol、4.4mL、1当量)および4-メチルベンゼン塩化スルホニル (1.23g、6.44mmol、0.25当量)のジク
ロロメタン(50mL)の混合液に、トリエチルアミン (1.30g、12.87mmol、1.8mL、0.5当量)
を25℃、窒素下で一度に加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した。混合液をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1/1～0/1）により精製して、2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスル
ホン酸塩 (1.98g、5.68mmol、収率22％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 371.0 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 14H), 2.47 (s, 3H).
工程2：2-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オールの調製。
Figure 2023159166000870
2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホ
ン酸塩 (2g、5.74mmol、1当量)および4-ブロモフェノール(1.09g、6.31mmol、1.1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.59g、11.48mmol、2当量)を加
えた。反応混合液を60℃で12時間攪拌した。反応混合液を水(20mL)の添加によりクエンチし、次いで水（30mL）で希釈して、ろ過し、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。一つにま
とめた有機層をブライン（80mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～3：1）により精製した。所望の化合物である2-[2-[2-[2-(4-ブ
ロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(1.34g、3.84mmol、収率66%）
を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 351.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.57 (m, 12H).
工程3：1-ブロモ-4-(2-(2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ベンゼンの調製。
Figure 2023159166000871
2-[2-[2-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(1.34g、3.84mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、パーブロモメタン (1.91g、5.76mmol、1.5当量)およびトリフェニルホスフィン(1.51g、5.76mmol、1.5当量)を加えた。反
応混合液を20℃で1時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、水（20mL）で希釈して、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（
30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝50：1
～10：1）により精製した。所望の化合物である1-ブロモ-4-[2-[2-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゼン (1.1g、2.67mmol、収率69％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 4.14
- 4.07 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 8H), 3.47 (t, J=6.4 Hz, 2H).
工程4：メチル 4-(2-(2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000872
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (188mg、1.21mmol、1当量)のN,N-
ジメチルホルムアミド(6mL)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド（150mg、1.33mmol、1.1当量)およびヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol、0.1当量)を加え、次いで1-ブロモ-4-[2-[2-[2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゼン (500mg、1.21mmol、1当量)を加えた。反応混合液を40℃で2時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、次いで水（20mL）で希釈して、ろ過し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一
つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～3：1）により精製した。所望の化合物であるメチル 4-[2-[2-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (220mg、0.45mmol、収率37％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.27 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H).
工程5：メチル 4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリ
メチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(ト
リメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エト
キシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000873
メチル 4-[2-[2-[2-(4-ブロモフェノキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチル
イソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (220mg、0.45mmol、1当量)および(3R)-N-[2,4-ジフ
ルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(367mg、0.45mmol、1
当量)のジオキサン(10mL)と水(2mL)の溶液に、フッ化セシウム(275mg、1.81mmol、4当量)および4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム (32mg、0.04 umol, 0.1当量)を加えた。反応混合液を100℃で12時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、次いで水（20mL）で希釈して、ろ過し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製した。所望の化合物であるメチル 4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチルシ
リルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキ
サゾール-5-イル)ブタン酸塩 (270mg、0.23mmol、収率51％、純度94％）を明黄色油状物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 546.2 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d,
J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.33 - 5.13 (m, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.37 (m, 22H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 6H), 1.31 - 1.19 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
工程6：メチル 4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000874
メチル 4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチル
シリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (270mg、0.25mmol、1当量)のメタノール(2mL)の溶液に、塩化水素/ジオキサン(4M、2mL、32.31当量)を加えた。反応混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この生成物を精製を行うことなく次の工程へと移行させた。所望の化合物であるメチル 4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (250mg、粗）を明黄色油状物として得た
。LC/MS (ESI) m/z: 830.1 [M+1] +.
工程7：4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキ
シ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸の調製。
Figure 2023159166000875
メチル 4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (250mg、0.3mmol
、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)と水(2mL)の溶液に、水酸化リチウム(51mg、1.21mmol、4当量)を加えた。反応混合液を20℃で1時間攪拌した。1M 塩化水素を用いて残留物のpHを4～5に調整し、次いで酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この生成物を精製を行うことなく次の工程へと移行させた。所望の化合物である4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイ
ソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (200mg、粗）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 816.0 [M+1] +.
工程8：(2S,4R)-1-((S)-4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒド
ロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カル
ボキサミド、および(2S,4R)-1-((R)-4-(2-(2-(2-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000876
4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (100mg、0.12mmol、1当量)
および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (45mg、0.12mmol、1当量、 HCl)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (48mg、0.37mmol、3当量)およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール (20mg、0.15mmol、1.2当量)を加えた。混合液を20℃で0.25時間攪拌し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(28mg、0.15mmol、1.2当量)を混合液に加えた。反応混合物を20℃で1.25時間攪拌した。反応混合液を水(10mL)の添加によりクエンチし、水（20mL）で希釈して、酢酸エチル(20mL×3)で
抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取HPLC（塩基性条件）により精製した。次いで残留
物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。所望の化合物を白色固形物として得た。生成物1、(2S,4R)-1-[(2S)-4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾー
ル-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェ
ニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(16.97mg、0.014mmol、収率24％、純度99％）。LC/MS (ESI) m/z: 562.4 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.71 - 8.52 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 3H), 7.49 - 7.19 (m, 6H), 7.08 (s, 2H), 6.34 - 6.04 (m, 1H), 5.41 - 4.81 (m, 3H), 4.45 - 4.07 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 12H), 2.43 (s, 3H), 2.28 - 1.91 (m, 10H), 1.81 (s, 1H), 1.37 (s, 4H).生成物2、(2S,4R)-1-[(2R)-4-[2-[2-[2-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (15.25mg、0.013mmol、収率22%、純度100％）。LC/MS (ESI) m/z: 562.4 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.08 - 8.91 (m, 1H), 8.73 - 8.53 (m, 2H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.22 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.36 - 6.20 (m, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 2H), 5.12 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.69 - 4.38 (m, 3H), 4.32 - 4.12 (m, 4H), 3.79 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.37 (m,
9H), 2.44 (s, 3H), 2.36 - 1.85 (m, 8H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.48 - 1.17 (m, 4H).
(2S,4R)-1-(4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イ
ル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成（例477）
工程1：1-(tert-ブチル) 4-メチル2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)
コハク酸塩の調製。
Figure 2023159166000877
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (4g、25.78mmol、1当量)およびtert-ブチル 2-ブロモ-2-メチル-プロパン酸塩(11.50g、51.56mmol、2当量)のN,N-ジメチル
ホルムアミド(30mL)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド(4.34g、38.67mmol、1.5当量)
を加え、混合液を2時間、50℃で攪拌した。混合液を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL、二回)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮
して粗生成物を得た。この粗物質を分取HPLCにより精製し、重炭酸ナトリウムを用いて混合液をpH=8に調整した。混合液を酢酸エチル(500mL、二回)で抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮して生成物を得た。化合物の1-tert-ブチ
ル 4-メチル2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)コハク酸塩 (5g、16.82mmol、収率65%）を褐色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.08 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
工程2：4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブタ
ン酸の調製。
Figure 2023159166000878
1-tert-ブチル 4-メチル 2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)コハク酸
塩 (4.9g、16.48mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン(4M、10mL、2.43当量)を加え、混合液を20℃で11時間攪拌した。混合液を濃縮し、生成物を得た
。化合物の4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブ
タン酸 (4.0g、粗）を淡黄色の油状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
工程3：tert-ブチル 4-(4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブタノイル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000879
4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブタン酸 (3.4g、14.09mmol、1当量)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩 (3.41g、18.32mmol、1.3当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン (3.64g、28.19mmol、2当量)を加え、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(5.89g、15.50mmol、1.1当量)を
加えて、混合液を20℃で1時間攪拌した。混合液を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL、二回)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮
して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝0：1～1：20）により精製して生成物を得た。tert-ブチル 4-[4-メトキシ-2,2-
ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブタノイル]ピペラジン -1-カ
ルボン酸塩(5.3g、12.94mmol、収率91％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.16 - 6.01 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (s, 3H).
工程4：tert-ブチル 4-(4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000880
tert-ブチル 4-[4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オ
キソ-ブタノイル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(4.3g、10.50mmol、1当量)のテトラヒドロ
フラン(60mL)の溶液に、ジメチルスルフィドボラン(10M、10.5mL、10当量)を0℃で加え、混合液を40℃で1時間攪拌した。混合液をメタノール(20mL)でクエンチし、残留物を濃縮
して粗生成物を得た。粗物質を分取HPLCにより精製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて混合液をpH=8に調整した。混合液を酢酸エチル(200mL、二回)で抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮して生成物を得た。化合物のtert-
ブチル 4-[4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブ
チル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (2.7g、6.83mmol、収率65％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.16 (s, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (br s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
工程5：4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸の調製。
Figure 2023159166000881
tert-ブチル 4-[4-メトキシ-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オ
キソ-ブチル] ピペラジン-1-カルボン酸塩(2.7g、6.83mmol、1当量)のメタノール(10mL)
とテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.86g、68.27mmol、10
当量)の水溶液（10mL）を加え、混合液を20℃で10時間攪拌した。混合液を塩酸（1M）水
溶液を用いてpH=5に調整した。混合液をジクロロメタン(100mL、3回)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮して生成物を得た。生成物を分取HPLCにより精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残留物を凍結乾燥させて生成物を得た。化合物の4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メ
チルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (1.2g、3.15mmol）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.25 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
工程6：tert-ブチル 4-(4-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000882
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3- メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸 (1.2g、3.15mmol、1当量)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(1.5g、4.08mmol、1.30当量、塩酸塩)の1,2-ジクロロエタン(15mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (1.22g、9.44mmol、1.64mL、3当量)を加え、次いで1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール (510mg、3.77mmol、1.2当量)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(724mg、3.77mmol、1.2当量)を加え、混合液を80℃で5時間攪拌
した。混合液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水（100mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮して粗生成物を得た。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝50：1～10：1）により精製して、生成物を得た。生成物を分取HPLCによりさらに精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残留物を凍結乾燥させて生成物を得た。生成物を分取HPLCによってさらにもっと精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残留物を凍結乾燥させて最終生成物を得た。化合物のtert-ブチル 4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (490mg、0.71mmol、収率22.4％）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 5H), 6.27 - 6.08 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.90 (dd, J=5.4, 10.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=4.2, 10.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 4H), 2.67 - 2.43 (m, 8H), 2.31 - 2.25 (m, 3H), 2.22 (d, J=3.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 10H), 1.11 (s, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 3H).
工程7：(2S,4R)-1-(3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000883
tert-ブチル 4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソ
キサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(200mg、0.29mmol、1
当量)のジクロロメタン(3mL)の溶液に、塩酸 /ジオキサン (4M、3mL、41.69当量)を加え
、混合液を20℃で1時間攪拌した。混合液を濃縮して、(2S,4R)-1-[3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(230mg、粗、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 595.2 [M+1] +.
工程8：(2S,4R)-1-(4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イ
ル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000884
(2S,4R)-1-[3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル] -4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.08mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(2mL)の混合液に、酢酸ナトリウム (13mg、0.16mmol、2当量)を15℃で一度に加えた。混合液を1
分間、15℃で攪拌し、次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジ
ル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(44mg、0.071mmol、0.9当量)のジクロロメタン(0.5mL)の溶液を加えた。混合液を15℃でさらに30分間攪拌し、酢酸(0.87mmol、0.05mL、11.04当量)を加えてpHを4～5に調整した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム(10mg、0.16mmol、2当量)を加え、30℃で1時間攪拌した。反応混合液を水10mLで希釈し、ジクロロメタン（5mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロ ピロリジン-1-イ
ル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)
ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (22mg、0.01mmol、収率21％、純度96％、ギ酸塩）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1190.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ
12.94 (s, 1 H), 8.97 - 9.03 (m, 1 H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.53 ( s, 1 H), 8.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 3 H), 7.34 - 7.48 (m, 4 H), 7.25 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.11 - 6.28
(m, 1 H), 5.20 - 5.40 (m, 1 H), 4.87 - 4.99 (m, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 3 H), 4.10 (s, 1 H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 4 H), 3.47 (s, 8 H), 3.17 (s, 5 H), 2.71 - 2.75 (m, 1 H), 2.47 (s, 6 H), 2.05 - 2.27 (m, 8 H), 1.75 - 1.86 (m, 3 H), 1.70 (s, 1 H), 1.36 - 1.47 (m, 3 H), 1.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 0.98 - 1.07 (m, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-メチルピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成（例330）
工程1：(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000885
(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル) メタノン(2g、5.23mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(25mL)の溶液に、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(1.05g、6.28mmol、1mL、1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン (1.01g、7.85mmol、1mL、1.5当量)を加えた。混合液を80℃で1.5時間攪拌
した。反応混合液を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝12/1～10：1
）により精製した。化合物の[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル)メタノン (1.74g、3.40mmol、収率64％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 513.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J=5.6,
8.4, 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (ddd, J=1.6, 7.2, 9.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.04 - -0.06 (m, 9H).
工程2：(3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000886
[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-イル]-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル)メタノン (1.72g、3.36mmol、1当量)のエチルアルコール(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)と水(5mL)の溶液に、鉄(1.87g、33.57mmol、10当量)と塩化アンモニウム(898mg、16.78mmol、0.6mL、5当量)を加えた。混合液を80℃で5時間攪拌した。反応混合液をろ過し、ブライン（30mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10/1～4：1）により精製した。化合物の(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メタノン (1.33g、2.56mmol、収率76％、純度93％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 484.1 [M+2
] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 0.94 - 0.88
(m, 2H), -0.04 - -0.07 (m, 9H).
工程3：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スル
ホンアミドの調製。
Figure 2023159166000887
(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル) ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]メタノン (985mg、1.90mmol、1当量)のピリジン(15mL)の溶液に、ジメチルアミノピリジン (464mg、3.80mmol、2当量)および(3R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル (712mg、3.80mmol、2当量)を加えた。混合液を50℃で12時間攪拌した。反応混合液を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（40mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを9に調節した。水層を、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層
をブライン（30mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物の(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-ス
ルホンアミド(210mg、0.33mmol、収率17％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.96
(m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
工程4：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-N-メチルピロリジ
ン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000888
(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル) ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (210mg、0.33mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (64mg、0.50mmol、1.5当量)およびヨードメタン (70mg、0.50mmol、1.5当量)を加えた。混合液を50℃で2時間攪拌した。反応混合液を飽和ブライン水溶液（30mLx2）で洗
浄し、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル＝1：1、Rf＝0.6）により精製した。化合物の(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ [2,3-b]ピリジン-3-カルボニル] -2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-メチル-ピロリジン-1-スルホンアミド (165mg、0.25mmol、収率76％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 649.2 [M+2] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dt, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.34 - 5.14 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.39 - 2.06 (m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
工程5：tert-ブチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロ-N-メチル
ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000889
(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ [2,3-b] ピリジ
ン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-メチル-ピロリジン-1-スル
ホンアミド (165mg、0.25mmol、1当量)、tert-ブチル2-[4-[[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチ
ル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル] メチル]-1-ピペリジ
ル]酢酸塩(152mg、0.30mmol、1.2当量)、フッ化セシウム(154mg、1.02mmol、4当量)およ
び4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(18mg、0.02mmol、0.1当量)のジオキサン(2mL)と水(0.5mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を100℃で12時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を飽和ブライン
水溶液（15mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1、Rf＝0.5）により精製した。化合物のtert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル] スルホニル-メチル-アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸
塩 (93mg、0.09mmol、収率38％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 940.5 [M]
+.
工程6：メチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロ-N-メチルピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000890
tert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3- [[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル-メチル-アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸
塩(93mg、0.10mmol、1当量)のメタノール(2mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン (4M、4mL、161.75当量)を加えた。混合液を40℃で14時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残
留物を得た。化合物のメチル2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-メチル-アミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-
イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (120mg、粗、塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 768.1 [M+1] +.
工程7：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロ-N-メチルピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000891
メチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ス
ルホニル -メチル-アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピ
ペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (120mg、0.15mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(1mL)、水(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に、リチウム水和物(11mg、0.45mmol、3当量)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。反応混合液を真空下で
濃縮し、残留物を得た。残留物を水20mLで希釈し、次いで塩酸（1M）でpH＝5～6に酸性化した。懸濁液を真空下で濃縮し、残留物を得た。化合物の2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン- 1-イル]スルホニル-メチル-アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸(0.1g、粗、塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 754.3 [M+1] +.
工程8：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-
メチルピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)
フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カ
ルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000892
2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3- [[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニ
ル-メチル-アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸(0.1g、0.13mmol、1当量、塩酸塩)のジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg、0.15mmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(49mg、0.38mmol、3当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4- メチルチアゾール-5-イル) フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (59mg、0.13mmol、1当量、塩酸塩)を20℃で15分かけて添加した。添加後、ジメチルアミン炭素塩酸塩(36mg、0.19mmol、1.5当量)を加えた。
得られた混合液を1.75時間、35℃で攪拌した。反応混合液を飽和ブライン（25mLx2）で洗浄し、ジクロロメタン（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[4-[3- [2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3- フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル- メチル-アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メ
チル]ピロリジン-2-カルボキサミド (19.1mg、0.01mmol、収率11%、純度100％、トリフルオロ酢酸）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 583.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.12 - 9.59 (m, 2H), 9.03 - 8.97 (m, 1H), 8.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (dt, J=6.0, 8.8 Hz,
1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.33 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.52 -
4.34 (m, 5H), 4.22 (dd, J=5.2, 15.6 Hz, 1H), 4.15 - 3.84 (m, 5H), 3.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.20 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 5H), 1.56 (s, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-5-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的
合成（例312）
工程1：2-フルオロ-5-塩化ニトロベンゾイルの調製。
Figure 2023159166000893
2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸(5g、27mmol、1当量)および塩化チオニル(49g、413mmol、30mL、15当量)のトルエン(30mL）およびジメチル ホルムアミド(1.5mL)の溶液。混合液を80℃で12時間攪拌した。反応混合液をメタノールを加えることによりクエンチした。反応混合液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物の2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゾイルクロリド (5.8g、粗）を黄色油状物として得た。
工程2：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000894
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5.86g、29.72mmol、1.1当量)の1,2-ジクロロエタン(100mL)、三塩化アルミニウム(23g、172.93mmol、9mL、6.4当量) を少量ずつ加えた。
反応液を20℃で1時間攪拌し、2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゾイルクロリド (5.5g、27.02mmol、1当量) を加えた。混合液を50℃でさらに12時間攪拌した。反応混合液を飽和ブライ
ン水溶液（35mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル（15mL）およびメタノール（15mL）で粉末化されることにより精製した。化合物の(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)メ
タノン (2.11g、5.79mmol、収率21％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 365.8 [M+1] +.
工程3：(5-アミノ-2-フルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000895
(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)メタ
ノン (2.11g、5.79mmol、1当量)、塩酸(12M、14.5mL、30当量)、鉄粉末(1.62g、28.97mmol、5当量)、塩化アンモニウム(930mg、17.38mmol、3当量)のテトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)の混合液を16時間、80℃で攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液(1M)を加えて、pH=8～9に調整した。酢酸エチル(50mL)を加え、混合液を5分間攪拌した。 混
合液をろ過し、ろ過液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブラ
イン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(30mL、v:v=1:1)の溶液によりスラリー化さ
せた。生成物の(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (730mg、2.06mmol、収率35％、純度94％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 333.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 8.57
(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.20 (s, 2H).
工程4：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-4-フルオロフ
ェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000896
(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル) メタノン (680mg、2.04mmol、1当量)および(3R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル (572mg、3.05mmol、1.5当量)のピリジン (15mL)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (49mg、0.4mmol、0.2当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪
拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン
（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。
残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝400：1～10：1）
により精製した。化合物の(3R)-N-[3- (5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-4-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(780mg、1.61mmol
、収率78％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 486.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.42 - 5.14 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H).
工程5：tert-ブチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-5-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000897
(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-4-フルオロ-フェニル] -3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(430mg、0.88mmol、1当量)およびtert-ブチル2-[4-[[4-[4- (4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (442mg、0.88mmol、1当量)の水(1mL)とジ
オキサン(10mL)の溶液に、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(62mg、0.08mmol、0.1当量)およびフッ化セシウム(538mg、3.54mmol、4当量)を加えた。混合液を100℃で5時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌し
た。水層を、酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物
を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した
。化合物のtert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-5-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (260mg、0.30mmol、収率34％、純度92％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 778.1 [M+1] +.
工程6：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-5-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000898
tert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-5-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩(200mg、0.25mmol、1当量)のジオキサン(10mL)の溶
液に、4M 塩酸のジオキサン(6.67mL、103.72当量)の溶液を加えた。混合液を50℃で3時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して塩酸、ジオキサンおよびジオキサンを取り除いた。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物の2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-5-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸(194mg、0.25mmol、収率99％、塩酸塩）を黄色固形物として得た。
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-5-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの
調製。
Figure 2023159166000899
2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-5-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルア
ミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチ
ル]-1-ピペリジル]酢酸(194mg、0.25mmol、1当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液に、トリエチルアミン (39mg、0.38mmol、1.5当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (41mg、0.30mmol、1.2当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩(74mg、0.38mmol、1.5当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4- (4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (119mg、0.25mmol、1当量、塩酸塩酸）を加えた。混合液を20
℃で3時間攪拌した。水（10mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-5-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロ
リジン-2-カルボキサミド (119mg、0.09mmol、収率38％、純度96％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 567.7 [M/2] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.65 - 8.55 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d,
J=9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.50 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.47 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 5H), 3.05 - 2.87 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.52 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 - 1.85 (m, 10H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.55
(s, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的
合成（例313）
工程1：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000900
2-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸(10g、54mmol、1当量)のジクロロメタン(100mL)の溶液
に、塩化チオニル(14g、118.85mmol、8.6mL、2.2当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。混合液を60℃で12時間攪拌した。混合液を濃縮した。2-フルオロ-3-ニト
ロ-ベンゾイルクロリド (11g、粗）を黄色油状物として得た。5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(11.7g、59.44mmol、1.1当量)のジクロロメタン(100mL)の溶液に、三塩化アン
モニウム(46.1g、345.85mmol、6.4当量)を加えた。次いで2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリド (11g、54.04mmol、1当量)のジクロロメタン(50mL)の溶液を混合液に加えた。混合液を60℃で12時間攪拌した。混合液に水(300mL)を加え、酢酸エチル(300mL×3)で抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物に酢酸エチル(30mL)を加え、ろ過して所望の生成物を得た。(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル) メタノン (12g、32.96mmol、収率60%）を黄色固形物と
して得た。LC/MS (ESI) m/z: 363.8 [M+1] +.
工程2：(3-アミノ-2-フルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000901
(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-3-ニトロ-フェニル)メタ
ノン (6g、16.48mmol、1当量)、塩化アンモニウム(3g、57.67mmol、3.5当量)、鉄(4.5g、80.74mmol、4.9当量)、塩酸塩(12M、20mL、14.57当量)のエタノール(50mL)およびテトラ
ヒドロフラン(50mL)の混合液を78℃で2時間攪拌した。混合液に水酸化ナトリウム(1M)を
加えてpH＝8とした。混合液を酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル（30mL）で粉末化して所望の生成物を得た。(3-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)
メタノン (2.7g、8.08mmol、収率49%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 335.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 3.89 (br s, 2H).
工程3：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロフ
ェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000902
(3-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル) メタノン (700mg、2.09mmol、1当量)のピリジン(7mL)の溶液に、(3R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホニル (589mg、3.14mmol、1.5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(51mg、0.418mmol、0.2当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム
（50mL）を混合液に加え、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）で精製した。(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(400mg、0.824mmol、収率39%）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 486.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.12 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 1H), 5.36 - 5.14 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 1H).
工程4：tert-ブチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000903
(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ- フェニ
ル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(100mg、0.20mmol、1当量)およびtert-ブ
チル2-[4-[[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピ
ペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (102mg、0.20mmol、1当量)のジオキサン(2mL)と水(0.2mL)の溶液に、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム (29mg、0.041mmol、0.2当量)およびフッ化セシウム(125mg、0.82mmol、4当量)を加えた。混合液を110℃で6時間攪拌した。混合液に水(30mLx3)を加え、酢酸エチ
ル(30mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を
分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）で精製した。Tert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジ
ル]酢酸塩 (40mg、0.038mmol、収率18％、純度74％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 778.5 [M+1] +.
工程5：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000904
tert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩(100mg、0.128mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、塩酸塩/ジオキサン(4M、7.50mL)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。混合液を濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベン
ゾイル] -1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸(100mg、粗、塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 722.4 [M+1] +.
工程6：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2-フルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの
調製。
Figure 2023159166000905
2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチ
ル]-1-ピペリジル]酢酸(100mg、0.138mmol、1当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4- ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(59mg、0.138mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (22mg、0.166mmol、1.2当量)、トリエチルアミン (21mg, 0.207mmol、1.5当量)および 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩(39mg、0.207mmol、1.5当量)を加えた。混合液を20℃で0.5時間
攪拌した。混合液を水（30mLx3）でクエンチさせ、ジクロロメタン/メタノール（10：1、30mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取HPLCで精製した。(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[4-[3-[2-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]
フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(5.9mg、.0.04mmol、収率3.47％、純度100％、2ギ酸）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1134.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 - 5.20 (m, 1H), 4.54 - 4.21 (m, 7H), 3.63 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.18 (br s, 3H), 3.04 - 2.76 (m, 4H), 2.45 (br s, 7H), 2.23 - 1.85 (m, 12H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 0.94 (s,
10H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
の例示的合成（例352）
工程1：2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ安息香酸の調製。
Figure 2023159166000906
2-クロロ-6-フルオロ-安息香酸(10g、57.29mmol、1当量)の硫酸(100mL)の溶液に、硝酸(7.22g、114.58mmol、5.16mL、2当量)を0℃で加えた。反応混合液を20℃に加温し、1時間攪拌した。反応溶液を氷水（1000mL）の中へと注ぎ、10分間攪拌して、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（200mLx2）、次いでブライン（100mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸(11.7g、53.29mmol、収率93％）を白色固形物として得た。
工程2：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)(2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロフェニル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000907
2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸(11.3g、51.47mmol、1当量)のトルエン(100mL)の溶液に、塩化スルホキシド(30.62g、257.34mmol、5当量)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。混合液を2時間、110℃に加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留
物をジクロロメタン（200mL）に溶解させ、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (11.15g、56.61mmol、1.1当量)、三塩化アンモニウム(20.59g、154.40mmol、3当量)を溶液に加えた。混合液を40℃に3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を氷水(500mL)中に注いで、30分間攪拌した。混合液を、テトラヒドロフラン（300mLx3）を用いて抽出した。
有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。粗生成物をメタノール（50mL）で粉末化して、(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ-フェニル) メタノ
ン (9.3g、22.40mmol、収率43％、純度96％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 399.8 [M+1] +.
工程3：(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-3-イル)メタノンの調製。
Figure 2023159166000908
(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-(2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロ-フェ
ニル) メタノン (9.3g、23.33mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(60mL)およびエチルア
ルコール(60mL)の溶液に、塩酸塩酸(12M、3.89mL、2当量)、塩化アンモニウム(3.74g、70.00mmol、3当量)および鉄粉末(6.52g、116.67mmol、5当量)を加えた。混合液を80℃で12
時間攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整した。
反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、テトラヒドロフラン（100mLx3）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層をブ
ライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮さ
せた。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝1：1（30mL）で粉末化して、(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メタノン (8.03g、21.13mmol、収率90％、純度97％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 369.8 [M+1] +.
工程4：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000909
(3-アミノ-2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-
イル)メタノン (1g、2.71mmol、1当量)および(3R)-3-フルオロピロリジン-1-塩化スルホ
ニル (610mg、3.26mmol、1.2当量)のピリジン(10mL)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジ
ン (66mg、0.54mmol、0.2当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮さ
せた。残留物を、分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリ
ジン-1-スルホンアミド (270mg、0.51mmol、収率19％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 521.1 [M+1] +.
工程5：(R)-N-(3-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリ
メチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000910
(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-クロロ- 4-フルオ
ロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (410mg、0.78mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.5mL)の溶液に、水素化ナトリウム(78mg、1.97mmol、鉱物油中、60%、2.5当量)を0℃で加えた。次いで(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(328mg、1.97mmol、2.5当量) を混合液に15℃で加えた。混合液を0～15℃で12時間攪拌した。混合液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）を加えた。水（10mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（15mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を
ブライン（15mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3/1）によ
り精製した。(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチル
シリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド (330mg、0.42mmol、収率53％）を
黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 781.0 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-((3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000911
(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド (330mg、0.42mmol、1当量)およびtert-ブチル
2-[4-[[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル- 1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペ
ラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (211mg、0.42mmol、1当量)のジオキサン(5mL)と水(0.5mL)の溶液に、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム (29mg、0.04mmol、0.1当量)およびフッ化セシウム(256mg、1.69mmol、4当
量)を加えた。混合液を90℃で3時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物
を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。化合物のtert-ブチ
ル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-クロロ-6-フルオロ -3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ス
ルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシ
リルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチ
ル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (340mg、0.28mmol、収率68%、純度91％）を黄色油状物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 537.8 [M/2+1] +.
工程7：メチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000912
tert-ブチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-クロロ-6-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-ト
リメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-
イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (340mg、0.31mmol、1当量)のメタノール(7mL)の溶液に、塩酸塩酸/ジオキサン(4M、14mL)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混
合液をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。メチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-クロロ-6-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (250mg、0.30mmol、収率97％、塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 770.1 [M+1] +.
工程8：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-ス
ルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000913
メチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2-クロロ-6-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (250mg、0.30mmol、1当量、塩酸塩)の水(3mL)、テトラヒドロフラン(8mL)およびメタノール (8mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(78mg、1.86mmol、6当量)を加えた。混合液を15℃で2時間攪拌した。水酸化ナトリウム(24mg、0.61mmol、2当量)を混合液に加え、混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合液を
減圧下でろ過および濃縮し、残留物を得た。次いで反応混合液を、塩酸（1M）を用いてpH7に調整した。残留物を、分取逆相HPLCにより精製した。化合物の2-[4-[[4-[4-[3-[2-ク
ロロ-6-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジ
ル]酢酸(100mg、0.12mmol、収率80%、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 756.1 [M+1] +.
工程9：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-(((R)-3-フルオ
ロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェ
ニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボ
キサミドの調製。
Figure 2023159166000914
2-[4-[[4-[4-[3-[2-クロロ-6-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-
イル]メチル]-1-ピペリジル]酢酸(100mg、0.12mmol、1当量、偽酸塩）および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3- ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(58mg、0.12mmol、1当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (20mg、0.14mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン (18mg、0.18mmol、1.5当量)を加えた。混合液
を15℃で0.5時間攪拌した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(28mg、0.14mmol、1.2当量)を混合液に加えて、混合液を15℃で11.5時間攪拌した。水
（30mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（10mLx3）で抽出した
。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[4- [3-[2-クロロ-6-フルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(72.1mg、0.05mmol、収率45％、純度100％、2ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1168.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.04 - 12.70 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 - 8.61 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 6H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.37 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.02 (d, J=16.0 Hz, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.21 - 2.02 (m, 13H), 1.90 (s, 2H), 1.73 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ウレイド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-
メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成
（例366）
工程1：ベンジル (3,3-ジメトキシプロピル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000915
ベンジル N-(3-オキソプロピル)カルバミン酸塩(1g、4.83mmol、1当量)のメタノール(10mL)の溶液に、p-メチルベンゼンスルホン酸 (166mg、0.96mmol、0.2当量)およびトリメ
トキシメタン(2.56g、24.1mmol、2.6mL、5当量）を加えた。混合液を30℃で2時間攪拌し
た。反応混合液を水（15mL）で希釈し、酢酸エチル（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20：1～5：1）により精製し、 ベンジル N-(3,3-ジメトキシプロピル)カルバミン酸
塩(1.1g、4.34mmol、収率89%）を無色油状物として得た。
工程2：3,3-ジメトキシプロパン-1-アミンの調製。
Figure 2023159166000916
ベンジル N-(3,3-ジメトキシプロピル)カルバミン酸塩(1g、3.95mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(15mL)の溶液に、パラジウム活性炭素触媒(300mg、10%, 1.00当量)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を15℃で12時間、水素
下（15psi）で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過物を濃縮して、3,3-ジメトキシプロ
パン-1-アミン (340mg、2.85mmol、収率72％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.77 (q, J=6.4 Hz, 2H), 1.21 ( s, 2H).
工程3：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3,3-ジメトキシプロピル)ウレイド)-3,3-ジメチルブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000917
3,3-ジメトキシプロパン-1-アミン (240mg、2.01mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(4mL)の溶液に、N,N-カルボニルジイミダゾール(490mg、3.02mmol、1.5当量)およびトリエ
チルアミン (407mg、4.03mmol、0.56mL、2当量)を加えた。混合液を15℃で4時間攪拌した。(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4- メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (484mg、1.01mmol、0.5当量、塩酸塩)のテトラヒドロフラン(4mL)の溶液を混合液に滴下して加え、
混合液を40℃でさらに12時間攪拌した。反応混合液を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1～30:1)により精製して、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3,3- ジメトキシプロピルカルバモイルアミノ)-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (380mg、0.65mmol、収率31%）を白色固形物として得た。
工程4：(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-(3-オキソプロピル)ウレイド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000918
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3,3-ジメトキシプロピルカルバモイルアミノ)-3,3-ジメチル- ブ
タノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド (200mg、0.33mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(30mL)の溶液に、硫酸(2M、6.8mL、40当量)を加えた。混合液を60℃で10分間攪拌した。 反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムおよび水(15mL)を用いてpH8～9に調整し、次いで混合液を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（10mLx2）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物の(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3- オキソプロピルカルバモイルアミノ)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(180mg、粗）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程5：tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000919
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) -1,3,2-ジオキサボロラン(893mg、3.52mmol、1.2当量)、tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン- 1-カルボン酸塩 (1g、2.93mmol、1当量)、酢酸カリウム(575mg、5.86mmol
、2当量)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii) (214mg、0.29mmol、0.1当量)のジオキサン (15mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を90℃で12時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液をろ過し、飽和ブライン水溶液（30mLx3）で洗浄して、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝15/1～5：1）により精製した。化合物のtert-ブチル 4-[4-(4,4,5, 5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(1.07g、2.59mmol、収率88%、純度94％）を白色固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 389.3 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル (R)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロ-N-((2-(トリメチ
ルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000920
tert-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン -1-カルボン酸塩 (1.07g、2.59mmol、1当量)、(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(2.2g、2.88mmol、1.11当量)、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリ
ン;ジクロロパラジウム(183mg、0.26mmol、0.2mL、0.1当量)およびフッ化セシウム(1.57g、10.35mmol、0.4mL、4当量)のジオキサン (10mL) and 水(2mL)の混合液を脱気し、窒素
で3回パージした。次いで混合液を12時間、窒素雰囲気下、100℃で攪拌した。反応混合液を水（30mL）の中へと注ぎ、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝15：1～2：1）により精製した。化合物
のtert-ブチル 4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリ
ルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩
(1.54g、1.59mmol、収率62%、純度97%）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 945.2 [M] +.
工程7：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製
。
Figure 2023159166000921
tert-ブチル 4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリ
ルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩
(1.54g、1.59mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、塩酸 /ジオキサン (4M、15mL、37.85当量）を加えた。混合液を40℃で4時間攪拌した。次いでメチルアルコール(5mL)を加え、混合液を40℃でさらに12時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残留物
を得た。化合物の(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミ
ド(1.22g、粗、2塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 585.1 [M] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.21 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 5H).
工程8：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ウレイド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000922
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-オキソプロピルカルバモイルアミノ)ブタノイル]- 4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジ
ン-2-カルボキサミド(140mg、0.25mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン(5mL)の溶液に、トリエチルアミン (78 mg,0.77mmol、3当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペ
ラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (160mg、0.25mmol、1当量、塩酸塩)を加えた。混合液
を15℃で0.5時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（109mg、0.51mmol、2
当量）を加え、次いで混合液を15℃で3時間攪拌した。反応混合液を水（10mL）で希釈し
、ジクロロメタン（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（5mLx2
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を半分取逆相HPLCにより精製して、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[4-[3-[2,6- ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロピルカルバモイルアミノ]-3,3-ジメチ
ル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エ
チル]ピロリジン-2-カルボキサミド (89.5mg、0.07mmol、収率30％、純度100％、ギ酸塩
）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1112.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.15 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 4.91 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 5H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.80 (ddd, J=4.8, 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.38 (d,
J=7.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 2H), 0.93 (s, 9H).
(2S,4R)-1-(4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イ
ル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カル
ボキサミドの例示的合成（例440）
工程1：メチル 4,4-ジメトキシ-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000923
メチル 2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸塩 (1g、6.45mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド(867mg、7.73mmol、1.2当量)を加えた。混合液を30分間、15℃で攪拌し、次いで2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン(1.31g、7.73mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合液をさらに1.5時間、15℃で攪拌した。次
いで混合液を50℃に加熱し、さらに1時間、50℃で攪拌した。混合液を100mLのブラインに注いで、2.0Mの塩酸でpHを5.0に調整した。混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。
一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1～5：1）により精製して、メチル 4,4-ジメトキシ-2- (3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (620mg、1.53mmol、収率23％、純度60％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 244.1 [M+1] +.
工程2：2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166000924
メチル 4,4-ジメトキシ-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩 (0.4g、1.64mmol、1当量)のジオキサン(2mL)の溶液に、硫酸(2mL)を加えた。混合液を50℃に加熱し、50℃で2時間攪拌した。混合液を20mLのブラインに注いで、2.0Mの塩酸でpHを4.0に調整し
た。混合液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に直接使用した。2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ- ブタン酸 (340mg
、粗）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 184.1 [M+1] +.
工程3：4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチルイソキサゾ
ール-5-イル)ブタン酸の調製。
Figure 2023159166000925
2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブタン酸 (330mg、1.80mmol、1当量)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩(335mg、1.80mmol、1当量)のメタノール(3mL)とジクロロメタン(1mL)の混合液に、酢酸(10mg、0.18mmol、0.1当量)を加えた。混合液を15℃で30分間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（169mg、2.70mmol、1.5当量）を混合液に加えた。得られた混合液をさらに30分間、15℃で攪拌した。混合液を20mLの水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを8.0に調整した。次いで混合液を酢
酸エチル（20mL）で抽出し、有機層を廃棄した。水層を2.0Mの硫酸でpHを約4.0に調整し
、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、ろ過し、そして真空中で濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に直接使用した。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル) ブタン酸 (320mg、粗）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 354.1 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 4-(4-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-(3-メチルイソキサゾー
ル-5-イル)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000926
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イ
ル)ブタン酸 (300mg、0.84mmol、1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (137mg、1.02mmol、1.2当量)およびジイルアミン炭素アミン塩酸塩 (244mg、1.27mmol、1.5当量)のジメチルホルムアミド(4mL)の溶液に、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン- 2-カルボキサミド (312mg、0.84mmol、1当量、塩酸塩)およびジイソプロピルエチルアミン (219mg、1.70mmol、2当量)を加えた。混合液を20℃で2時間攪拌した。混合液を30mLの飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチル（30mLx2）
で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をさらに分取HPLCにより精製して、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和
ブライン（30mLx3）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。tert-ブチル 4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール- 5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イ
ル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (180mg、0.27mmol、収率31％）をオフホワイト色の固形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 6.28 - 6.21 (s, 1H), 5.14 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 4.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m,
1H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 3H), 2.31
- 2.25 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 12H).
工程5：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-(ピペラジン
-1-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロ
リジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000927
tert-ブチル 4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル) フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(80mg、0.12mmol、1当量)のジクロロメタン(2mL)の溶液に、塩化水素/メタノール (4M、5mL、166.71当量)を加え、混合液を15℃で1時間、攪拌した。反応混合液を真空内で濃縮して、残留物を得た。粗生成物をさら
なる精製を行うことなく次の工程に使用した。生成物の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[2-(3-
メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メ
チルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(70mg、0.12mmol、収率97％、HCl）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 567.2 [M+1] +.
工程6：(2S,4R)-1-(4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000928
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-
ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (98mg、0.16umol, 1当量、塩酸塩)および酢酸ナトリウム(40mg、0.49mmol、3当量)のジクロロメタン(2mL)とメタノール(3mL)の溶液を0.5時間、25℃で攪拌した。次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミ
ド(100mg、0.16mmol、1当量)および酢酸(9mg、0.16mmol、1当量) を加え、0.5時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（30mg、0.49mmol、3当量）を加えた。反応混合
液を25℃で0.5時間攪拌した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取H
PLCにより精製した。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精
製した。(2S,4R)-1-[4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジ
ン-2-カルボキサミド (59mg、51.02umol、収率31％、純度99％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1165.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.03 - 8.94 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.22 (m, 6H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.30 - 6.18 (m, 1H), 5.43 - 5.10 (m, 2H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.30 (d,
J=4.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.72 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.46 (d, J=1.6 Hz, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 10H), 2.22 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 9H), 1.88 - 1.62 (m, 5H), 1.39 - 1.33 (m, 5H), 1.24 - 1.19 (m, 2H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(3-((N-エチル-N-メチルスルファモイル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-
イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成（例480）
工程1エチル(メチル)スルファモイルクロリドの調製。
Figure 2023159166000929
N-メチルエタンアミン (500mg、8.46mmol、1当量)およびトリエチルアミン (856mg、8.46mmol、1.18mL、1当量)のジクロロメタン(8mL)の溶液。次いでスルフリルクロリド(1.14g、8.46mmol、1当量)のジクロロメタン(3mL)の溶液を混合液に0℃で加えた。混合液を2時間、0℃で攪拌した。反応液を、氷塩酸(1N、30mL)中に注いだ。一つにまとめた有機層を
ブライン（50mLx1）および塩酸（1N、20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物のN-エチル-N-メチル-スルファモイルクロリド(1g、粗）を無色油状物として
得た。
工程2：[(3-{5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル](エチル)メチルアミンの調製。
Figure 2023159166000930
(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル) メタノン (1.19g、3.38mmol、1当量)のピリジン(5mL)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (82mg、0.67mmol、0.2当量)およびN-エチル-N-メチル-スルファモイルクロリド(800mg
、5.08mmol、1.5当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪
拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン
（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。
残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の5-ブロモ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル] -1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(550mg、1.16mmol、収率34％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 474.9 [M+1] +.
工程3：{[3-(5-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル})スルファモイル}(エチル)メチルアミンの調製。
Figure 2023159166000931
5-ブロモ-3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H -ピロロ[2,3-b]ピリジン(550mg、1.16mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)の溶液に、水素化ナトリウム(139mg、3.49mmol、純度60％、3当量)および(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(484mg、2.91mmol、2.5当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（70mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=1：0～20:1)により精製した。化合物の[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-イル]-[3-[[エチル(メチル)
スルファモイル]-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-フェニ
ル]メタノン (550mg、0.74mmol、収率64％）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 734.8 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 2-(4-(4-(4-(3-(3-((N-エチル-N-メチルスルファモイル)((2-(ト
リメチルシリル)エトキシ)メチル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000932
[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]- [3-[[エチル(メチル)スルファモイル]-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-フェニル]メタノン (350mg、0.47mmol、1当量)およびtert-ブチル2-[4-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]
-1-ピペリジル]酢酸塩(231mg、0.47mmol、1当量)のジオキサン(3mL)と水(0.3mL)の溶液に、フッ化セシウム(289mg、1.91mmol、4当量)および4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム (33mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。混合液を90℃で3時間攪拌した。水（80mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0～5:1)により精製した。化合物のtert-ブチル 2-[4-[4-[4-[3-[3- [[エチル(メチル)スルファモイル]-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (250mg、0.24mmol、収率51％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 506.3 [M/2] +.
工程5：メチル 2-(4-(4-(4-(3-(3-((N-エチル-N-メチルスルファモイル)アミノ)-2,6-
ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000933
tert-ブチル 2-[4-[4-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキ
シメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]
酢酸塩 (250mg、0.24mmol、1当量)のメタノール(2mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン (4M、10mL、161.98当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物のメチル 2-[4-[4-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]酢酸塩 (175mg、粗）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 701.1 [M/2+1] +.
工程6：2-(4-(4-(4-(3-(3-((N-エチル-N-メチルスルファモイル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリ
ジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000934
メチル 2-[4-[4-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-
ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペ
リジル]酢酸塩 (175mg、0.24mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)および水(1mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(41mg、0.98mmol、4当量)を加えた。混
合液を40℃で1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。反応混合液を、塩酸（1M
）を用いてpH7に調整した。沈殿物を濾過により収集した。粗生成物をさらなる精製を行
うことなく次の工程に使用した。化合物の2-[4-[4-[4- [3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]酢酸(100mg、0.14mmol、収率58％）を黄色固形物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 696.1 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(3-((N-エチル-N-メチルスルファモイル)アミノ)-2,6-ジフルオロベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラ
ジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサ
ミドの調製。
Figure 2023159166000935
2-[4-[4-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾ
イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]
酢酸(100mg、0.14mmol、1当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリ
ジン-2-カルボキサミド (69mg、0.14mmol、1.00当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (23mg、0.17mmol、1.2当量)、トリエ
チルアミン(22mg、0.21mmol、1.5当量)および1-(3- ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol、1.2当量)をくうぇあた。混合液を30℃で12時間
攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（20mLx3
）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[4-[4-[3-[3-[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(105.2mg、0.093mmol、収率65％、純度100％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z:
562.0 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.15 - 12.64 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.43 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77
(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.90 (d, J=16.0 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H),
1.57 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 9
H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2S,6R)-4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチ
ル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成（例351）
工程1：tert-ブチル (3S,5R)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジ
ン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000936
tert-ブチル (3S, 5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸塩 (1g、4.67mmol、1当
量)およびエチル 2-ブロモ酢酸塩(701mg、4.20mmol、0.9当量)のアセトニトリル(10mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (1.81g、14.00mmol、3当量)を加えた。反応混合液を80℃で12時間攪拌した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（80mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1～1/1）により精製した。tert-ブチル (3S,5R)-4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸塩 (1.09g、3.63mmol、収率77％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 301.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.96 -
2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 6H).
工程2：エチル 2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000937
tert-ブチル (3S, 5R)-4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)-3,5-ジメチル-ピペラジン- 1-カルボン酸塩 (200mg、0.66mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、塩酸(4Mの
ジオキサン溶液、2mL、10当量)を加えた。反応混合液を15℃で1時間攪拌した。反応混合
液を減圧下で濃縮した。エチル 2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]酢酸塩 (140mg、0.59mmol、収率88％、塩酸塩）を白色固形物として得た。
工程3：エチル 2-((2S,6R)-4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリ
ジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000938
エチル 2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル]酢酸塩(69mg、0.29mmol、1.2当量、塩酸塩)およびトリエチルアミン(74mg、0.73mmol、3当量)のメタノール(2mL)およびジ
クロロメタン(2mL)の溶液に、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1- ピペリ
ジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(150mg、0.24mmol、1当量)を加えた。反応混合液を15℃で0.5時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(155mg、0.73mmol、3当量）を加えた。
反応混合液を15℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝100/1～30/1）により精製した。エチル 2-[(2S,6R)-4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル]酢酸塩 (180mg、0.22mmol、収率92％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 796.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.46 - 5.12 (m, 1H), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 4H), 2.09 (d, J=7.2 Hz, 4H), 1.84 - 1.59 (m, 5H), 1.25 - 1.13 (m, 5H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 6H).
工程4：2-((2S,6R)-4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000939
エチル 2-[(2S,6R)-4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-
ピペリジル]メチル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル]酢酸塩 (150mg、0.18mmol、1当量)のメタノール(4mL)、水(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(31mg、0.75mmol、4当量)を加えた。反応混合液を15℃で2時間攪拌した。1M 塩
酸によりpHを6に調節し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。2-[(2S,6R)-4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニ
ルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル] 酢酸(110mg、0.13mmol、収率71％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。
工程5：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((2S,6R)-4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニ
ル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000940
2-[(2S,6R)-4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリ
ジル]メチル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル]酢酸(70mg、0.09mmol、1当量)、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール (24mg、0.18mmol、2当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩(34mg、0.18mmol、2当量)のジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3- ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(65mg、0.13mmol、1.5当量、塩酸塩)およびトリエチルアミン (46mg、0.45mmol、5当量)を加えた。反応混合液を40℃で12時間攪拌した。1M 塩酸を用いてpHを6に調整した。残留物を、分取HPLCにより精製した。(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[(2S,6R)-4- [[1-[4-[3-[2,6-ジフルオ
ロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(41mg、0.032mmol、
収率35％、純度97％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 848.2 [M+1]
+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.14 (d, J=18.0 Hz, 3H), 2.96 (d, J=18.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.17 - 1.92 (m,
6H), 1.90 - 1.61 (m, 7H), 1.41 - 1.35 (m, 3H), 1.21 (d, J=11.6 Hz, 2H), 0.98 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 10H), 0.86 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 1H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(1-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの例示的合成（例361）
工程1：ベンジル 3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000941
ベンジル 2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸塩 (10g、49.20mmol、1当量)の三級ブタノール(120mL)と水(100mL)の溶液に、フェリシアン化カリウム(40.50g、123.01mmol、2.5当量)、炭酸カリウム(17.00g、123.01mmol、2.5当量)、メタンスルホンアミド(4.68g、49.20mmol、1当量)およびオスミウム酸カリウム(vi)二水和物(1.81g、4.92mmol、0.1当量)
を加えた。混合物を0～5℃で12時間攪拌した。反応混合液を、飽和亜硫酸ナトリウム(50mL)でクエンチした。反応混合液を水（500mL）で希釈し、酢酸エチル（200mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：1～30：1）により精製した。ベンジル 3,4-ジヒドロキシピロリジン -1-カルボン酸塩 (14g、粗）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 260.0 [M+23] +.
工程2：ベンジル ビス(2-オキソエチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000942
ベンジル 3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸塩 (1g、4.21mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)と水(10mL)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.35g、6.32mmol、1.5当量)を加えた。混合液15℃で2時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌
した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。ベンジル N,N-ビス(2-オキソエチル)カルバミン酸塩(900mg、3.83mmol、収率90％）を黄色油状物として得た。
工程3：ベンジル 4-(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)ピペラジン-1-カルボン
酸塩の調製。
Figure 2023159166000943
ベンジル N,N-ビス(2-オキソエチル)カルバミン酸塩(3.29g、13.99mmol、2当量)のメタノール (30mL)の溶液に、メチル 1-アミノシクロプロパンカルボン酸塩 (805mg、6.99mmol、1当量)および酢酸(2mL)を加えた。混合液を15℃で30分間攪拌した。ボラン；2-メチルピリジン (1.50g、13.99mmol、2当量)を加え、次いで混合液を15℃でさらに11.5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュC18クロマトグラフィー[アセ
トニトリル：水(0.5%TFA）＝5%～90%]により精製した。混合液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30mL）を加えた。水層を、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物のベンジル 4-(1-メトキシカルボニルシクロプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (2.20g、6.91mmol、収率98％）を無色油状物として得た
。LC/MS (ESI) m/z: 319.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.35 (m, 4H),
7.35 - 7.30 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 - 3.04 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 0.96 (q, J=3.6 Hz, 2H).
工程4：メチル 1-(ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000944
ベンジル 4-(1-メトキシカルボニルシクロプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (2.2g、6.91mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(30mL)の溶液に、パラジウム炭素(30mg、10%)
を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を30℃で12時間、水素下（15psi）で攪拌した。次いで混合液を30℃で16時間、水素下（50psi）で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。メチル 1-ピペラジン-1-イルシクロプロパンカルボン酸塩 (1.05g、粗）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 185.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 4H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.43 - 2.22 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H).
工程5：メチル (R)-1-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000945
メチル 1-ピペラジン-1-イルシクロプロパンカルボン酸塩 (72mg、0.39mmol、1.2当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(200mg、0.32mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン(2mL)の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(207mg、0.98mmol、3当量)を加えた。混合液を15℃で1時間攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝200：1～50：1）により精製した。化合物のメチル 1-[4-[[1-[4-[3-[2,6-
ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]シ
クロプロパンカルボン酸塩(210mg、0.26mmol、収率82％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 780.1 [M+1] +.
工程6：(R)-1-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸の調製。
Figure 2023159166000946
メチル 1-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジ
ル]メチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボン酸塩 (210mg、0.26mmol、1当量)
のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)および水(2mL)の溶液に、水酸化リチウム
一水和物(45mg、1.08mmol、4当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。反応混合
液を塩酸（1M）を用いてpH5に調節し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精
製を行うことなく次の工程に使用した。化合物の1-[4-[[1-[4- [3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボン酸(200mg、無機塩を含有）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 766.4 [M+1]
+.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(1-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)
エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000947
1-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル
アミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチ
ル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボン酸(200mg、0.26mmol、1当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル -ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチ
ルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(125mg、0.26mmol
、1当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリア
ゾール (42mg、0.31mmol、1.2当量)、トリエチルアミン (39mg、0.39mmol、1.5当量)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(60mg、0.31mmol、1.2
当量)を加えた。混合液を40℃で12時間攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[1-[4-[[1-[4- [3-[2,6-
ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]シ
クロプロパンカルボニル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(27.3mg
、0.022mmol、2工程で収率8％、純度99％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 596.9 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.16 - 12.44 (m, 1H), 8.98
(s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (d,
J=10.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39
- 5.18 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.77 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.72 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.85 - 1.65 (m, 5H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.04 - 0.89 (m, 13H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-
カルボキサミドの例示的合成（例412）
工程1：ベンジル 4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000948
ベンジル 1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸塩(0.85g、3.63mmol、1当量)のアセトニトリル(10mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (938mg、7.26mmol、2当量)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (707mg、3.63mmol、0.5mL、1当量)を加えた。混合液を70℃で2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（40mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン水溶液（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1～2：1）により精製した。化合物のベンジル 4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エ
チル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸塩 (1.08g、2.82mmol、収率77%、純度91％）を無色
油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 349.1 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル 2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000949
ベンジル 4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸塩 (1.31g、3.42mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、パラジウム活性化炭素触
媒(0.2g、純度10％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージし
た。混合液を40℃で24時間、水素下（15psi）で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液
を濃縮した。化合物のtert-ブチル 2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸塩 (750mg、2.06mmol、収率60％、純度59％）を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC/MS (ESI) m/z: 215.2 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル (R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000950
tert-ブチル 2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸塩 (131mg、0.36mmol、1.1当量)の1,2-ジクロロメタン(2mL)とメタノール (1mL)の溶液に、トリエチルアミン (33mg、0.32mmol、1当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (0.2g、0.32mmol、1当量)を加えた。混合液を30℃で10分間攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（139mg、0.65mmol、2当量）を加えた。混合液を30℃で110
分間攪拌した。 反応混合液を、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1
、Rf＝0.4）により精製した。化合物のtert-ブチル 2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ- 3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸塩 (192mg、0.22mmol、収率68％、純度94％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 810.4 [M+1] +.
工程4：(R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000951
tert-ブチル 2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピ
ペリジル]メチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸塩 (240mg、0.27mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL）を加えた。混合液を15℃で16時間攪拌し
た。反応混合液を減圧下で濃縮した。化合物の2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸(240mg、粗
、トリフルオロ酢酸）を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC/MS (ESI) m/z: 754.2 [M+1] +.
工程5：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000952
2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニ
ルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸(240mg、0.27mmol、1当量、トリフルオロ酢酸)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (45mg、0.33mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(72mg、0.55mmol、2当量)および1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル) -3-エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.41mmol、1.5当量)を加えた。混合液を30℃で10分間攪拌し、次いで(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S) -1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (159mg、0.33mmol、1.20当量、塩酸塩)を加えた。混合液を30
℃でさらに110分間攪拌した。 反応混合液を、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。一つに
まとめた有機層をブライン（15mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロ ピロリジン-1-イル]
スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリ
ジル] メチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (89.4mg、0.07mmol、収率25％、純度97％、ギ酸塩）をピンク色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 591.0 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 5.02 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.78 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 10H), 2.45 (s, 4H), 2.40 - 2.25 (m, 5H), 2.17 - 1.96 (m, 4H), 1.91 - 1.68 (m, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキ
サミドの例示的合成（例437）
工程1：8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンの調製。
Figure 2023159166000953
1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン (5g、17.67mmol、1当量)および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (2.53g、17.67mmol、2.26mL、1当量)のジメチルスルホキシド(40mL)の溶
液に、L-PROLINE (813mg、7.07mmol、0.4当量)、ヨウ化銅(673mg、3.53mmol、0.2当量)および炭酸カリウム(4.89g、35.35mmol、2当量)を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した
。水（300mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出
した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～10：1）により精製した。化合物の8-(4-ブロモフェニル) -1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (3.2g、10.73mmol、収率60％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 297.9 [M+1] +.
工程2：8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンの調製。
Figure 2023159166000954
8-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (3.2g、10.73mmol、1
当量)および4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.73g、10.73mmol、1当量)のジオキサン(90mL)の溶液に、酢酸カリウム(2.11g、21.46mmol、2当量)およびditert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(699.45mg、1.07mmol、0.1当量）を加えた。混合液を80℃で
12時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～30：1）により精製した。化合物の8-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザス
ピロ[4.5]デカン (2.2g、6.37mmol、収率59%）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 346.1 [M+1] +.
工程3：(R)-N-(3-(5-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-N-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000955
8-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキ
サ-8-アザスピロ[4.5]デカン (1.4g、4.06mmol、1当量)および(3R)-N-[3-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホ
ンアミド(3.10g、4.06mmol、1当量)のジオキサン(10mL)と水(1mL)の溶液に、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N- ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム (287mg、0.40mmol、0.1当量)、およびフッ化セシウム(2.46g、16.22mmol、4当量)を加えた。混合液を90℃で12時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～20：1）により精製した。化合物の(3R)-N-[3-[5-[4- (1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド (2.2g、2.44mmol、収率60％）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 902.4 [M+1] +.
工程4：(R)-N-(3-(5-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000956
(3R)-N-[3-[5-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1-(2-ト
リメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド (2.2g、2.44mmol、1当量)のメタノール(30mL)の溶液に、4M 塩酸塩のジオキサン(55mL、90.22当量)溶液を加えた。混合液を50℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物の(3R)-N-[3-[5-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(1.5g、粗）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 642.1 [M+1]
+.
工程5：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166000957
(3R)-N-[3-[5-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(1.5g、2.34mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、塩酸塩(3M、34.09mL、43.75当量)を加えた。混合液を50℃で2時間攪拌した。反応混合液を減圧
下で濃縮して残留物を得た。残留物を、分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(3R)-N-[2,4-ジフルオロ -3-[5-[4-(4-オキソ-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(450mg、0.75mmol、収率64％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 598.1 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル (R)-2-(4-(1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000958
tert-ブチル 2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸塩 (149mg、0.41mmol、1当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-オキソ-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(300mg、0.41mm
ol、1当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)と酢酸(0.6mL)の溶液に、シアノホウ化水
素ナトリウム(77mg、1.23mmol、3当量)を加えた。混合液を15℃で12時間攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。化合物のtert-ブチル 2-[4-[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸塩 (140mg
、0.17mmol、収率42％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 796.2 [M+1] +.
工程7：(R)-2-(4-(1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000959
tert-ブチル 2-[4-[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペ
リジル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸塩 (200mg、0.25mmol、1当量)のジクロロメタン(3mL)の溶液に、4M 塩酸のジオキサン ( 4.4mL、70.75当量)の溶液を加えた。混合液を15℃
で1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製を行うこと
なく次の工程に使用した。化合物の2-[4-[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオ
ロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル]フェニル]-4-ピペリジル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸(200mg、粗、塩酸塩）を黄色
固形物として得た。
工程8：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-
カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000960
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (123mg、0.25mmol、1.00当量、塩酸塩)および2-[4-[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロ
ピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸(200mg、0.25mmol、1当量、塩酸
塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液に、トリエチルアミン (130mg、1.29mmol、5当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(59mg、0.30mmol
、1.2当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール (41mg、0.30mmol、1.2当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、
酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3- フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]アセチル]アミノ]-3,3-
ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(57.8mg、0.04mmol、収率17％、純度97％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 583.9 [M/2] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.50 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J=15.2 Hz, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 6H), 2.45 (s, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 6H), 1.63 - 1.44 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
の例示的合成（例377）
工程1：メチル (R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166000961
(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピ
リジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (200mg、0.30mmol、1当量、 2塩酸塩)のメチルアルコール（2mL)とジクロロメタン(1mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(50mg、0.61mmol、2当量)を加えた、pHを約8.0に調整した。次いでメチル 2-(4-ホルミルフェニル)酢酸塩(108mg、0.61mmol、2当量)を加えた。混合液を30℃で15分
間攪拌し、続いて酢酸(36mg、0.61mmol、2当量)を加えてpHを約5.0に調整した。混合液を15℃で15分間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（38mg、0.61mmol、2当量）
を数回に分けて加えた。反応混合液を30℃で1.5時間攪拌した。反応混合液を水（30mL）
の中へと注ぎ、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1、Rf＝0.4）により精製した。化合物のメチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル] メチル]フェニル]酢酸塩 (140mg、0.18mmol、収率60％、純度98％）を無色油状物として得た
。LC/MS (ESI) m/z: 747.2 [M+1] +.
工程2：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸の調製。
Figure 2023159166000962
メチル 2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル]酢酸塩 (140mg、0.19mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2mL)と水(0.5mL)の溶液に、リチウム水和物（14mg、0.56mmol、3当量)を加えた。混合液を30℃
で12時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮した。残留物を水5mLで希釈し、次いで塩
酸（1M）でpH＝5～6に酸性化した。懸濁液を真空下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H -ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フ
ェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル]酢酸(65mg、0.1mmol、収率44％、純度94％
）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 733.1 [M+1] +.
工程3：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキ
サミドの調製。
Figure 2023159166000963
2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニ
ルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル]酢酸(115mg、0.15mmol、1当量)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-
ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(71mg、0.15mmol、1.00当量、塩酸塩)のN,N-ジ
メチルホルムアミド(1mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(24mg、0.18mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(57mg、0.44mmol、3当量）および1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(42.42mg、0.22mmol、1.5当量）を加
えた。混合液を30℃で2時間攪拌した。反応混合液を水（30mL）の中へと注ぎ、酢酸エチ
ル(40mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]フェニル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (93.8mg、0.07mmol、収率51％、純度97％、ギ酸）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 580.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.01 - 8.95
(m, 1H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.41 - 5.19
(m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 3.49 (d, J=14.4 Hz, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例383)および(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサ
ミド (例384)の例示的合成
工程1：メチル 2-(3-(4,4-ジメトキシブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000964
4-クロロ-1,1-ジメトキシ-ブタン(383mg、2.51mmol、1当量)およびメチル 2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸塩 (500mg、2.51mmol、1当量)のN,N-ジ
メチルホルムアミド(10mL)の溶液に、炭酸セシウム(1.64g、5.02mmol、2当量)を加えた。混合液を80℃で2時間攪拌した。水（100mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、
酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0～30：1）により精製した。化
合物のメチル 2-[3-(4,4-ジメトキシブトキシ) イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタ
ン酸塩 (500mg、1.36mmol、収率54％、純度86％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI)
m/z: 338.4 [M+23] +.
工程2：メチル 3-メチル-2-(3-(4-オキソブトキシ)イソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000965
メチル 2-[3-(4,4-ジメトキシブトキシ)イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩(500mg、1.36mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、硫酸(2M、27mL、40当
量)を加えた。混合液を70℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物のメチル 3-メチル-2-[3-(4-オキソブトキシ)イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (270mg、1.00mmol、収率73％）を無色油状物として得た。
工程3：メチル 2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000966
メチル 3-メチル-2-[3-(4-オキソブトキシ)イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (150mg、0.55mmol、1当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スル
ホンアミド (345mg、0.55mmol、1当量、塩酸塩)の1,2-ジクロロエタン(5mL)の溶液に、トリエチルアミン (112mg、1.11mmol、2当量)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(354mg、1.67mmol、3当量)を加えた。混合液を15℃で2時間攪拌した。水（100mL）を混合
液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた
有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。化合物のメチル 2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピ
ペラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (300mg、0.35mmol、収率64％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 838.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8
Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.89 (s, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 6H), 2.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.59 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程4：2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166000967
メチル 2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (300mg、0.35mmol、1
当量)のテトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)および水(3mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(30mg、0.71mmol、2当量)を加えた。混合液を40℃で1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。反応混合液を、塩酸（1M）を用いてpH5に調整し
た。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b
]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸 (200mg、0.24mmol、収率67％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 824.4 [M+1] +.
工程5：(2S,4R)-1-(2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジ
ン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
の調製。
Figure 2023159166000968
2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸 (200mg、0.24mmol、1当量)およ
び(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4- メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (89.mg、0.24mmol、1.00当量、 HCl)のN,N-ジメチルホル
ムアミド(5mL)の溶液に、トリエチルアミン (36mg、0.36mmol、1.5当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(55mg、0.29mmol、1.2当量)およびヒド
ロキシベンゾトリアゾール (39mg、0.29mmol、1.2当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（20mLx3
）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペ
ラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサ
ミド(130mg、0.10mmol、収率43％、純度96％、ギ酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 569.4 [M/2+1] +.
工程6：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサ
ミド、および(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキ
サミドの調製。
Figure 2023159166000969
2S,4R)-1-[2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラ
ジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミ
ド(130mg、0.10mmol、1当量、ギ酸塩）は、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより
分離された。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3- [[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピ
ロリジン-2-カルボキサミド(22.68mg、0.01mmol、収率32％、純度91％、ギ酸塩）は、黄
色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 569.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.95 - 8.82 (m, 1H), 8.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 5.11 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.90 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.22 - 4.11
(m, 2H), 3.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 3.29 - 3.12 (m, 6H), 2.45
(s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.56 (dd, J=7.6, 14.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.2
Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H).化合物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[4-[4 -[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ブトキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (52.44mg、0.04mmol、収率76％、純度95％、ギ酸塩）は、黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 569.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.14 - 5.93 (m, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.99 - 4.84 (m,
1H), 4.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 6H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (td, J=2.0, 8.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 5H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 3H), 0.87 - 0.78 (m,
4H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例493)および(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイ
ル)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例479)の例示的合成
工程1：tert-ブチル (R)-(1-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000970
(2R)-2-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)エタノール(1.74g、6.89mmol、1当量、塩酸塩)のテトラヒドロフラン(25mL)の溶液に、トリエチルアミン(2.79g、27.56mmol、3.84mL、4当量)およびtert-ブトキシカルボニルtert-ブチル炭酸塩(1.80g、8.27mmol、1.90mL、1.2当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、テトラ
ヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン水溶液（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル（22mL、v：v＝10：1）で粉末化した。化合物のtert-ブチル N-[(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]カル
バミン酸塩(2g、6.33mmol、収率91％）を白色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 9H).
工程2：tert-ブチル (R)-(2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166000971
tert-ブチル N-[(1R)-1-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]カルバミン酸塩(2.0g、6.33mmol、1当量)、4-メチルチアゾール (1.25g、12.65mmol、1.15mL、2当量)、酢酸カリウム(1.24g、12.65mmol、2当量)およびパラジウム酢酸塩 (142mg、0.63mmol、0.1当
量)のジメチルアセトアミド(40mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を100℃で12時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、ジメチ
ルアセトアミドを除去した。残留物を酢酸エチル（40mLx2）で抽出し、飽和ブライン（40mLx2）で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5/1～1/2）により精製した。化合物のtert-ブチル N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-
メチルチアゾール-5-イル) フェニル]エチル] カルバミン酸塩(1.45g、3.98mmol、収率63％、純度91％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 335.1 [M+1] +.
工程3：(R)-2-アミノ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エタン-1-オールの
調製。
Figure 2023159166000972
tert-ブチル N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩(1.45g、3.98mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、塩酸 (4Mのジオキサン溶液、18mL、18.33当量)を加えた。混合液を20℃で2時間、攪拌した。反応
混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル(10mL)を用いて15℃で10分間、粉末化した。化合物の(2R)-2-アミノ-2-[4-(4-メチルチアゾール- 5-イル)フェニル]エタノール(1.08g、3.99mmol、収率100％、塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 235.0 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000973
(2R)-2-アミノ-2-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エタノール(1.08g、3.99mmol、1当量、塩酸塩)および(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(922mg、3.99mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)の溶液に
、ヒドロキシベンゾトリアゾール (647mg、4.79mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエ
チルアミン(1.55g、11.97mmol、2mL、3当量)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩(1.15g、5.98mmol、1.5当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、飽和ブライン（25mLx3）で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝50/1～20：1）により精製した。化合物のtert-ブチル (2S, 4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル] ピ
ロリジン-1-カルボン酸塩 (1.67g、2.90mmol、収率72％、純度77％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 448.1 [M+1] +.
工程5：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000974
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾー
ル-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボン酸塩(1.67g、2.90mmol、1当量)のジクロロメタン(8mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン (4M、20mL)を加えた。混合
液を15℃で2時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLC
により精製した。化合物の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル) フェニル]エチル]ピロリジン -2-カルボキサミド(930mg、2.42mmol
、収率83％、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 348.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.29 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (dd, J=7.6, 13.1 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H).
工程6：メチル 2-(3-(3,3-ジメトキシプロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000975
メチル 2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸塩 (2g、10.04mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の溶液に、炭酸カリウム(2.08g、15.06mmol、1.5当量)および3-ブロモ-1,1-ジメトキシ-プロパン (2.02g、11.04mmol、1.5mL、1.1当量)を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽
出した。一つにまとめた有機層をブライン（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝50/1～20：1）により精製した。化合物のメチル 2-[3-(3,3-ジメトキシプロポキシ)イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.97g、6.54mmol、収率65％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 324.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ 6.19 (s, 1H), 4.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.24 (s, 6H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.99 (q, J=6.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H).
工程7：メチル 3-メチル-2-(3-(3-オキソプロポキシ)イソキサゾール-5-イル)ブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000976
メチル 2-[3-(3,3-ジメトキシプロポキシ)イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.97g、6.54mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(100mL)の混合液に、硫酸(1M、100mL、15.30当量)を20℃で一度に加えた。混合液を70℃で0.5時間、攪拌した。反応混合液を
、飽和重炭酸ナトリウムを用いてpH7～8まで塩基性化させた。水層を、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物のメチル 3-メチル-2-[3-(3-オキソプロポキシ) イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (1.47g、5.76mmol、収率88％）を無
色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
工程8：メチル 2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000977
(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b] ピ
リジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (1.45g、2.33mmol、0.7当量、塩酸塩)のメタノール(8mL)の混合液に、酢酸ナトリウム (547mg、6.67mmol、2当量)を15℃で一度に加えた。混合液を15℃で15分間、攪拌し、次いでメチル 3-メチル-2-[3-(3-オキソプロポキシ)イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (852mg、3.34mmol
、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液を加えた。混合液を15℃でさらに15分間攪拌し、
酢酸(0.5mL）を加えてpHを4～5に調整した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム(419mg、6.67mmol、2当量)を加え、15℃で11.5時間、攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（40mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（25mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物のメチル 2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6- ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェ
ニル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (0.7g、0.84mmol、収率25％、純度99％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 824.3
[M+1] +.
工程9：2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166000978
メチル 2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (320mg、0.40mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(1mL)、水(0.5mL)およびメタノール(2mL)の溶液に、リチウ
ム水和物(28mg、1.17mmol、3当量)を加えた。混合液を40℃で2時間攪拌した。反応混合液を、塩酸（2M）を用いてpH5～6に酸性化した。次いで反応混合液を真空下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸 (195mg、0.23mmol、収率60％、純度97％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 810.4 [M+1] +.
工程10：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジ
ン-2-カルボキサミド、および(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニ
ル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000979
2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホ
ニルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸(340mg、0.42mmol、1当量)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4- メチルチアゾール-5-イル)フェ
ニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(161mg、0.42mmol、1.00当量、塩酸塩)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg、0.50mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミ
ン(109mg、0.84mmol、0.2mL、2当量)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル) -3-エチル
カルボジイミド塩酸塩(121mg、0.63mmol、1.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の
混合液を15℃で2時間、攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（30mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (44.9mg、0.04mmol、収率10％、純度95％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 570.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.03 - 8.94 (m, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.33 (m, 4H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 5.95 - 5.72 (m, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 5.14 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.91 (m, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 1H),
4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 3.23 - 3.15 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m,
1H), 1.86 - 1.67 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H). 化合物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]イソキサゾール-5-イル]-3-メチ
ル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (97.1mg、0.09mmol、収率22％、純度100％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 570.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.04 - 8.91 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 5.13 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.52 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.26 (d, J=16.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 3H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジ
ン-2-カルボキサミド(実施例507)、および(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフ
ルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(例508)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カル
ボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000980
1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン (8g、28.82mmol、1当量、塩酸塩)、およびtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸塩(5.92g、34.58mmol、1.2当量)のメタノール(130mL)と酢酸(13mL)の溶液に、ボラン；2-メチルピリジン (6.17g、57.64mmol、2当量)を加え
た。混合液を15℃で12時間攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（80mLx3)で抽出し
た。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝15/1～1/1）により精製した。化合物のtert-ブチル 3-[4-(4-
ブロモフェニル) ピペラジン-1-イル] アゼチジン-1-カルボン酸塩 (11.29g、26.49mmol
、収率91％、純度93％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 341.9 [M-56+1] +.
工程2：1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジンの調製。
Figure 2023159166000981
tert-ブチル 3-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸塩
(11.29g、26.49mmol、1当量)のジクロロメタン(100mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(22mL)を加えた。混合液を15℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して残留物を得た。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）を用いて残留物のpHを8に調整した。この間に白色の沈殿物が形成された。濾過および濃縮により沈殿物を収集した。化合物の1-(アゼ
チジン- 3-イル)-4-(4-ブロモフェニル) ピペラジン (8.6g、粗）を白色固形物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 298.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (dd, J=6.4, 10.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 4H).
工程3：メチル 2-(3-(3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000982
1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン(5g、16.88mmol、1当量)のN-メチルピロリドン(80mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.54g、50.64mmol
、8.82mL、3当量)およびメチル 3-メチル-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブチルスルホニルオキシ) イソキサゾール-5-イル]ブタン酸塩 (8.12g、16.88mmol、1当量)を加えた。混合液を110℃で2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取逆相HPLCにより精製した。混合液を、飽和重炭酸ナトリウムを用いてpH7～8まで塩基性化させた。次いで混合液を酢酸エチル（60mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン水溶液（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物のメチル 2-[3-[3-[4-(4- ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.43g、2.78mmol、収率16％、純度92％）を黄色固形物として得た。化合物のメチル 2-(3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル)-3-メチル-ブタン酸塩 (2g、10.04mmol、収率59％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 478.9 [M+1] +.
工程4：メチル 2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ-N-((2-(トリ
メチルシリル)エトキシ)メチル)ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1-((2-(ト
リメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラ
ジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000983
メチル 2-[3-[3-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.43g、3.00mmol、1当量)、(3R)-N-[2,4-ジフ
ルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-N-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-1-スルホンアミド(2.43g、3.00mmol、1
当量)、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(212mg、0.30mmol、0.1当量)、フッ化セシウム(1.82g、11.98mmol、4当量)のジオキサン(10mL)と水(2mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を100℃で12時間、窒
素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（40mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（25mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1～1/1）により精製した。化合物のメチル 2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル-(2-トリメチル シリルエトキシメ
チル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.95g、1.78mmol、収率59％、純度98％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 541.3 [M/2+1] +.
工程5：メチル 2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166000984
メチル 2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)アミノ]ベンゾイル]-1-(2-トリメチル
シリルエトキシメチル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]ア
ゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.95g、1.78mmol、1当量)の1,2-ジクロロメタン(6mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.05g、26.74mmol、2mL、15当量)を加えた。混合液を30℃で16時間、攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。化
合物のメチル2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル]スルホニル アミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.67g
、粗、トリフルオロ酢酸）を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC/MS (ESI) m/z: 411.4 [M/2+1] +.
工程6：2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタン酸。
Figure 2023159166000985
メチル 2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸塩 (1.67g、1.79mmol、1当量、トリフルオロ酢酸塩)のテトラヒドロフラン(8mL)と水(2mL)の溶液に、水
酸化ナトリウム(285mg、7.15mmol、4当量)を加えた。混合液を40℃で2時間攪拌した。反
応混合液を、硫酸（1M）を用いてpH5～6に酸性化した。次いで反応混合液を真空下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ] ベンゾイル]-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸 (520mg、0.64mmol、収率36％、純度99％）を黄色固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 807.3 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-1-(2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジ
ン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒド
ロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロ
リジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000986
2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホ
ニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イ
ル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタン酸 (170mg、0.21mmol、1当量)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ- N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (89mg、0.23mmol、1.1当量、塩
酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (34mg、0.25mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (82mg、0.63mmol、0.1mL、3当量)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(61mg、0.32mmol、1.5当量) を加えた。混合液を15℃で12時間、攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（30mLx2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[3-[4- [4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フル
オロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (160mg、0.14mmol、収率65％、純度97％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 568.9 [M/2+1] +.
工程8：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)
ピロリジン-2-カルボキサミド、および(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)イソキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166000987
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]
ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]ピロリジン-2-カルボキサミド(160mg、0.15mmol、1当量)をSFCにより分離させた。画
分を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。化合物の(2S, 4R)-1-[(2S)-2-[3-[3-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3- フルオロピロリジン-1-イル] スルホニル
アミノ] ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル] ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カ
ルボキサミド (38mg、0.03mmol、収率43％、純度98％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 568.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 5.36 - 5.16 (m, 1H), 5.14 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 4H), 3.58 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 4H), 3.30 - 3.04 (m, 3H), 2.47 (d, J=2.4 Hz, 9H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.06 - 0.79 (m, 6H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 1H).化合物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[3-[4-[4 -[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3- フルオ
ロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-5-イ
ル]フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]イソキサゾール-5-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(61.1mg、0.05mmol、収率71％、純度98％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 568.7 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93 - 8.68 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 7.17 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.94 - 5.82 (m, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 5.13 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.73 (m, 2H), 4.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.97 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 6H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.04 - 0.74 (m, 6H).
3-(1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン（中間体X）の例示的合成
工程1：メチル 2-ブロモ-4-フルオロ安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000988
2-ブロモ-4-フルオロ-安息香酸(100g、456.60mmol、1当量)のメタノール (800mL)の溶
液に、二塩化硫黄(108.64g、913.21mmol、2当量)を0℃で加えた。混合液を80℃で12時間
、攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水500mLで希釈し、酢酸エチル（200mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（200mL）で
洗浄し、次いで飽和ブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ
過し、真空中で濃縮して、メチル2-ブロモ-4-フルオロ-安息香酸塩 (102g、437.70mmol、収率95％）を褐色油状物として得た。
工程2：tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カ
ルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000989
メチル 2-ブロモ-4-フルオロ-安息香酸塩 (90g、386.21mmol、1当量)のジメチルスルホキシド(500mL)の溶液に、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩 (111.82g、502.07mmol、1.3当量、塩酸塩）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (199.66g、1.54mol、269mL、4当量)を加えた。混合液を130℃に加熱し、130℃で36時間攪拌した。混合液を1.0Lの
水へと注ぎ、酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を水（1000mL）、0.5M 塩酸（500mL）、飽和ブライン（500mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1、300mL）で粉末化し、固形物をろ過して真空下で乾燥させた。tert-ブチル 4-(3-ブロモ-4-
メトキシカルボニル-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (93g、232.92mmol、収率60％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 422.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程3：2-ブロモ-4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸の調製。
Figure 2023159166000990
tert-ブチル4-(3-ブロモ-4-メトキシカルボニル-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩
(92g、230.42mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(400mL)、水(200mL)およびメタノール(200mL)の混合溶液に、水酸化ナトリウム(27.65g、691.25mmol、3当量)を加えた。混合液
を60℃で2時間攪拌した。混合液を1.0Lの水に注ぎ、11.8M 塩酸を用いてpHを5.0に調整して、次いで酢酸エチル（800mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシ
カルボニルピペラジン-1-イル) 安息香酸(85g、220.63mmol、収率95％）をオフホワイト
色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 406.9 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H),
3.44 - 3.42 (m, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程4：4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-ホルミル安息香酸の調製。
Figure 2023159166000991
2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)安息香酸(54g、140.17mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(600mL)の溶液に、メチルリチウム(1.6M、88mL、1.0当量)を-70℃で加えた。混合液を30分間、-70℃で攪拌し、n-ブチル リチウム(2.5M、67mL、1.2当量)を-70℃で加えた。混合液を30分間、-70℃で攪拌し、次いでジメチルホルムアミ
ド(30.74g、420.50mmol、32mL、3当量)を加えた。得られた混合液をさらに1時間、-70～-50℃で攪拌した。混合液を1.0Lの水に注ぎ、2.0M 塩酸を用いてpHを5.0に調整して、次いで酢酸エチル（800mLx3）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、そして真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル（V/V=1：3、500mL
）で粉末化した。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-ホルミル-安息香酸(36g、107.67mmol、収率77％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 357.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 8H), 1.43 (s, 9H).
工程5：4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-(((2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)アミノ)メチル)安息香酸の調製。
Figure 2023159166000992
3-アミノピペリジン-2,6-ジオン (11.81g、71.78mmol、1.2当量、塩酸塩)および酢酸ナトリウム(9.81g、119.63mmol、2当量)のメタノール(250mL)の溶液を、0.5時間、15℃で攪拌し、次いで4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-ホルミル-安息香酸(20g、59.81mmol、1当量)を加えた。混合液を15℃でさらに30分間攪拌し、シアノホウ化水
素ナトリウム(7.52g、119.63mmol、2当量)を加えた。得られた混合液をさらに2時間、15
℃で攪拌した。混合液を800mLの水に注ぎ、2.0M 塩酸を用いてpHを5.0に調整して、次い
で酢酸エチル（400mLx3）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ
過し、そして真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル（V/V=3：1、200mL
）で粉末化した。4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]メチル]安息香酸(26g、49.38mmol、収率82％、純度84％）を灰色
固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 447.1 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166000993
4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-[[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ] メチル]安息香酸(27g、51.10mmol、1当量)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(23.31g、61.32mmol、1.2当量)のジメチルホルムアミド(250mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (19.81g、153.29mmol、3当量)を加えた。混合液を15℃で1時間攪拌した。混合液を800mLの水に注いで、混合液を15℃で30分間攪拌した。形成された固形物を濾過し、酢酸エチル100mLで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。tert-ブチル 4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(14.5g、33.84mmol、収率66％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 429.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 -7.06 (m, 2H), 5.03 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.27 - 3.26 (m, 4H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
工程7：3-(1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオンの調製。
Figure 2023159166000994
tert-ブチル4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピ
ペラジン-1-カルボン酸塩 (14.5g、33.84mmol、1当量)の塩酸塩/ジオキサン(4.0M、250mL)の懸濁液を15℃で3時間、攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（50mL）で粉末化した。3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル) ピペリ
ジン-2,6-ジオン (12g、32.89mmol、収率97％、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS
(ESI) m/z: 329.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.07 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 3.19 (m, 4H), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド（例示的化合物522）の例示的合成
工程1：5-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オンの
調製。
Figure 2023159166000995
5-フルオロ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(1.6g、10.52mmol、1当量)のジメチルスルホ
キシド(20mL)の溶液に、4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(1.67g、10.52mmol、1当量)お
よびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.72g、21.04mmol、2当量)を加え、反応液を120
℃で2時間、攪拌した。残留物を水（30mL）で洗浄し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した
。一つにまとめた有機層をブライン（30x3mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～純粋な酢酸エチル）により精製した。生成物の5-[4-(ジメトキシメ
チル)-1-ピペリジル]-3H-イソベンゾフラン-1-オン(1.9g、6.52mmol、収率62％）を黄色
固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 292.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70
- 7.48 (m, 1H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.06 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.96
(d, J=13.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 5H), 3.14 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 1H), 1.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 2H).
工程2：4-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸
の調製。
Figure 2023159166000996
5-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-3H-イソベンゾフラン-1-オン (1.9g、6.52mmol、1当量)のメタノール(10mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(1.30g、32.61mmol、5当量)
、水(10mL)を加え、混合液を20℃で1時間、攪拌した。残留物を水（30mL）で洗浄し、酢
酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、ろ過液を濃縮して、生成物の4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸(1.64g）を無色油状物として得た。
工程3：メチル 4-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000997
4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸(1.64g、5.30mmol、1当量)のメタノール(10mL)と酢酸エチル(10mL)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(2M、7.95mL、3当量)を-10℃で加えた。反応混合液を-10℃で0.25時間、攪拌し
た。溶液を水（20mL）でクエンチさせ、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ろ過液を濃縮して、生成物であるメチル 4-[4-(ジ
メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸塩(1.7g、5.26mmol、収
率99％）を無色油状物として得た。
工程4：メチル 2-(ブロモメチル)-4-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166000998
メチル 4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸塩(1.7g、5.26mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、パーブロモメタン(2.62g、7.89mmol、1.5当量)およびトリフェニルホスフィン(2.07g、7.89mmol、1.5当量)を加えた。反応液を20℃で1時間攪拌した。溶液を水（20mL）でクエンチさせ、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ろ過液を濃縮して、
粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝40：1～20：1）により精製した。生成物であるメチル 2-(ブロモメチル)-4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル] 安息香酸塩 (1.2g、3.11mmol、収率59％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 388.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 -
7.87 (m, 1H), 6.95 - 6.74 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.94 -
3.83 (m, 5H), 3.38 (s, 6H), 2.84 (dt, J=2.0, 12.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3H),
1.61 - 1.33 (m, 3H).
工程5：3-(5-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166000999
メチル 2-(ブロモメチル)-4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸塩(300mg
、0.78mmol、1当量)、および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン (192mg、1.16mmol、1.5当
量、HCl)のアセトニトリル（20mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (301mg、2.33mmol、3当量)を加えた。反応混合液を100℃で15時間攪拌した。水(20ml)を溶液に加
え、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
した。ろ過液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、25℃で10分間、酢酸エチル(50mL)で粉末化した。生成物である3-[5-[4- (ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-オキソ-
イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(200mg、0.50mmol、収率64％）を灰色固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 402.1 [M+1] +.
工程6：1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒドの調製。
Figure 2023159166001000
3-[5-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン -2,6-ジオン (50mg、0.13mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(1mL)と水(0.2mL)の溶液に、ピリジニウム p-トルエンスルホン酸塩 (63mg、0.25 umol, 2当量)を加え、混合液を70℃で8時間、攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、生成物である1-[2-(2,6-ジオキ
ソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-isoindolin -5-イル]ピペリジン-4-カルバルデヒド (40mg）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 356.2 [M+1] +.
工程7：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-ス
ルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001001
1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペリジン-4-
カルバルデヒド (50mg、0.14mmol、1当量)および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペ
ラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (83mg、0.14mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に、酢酸(0.85mg、0.02mmol、0.1当量)を加えて、25℃でのpHを5に調整し、20分間攪拌して、次いで混合液にシアノホウ化水素ナトリウム(18mg、0.28mmol、2当量)を加え、混合液を25℃で1時間、攪拌した。残留物をろ過して粗生成物を得た。残留物を分
取HPLCにより精製した。生成物である((3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピ
ペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(37.7mg、0.04mmol、収率28％、純度98％）を緑色固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 924.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 4H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.88 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 15H), 3.00 - 2.72 (m, 3H), 2.22 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.96 (dd, J=4.9, 10.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).
(3-(5-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンア
ミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル (2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩(例示的化合物862) の例示的合成
工程1：クロロメチル(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩の調製。
Figure 2023159166001002
2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエト
キシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(20g、19.98mmol、1当量)およびピリジン (6.32g、79.90mmol、6.5mL、4当量)のテトラヒドロフラン(200mL)の混合液に、クロロメチル
カルボノクロリド酸塩(5.15g、39.95mmol、3.5mL、2当量)を窒素雰囲気下、0℃で滴下し
て加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。水（300mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（200mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（1000メッシュシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝100/1、20/1）により精製した。生成物であるクロロメチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(18g、16.46mmol、収率82％）を明黄色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.85 - 3.44 (m, 86H), 3.38 (s, 3H).
工程2：(3-(5-(4-(ジメトキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル (2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩の調製。
Figure 2023159166001003
3-[5-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(1g、2.49mmol、1当量)およびクロロメチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
チル炭酸塩(3.23g、2.95mmol、1.19当量)の無水ジメチルホルムアミド(10mL)の混合液に
、炭酸セシウム粉末(1.62g、4.98mmol、2当量)を15℃で一度に加えた。混合液を15℃で12時間、攪拌した。混合液をろ過した。ろ過液を分取的逆相HPLCにより精製した。生成物である[3-[5-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2,6-ジオキソ-1- ピペリジル]メチル 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(1.4g、0.96mmol、収率38％、純度100％）を凍結乾燥によりオフホワイト色の油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 5.98 - 5.76 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz,
1H), 4.49 - 4.20 (m, 4H), 4.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.44 (m, 87H), 3.38 (s, 8H), 3.11 - 2.76 (m, 4H), 2.33 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 2H).
工程3：(3-(5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩の調製。
Figure 2023159166001004
[3-[5-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2,6-ジオキソ-1-ピペリジル]メチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(1.4g、0.96mmol
、1当量)のジクロロメタン(20mL)の混合液に、トリフルオロ酢酸(5.47g、47.99mmol、3.5
mL、50当量)を15℃で一度に加えた。混合液を15℃で12時間、攪拌した。混合液を真空中
で濃縮した。生成物である[3-[5-(4-ホルミル-1-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2,6-ジオキソ-1-ピペリジル]メチル 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(1.4g、粗）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 707.3 [M/2+1] +.
工程4：(3-(5-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イ
ル)メチル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル (2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩の調製。
Figure 2023159166001005
[3-[5-(4-ホルミル-1-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2,6-ジオキソ-1-ピペリジル] メチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(200mg、0.14mmol、1当量)
、および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3- カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(83mg、0.14mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(2mL)の混合液に、酢酸ナトリウム(12mg、0.14mmol、1当量)を加えて、pHを8に調整した。次いで酢酸(42mg、0.71mmol、5当量)を一度に加えた。混合液を30℃で10分間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（18mg、0.28mmol、2当量）を一度に加えた。混合液を30℃で1時間攪拌した。混合液をろ過して、ろ過液を得た。黄色のろ過液を半分取的逆相HPLCにより精製した。生成物である[3-[5-[4-[[4-[4-[3-[2,6- ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2,6-ジオキソ-1-ピペリジル]メチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(203.4mg、0.10mmol、収率46％、純度99％、ギ酸塩
）を黄色樹脂として得た。LC/MS (ESI) m/z: 991.7 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 5.97 - 5.75 (m, 2H),
5.31 (s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 2H), 4.49 - 4.17 (m, 4H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 90H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.38 - 1.84 (m, 10H), 1.42 - 1.32 (m, 2H).
(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩(例示的化合物866)の例示的合成
工程1：クロロメチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001006
2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(0.90g、0.84mmol、1当量)を、硫酸
水素塩;テトラブチルアンモニウム(28mg、0.08mmol、0.1当量)と炭酸カリウム(579mg、4.19mmol、5当量)のジクロロメタン(10mL)と水(10mL)の混合液に加えた。次いでクロロ(ク
ロロスルホニルオキシ)メタン(415mg、2.52mmol、3当量)のジクロロメタン(5mL)の混合液を、混合液に滴下して加えた。混合液を、窒素下、20℃で10時間攪拌した。混合液をジクロロメタン(20mL)と水（10mL)で希釈し、層を分離させた。水層をジクロロメタン（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：0～15：1）により精製して、クロロメチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2 -[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]プロパン酸塩(0.50g、0.45mmol、収率53％）を黄色固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.82 - 5.72 (m, 2H), 4.15 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 114H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H).
工程2：(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベン
ゾイル)-5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001007
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(0.23g、0.25mmol、1当量)、およびクロロメチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-
[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プ
ロパン酸塩(418mg、0.37mmol、1.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の混合液に、
炭酸カリウム(103mg、0.75mmol、3当量)を加えた。混合液を40℃で5時間攪拌した。混合
液を濾過して残留物を得た。残留物を半分取的逆相HPLCにより精製し、次いでさらに分取的薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン: メタノール=15:1)により精製して、[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]-4-ピペ
リジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸塩(36.3mg、0.02mmol、収率6％、純度95％、ギ酸）を黄色樹脂として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 2H), 5.36 - 5.16 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.73 - 3.44 (m, 112H), 3.38 (s, 3H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 2.98 - 2.50 (m, 7H), 2.44 - 2.14 (m, 6H), 2.09 - 1.91 (m, 6H), 1.38 - 1.32 (m, 5H).
(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリ
コサオキサヘプタコンタン-70-酸塩(例示的化合物860)の例示的合成
工程1：tert-ブチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001008
2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(50.00g、49.94mmol、1当量)およびナトリウム;2-メチルプロパン-2-オレート(24.00g、249.70mmol、5.0当量)のトルエン(500mL)の混合
液を125℃で2時間攪拌し、次いで反応混合液を80℃に冷却して、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (97.41g、499.40mmol、73.80mL、10.0当量)を混合液に加えた。混合液を125℃で28
時間攪拌した。混合液をセライト床を通してろ過した。パッドを高温トルエン(約70℃、100mL×3)でリンスし、一つにまとめたろ過液を真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル(100mL)中に取り込み、しっかり攪拌しながら石油エーテル(600mL)に加えた。15分間静置した後、沈殿物を回収し、石油エーテルを豊富に用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、tert-ブチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (40.00g、35.86mmol、収
率71％）を黄色固形物として得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油
エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝5：1：0：0～0：0：20：1）によ
り精製して、tert-ブチル 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エ
トキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (収率92％）
を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 90H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
工程2：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリ
コサオキサヘプタコンタン-70-オイック酸の調製。
Figure 2023159166001009
tert-ブチル 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (12.00g、10.76mmol、1当量)のジクロロメタン(100mL)の混合液に、トリフルオロ酢酸(405.18mmol、30mL、37.66当量)を加えた。混合液を20℃で6時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をメチル tert-ブチルエーテル（100mL）で満たし、20℃で2時間、攪拌した。混合液を濾過し、ケーキをメチル tert-ブチルエーテル（50mLx3）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- (2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸(11.00g、10.38mmol、収率96％）を黄色のゴム状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 100H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
工程3：クロロメチル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001010
2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸(5.00g、4.72mmol、1当量)を、硫酸水素塩;テトラブチルアンモニウム(160mg、0.47mmol、0.1当量)と炭酸カリウム(2.61g、18.88mmol、4当量)のジクロロメタン(20mL)と水(20mL)の混合液に添加した。次いでクロロ(クロロスルホニルオキシ)メタン (1.17g、7.08mmol、1.5当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液を
、混合液に滴下して加えた。混合液を、窒素下、20℃で10時間攪拌した。次いで混合液を水(20mL）とジクロロメタン(30mL)で希釈し、層を分離させた。水層をジクロロメタン（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：0～10：1）により精製して、クロロメチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]
エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (3.00g、2.71mmol、収率57％）を黄色のゴム状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.72 - 5.68 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.6 Hz, 86H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 3H).
工程4：(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベン
ゾイル)-5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001011
(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(120mg、0.13mmol、1当量)およびクロロメチル2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸
塩 (172mg、0.16mmol、1.2当量)のDMF(1mL)の混合液に、炭酸カリウム(54mg、0.39mmol、3当量)を加えた。混合液を40℃で5時間攪拌した。混合液を濾過して残留物を得た。残留
物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール
＝15：1）によりさらに精製した。化合物を半分取的逆相HPLCによりさらに精製して、[3-[2,6-ジフルオロ -3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイ
ル]-5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチ
ル 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシ
エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸塩 (36.53mg、0.02mmol、収率13％、純度96％、ギ酸）を黄色樹脂として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1020.2 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50 - 8.16 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 2H), 5.37 - 5.13 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H),
4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 100H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 - 3.24 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.36 - 1.76 (m, 10H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イ
ル)メチル(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサ
オキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩(例示的化合物857)の例示的合成
工程1：(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベン
ゾイル)-5-(4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)炭酸塩の調製。
Figure 2023159166001012
クロロメチル 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル炭酸塩(189mg、0.17mmol、1.00当量)、(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-ジオキソ3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-
イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(160mg、0.17mmol、1.00当量)、および炭酸カリウム(71mg、0.52mmol、3.00当量)のN,N-ジメ
チルホルムアミド(3mL)の混合液を40℃で5時間攪拌した。混合液を減圧下でろ過および濃縮し、残留物を得た。残留物を半分取的逆相HPLCにより最初に精製し、次いで分取的TLC(ジクロロメタン: メタノール=15:1、Rf＝0.2)により精製して、[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-5-[4-[4- [[1-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル]メチル-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エチル炭酸塩(49.4mg、0.02mmol、収率14％、純度95％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 881.0 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 3.86 (d, J=12.8 Hz, 3H),
3.73 - 3.42 (m, 76H), 3.38 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 4H), 2.95 - 2.59 (m, 9H), 2.40 - 1.73 (m, 15H), 1.42 - 1.23 (m, 3H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(6-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピ
ロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物536) の例示的合成
工程1：tert-ブチル 6-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001013
250mLの3つ首丸底フラスコに、シュウ酸；tert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタ
ン-2-カルボン酸塩 (1.45g、5.029mmol、1当量)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸 (1.20g、5.975mmol、1.19当量)、TEA (2.53g、25.002mmol、4.97当量)、Cu(OAc)2(1.36g、7.488mmol、1.49当量)、DCM(150mL)、4A MS (5g)を入れた。混合液を空気でパージし、室温で12
時間攪拌した。固形物を濾過して除去した。ろ過液を水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/5
）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、1.02g(57%)のtert-ブチル 6-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩を明黄色固形物とし
て得た。LC/MS (ESI) m/z: 352.90/354.90 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル6-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フ
ェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001014
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された30mLの密閉管に、tert-ブチル6-(4-ブロモフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (706.40mg、2.000mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(761.70mg、3.000mmol、1.50当量)、KOAc (588.00mg、5.991mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(163.30mg、0.200mmol、0.10当量)、DMSO(12.00mL)を入れた。得られた混合液を5時間、油槽中、90℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（100mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/5）とともにシリ
カゲルカラムに充填させた。これにより743mg(93%)のtert-ブチル 6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-
カルボン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 401.05 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル(R)-6-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-2,6-ジアザスピ
ロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001015
不活性窒素雰囲気でパージし、維持された30mLの密閉管に、tert-ブチル6-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプ
タン-2-カルボン酸塩(288.20mg、0.720mmol、1.20当量)、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-
スルホンアミド (302.00mg、0.600mmol、1.00当量)、K2CO3(248.80mg、1.800mmol、3.00
当量)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(49.00mg、0.060mmol、0.10当量)、ジオキサン(12.00mL)、H2O(2.00mL)を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、95℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（50mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（80mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 30:1)により精製し、続いて分取的TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)により精製した。これにより、203mg(49%)のtert-ブチル6-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 697.10 [M+1] +.
工程4：(R)-N-(3-(5-(4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-
スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001016
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 6-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオ
ロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル]フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (203.00mg、0.291mmol、1.00当量)、DCM (6.00mL)、TFA (1.50mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。DIEAを使用して、酸を中和した。これにより、173.8mg(99.98%)の(3R)-N-[3-[5-(4-[2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドのDCM溶液を明褐色溶液として得た。LC/MS (ESI) m/z: 597.10 [M+1] +.
工程5：メチル 2-シアノ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166001017
100mLの丸底フラスコに、メチル 2-シアノ-4-フルオロ安息香酸塩(3.58g、19.983mmol
、1当量)、(ピペリジン-4-イル)メタノール (3.45g、29.954mmol、1.50当量)、DIEA (9.9mL、56.837mmol、2.84当量)、DMSO(40mL)を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、110℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（200mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（200mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。一つにまとめた有機層を
ブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた
。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた
。これにより、5.21g(95%)のメチル 2-シアノ-4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸塩を黄緑色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 274.95 [M+1] +.
工程6：メチル 2-ホルミル-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166001018
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、H2O(10mL)、AcOH(10mL)、ピリジン(20mL)、メチル 2-シアノ-4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸塩 (2.3g、8.384mmol、1当量)、ジ亜リン酸ナトリウム一水和物(8.89g、83.873mmol、10.00当量)、Raney-Ni(1g、11.672mmol、1.39当量)を入れた。得られた混合液を16時間、油槽中、70℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却して、固形物をろ過した。ろ過液を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（100mLx2）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（100mLx2）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラム
に充填させた。これにより、553mg(24%)のメチル 2-ホルミル-4-[4-(ヒドロキシメチル)
ピペリジン-1-イル]安息香酸塩を黄緑色の油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 277.95 [M+1] +.
工程7：3-(5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-
イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001019
100mLの丸底フラスコに、メチル 2-ホルミル-4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-
イル]安息香酸塩 (500mg、1.803mmol、1当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(356.1mg、2.164mmol、1.20当量)、DIEA (0.6mL)、DCM (30mL)、AcOH (1mL)を入れた。得ら
れた混合液を4時間、油槽中、35℃で攪拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.15g、5.426mmol、3.01当量)を添加し、得られた混合液をさらに16時間、室温で攪拌しながら反応させた。次
いで反応を水(50mL)の添加によりクエンチし、飽和NaHCO3を使用してpHを8に調整した。
得られた混合液をDCM/MeOH（10/1、100mLx6）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機
層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（20/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、504mg(78%)の3-[5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを明緑色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 358.00 [M+1] +.
工程8：1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒドの調製。
Figure 2023159166001020
250mLの丸底フラスコに、3-[5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン (150.00mg、0.420mmol
、1.00当量)、DCM(40.00mL)、DMP(356.00mg、0.839mmol、2.00当量)を入れた。得られた
混合液を1時間、油槽中、35℃で攪拌した。固形物をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した<。残留物を、分取的TLC（CH2Cl2：MeOH＝8：1）により精製した。これにより、115mg(77%)の1-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-4-カルバルデヒドを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 355.95 [M+1] +.
工程9：(3R)-N-(3-(5-(4-(6-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001021
100mLの丸底フラスコに、(3R)-N-[3-[5-(4-[2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]
フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フル
オロピロリジン-1-スルホンアミド (173.80mg、0.291mmol、1.00当量)、1-[2-(2,6-ジオ
キソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-4-カルバルデヒド (113.90mg、0.320mmol、1.10当量)、DCM(40.00mL)を入れた。得られ
た溶液を2時間、油槽中、35℃で攪拌した。次いでNaBH3CN(54.80mg、0.872mmol、2.99当
量)を添加し、得られた混合液をさらに0.5時間、室温で攪拌しながら反応させた。次いで
反応を、水（50mL）の添加により停止させ、DCM/MeOH（10/1、60mL×2）で抽出した。有
機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取的TLC（CH2Cl2：MeOH＝8：1）により精製した。これにより、69.0mg(25%)の(3R)-N-[3-(5-[4-[6-([1-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-5-イル]ピペリジン-4-イル]メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを黄緑色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 936.25 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.58-6.55 (m, 2H), 5.30 (d, J=52.8 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.35-4.16 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 6H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 5H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 3H), 2.18-1.93 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.23-1.18 (m, 4H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピ
ロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物537)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 6-(3-シアノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,6-ジアザスピ
ロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001022
30mLの密閉管に、メチル 2-シアノ-4-フルオロ安息香酸塩(896.00mg、5.001mmol、1.00当量)、シュウ酸；tert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(1.59g
、5.515mmol、1.10当量)、DIEA (4.20mL、24.113mmol、4.82当量)、DMSO (12.00mL)を入
れた。得られた混合液を2時間、油槽中、110℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（100mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をブライン(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲ
ルカラムに充填させた。これにより、1.75g(98%)のtert-ブチル 6-[3-シアノ-4-(メトキ
シカルボニル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩を黄緑色の固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 358.00 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル 6-(3-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,6-ジアザス
ピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001023
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、H2O(15.00mL)、A
cOH (15.00mL)、ピリジン(30.00mL)、tert-ブチル 6-[3-シアノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (1.66g、4.645mmol、1.00当量)、ジ亜リン酸ナトリウム一水和物(4.89g、46.135mmol、9.93当量)、Raney-Ni (1.00g
、11.672mmol、2.51当量)を入れた。得られた混合液を4時間、油槽中、70℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水（150mL）で希釈した。固形物をろ過し、ろ過液に飽和NaHCO3を加えてpHを8に調整した。得られた混合液を酢酸エチル（200mLx2）で抽出し、有
機層を一つにまとめた。有機層をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシ
リカゲルカラムに充填させた。これにより、500mg(45%)のtert-ブチル 6-[3-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩を黄緑色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 361.00 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001024
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 6-[3-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニ
ル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (684.80mg、1.900mmol、1.00当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(375.30mg、2.280mmol、1.20当量)、DCM(30.00mL)、DIEA(0.80mL、4.593mmol、2.42当量)、AcOH(1.50mL、26.177mmol、13.78当量)を入れた。得られた混合液を4時間、油槽中、35℃で攪拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.21g、5.709mmol、3.00当量)を添加し、得られた混合液をさらに3時間、温度を油槽中で35℃に維持しつつ攪拌しながら反応させた。次いで反応を水(50mL)の添加によりクエンチし、飽和NaHCO3を用いて溶液のpH値を8に調整した。得られた混合液をDCM/MeOH（10/1、100mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（25/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、620mg(74％)のtert-ブチル6-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン
酸塩を明緑色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 441.00 [M+1] +.
工程4：3-(1-オキソ-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001025
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 6-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(110.10mg、0.250mmol、1.00当量)、DCM(8.00mL)、TFA(1.50mL)を入れた。得られ
た溶液を室温で1時間攪拌した。酸をDIEAで中和した。これにより、85.1mgの3-(5-[2,6-
ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル
)ピペリジン-2,6-ジオンのDCM溶液を明褐色の溶液として得た。LC/MS (ESI) m/z: 341.00
[M+1] +.
工程5：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((6-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001026
50mLの丸底フラスコに、(3R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミルピペリジン-1-
イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル)-3-フルオロピロリ
ジン-1-スルホンアミド (113.00mg、0.185mmol、1.00当量)、3-(5-[2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(75.50mg、0.222mmol、1.20当量)、DCM (45.00mL)を入れた。得られた溶液を2時
間、油槽中、35℃で攪拌した。次いでNaBH3CN(34.80mg、0.554mmol、3.00当量)を添加し
、得られた混合液をさらに0.5時間、室温で攪拌しながら反応させた。次いで反応を、水
（50mL）の添加により停止させ、DCM/MeOH（10/1、60mL×2）で抽出した。有機層を一つ
にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取的TLC
（CH2Cl2/MeOH＝7：1）により精製した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、27mg(16%)の(3R)-N-[3-(5-[4-[4-([6-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオ
ロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを黄緑色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 936.30 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.53-6.48 (m, 2H), 5.30 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.34-4.15 (m, 3H), 4.00 (s, 5H), 3.79-3.75 (m, 3H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 4H), 2.14-1.94 (m, 4H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.30-1.19 (m, 3H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物579)の例示的合成
工程1：3-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001027
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、メチル 4-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸塩(10.0g、32.47mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミ
ド(30mL)の溶液、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(4.2g、32.78mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(8.2g、81.04mmol、2.50当量)を入れた。得られた溶液を、80℃で12時間攪拌
した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。固形物を集め、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、5.6g(53%)の3-(5-ブロモ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イ
ル)ピペリジン-2,6-ジオンを紫色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 323.00/325.00
[M+1] +.
工程2：tert-ブチル4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001028
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの3つ首丸底フラスコに、tert-ブチ
ル 4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸塩 (2.9g、9.38mmol、3.00当量)のジオキサン(60mL)の溶液、炭酸カリウム(1.3g、9.41mmol、3.00当量)、3-(5-ブロモ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン (1.0g、3.09mmol、1.00当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(358.0mg、0.31mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、90℃、窒素下で攪拌した。ろ過液をろ過により収集した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに
充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、260.0mg(20%)のtert-ブチル 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 426.15 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001029
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボ
ン酸塩 (200.0mg、0.47mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(mL)の溶液、パラジウム炭素(300.0mg、1.69mmol、8.00当量)を窒素雰囲気下で入れた。次いで、フラスコを真空化
し、水素でフラッシュした。反応混合物を室温で4時間、水素バルーンを使用して水素雰
囲気下で水素化し、次いでセライト床を通してろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、
190.0mg(95%)のtert-ブチル 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸塩を黄色固形物として得た。
工程4：3-(1-オキソ-5-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオンの調製。
Figure 2023159166001030
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸塩 (90.0mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(4mL)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)の溶液を入れた。得
られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、80.0mg(86%)の3-(1-オキソ-5-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン（TFA塩）を黄色油状物として得た。
工程5：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-ス
ルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001031
50mLの丸底フラスコに、3-[1-オキソ-5-(ピペリジン-4-イル)-3H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン; トリフルオロ酢酸(91.00mg、0.206mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(15.00mL)、(3R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)
フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (126.10mg、0.206mmol、1.00当量)を入れた。混合液を室温で2時間攪拌し、これにNaBH3CN (64.78mg、1.031mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（2x20mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、56.1mg(29.48%)の(3R)-N-[3-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホン
アミドを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 923.30 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.52 (m, 5H), 7.44-7.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H
), 7.10-7.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.40-5.09 (m, 2H), 4.47-4.28 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.51-3.29 (m, 4H), 3.04-3.00 (d, J=10.5Hz, 2H), 2.93-2.52 (m, 5H), 2.27-2.25 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 5H), 1.87-1.73 (m, 7H), 1.28-1.25 (d, J=9.6Hz, 2H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-1H-インドール-3-カルボニル)-2,4-ジ
フルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物596)の例示
的合成
工程1：1-ブロモ-4-(2,2-ジメトキシエチル)ベンゼンの調製。
Figure 2023159166001032
2-(4-ブロモフェニル) アセトアルデヒド (2g、10.05mmol、1当量)およびトリメトキシメタン(5.33g、50.24mmol、5.51mL、5当量)のメタノール(30mL)の混合液に、p-トルエン
スルホン酸水和錯体(96mg、0.50mmol、0.05当量)を窒素下、15℃で一度に加えた。混合液を15℃で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを8～9に調節した。混合物を水（20mL）に注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エチル（60mLx2）で抽出した。一
つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸
エチル=15/1～5:1)により精製した。化合物の1-ブロモ-4-(2,2-ジメトキシエチル) ベン
ゼン (1.97g、8.04mmol、収率80％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 6H), 2.92 - 2.79 (m, 2H).
工程2：2-(4-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキ
サボロランの調製。
Figure 2023159166001033
1-ブロモ-4-(2,2-ジメトキシエチル)ベンゼン(1.63g、6.65mmol、1当量)、4,4,5,5-テ
トラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.20g、8.65mmol、1.3当量)、酢酸カリウム(1.31g、13.30mmol、2当量)、およ
びditert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(433mg、0.66mmol
、0.1当量)のジオキサン(25mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液
を窒素雰囲気下、95℃で12時間、攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル=50/1～20:1)により精製した。化
合物の2-[4-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.9g、6.50mmol、収率98％）を褐色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 6H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 1.28 - 1.25 (m, 12H).
工程3：(R)-N-(3-(5-(4-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001034
(3R)-N-[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (1.95g、3.87mmol、1当量)、2-[4-(2,2-ジメトキシエチル) フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.25g、4.26mmol、1.1当量)、4-ditert-ブチルホスファニル-N,N-ジメチル-アニリン;ジクロロパラジウム(274mg、0.39mmol、0.3mL、0.1当量)、フッ化セシウム(2.35g、15.50mmol、0.6mL、4当量)のジオキサン(20mL)と水(4mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次い
で混合液を窒素雰囲気下、90℃で12時間、攪拌した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1/0～10：1）により精製した。次いで粗生成物を分取HPLCによりさらに精製した。化合物の(3R)-N-[3-[5-[4-(2,2-ジメトキシエ
チル) フェニル]-1H-インドール-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ -フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(1.31g、2.23mmol、収率57％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 589.2 [M+1]+.
工程4：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4-(2-オキソエチル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001035
(3R)-N-[3-[5-[4-(2,2-ジメトキシエチル)フェニル]-1H-インドール-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (1.31g、2.23mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(15mL)の溶液に、硫酸(2M、15mL、13.46当量)を加えた。混
合液を70℃で2時間、攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH
＝8まで塩基性化させた。次いで反応混合液を水（40mL）で希釈し、テトラヒドロフラン
（30mL）および酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物の(3R)-N-[2, 4-ジフルオロ-3-[5-[4-(2-オキソエチル) フェニル]-1H-インドール-3-カ
ルボニル]フェニル]-3-フルオロ- ピロリジン-1-スルホンアミド (1.26g) を黄色固形物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 543.2 [M+1]+.
工程5：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-1H-インドール-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001036
3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン (70mg、0.19mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール (2mL)とジクロロメタン(1mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(31mg、0.38mmol、2当量)を加えてpHを約8に調整した。混合液を30℃で5分
間攪拌し、次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド
(104mg、0.19mmol、1当量)を加えた。混合液を30℃で5分間攪拌し、続いて酢酸(23.04mg、0.38mmol、2当量)を加えてpHを約5.0に調整した。混合液を15℃で20分間、攪拌した。
次いでシアノホウ化水素ナトリウム(24mg、0.38mmol、2当量)を数回に分けて加えた。反
応混合液を30℃で1.5時間攪拌した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（25mLx2）およびテトラヒドロフラン（20mL）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブラ
イン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の3R)-N-[3-[5-[4-[2-[4-[2-(2,6-ジオキ
ソ-3- ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル] ピペラジン-1-イル]エチル]フェ
ニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3- フルオ
ロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (104.5mg、0.10mmol、収率55％、純度98％、トリフル
オロ酢酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 855.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.05 - 12.95 (m, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.72 (d, J =
2.4Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m,
2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.42 -
4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(((1R,3S)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物709)の例示的合成
工程1：tert-ブチル (R)-5-ブロモ-3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001037
250mLの丸底フラスコに、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (10.0g、19.9mmol、1.0当量)、DCM(120mL)、TEA(6.0g、59.3mmol、3.0当量)および(Boc)2O(6.0g、29.7mmol、1.5当量)を入れた。得られた混合液を室温で6時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、9.0g(75.1%)のtert-ブチル 5-ブロモ-3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 605.10 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル(R)-3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001038
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 5-
ブロモ-3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]
ベンゾイル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩 (9.0g、14.9mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.6g、29.9mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.6g、2.2mmol、0.15
当量)、KOAc(4.4g、44.8mmol、3.0当量)、およびジオキサン(150mL)を入れた。得られた
懸濁液を5時間、油槽中、90℃で攪拌した。固形物をろ過して除去し、次いでDCM(3x100mL)で洗浄した。一つにまとめたろか液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油
エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、5.5g(57%)のtert-ブチル3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]
ピリジン-1-カルボン酸塩を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 651.20 [M+1] +.
工程3：3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキサン-1-オールの調製。
Figure 2023159166001039
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持された1Lの3つ首丸底フラスコに、PPh3(17.9g、68.2mmol、1.5当量)、THF(500mL)、およびDIAD(13.8g、68.2mmol、1.5当量)を水/氷槽中、0℃で入れた。反応混合液を30分間、0℃で攪拌した後、シクロヘキサン-1,3-ジオール(7.9g、68.0mmol、1.5当量)および4-ヨードフェノール(10.0g、45.4mmol、1.0当量)をフラスコ内に加えた。得られた混合液を0℃で30分間攪拌し、次いで冷却槽を外した。得られた
混合液を攪拌しながら室温で一晩、反応させた。得られた混合液を真空下で濃縮した。次いで残留物を、200mLの水の添加によりクエンチさせた。得られた混合液を3x250mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、3x150mlのブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、5.5g(38.0%)の3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキサン-1-オールを白色固形物として得た。
工程4：((3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)トリメチルシランの調製。
Figure 2023159166001040
250mLの丸底フラスコに、3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキサン-1-オール (5.5g、17.3mmol、1.0当量)、DCM(100mL)、TEA(5.5g、54.4mmol、3.1当量)およびTMSCl(2.8g、25.8mmol、1.5当量)を入れた。得られた混合液を、室温で5時間攪拌した。次いで反応を150mLのNaHCO3水溶液の添加によりクエンチさせた。得られた混合液を2x100mLのジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、6.5g(96.3%)の((3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ト
リメチルシランを白色の半固形物として得た。
工程5：(((1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)トリメチルシラン
の調製。
Figure 2023159166001041
[[3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]トリメチルシラン(6.5g、16.65mmol、1.0当量)をフラッシュ分取HPLCにより精製した。これにより、2.0g(30.8%)の[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]トリメチルシランを白色固形物として
得た。
工程6：4-(((1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピペリジンの調
製。
Figure 2023159166001042
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの3つ首丸底フラスコに、[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]トリメチルシラン(1.9g、4.8mmol、1.0
当量)およびDCM(50mL)を入れた。溶液をEtOH/N2(液体)槽を用いて-70℃に冷却した。次いでフラスコに、温度を-60℃未満に維持しながら、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩 (0.97g、4.8mmol、1.0当量)、Et3SiH(0.62g、5.4mmol、1.1当量)およびTMSOTf(0.54g、2.4mmol、0.5当量)を連続して加えた。得られた混合液を2時間かけて室温まで
加温させ、さらに2時間、室温で攪拌した。次いで反応を、150mLのNaHCO3水溶液の添加によりクエンチさせた。得られた混合液を3x150mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を
一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール/Et3N（80：15：5）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これに
より、580mg(29.7%)の4-[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]ピペリジンを褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 402.10 [M+1] +.
工程7：メチル 4-フルオロ-2-ホルミル安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166001043
250mLの丸底フラスコに、メチル 2-シアノ-4-フルオロ安息香酸塩(5.38g、30.031mmol
、1.00当量)、ギ酸(50.00mL、88%)、H2O(5.00mL)、PtO2(1.36g、5.989mmol、0.20当量)を入れた。得られた混合液を2時間、油槽中、80℃で攪拌した。PtO2(0.10当量)の残りを加
え、得られた混合液をさらに2時間、温度を油槽中で80℃に維持しつつ攪拌しながら反応
させた。反応混合液を室温まで冷却した。得られた混合液を水（100mL）および酢酸エチ
ル（200mL）で希釈した。固形物を濾過して除去した。水層を酢酸エチル（100mL）で戻し抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（150mLx2）で洗浄した。有機層を、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/25）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、2.17g(40%)のメチル 4-フ
ルオロ-2-ホルミル安息香酸塩を白色の結晶として得た。LC/MS (ESI) m/z: 182.95 [M+1]
+; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.68-10.65 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.64-7.60 (m,1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H).
工程8：メチル 2-ホルミル-4-(4-(((1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル)
オキシ)ピペリジン-1-イル)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166001044
30mLの密閉管に、4-[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)-シクロヘキシル]オキシ]ピペ
リジン (550mg、1.4mmol、1.0当量)、メチル 4-フルオロ-2-ホルミル安息香酸塩(380mg、2.1mmol、1.5当量)、DMSO (10mL)、およびDIEA(2mL、11.5mmol、8.4当量)を入れた。不活性窒素雰囲気で管をパージおよび維持した。得られた混合液を一晩、油槽中、110℃で攪
拌した。次いで、反応を、150mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を3x150mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、3x100mlのブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、95mg(12.3%)のメチル 2-ホルミル-4-(4-[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]ピペリジン-1-
イル)安息香酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 564.05 [M+1] +.
工程9：3-(5-(4-(((1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル)オキシ)ピペリジ
ン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001045
100mLの丸底フラスコに、3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(33mg、0.20mmol、1.2当量)、MeOH(1.5mL)、DIEA(44mg、0.34mmol、2.0当量)、DCM(25mL)、メチル 2-ホルミル-4-(4-[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]-オキシ]ピペリジン-1-イル)安息香酸塩 (95mg、0.17mmol、1.0当量)およびHOAc(81mg、1.35mmol、8.0当量)を入れた。
得られた混合液を油槽中、35℃で4時間攪拌した後、NaBH3CN(32mg、0.51mmol、3.0当量)
をフラスコに加えた。得られた混合液を一晩、温度を油槽中で35℃に維持しながら攪拌した。次いで反応を、50mLのNaHCO3水溶液の添加によりクエンチさせた。得られた混合液を3x150mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、65mg(59.9%)の3-[5-(4-[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]ピペ
リジン-1-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 644.15 [M+1] +.
工程10：tert-ブチル 3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-5-(4-(((1R,3S)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オ
キソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001046
8mLの密閉管に、3-[5-(4-[[(1S,3R)-3-(4-ヨードフェノキシ)シクロヘキシル]オキシ]
ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン(60mg、0.09mmol、1.0当量)、tert-ブチル 3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジ
ン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩(91mg、0.14mmol、1.5当量)、K2CO3(39mg、0.28mmol、3.0当量)、Pd(dtbpf)Cl2(6mg、0.009mmol、0.1当量)、ジオキサン(2.1mL)、およびH2O(0.3mL)を入れた。不活性窒素雰囲気で管をパージおよび維持した。得
られた混合液を1.5時間、油槽中、90℃で攪拌した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで精
製した。これにより、75mg(77.3%)のtert-ブチル 3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-5-(4-[[(1R,3S)-3-([1-[2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-4-イル]
オキシ)シクロヘキシル]オキシ]フェニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1040.35 [M+1] +.
工程11：(3R)-N-(3-(5-(4-(((1R,3S)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-
オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)フェ
ニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ
ピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001047
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-5- (4-[[(1R,3S)-3-([1-[2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-4-イル]オキシ)シクロヘキシル]オキシ]フェニル)ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩 (75mg、0.07mmol、1.0当量)、DCM(10mL)、およびTFA(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し
、次いで真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、25.0mg(36.9%)の(3R)-N-[3-[5-(4-[[(1R,3S)-3-([1-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-
1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]ピペリジン-4-イル]オキシ)シクロヘキシル]オキ
シ]フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 940.25
[M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (brs, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.87 (brs,
1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.03 (m, 4H), 5.31 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.45-2.32 (s, 2H), 2.20-1.85 (m, 8H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.43-1.05 (m, 5H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド
(例示的化合物766)の例示的合成
工程1：3-(5-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001048
30mLの密封管に、3-(5-ブロモ-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-
ジオン (2.00g、6.189mmol、1.00当量)、ジメチル ホルムアミド(15.00mL)、CuI(0.12g、0.619mmol、0.10当量)、ジイソプロピルエチルアミン (2.40g、18.567mmol、3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.43g、0.619mmol、0.10当量)、3,3-ジエトキシ-プロピン(1.19g、9.284mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、65℃で攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（2x20mL）で抽出した。得られた混合液をブライン（2x10mL）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、1.2g(52.34%)の3-[5-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 371.05 [M+1] +.
工程2：3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)プロピオルアルデヒドの調製。
Figure 2023159166001049
50mLの丸底フラスコに、3-[5-(3,3-ジエトキシプロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(200.00mg、0.540mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(5.00mL)、H2SO4(5.00mL、93.803mmol、173.73当量)を入れた。得られた溶
液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を水（10mL）の添加により停止させた。溶液のpH値を、Na2CO3(1mol/L)を用いて8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（2x20mL）で抽出した。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、120mg(75.01%)の3-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]プロパ-2-
イナルを黄色固形物として得た。
工程3：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001050
50mLの丸底フラスコに、(3R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スル
ホンアミド; トリフルオロ酢酸(254.67mg、0.365mmol、1.20当量)、ジクロロメタン(15.00mL)、ジイソプロピルエチルアミン (117.78mg、0.911mmol、3.00当量)、3-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]プロパ-2-イナル(90.00mg、0.304mmol、1.00当量)、HOAc(36.48mg、0.608mmol、2.00当量)、NaBH3CN(57.27mg、0.911mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、35℃で攪拌した。次いで、
反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（2x20mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、29.5mg(10.97%)の(3R)-N-(3-[5-[4-(4-[
3-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソ-3H-イソインドール-5-イル]-3-ヒドロキシプロピル]ピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを黄色固形物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 885.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 6H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.37-5.10 (m, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.49-4.31 (m, 2H), 3.48-3.32 (m, 3H), 3.29-3.23 (m, 5H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.63-2.38 (m, 8H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(((S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリ
ジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)
エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物773)の例示的合成
工程1：tert-ブチル (S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-
カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001051
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (11.4g、52.7mmol、1.0当量)のDMSO
(60mL)溶液、1,4-ジヨードベンゼン (19.1g、59.9mmol、1.1当量)、CuI (0.9g、5.2mmol、0.1当量)、K2CO3(14.5g、105.4mmol、2.0当量)、L-プロリン(1.2g、10.4mmol、0.2当量)を入れた。得られた混合液を12時間、油槽中、90℃で攪拌した。その後、200mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（200mLx2）で抽
出した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出した。これにより、4.2g(18.8%)のtert-ブチル (2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル) ピペラジン-1-カルボン酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 419.05 [M+1] +.
工程2：(S)-(4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-2-イル)メタノールの調製。
Figure 2023159166001052
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル (2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニ
ル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (4.2g、9.9mmol、1当量)のDCM(20mL)とTFA(2mL)の溶液を入れた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で
濃縮した。これにより、3.2gの[(2S)-4-(4-ヨードフェニル) ピペラジン-2-イル] メタノールを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 318.95 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル(S)-4-((2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001053
100mLの丸底フラスコに、[(2S)-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-2-イル]メタノール (3.2g、9.9mmol、1.0当量)、tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸塩 (2.5g
、12.1mmol、1.2当量)、オルトギ酸トリメチル(1.1g、9.9mmol、1.0当量)のDCM(30mL)の
溶液を入れた。得られた混合液を室温で16時間攪拌し、NaBH(OAc)3(3.2g、15.2mmol、1.5当量)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。次いで、100mLの水／氷を添加することに
よって反応をクエンチさせた。得られた溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。残
留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、3.6g(67.1%)のtert-ブチル 4-[[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル) ピペラジン-1-イル] メチル] ピペリジン-1-カルボン酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 516.15 [M+1] +.
工程4：(S)-(4-(4-ヨードフェニル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-2-イル)メタノールの調製。
Figure 2023159166001054
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸塩 (3.6g、6.2mmol、1.0当
量）のDCM(30mL)とTFA(3mL)の溶液を入れた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。これにより、2.5g(85.6%)の[(2S)-4-(4-ヨードフェニル)-1-[(ピペリジン-4-イル) メチル] ピペラジン-2-イル] メタノールを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 416.10 [M+1] +.
工程5：tert-ブチル(S)-2-(4-((2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001055
100mLの丸底フラスコに、[(2S)-4-(4-ヨードフェニル)-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジン-2-イル]メタノール (2.5g、5.7mmol、1.0当量)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(1.1g, 5.7mmol、1.0当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.4g、11.5mmol、2.0
当量)のDCM(30mL)の溶液を入れた。得られた混合液を、室温で16時間攪拌した。次いで、
反応を、100mLの水の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶出した。これにより、1.2g(44.2%)のtert-ブチル2-(4-[[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨードフェニル) ピペラジン-1-イル] メチル] ピペリジン-1-イル) 酢酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 530.25 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル(S)-2-(4-((2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001056
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-[[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ヨー
ドフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (1.2g、2.4mmol、1.0当量)、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(754.6mg、2.5mmol、1.1当量)、イミダゾ
ール(339.6mg、4.9mmol、2.0当量)のDCM(30mL)の溶液を入れた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。次いで、反応を、50mLの水の添加により停止させた。得られた混合液
を、ジクロロメタン（50mLx3)で抽出した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸
エチル/石油エーテル(1:1)で溶出した。これにより、920.0mg(61.1%)のtert-ブチル 2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ] メチル]-4-(4-ヨードフェニル) ピペラジン-1-イル] メチル] ピペリジン-1-イル) 酢酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 768.35 [M+1] +.
工程7：(R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001057
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (5g、9.93mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(13g、51.19mmol、5.15当量)、KOAc(5g、50.94mmol、5.13当量)、Pd(dppf)Cl2（1.7g、2.32mmol、0.23当量)、ジオキサン (100mL)を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、窒素雰囲気下、100℃で攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（1：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、
4.05g(74%)の(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロピロリ
ジン-1-スルホンアミドを明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 551.10 [M+1] +.
工程8：tert-ブチル2-(4-(((S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル
)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001058
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持した30 mLの封管に、tert-ブチル2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-ヨードフェニル)ピペラジン-1-
イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (920.0mg、1.1mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(4/1=10mL)の溶液、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロピ
ロリジン-1-スルホンアミド (1.0mg、1.9mmol、1.5当量)、リン酸カリウム、三塩基酸(796.2mg、3.4mmol、3.0当量)、Pd(DtBPF)Cl2(162.9mg、0.3mmol、0.2当量)を入れた。最終
反応混合液を、N2下、95℃で1時間マイクロ波放射線で照射した。結果として生じる混合
物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（15：1）とともに残留物をシリカ
ゲルカラムに充填させた。これにより、465.0mgのtert-ブチル2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル] アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1064.40 [M+1] +.
工程9：2-(4-(((S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸
の調製。
Figure 2023159166001059
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル] メチル] ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (465.0mg、0.5mmol、1.0当量)のDCM(10mL)
とTFA(2.0mL)の溶液を入れた。得られた混合液を、室温で4時間攪拌した。結果として生
じる混合物を減圧下で濃縮した。これにより、415.0mg(98.0%)の2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1008.45 [M+1] +.
工程10：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(((S)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)
メチル)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)
ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001060
50mLの丸底フラスコに、2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]ア
ミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(415.0mg、0.5mmol、1.0当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル) フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(225.2mg、0.5mmol、1.1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(120.9mg、0.8mmol、2.0当量)、BOP(249.4mg、0.6mmol、1.3当量)のDMF(10mL)の溶液を入れた。得られた混合液を室温で30分間、攪拌した。次いで、反応を、50mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填さ
せた。これにより、365.0mg(63.3%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチ
ル ジフェニルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロ
ピロリジン-1-イル]スルホニル] アミノ) ベンゾイル]-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチ
ルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1435.75 [M+1] +.
工程11：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(((S)-4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオ
ロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェ
ニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミ
ド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001061
50mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[(2S)-2-[[(tert-ブチルジフェニ
ルシリル)オキシ]メチル]-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピ
ペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリ
ジン-2-カルボキサミド(365.0mg、0.2mmol、1.0当量)およびCsF(88.2mg、0.4mmol、2.0当量)のDMSO(10mL)の溶液を入れた。得られた混合液を48時間、油槽中、40℃で攪拌した。
次いで、反応を、50mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出して濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、69.8mg(23.9%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[(2S)-4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)-2-(ヒドロキシメチル) ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-
イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1196.55 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60-8.53 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H),5.35-5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H),3.55-3.52 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 3H), 3.32-3.16 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 2H), 3.00-2.56 (m, 7H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.29-2.07 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.51(m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.25-1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒド
ロキシ-N-((S)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物776)の例示的合成
工程1：メチル (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001062
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸塩 (10g
、40.77mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の混合液に、塩化水素/ジオキサン (4M、10当量)を20℃で加えた。混合液を1時間、20℃で攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、メチル (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (7.4g、塩酸塩）を黄色油状物として得た。
工程2：メチル (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチル
ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001063
メチル (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩(7.4g、40.75mmol、1当量、
塩酸塩)、(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブタン酸(9.42g、40.75mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(200mL)の混合液に、カルボジイミド塩酸塩(15.62g、81.49mmol、2当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.61g、48.89mmol、1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン (31.60g、244.47mmol、6当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。混合液を水（1000mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（200mLx4）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1～1：1）により精製した。化合物のメチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩(13.5g、37.66mmol、収率92％）を黄色油状物と
して得た。LC/MS (ESI) m/z: 381.2 [M+23] +.
工程3：メチル (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001064
メチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩 (13g、36.27mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の混合液に、塩酸塩/ジオキサン (4M、10当量)を加えた。混合液を20℃で20分間
攪拌した。混合液を減圧下で濃縮して、メチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩 (11g、塩酸塩）を無色油状物として得た。
工程4：tert-ブチル4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル)ピ
ロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペ
ラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001065
メチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩 (11g、37.32mmol、1当量、塩酸塩)、2-(4-tert-ブトキシカルボニル
ピペラジン-1-イル)酢酸(10.03g、41.05mmol、1.1当量)のジメチルホルムアミド(400mL)
の混合液に、カーボンイミド塩酸塩(14.31g、74.63mmol、2当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (6.05g、44.78mmol、1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン (28.94g、223.90mmol、6当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。混合液を水（1000mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（100mLx6）で抽出し、一つにまとめた有機層
をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃
縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1～0：1）により精製した。化合物のtert-ブチル 4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロ
キシ-2-メトキシカルボニル-ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (5g、10.32mmol、収率27％）を白色固形
物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 485.3 [M+1] +.
工程5：メチル (2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001066
tert-ブチル 4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニル-ピロリジ
ン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (600mg、1.24mmol、1当量)のジクロロメタン(50mL)の混合液に、塩化水素/ジオキサン (4M、10当量)を加えた。混合液を25℃で30分間、攪拌した。混合液を減圧下で濃
縮して、メチル (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[(2-ピペラジン-1-イルアセチル)アミノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩 (520mg、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 385.1 [M+1] +.
工程6：メチル (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フル
オロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001067
メチル (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[(2-ピペラジン-1-イルアセチル)アミノ]ブ
タノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩(520mg、1.24mmol、1.2当量、塩酸
塩)のジクロロエタン(20mL)の混合液に、トリエチルアミン (625mg、6.18mmol、6当量)を加えた。混合液を25℃で15分間攪拌した。 次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-
ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (629mg、1.03mmol、1当量)を反応液に加え、
混合液を25℃で15分間攪拌した。次いで酢酸ホウ化水素ナトリウム（436mg、2.06mmol、2当量）を反応混合液に加え、混合液を25℃で12時間攪拌した。混合液を水（150mL）を添
加することによりクエンチし、酢酸エチル（30mLx5）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1～0：1）により精製した。化合物のメチル(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]アセチ
ル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩 (500mg、0.51mmol、収率49％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 980.5 [M]+.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸の調製。
Figure 2023159166001068
メチル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロ
ピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]
フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸塩(500mg、0.51mmol、1当量)のメタノール (10mL)の混合液に、水酸化ナトリウム(4M、4当量)を加えた。混合液を40℃で1時間
攪拌した。混合液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、残留物をpH=3～4に調整した
。溶液を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]
アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(400mg、0.41mmol、収率81％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 966.1 [M] +.
工程8：tert-ブチル(S)-(1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)カルバミン酸塩の
調製。
Figure 2023159166001069
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバミン酸塩(500mg、1.67mmol
、1当量)、4-ピリジルボロン酸 (245mg、2.00mmol、1.2当量)、[1,1-ビス(ジフェニルホ
スフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II) (121mg、0.16mmol、0.1当量)、およびリン酸カリウム(707mg、3.33mmol、2当量)のジオキサン(50mL)と水(5mL)の混合液を脱気し
、次いで窒素下で12時間、80℃に加熱した。混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝15：1～5：1）
により精製した。化合物のtert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル] カルバミン酸塩(400mg、1.34mmol、収率80％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z:
299.2 [M+1] +.
工程9：(S)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)エタン-1-アミンの調製。
Figure 2023159166001070
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル]カルバミン酸塩(400mg、1.34mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の混合液に、塩化水素/ジオキサン (4M、3.35mL、10当量)を加えた。混合液を25℃で30分間攪拌した。 混合液を減圧下で濃縮して、(1S)-1-[4-(4-ピリジル)フェニル]エタンアミン(380mg、塩酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 199.1 [M+1] +.
工程10：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド の調製。
Figure 2023159166001071
(1S)-1-[4-(4-ピリジル)フェニル]エタンアミン (54mg、0.23mmol、1.5当量、塩酸塩)
、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸(150mg、0.15mmol、1当量)のジメチルホルムア
ミド(10mL)の混合液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (25mg、0.18mmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン (120mg、0.93mmol、6当量)およびカルボジイミド塩酸塩(59mg、0.31mmol、2当量)を加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した。混合液を水（100mL）を
添加することによりクエンチし、酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層をブライン（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイ
ル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-
イル]アセチル]アミノ]-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-ピリジル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (61mg、0.04mmol、収率31％、純度99％、2ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 573.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 - 12.31 (m, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 3H), 8.56 - 8.43 (m,
2H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 5H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 5.18 - 4.87 (m, 2H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.83
- 3.75 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 6H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 5H), 1.48 - 1.37 (m, 3H), 1.30 - 1.13 (m, 3H), 0.95 (s, 9H).
(2S,4R)-1-(2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサ
ミド (例示的化合物752)の例示的合成
工程1：エチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001072
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトニトリル(510mg、2.6mmol)のエタノール(13mL)の
溶液に、濃H2SO4(4.0mL)を加えた。反応液を90℃で16時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のpHを、飽和NaHCO3で10に調整し、次いで酢酸エチル(10×3mL)で抽出し、ブライ
ン(5mL)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（PE:EA＝2：1～1：5）により精製して、エチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)酢酸塩 (550mg）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 244.1 [M+1]+.
工程2：エチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166001073
エチル 2-(5-ブロモピリジン-3-イル)酢酸塩 (100mg、0.41mmol)の無水THF 1mLの溶液
を-78℃に冷却し、LiHMDS (0.45mL、0.45mmol)を滴下して加えた。30分後、2-ヨードプロパン (76.5mg、0.45mmol)を加えた。混合液を-78℃で1時間攪拌し、その後、室温に12時
間置いた。反応が完了した後、0℃の水でクエンチした。混合液をEA（5mLx3）で抽出し、ブライン（2mL）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー(PE:EA=1:5～1:1)により精製して、2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルブタン酸塩(320mg）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 287.0 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 4-(5-(1-エトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001074
2-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルブタン酸塩(220mg、0.77mmol)、tert-ブチル
ピペラジン-1-カルボン酸塩 (216mg、1.16mmol)、Ru(phos)(145mg、0.31mmol)、Cs2CO3(378mg、1.16mmol)およびPd(OAc)2(34mg、0.15mmol)のトルエン(4mL)の混合液を、N2下で4
時間、100℃で攪拌した。混合液を濃縮し、PE:EA=1:10～1:1でクロマトグラフィーカラムにより精製して、tert-ブチル 4-(5-(1-エトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (280mg）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 392.2 [M+1] +.
工程4：エチル 3-メチル-2-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ブタン酸塩の調
製。
Figure 2023159166001075
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[5-(1-エトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-
イル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (450mg、1.149mmol、1当量)のジオキサン(15mL)の溶液を入れ、これにHClの1,4-ジオキサン(4M, 15mL)の溶液を加えた。得ら
れた溶液を室温で7時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。これに
より、460mgのエチル 3-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ブタン酸塩
の塩酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 292.20 [M+1] +.
工程5：エチル 2-(5-(4-((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジ
ン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166001076
100mLの丸底フラスコに、エチル 3-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ブタン酸塩 (146.70mg、0.503mmol、1当量)、DIEA(195.20mg、1.510mmol、3当量)、1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルバルデヒド (135mg、0.503mmol、1当量)、エタンペ
ル酸素酸アセチル ソジオボラニル酢酸塩（320.10mg、1.510mmol、3当量)のDCM(50mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で8時間攪拌した。その後、20mLの水／氷を添加する
ことによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をブライン(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(20/1)を用いて溶出した。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した
。これにより、105mg(38.37%)のエチル 2-[5-(4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-
イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン酸塩を黄色固形物と
して得た。LC/MS (ESI) m/z: 545.30 [M+1] +.
工程6：エチル 2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166001077
不活性窒素雰囲気でパージし、維持された20mLの密閉管に、エチル 2-[5-(4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチ
ルブタン酸塩(105mg、0.193mmol、1当量)、(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (159.47mg、0.290mmol、1.50当量)、K3PO4(123.01mg、0.580mmol、3.00当量)のH2O(2mL)の溶液、Pd(DtBPF)Cl2(62.95mg、0.097mmol、0.5当量)のジオキサン (8mL)の溶液を入れた。最終反応混合液を、85℃で1時間の
マイクロ波放射線で照射した。その後、10mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10/1)を用いて溶出した。これによ
り、31mgのエチル 2-[5-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジ
ン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン酸塩
を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 887.20 [M+1] +.
工程7：2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スル
ホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イ
ル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166001078
50mLの丸底フラスコに、エチル 2-[5-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フ
ルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メ
チルブタン酸塩 (31mg、0.035mmol、1当量)のMeOH(5mL)の溶液を入れ、これにLiOH.H2O(14.67mg、0.349mmol、10当量)のH2O(2mL)の溶液を入れた。得られた溶液を8時間、油槽中
、40℃で攪拌した。溶液のpH値を、HCl(2mol/L)を用いて5に調整した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、79mgの2-[5-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタン酸；リチウモル（lithiumol）を褐色固形物として得た。
工程8：(2S,4R)-1-(2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カル
ボキサミドの調製。
Figure 2023159166001079
25mLの丸底フラスコに、2-[5-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタ
ン酸 (79mg、0.092mmol、1当量)、DIEA (35.66mg、0.276mmol、3当量)、(2S,4R)-4-ヒド
ロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(60.96mg、0.184mmol、2.00当量)、BOP(81.35mg、0.184mmol、2当量)のDMF(10mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。その後、10mLの水／氷
を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、10.2mg(9.46%)の（2S,4R)-1-[2-[5-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジ
ン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-
カルボキサミドを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1172.65 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.12-7.00 (m, 3H), 5.21-5.11 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 5H), 4.51-4.31 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.39-2.37 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.43-1.45 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.35-1.18 (m, 5H), 1.18 (s, 3H), 0.65-0.61 (m, 3H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキ
サミド (例示的化合物753)の例示的合成
工程1：メチル 2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001080
メチルヒドラジン(21.83g、189.49mmol、25mL、1.1当量)のトルエン(200mL)の混合液に、ジメチル 3-オキソペンタン二酸塩(30g、172.26mmol、24.79mL、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン (26.72g、206.72mmol、36mL、1.2当量)を加えた。混合液を140℃で2時間攪拌し、水を蒸留して除去した。次いで、混合液を12時間、140℃で攪拌した。反応
混合液を水(400mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。1M 塩酸
を用いて水層をpH＝3～4に調整し、次いで酢酸エチル（100mLx10）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し
、減圧下で濃縮した。化合物のメチル 2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-ピラゾール-3-イル)酢酸塩 (8.5g、49.95mmol、1.00当量)を、分取的逆相HPLCにより精製した。生成物のメチル
2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-ピラゾール-3-イル)酢酸塩 (5.38g、31.62mmol、収率63％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 171.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 5.42 - 5.11 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.40 (s, 2H).
工程2：メチル 2-(5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001081
メチル 2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-ピラゾール-3-イル)酢酸塩 (1.38g、8.11mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(30mL)の溶液に、炭酸カリウム(2.24g、16.22mmol、2当量)および2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン(1.44g、8.52mmol、1mL、1.05当量)を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。混合物に水（50mL）を注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エ
チル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20/1～2/1）により精製した。生成物
のメチル 2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]酢酸塩 (744mg
、2.74mmol、収率33％、純度95％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 259.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.52 (s, 1H), 4.68 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 6H).
工程3：メチル 2-(5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-
メチルブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166001082
メチル 2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]酢酸塩 (744mg
、2.88mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(12mL)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(2M、2.88mL、2当量)を-70℃で加えた。混合液を-70℃で0.5時間、攪拌した。次いで2-ヨードプロパン (734mg、4.32mmol、0.45mL、1.5当量)を-70℃で滴下して加えた。混合液を25℃で3時間攪拌した。混合物を水（50mL）に注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20/1～4/1）により精製した。生成物のメ
チル 2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル] -3-メチル-ブタン
酸塩 (300mg、0.86mmol、収率29％、純度85％）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI)
m/z: 301.1 [M+1] +.
工程4：2-(5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166001083
メチル 2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル- ブ
タン酸塩 (300mg、0.99mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5mL)、メタノール (2mL)および水(1mL)の溶液に、水酸化リチウム(167mg、4.00mmol、4当量)を加えた。混合液を40℃
で12時間攪拌した。塩酸(1M、5mL)を反応混合液に加え、pHを約4～5に調整し、次いで混
合液を酢酸エチル(30mL×3)により抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物の2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタン酸 (260mg、0.90mmol、収率90％）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 287.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.61 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 3H), 3.34 (d, J = 0.8 Hz, 6H), 2.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
2.12 (qd, J = 6.4, 16.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz,
3H).
工程5：(2S,4R)-1-(2-(5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニ
ル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001084
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] ピロリジン-2-カルボキサミド (334mg、0.90mmol、1当量、塩酸塩)、2-[5-(2,2- ジメト
キシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタン酸 (260mg、0.90mmol、1
当量)のジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’- テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(517mg、1.36mmol、1.5当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (352mg、2.72mmol、3当量)を加えた。混合液を1時間、15℃で攪拌した。反応混合液を30mLの水で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出
した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（0～10％のジクロロメタン/メタノールの溶出剤）により精製した。化合物の(2S,4R)-1-[2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ) -1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒ
ドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(300mg、0.47mmol、収率52.33％、純度95％）を白色のゴム状物として得た
。LC/MS (ESI) m/z: 600.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.44 -
7.30 (m, 5H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.82 - 4.95 (m, 1H), 4.74 - 4.53 (m, 3H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.58 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.45 - 3.42 (m, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 3H).
工程6：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-
イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001085
（2S,4R)-1-[2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]ピロリジン-2-カルボキサミド(300mg、0.50mmol、1当量)をキラルSFCにより精製した
。生成物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (85mg、0.14mmol、収率84％、純度98.1％
）を白色固形物として得た。
工程7：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-メチル-5-(2-オキソエトキシ)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001086
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル] -3-
メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (80mg、0.13mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5mL)の溶液に、硫酸(2M、2mL、30当量)を加えた。混合液を70℃で2時間攪拌した。水(10mL)を混合液に加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpHを約8に調整した。次いで混合
液を酢酸エチル40mL（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-
メチル-2-[1-メチル-5-(2-オキソエトキシ)ピラゾール-3-イル] ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (55mg
、0.10mmol、収率74％）を無色のゴム状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 277.6 [M/2+1]
+.
工程8：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-
カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001087
(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b] ピ
リジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (58mg、0.099mmol、1.00当量)のジメチルホルムアミド(1.5mL)の溶液に、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-メチル-2-[1-メチル-5-(2-オキソエトキシ)ピラゾール-3-イル]ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (55mg、0.099mmol、1当量)を加えた。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（13mg、0.20mmol、2当量）を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。反応混合液を水10mLで希釈し、ジクロロメタン/メタノール（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)- 2-[5-[2-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フル
オロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブ
タノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド(40.2mg、0.03mmol、収率32％、純度95％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1122.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (d,
J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.50 (s, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 7H),
2.67 (s, 5H), 2.45 (s, 4H), 2.08 (d, J =10.4 Hz, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-((R)-2-(5-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキ
サミド (例示的化合物757)の例示的合成
工程1：(2S,4R)-1-((R)-2-(5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-
イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001088
（2S,4R)-1-[2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]ピロリジン-2-カルボキサミド(300mg、0.50mmol、1当量)をキラルSFCにより精製した
。生成物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (150mg、0.24mmol、収率74％、純度97.8％）を無色のゴム状物として得た。
工程2：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(1-メチル-5-(2-オキソエトキシ)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001089
(2S,4R)-1-[(2R)-2-[5-(2,2-ジメトキシエトキシ)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]
エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、0.25mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2mL)の溶液に、硫酸(2M、1mL、8.00当量)を加えた。混合液を70℃で2時間、攪拌した。水(10mL)を混合液に加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpHを約8に調整した。次いで混合液を酢酸エチル40mL（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-3-メチル-2-[1-メチル-5-(2-オキソエトキシ)ピラゾール-3-イル]ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (130mg、0.23mmol、収率93％）を無色のゴム状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 554.3 [M+1] +.
工程3：(2S,4R)-1-((R)-2-(5-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタノイル)-4-
ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-
カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001090
(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b] ピ
リジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (137mg、0.23mmol、1.00当量)のジメチルホルムアミド(1.5mL)の溶液に、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-3-メチル-2-[1- メチル-5-(2-オキソエトキシ)ピラゾール-3-イル]ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (130mg、0.23mmol、1当量)を加えた。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（29mg、0.46mmol、2当量）を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。反応混合液を水10mLで希釈し、
ジクロロメタン/メタノール（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[5-[2-[4-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブ
タノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド (53.9mg、0.04mmol、収率19％、純度100％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 561.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.88 (s, 1H), 8.99 - 8.96 (m, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz,
1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.62 -
5.52 (m, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 5.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.09 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.85 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
(2S,4R)-1-((S)-4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物754)の例示的合成
工程1：tert-ブチル4-((S)-4-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001091
Tert-ブチル 4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)フェニル]エチル] カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(80mg、0.12mmol、1当量)をSFCにより精製して、生成物のtert-ブチル 4-[(3S)-4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4- メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩を白色固形物として得た。生成物を分取HPLCによりさらに精製して、アセトニトリル画分を除去し、残留物を凍結乾燥させて、tert-ブチル 4-[(3S)-4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4- メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(19.7mg、0.023mmol、収率20％、純度97％、TFA）を白
色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 695.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 5.04 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.89 (dd, J=3.9, 11.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 (ddd, J=4.3, 9.5, 13.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
工程2：(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001092
tert-ブチル 4-[(3S)-4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチル
イソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (330mg、0.47mmol、1当量)のジクロロメタン(4mL)の溶液に、塩酸/ジオキサン(4M、4mL、33.69当量)を加
えた。混合液を0.5時間、20℃で攪拌した。混合液を濃縮して、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジ
メチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル]-4-ヒド
ロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(310mg、HCl）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 595.2 [M+1] +.
工程3：(2S,4R)-1-((S)-4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリ
ジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)
エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001093
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]
エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、0.19mmol、1当量、HCl)のメタノール(2mL)とジクロロメタン(2mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(31mg、0.38mmol、2当量)を加え、次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (116mg、0.19mmol、1当量)を加えた。酢酸(53mg、0.87mmol、4.60当量)を、pHが6になるまで加え、混合液を20℃で10分間、攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム(48mg、0.76mmol、4当量)を加え、混合液を20℃で1時間攪拌した。混合液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製した。アセトニトリルの画分を除去し、残留物を凍結乾燥させて生成物を得た。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3,3-ジメチル-2-(3-
メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチア
ゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(83.7mg、66.41 umol、収率34.9％、純度98.1％、FA）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1190.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br s, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (br d,
J=8.8 Hz, 2H), 6.28 - 6.11 (m, 1H), 5.42 - 5.17 (m, 1H), 5.14 - 4.87 (m, 1H), 4.99 - 4.65 (m, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.76 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 6H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.45 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.39 (br s, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 11H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 3H), 1.20 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.07 - 0.95 (m, 3H), 0.90 - 0.81 (m, 3H).
(2S,4R)-1-((R)-4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物755)の例示的合成
工程1：tert-ブチル4-((R)-4-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001094
Tert-ブチル 4-[4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イ
ル)フェニル]エチル] カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(80mg、0.12mmol、1当量)をSFCにより精製して、生成物のtert-ブチル 4-[(3R)-4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-
イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(24.3mg、34.03 umol、収率29.6％、純度97.3％）を白色固形物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 695.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.78 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=4.2, 10.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 6H), 2.29 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (ddd, J=4.7, 8.3, 13.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
工程2：(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-(ピペラジン-1-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001095
tert-ブチル 4-[(3R)-4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチル-3-(3-メチル
イソキサゾール-5-イル)-4-オキソ-ブチル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (120mg、0.17mmol、1当量)のジクロロメタン(2mL)の溶液に、塩酸 /ジオキサン (2M、2.9mL、33.69当量)
を加え、混合液を20℃で0.5時間、攪拌した。混合液を濃縮して生成物の(2S,4R)-1-[(2R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-
2-カルボキサミド(125mg、HCl）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 595.2 [M+1] +.
工程3：(2S,4R)-1-((R)-4-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリ
ジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)
エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001096
(2S,4R)-1-[(2R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]
エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.17mmol、1当量、HCl)のメタノール(2mL)とジクロロメタン(2mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(28mg、0.34mmol、2当量)を加え、次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (103mg、0.17mmol、1当量)を加え、pHが6になるまで酢酸(46mg、0.77mmol、4.60当量)を加えた。混合液を20℃で10分間攪拌し、次いでシアノホウ化水素ナトリウム(42mg、0.67mmol、4当量)を加えて、混合液を20℃で1時間、攪拌した。混合液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製した。アセトニトリルの画分を除去し、残留物を凍結乾燥させて生成物を得た。化合物の(2S,4R)-1-[(2R)-4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-3,3-ジメチル-2-(3-メ
チルイソキサゾール-5-イル)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(90.4mg、73.11 umol、収率43.5％、純度100％、FA）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1190.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br s, 1H), 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 1H),4.90 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.77 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 3.59 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 10H), 2.20 - 1.94 (m, 10H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.48 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 3H),
0.87 (s, 3H).
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(((1R,3R)-3-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)シクロヘキシ
ル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物756)の
例示的合成
工程1：N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001097
3-(トリフルオロメチル)安息香酸(10.16g、53.47mmol、1当量)および5-ブロモ-6-メチ
ル-ピリジン-3-アミン(10g、53.47mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(100mL)の混合液に、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウム; ヘキサフルオロリン酸塩(30.49g、80.20mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン (10.82g、106.93mmol、2当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。混合液を水（300mL）でクエンチした。水層を、酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をすべてブライン（300mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して
、濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=50:1(100mL)の溶液中で粉末化して、N-(5-ブロモ-6-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(17g、46.01mmol、収率86％、純度97％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 360.9 [M+1] +.
工程2：(2-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン
酸の調製。
Figure 2023159166001098
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7.07g、27.84mmol、2当量)、N-(5-ブロモ-6-メチル-3-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5g、13.92mmol、1当量)、[1,1'-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1.14g、1.39mmol、0.1当量)、酢酸カ
リウム(4.10g、41.76mmol、3当量)のジオキサン (100mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下、100℃で12時間、攪拌した。反応混合液をろ過
し、ろ過液を濃縮した。化合物の[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ア
ミノ]-3-ピリジル]ボロン酸 (5.5g）を黒褐色油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/z: 325.1 [M+1] +.
工程3：(1S,3R)-3-(ベンジルオキシ)シクロヘキサン-1-オールの調製。
Figure 2023159166001099
シクロヘキサン-1,3-ジオール(18g、154.96mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(250m
L)の溶液に、ナトリウム-水素(6.20g、154.96mmol、純度60％、1当量)および三臭化ボロ
ン(26.50g、154.96mmol、18.41mL、1当量)を加えた。混合液を12時間、0～60℃で攪拌し
た。反応混合液を0℃で水1500mLでクエンチし、次いで酢酸エチル（500mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（500mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物の(1S,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキサノール (10g、48.48mmol、収率62％）を黄色油状物として得た。 LC/MS (ESI) m/z: 259.0 [M-56] +.
工程4：2-(((1R,3R)-3-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-5-ブロモ-3-ニトロ
ピリジンの調製。
Figure 2023159166001100
5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-オール(8.76g、39.99mmol、1.1当量)、および(1S,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキサノール (7.5g、36.36mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(150mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(14.30g、54.54mmol、1.5当量)、およびイソプロピル (NE)-N-イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸塩(11.03g、54.54mmol、10.60mL、1.5当量)を加えた。混合液を0～25℃で12時間攪拌した。反応混合液を20℃で水300mLによりクエンチし、次いで酢酸エチル（100mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で
濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1：0～50：1）により精製した。化合物の2-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]- 5-ブ
ロモ-3-ニトロ-ピリジン (7.5g、18.42mmol、収率50％）を黄色油状物として得た。
工程5：2-(((1R,3R)-3-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-5-ブロモピリジン-3-アミンの調製。
Figure 2023159166001101
2-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン (13.1g、32.17mmol、1当量)、鉄(8.98g、160.83mmol、5当量)、塩化アンモニウム(8.60g、160.83mmol、5当量)のエチルアルコール(250mL)と水(50mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パー
ジした。次いで混合液を窒素雰囲気下、80℃で12時間、攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1～10：1）により精製した。化合物の2-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-ブロモ-ピリジン-3-アミン (11.5g、30.48mmol、収率94％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 377.1 [M+1]+.
工程6：4-(2-(((1R,3R)-3-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-5-ブロモピリジ
ン-3-イル)モルホリンの調製。
Figure 2023159166001102
2-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-ブロモ-ピリジン-3-アミン (14.7g、38.96mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(200mL)の混合液に、水素化ナトリウム(7.79g、194.82mmol、純度60％、5当量)を25℃で加えた。混合液を25℃で0.5時間、攪拌した
。次いで1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(27.11g、116.89mmol、14.65mL、3当量)
を混合液に加えた。混合液を80℃で11.5時間攪拌した。反応混合液を0℃で水1000mLによ
りクエンチし、次いで酢酸エチル（200mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラ
イン（200mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30：1～10：1）により精製した。化合物の4-[2-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-ブロモ-3-ピリジル]モルホリン (17g、38.00mmol、収率97％）を黄色油状物として得た。 LC/MS
(ESI) m/z: 447.1 [M+1] +.
工程7：N-(6'-(((1R,3R)-3-(ベンジルオキシ)シクロヘキシル)オキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001103
[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]ボロン酸 (4.78g、14.75mmol、1.1当量)、4-[2-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-ブロモ-3-ピリジル]モルホリン (6g、13.41mmol、1当量)、シクロペンチル(ジフェニル)ホス
ファン;ジクロロメタン; ジクロロパラジウム;鉄(1.10g、1.34mmol、0.1当量)、炭酸カリウム(5.56g、40.24mmol、3当量)および水(2mL)のジオキサン (200mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下、100℃で12時間、攪拌した。反応混合液を25℃で水500mLによりクエンチし、次いで酢酸エチル（200mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～8：1）により精製した。化合物のN-[5-[6-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメ
チル)ベンズアミド(5.5g、8.50mmol、収率63％）を黄色油状物として得た。 LC/MS (ESI)
m/z: 647.1 [M+1] +.
工程8：N-(6'-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ)-2-メチル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001104
N-[5-[6-[(1R,3R)-3-ベンジルオキシシクロヘキソキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル] -6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.5g、8.50mmol、1当量)の
ジクロロメタン(100mL)の溶液に、三臭化ボロン(6.39g、25.51mmol、2.46mL、3当量)を加えた。混合液を-68℃で1時間攪拌した。反応混合液を25℃で重炭酸ナトリウム100mLによ
りクエンチし、次いで水150mLで希釈して、酢酸エチル（80mLx3）で抽出した。一つにま
とめた有機層をブライン150mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減
圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物のN-[5-[6-[(1R,3R)-3-ヒ
ドロキシシクロヘキソキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリ
フルオロメチル)ベンズアミド(4.2g、7.55mmol、収率88％）を黄色固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/z: 557.2 [M+1] +.
工程9：エチル 2-(((1R,3R)-3-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)酢酸塩の調
製。
Figure 2023159166001105
N-[5-[6-[(1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキソキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル] -6-メ
チル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1g、1.80mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、ジアセトキシロジウム（39mg、0.18mmol、0.1当量)およびエチル 2-ジアゾ酢酸塩(615mg、5.39mmol、3当量)を加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した
。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1～1：3）により精製した。化合物のエチル 2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリ
ノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]酢酸塩(500mg、0.18mmol、収率43%）を黄色油
状物として得た。 LC/MS (ESI) m/z: 643.1 [M+1] +.
工程10：N-(6'-(((1R,3R)-3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)オキシ)-2-メチ
ル-5'-モルホリノ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの
調製。
Figure 2023159166001106
エチル 2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]酢酸塩 (700mg、1.09mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、水素化リチウムアンモニウム(41mg、1.09mmol、1当量)を加えた。混合液を0～25℃で1時間攪拌した。反応混合液を、水2mL
により0℃でクエンチして、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮した。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メチルアルコール＝10：1）により精製した。化合物のN-[5-[6-[(1R,3R)-3-(2- ヒドロキシエトキシ)シクロヘキソキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(400mg、0.67mmol、収率61％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 601.1 [M+1] +.
工程11：エチル 2-(2-(((1R,3R)-3-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)エトキ
シ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001107
N-[5-[6-[(1R,3R)-3-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロヘキソキシ]-5-モルホリノ-3-ピリジル]-6-メチル-3-ピリジル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.16mmol、1当量)のジクロロメタン(1mL)の溶液に、ジアセトキシロジウム(7mg、0.03mmol、0.2当量)およびエチル 2-ジアゾ酢酸塩(189mg, 1.66mmol、10当量)を加えた。混合液を25℃で1時
間攪拌した。反応混合液をろ過し、フィルターを濃縮した。残留物を分取TLC（ジクロロ
メタン：メチルアルコール＝10：1）により精製した。化合物のエチル 2-[2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピリジル]-3- モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]エトキシ]酢酸塩 (81mg、0.11mmol、収率70
％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 687.2 [M+1]+.
工程12：2-(2-(((1R,3R)-3-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)シクロヘキシル)オキシ)エトキシ)酢酸
の調製。
Figure 2023159166001108
エチル 2-[2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] ア
ミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]エトキシ]酢酸
塩 (105mg、0.15mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(2mL)と水(0.2mL)の溶液に、水酸化
リチウム(19mg、0.46mmol、3当量)を加えた。混合液を40℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残留物を水2mlで希釈し、混合
液を、塩酸(1M) 2mLによりpH=5に調整した。残留物を、分取HPLCにより精製した。化合物の2-[2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノ]-3-ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]エトキシ]酢酸(60mg、0.09mmol、収率59％）を白色固形物として得た。 LC/MS (ESI) m/z: 659.2 [M+1] +.
工程13：(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(((1R,3R)-3-((2'-メチル-5-モルホリノ-5'-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)オキシ)シク
ロヘキシル)オキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001109
2-[2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3- ピリジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]エトキシ]酢酸(60mg、0.09mmol、1当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4- メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサ
ミド (48mg、0.1mmol、1.1当量、塩酸塩)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (14mg、0.10mmol、1.2当量)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (21mg、0.1mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン (27mg、0.27mmol、3当量)のジメチルホルムアミド(3mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下、40℃で12
時間、攪拌した。反応混合液を25℃で水50mLによりクエンチし、次いで酢酸エチル（20mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（15mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メ
チルアルコール＝10：1）により精製した。化合物の(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[[
2-[2-[(1R,3R)-3-[[5-[2-メチル-5-[[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]-3-ピ
リジル]-3-モルホリノ-2-ピリジル]オキシ]シクロヘキソキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]ピロリジン-2-カルボキサミド(34.4mg、0.03mmol、収率34％、純度98％）を白色固形
物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1086.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.65(s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83
- 7.75 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.13 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 6H), 3.61 (dd, J=3.6, 8.4 Hz, 5H), 3.08 (s, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.11 - 1.97 (m,
2H), 1.92 - 1.63 (m, 6H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (dd, J=3.6, 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=3.2 Hz, 9H).
4-((R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ
ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フ
ェニル)エトキシ)-4-オキソブタン酸 (例示的化合物758)の例示的合成
工程1：ベンジル (2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチ
ルブタノイル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001110
150mLの丸底フラスコに、ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (7g、16.11mmol、1.00当量）、イミダゾール(1.6g、23.51mmol、1.46当量)のジクロロメタン(80mL)
の溶液を0℃で入れた。これに続いて、0℃でTBDMSCl (3.6g、23.89mmol、1.48当量)を数
回に分けて加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌した。次いで、反応を水（60mL）の
添加によりクエンチさせた。得られた混合液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機
層を一つにまとめ、ブライン(100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を用いて溶出した。これにより、5.8g(66%)のベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 549.20 [M+1] +.
工程2：(2S,4R)-1-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸の調製。
Figure 2023159166001111
ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブ
タノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸塩 (500mg
、0.91mmol、1.00当量)のメタノール (15mL)の溶液に、窒素雰囲気下でPd/C (10％、100mg)を満たした。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を室温で16時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライト床を通してろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、273mg(65%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 459.30 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル((S)-1-((2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166001112
25mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸(930mg、1当量)、(2R)-2-アミノ-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エタン-1-オール塩酸塩(550 mg)、HATU(930 mg)、DIEA(1g)のDMF(5mL)の溶液を入れた。得
られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を水（80mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:0)を用いて溶出した。これにより、460mgのtert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]
エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 675.20 [M+1] +.
工程4：(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001113
25mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ] -2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニ
ル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カ
ルバミン酸塩(660mg、980mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液を加えた。上記混
合液に、TFA(3mL)を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を、0℃で0.5時間攪拌し、次
いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)を室温で添加することによりクエンチした。得ら
れた混合液をDCM（10mLx2）で抽出した。一つのまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタ
ノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩(760mg)を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 575.20 [M+1] +.
工程5：tert-ブチル(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001114
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩
(783.4mg、1.57mmol、1.50当量)、(R)-N-(3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (525.0mg、1.05mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(222.6mg、2.10mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(85.5mg、0.10mmol、0.10当量)の1,4-ジオキサン(15mL)と水(3mL)の溶液を入れた。窒素下で得られた溶液を一晩、油槽中、100℃で攪拌した。残留物を減圧下で蒸発させて濃縮し
、酢酸エチル/石油エーテル（1：0）を用いてシリカゲルカラムに入れた。これにより、621.5mg(75%)の(R)-tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリ
ジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペ
ラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI)
m/z: 796.20 [M+1] +.
工程6：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166001115
50mLの丸底フラスコに、(R)-tert-ブチル 2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (621.5mg、0.78mmol、1.00
当量)、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド (8mL)のジクロロメタン(8mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。残留物を減圧下で蒸発させて濃縮し、メタノ
ール/クロロホルム（1：2）を用いてシリカゲルカラムに入れた。これにより、500.0mg(87%)の(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)
ピペリジン-1-イル)酢酸を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 740.15 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)
アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001116
50mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(700mg、950mmol、1当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩(736.5mgの10ml DMF溶液、1.07mol、1.13当量)、DIEA (50mg、0.39mmol、3.25当量)のDMF(5mL)の溶液を室温で加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を水(22mL)で希釈し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、ジクロロメタン/MeOH（9：1）で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-(760mg、65.60％）を黄色油状物として得た。
工程8：4-((R)-2-((2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾ
イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エトキシ)-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166001117
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された50mLのフラスコに、(2S,4R)-4-[(tert-ブ
チルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (100.00mg、0.077mmol、1.00当量)、DMAP(37.69mg、0.308mmol、4当量)、TEA(15.61mg、0.154mmol、2当量)、オキソラン-2,5-ジオ
ン (30.87mg、0.308mmol、4.00当量)のDCM (20mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温
で16時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめ
た有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、126mgの4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベン
ゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸を固形
物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1396 [M+1] +.
工程9：4-((R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)
フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エトキシ)-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166001118
100mLの丸底フラスコに、4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキ
シ]-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-
イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸 (110.00mg、0.308mmol、1当量)のジオキサン(8.00mL)の溶液をい
れ、これに濃塩化水素(1.00mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られ
た溶液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を減圧下で濃縮し
た。残留物を、分取HPLCにより精製した。これにより、50mgの4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1282 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.91(s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 -8.55 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (s, 3H), 7.60 -7.37 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.29 -4.23 (m, 3H), 3.62-3.31 (m, 13H), 2.91-2.73 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 7H), 2.28-1.96 (m, 8H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.31-1.11(m, 2H), 0.95-0.86 (s, 9H).
2-(2-((R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェ
ニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)
フェニル)エトキシ)-2-オキソエトキシ)酢酸(例示的化合物759)の例示的合成
工程1：2-(2-((R)-2-((2S,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エトキシ)-2-オキソエトキシ)酢酸の調製。
Figure 2023159166001119
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLのフラスコに、(2S,4R)-4-[(tert-ブ
チルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (100.00mg、0.077mmol、1.00当量)、DMAP (28.27mg、0.231mmol、3.00当量)、TEA (15.61mg、0.154mmol、2当量)、1,4-ジオキサン-2,6-ジオン (35.81mg、0.308mmol、4.00当量)のDCM(5.00mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、137.7mgの2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]
アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-2-オキソエトキシ]酢酸を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1142 [M+1] +.
工程2：2-(2-((R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチ
ルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エトキシ)-2-オキソエトキシ)酢酸の調製。
Figure 2023159166001120
2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]
ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]ピロリジン-2-イル]ホルム
アミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-2-オキソエトキシ]酢酸(137.70 mg)のジオキサン(8.00mL)の溶液に、濃塩化水素(1.00mL)を満たした。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物
を、分取HPLCにより精製した。これにより、50mgの2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリ
ジン-2-イル]ホルムアミド]-2-(4-メチルフェニル)エトキシ]-2-オキソエトキシ]酢酸を
明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1298.45 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.86 (m,
1H), 7.61 (s, 3H), 7.58-7.46 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.08-7.05 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.31-5.19 (m, J = 2H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.38-4.16 (m, 6H), 4.06-3.95
(m, 3H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.29-3.13 (m, 6H), 3.23-2.87 (m, 6H), 2.68-2.56 (m,
3H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.26-2.18 (m, 8H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.31-1.12 (m, 3H), 1.01-0.87 (s, 9H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニ
ル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物760)の例示的合成
工程1：tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166001121
tert-ブチル N-(3-オキソシクロブチル)カルバミン酸塩(15.00g、80.98mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)の溶液に、ホウ化水素ナトリウム(1.53g、40.49mmol、0.50当量)のテトラヒドロフラン(100mL)と水(100mL)の溶液を-70℃で2時間、滴下して加えた。混合液を-70℃で2時間攪拌した。次いで水（100mL）を混合液に加え、20℃に加温した
。混合液を酢酸エチル（2x200mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（2x400mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固形物を得た。固形物を石油エーテル:酢酸エチル(50mL、v:v=20:1)の溶液で溶解させた。懸濁
液を0.5時間攪拌し、次いで濾過して、tert-ブチル N-(3-ヒドロキシシクロブチル)カル
バミン酸塩(13.80g、73.70mmol、収率91％）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.00
(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.82 (m, 1H), 3.33 - 3.47 (m,
1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
工程2：ジメチル 4-((1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブトキシ)
フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001122
ジメチル 4-ヒドロキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩 (17.04g、81.07mmol、1.10当量)、tert-ブチル N-(3-ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸塩(13.80g、73.70mmol、1.00
当量)、およびトリフェニルホスフィン(25.13g、95.82mmol、1.30当量)のテトラヒドロフラン(150mL)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩 (19.37g、95.82mmol、1.30当量)を0℃で滴下して加えた。混合液を15℃に加温した。混合液を15℃で15時間攪拌した。混合液を水（150mL）で希釈し、酢酸エチル（2x100mL）で抽出した。有機層をブライン（2x100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得た
。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1～3:1)により精
製して、ジメチル 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩 (25.50g、67.21mmol、収率91％）を赤色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 402.1 [M+23] +.
工程3：ジメチル 4-((1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001123
ジメチル 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2- ジカルボン酸塩(25.50g、67.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)の溶液に、塩酸/酢酸エチル(4M、30mL、1.79当量)を20℃で加えた。混合液を20℃で1時間、攪拌した。混合液
を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（60mL）に溶解させ、酢酸エチル（4x50mL）で抽出した。水層を水酸化アンモニウムによりpH=8に調整し、減圧下で濃縮して、ジメチル 4-(3-アミノシクロブトキシ)ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩(19.00g）を明赤色固
形物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 8.60 (m, 2H), 7.75 - 7.80 (m,
1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 1H), 5.09 - 5.18 (m, 1H), 3.80 - 3.84
(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.37 - 2.46 (m, 2H).
工程4：ジメチル 4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)
メチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001124
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸塩(680mg、3.18mmol、1.00当量)、1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-アミノシクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩の塩酸塩（1g、3.16mmol、0.99当量)、ジクロロメタン(40mL)を入れた。
これに続いて、DIEA(約0.2mL、PH=8～9に調整された)を室温で、攪拌しながら1時間で滴
下して加えた。これに、NaBH(OAc)3(1.4g、6.60mmol、2.1当量)を室温で、数回に分けて5分で加えた。HOAc(約0.4mL、PH=5～6を調整された)。得られた溶液を室温で1時間、攪拌
した。次いで、反応を30mLの水の添加によりクエンチさせた。得られた溶液を3x30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液を1x30mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（9：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。所望の生成物を真空下で濃縮することにより得た。これにより、1.23g(81%)の1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-[([1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ア
ミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩を明黄色油状物として得た。
工程5：ジメチル 4-((1r,3r)-3-(((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)
メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001125
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、1,2-ジメチル 4-[(1r,3r)-3-[([1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル)アミノ]シク
ロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩(1.23g、2.44mmol、1.00当量)のiPrOH/アセト
ン(20/20mL)の溶液を入れた。Ti(iPrO)4(693mg、2.44mmol、1.00当量)および4A MS 10gをこれに加えた。室温で1時間攪拌した後、NaBH3CN(461mg、7.32mmol、3.00当量)を加えた
。得られた溶液を、60℃で20時間攪拌した。反応混合液を冷却した。固形物を濾過して除去した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。所望の生成物を真空下で濃縮することにより得た。これにより、841mg(67%)の1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-[([1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル)(プロパン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼ
ン-1,2-ジカルボン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 518.30 [M+1] +.
工程6：ジメチル 4-((1r,3r)-3-(イソプロピル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001126
100mLの丸底フラスコに、1,2-ジメチル 4-[(1r,3r)-3-[([1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル]メチル)(プロパン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩 (841mg、1.62mmol、1.00当量)、HCl(気体)の1,4-ジオキサン(20mL、4mol/L)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。所望の生成物を真空下で濃縮することにより得た。これにより、863mgの1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-[[(ピペリジン-4-イル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩
塩化水素を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 418.25 [M+1] +.
工程7：ジメチル 4-((1r,3r)-3-(((1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001127
250mLの丸底フラスコに、1,2-ジメチル 4-[(1r,3r)-3-[[(ピペリジン-4-イル)メチル](プロパン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩(2.40g、5.734mmol、1.00当量)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸 (2.30g、11.469mmol、2.00当量)、ジクロ
ロメタン(100mL)、TEA(2.32g、22.937mmol、4.00当量)、Cu(OAc)2(2.08g、11.469mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を空気雰囲気下、室温で72時間攪拌した。ろ過した後、水(100mL)で希釈した。得られた混合液をジクロロメタン（200mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を無水ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで酢酸エチル/石
油エーテル(1:3)で溶出する。これにより、880mg(27%)の1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-([[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル](プロパン-2-イル)アミノ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 572.19 [M+1] +.
工程8：ジメチル 4-((1r,3r)-3-(イソプロピル((1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-
ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001128
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、1,2-ジメチル 4-[(1r,3r)-3-([[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル](プロパン-2-イル)アミ
ノ)シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩(740.00mg、1.290mmol、1.00当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(655.30mg、2.581mmol、2.00当量)、ジオキサン(5.00mL、59.020mmol、45.74当量)、KOAc(253.26mg、2.581mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(94.41mg、0.129mmol
、0.10当量)を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、90℃で攪拌した。反応液を室温
に冷却し、無水ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、酢酸エチル/石油
エーテル(1:1)で溶出する。これにより、590mg(73%)の1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-[(プロパン-2-イル)([1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸塩を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 620.36 [M+1] +.
工程9：ジメチル 4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸塩の調製。
Figure 2023159166001129
不活性窒素雰囲気でパージし、維持された25mLの密閉管に、1,2-ジメチル4-[(1r,3r)-3-[イソプロピル([1-[4-(4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)アミノ]シクロブトキシ]フタル酸塩(570.00mg、1.1当量)、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド(420mg、1.00当量)、ジオキサン(5mL)、H2O(1mL)、Na2CO3(177mg、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(68mg、0.1当量)を入れた。最終反応混合液を、100℃で2時間のマイクロ波放射線で照射した。反応液を室温に冷却し、無水ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル（100％)で溶出した。これにより、220mg(29%)の1,2-ジメチル 4-[(1r,3r)-3-[[(1-[4-[3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペリジン-4-イル)メチル](イソプロピル)
アミノ]シクロブトキシ]フタル酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 916.34 [M+1] +.
工程10：4-((1r,3r)-3-(((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)(イソプロピル)アミノ)シクロブトキシ)フタル酸の調製。
Figure 2023159166001130
25mLの丸底フラスコに、1,2-ジメチル 4-[(1r,3r)-3-[[(1-[4-[3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-5-イル]フェニル]ピペリジン-4-イル)メチル](イソプロピル)アミノ]シクロブ
トキシ]フタル酸塩(200.00mg、0.218mmol、1.00当量)、MeOH (10.00mL)、H2O(4.00mL)を
入れた。これに続いて、NaOH (174.47mg、4.362mmol、20.00当量)を10℃で加えた。得ら
れた溶液を20時間、油槽中、50℃で攪拌した。反応液を室温に冷却し、無水ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、210mgの4-[(1r,3r)-3-[[(1-[4-[3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペリジン-4-イル)メチル](イソプロピル)アミ
ノ]シクロブトキシ]ベンゼン-1,2-ジカルボン酸を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 888.31 [M+1] +.
工程11：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオ
ロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001131
25mLの丸底フラスコに、4-[(1r,3r)-3-[[(1-[4-[3-(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フル
オロピロリジン-1-イルスルホニル]アミノ]ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ピペリジン-4-イル)メチル](イソプロピル)アミノ]シクロブトキシ]ベンゼ
ン-1,2-ジカルボン酸(190.00mg、0.214mmol、1.00当量)、3-アミノピペリジン-2,6-ジオ
ン(27.39mg、0.214mmol、1.00当量)、HOAc (10.00mL)、NaOAc(175.33mg、2.137mmol、10.00当量)を入れた。得られた溶液を1時間、油槽中、120℃で攪拌した。反応液を室温に冷
却し、無水ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(15:1)を用いて溶出した。粗生成物を分取HPLCによ
りさらに精製した。これにより、23mg(11%)の(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-[4-[4-([イ
ソプロピル[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
ール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-1H-ピ
ロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)フェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 981.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.31- 7.21 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 5.36 (d, J = 32.6 Hz, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.29-2.28 (m, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 3H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.54 (b, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 3H), 0.94 (d, J
= 6.6 Hz, 6H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(4-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物761)
の例示的合成
工程1：tert-ブチル 4-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピペラジン-1-カル
ボン酸塩の調製
Figure 2023159166001132
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された500mLの丸底フラスコ内に、メチル 2-(4-
ブロモフェニル)酢酸塩 (10.0g、43.6mmol、1.0当量)、tert-ブチル ピペラジン-1-カル
ボン酸塩 (8.1g、43.6mmol、1.0当量)、Cs2CO3(28.5g、87.3mmol、2.0当量)、RuPhos-PdC
l-2ndg(3.4g、4.3mmol、0.1当量)のPhMe(200mL)の溶液を入れた。得られた溶液を16時間
、油槽中、110℃で攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、
酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、6.5gのtert-ブチル4-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル) フェニル] ピペラジン-1-カル
ボン酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 335.00 [M+1] +.
工程2：tert-ブチル4-(4-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001133
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (6.5g、19.4mmol
、1.0当量)およびt-BuOK (2.4g、21.3mmol、1.1当量)のTHF(60.0mL)の溶液を入れた。次
いでポリアクリルアミド(1.2g、17.4mmol、0.9当量)を加えた。得られた混合液を一晩、
油槽中、50℃で攪拌した。次いで、反応を、100mLの水の添加により停止させた。得られ
た溶液を酢酸エチル（100x3mL）で抽出し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（2：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、2.1g(30.0%)のtert-ブチル4-[4-(2, 6-ジオキソピペリジン-3-イル) フェニル] ピペラジン-1-カル
ボン酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 374.05 [M+1] +.
工程3：3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001134
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[4-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(2.1g、1.0当量)のDCM(20.0mL)の溶液を入れ、これに塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4.0M、20mL)を加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌し
た。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。これにより、1.1gの3-[4-(ピペラジン-1-イル) フェニル] ピペリジン-2, 6-ジオンを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 274.00 [M+1] +.
工程4：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(4-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル)ピペ
ラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001135
100mLの丸底フラスコに、(3R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル)-3-フルオロピロリ
ジン-1-スルホンアミド (150.0mg、0.25mmol、1.0当量)および3-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-2,6-ジオン (67.0mg、0.25mmol、1.0当量)のDCM(15.0mL)の溶液を
入れた。得られた混合液を1時間攪拌し、次いでNaBH(OAc)3(62.3mg、0.29mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合液を、室温で12時間攪拌した。次いで、反応を、50mLの水の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（50mLx3）で抽出した。有機層を一つにまとめ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、15.6mg(7.3%)の(3R)-N-[3-(5-[4-[4-([4-[4-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを固形物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 869.15 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17 -7.08 (m, 4H), 6.99-6.90 (m, 2H), 5.40-5.20 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 5H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 5H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.25-1.21 (s, 2H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物762)の例示的合成
工程1：エチル 5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001136
メチルヒドラジン(13.47g、116.92mmol、15.4mL、1.1当量)のメタノール(150mL)の混合液に硫酸（10.42g、106.29mmol、5.6mL、1当量)を0℃で滴下して加えた。混合液を0.5時
間、25℃で攪拌し、次いでエチル3-シアノ-2-オキソ-プロパン酸塩(15g、106.29mmol、1
当量)を25℃で加え、混合液を20.5時間、25℃で攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。
残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～1：2）により精製した。生成物のエチル 5-アミノ-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸塩 (11.9g、70.34mmol、収率66％）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 170.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.16 - 6.05 (m, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 3H).
工程2：ベンジル 4-(3-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001137
ベンジル N,N-ビス(2-オキソエチル)カルバミン酸塩(14.8g、62.92mmol、1.1当量)およびエチル 5-アミノ-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸塩(9.68g、57.20mmol、1当量)の
酢酸(20mL)とメタノール(280mL)の溶液に、ボラン;2-メチルピリジン (12.24g、114.39mmol、2当量)を加えた。混合液を25℃で1時間攪拌した。次いで、混合液を11時間、25℃で
攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約180mL）を混合液に加え、pHを8に調整した。水層を、酢酸エチル（300mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（500mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝30/1～1/1）により精製し
た。油状物を、分取的逆相HPLCによりさらに精製した。溶液を真空下で濃縮した。水層を、酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。生成物のベンジル
4-(5-エトキシカルボニル-2-メチル-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩 (11.55g、31.01mmol、収率54％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 373.3 [M+1]
+.
工程3：5-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾ
ール-3-カルボン酸の調製。
Figure 2023159166001138
ベンジル 4-(5-エトキシカルボニル-2-メチル-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-カル
ボン酸塩 (16.18g、43.45mmol、1当量)の水(20mL)とテトラヒドロフラン(200mL)の混合液に、水酸化ナトリウム(4.34g、108.61mmol、2.5当量)を25℃で一度に加えた。混合液を12時間、25℃で攪拌した。混合液に水（100mL）を注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エチル（100mL）で抽出した。塩酸(2M)を水層に加え、pHを3～4に調整した。次いで水層を、酢
酸エチル（150mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（200mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。生成物の5-(4-ベンジル
オキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(13.12g、38.10mmol、収率87％）を赤色のゴム状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 345.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
工程4：ベンジル 4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001139
テトラヒドロフラン(20mL)中の5-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(5g、14.52mmol、1当量)の固形物に、ボラン硫化ジメチル錯体(10M、7.3mL、5当量)を0℃で加えた。混合液を25℃で1時間攪拌した。混合液をメ
タノール（200mL）に0℃で滴下して加え、1分間攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。
残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1～1
：2）により精製した。油状物を100mLのアセトニトリルに溶解させ、2mLのトリフルオロ
酢酸を加え、混合液を25℃で2時間攪拌した。次いで、カラムを勾配(ジクロロメタン:メ
タノール=50:1～25:1)でフラッシュして、生成物の別のバッチを得た。生成物のベンジル
4-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル -ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (3.8g、11.50mmol、収率79％）を無色のゴム状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 331.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 2.87 (s, 4H), 2.05 - 2.03 (m,
1H).
工程5：ベンジル 4-(1-メチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001140
ベンジル 4-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カル
ボン酸塩 (2.5g、7.57mmol、1当量)およびトリエチルアミン(1.53g、15.13mmol、2.1mL、2当量)のジクロロメタン(35mL)の混合液に、メタン塩化スルホニル(1.30g、11.35mmol、1.5当量)を0℃で滴下して加えた。混合液を0℃で2時間攪拌した。水（30ml）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（30mlx2）で抽出した。一つにまとめた有機
層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。生成物のベンジル 4-[2-メチル-5-(メチルスルホニルオキシメチル)ピラゾー
ル-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(3gを明黄色油状物として得た。
工程6：ベンジル 4-(3-(シアノメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001141
ベンジル 4-[2-メチル-5-(メチルスルホニルオキシメチル)ピラゾール-3-イル]ピペラ
ジン-1- カルボン酸塩(3g、7.34mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(30mL)の混合液に
、シアン化ナトリウム(720mg、14.69mmol、2当量)を25℃で一度に加えた。混合液を50℃
で16時間、攪拌した。水（150mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。水層を次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1500mL)に注いだ。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3/1～1/1）により精製した。生成物のベンジル 4-[5-(シアノメチル)-2-メチル-ピラゾール-3-イル] ピペラジン-1-カルボン酸塩 (820mg、2.42mmol、収率32.90％）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 340.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 6H), 2.88 (d, J = 7.7 Hz, 4H).
工程7：ベンジル 4-(3-(1-シアノ-2-メチルプロピル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001142
ベンジル 4-[5-(シアノメチル)-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン
酸塩 (820mg、2.42mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(15mL)の溶液に、カリウム tert-ブトキシド(298mg、2.66mmol、1.1当量)を0℃で加えた。混合液を25℃で0.5時間、攪拌
した。次いで2-ヨードプロパン (411mg、2.42mmol、1当量)を混合液に加えた。混合液を25℃で2時間攪拌した。混合物に水（50mL）を注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝4/1～1/1）により精製した。生成物のベンジル 4-[5-(1-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1- カルボン酸塩(360mg、0.94mmol、収率39％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 382.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.89 - 5.79 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 3H), 3.69 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m,
4H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 6H).
工程8：3-メチル-2-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタン
酸の調製。
Figure 2023159166001143
ベンジル 4-[5-(1-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1- カルボン酸塩(360mg、0.94mmol、1当量)のジオキサン(4mL)の混合液に、塩酸(12M
、4mL、50当量)を25℃で一度に加えた。混合液を100℃で12時間、攪拌した。混合液を真
空中で濃縮した。生成物の3-メチル-2-(1-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピラゾール-3-イル)ブタン酸 (250mg)を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 267.2 [M+1] +.
工程9：2-(5-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾ
ール-3-イル)-3-メチルブタン酸の調製。
Figure 2023159166001144
3-メチル-2-(1-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピラゾール-3-イル)ブタン酸(250mg、0.94mmol、1当量)の水(2mL)とテトラヒドロフラン(3mL)の混合液に、炭酸ナトリウム(497mg
、4.69mmol、5当量)、ジ-tert-ブチル重炭酸塩(410mg、1.88mmol、2当量)を25℃で一度に加えた。混合液を25℃で2時間、攪拌した。混合液に水（20mL）を注ぎ、1分間攪拌した。水層を酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。塩酸(2M)を水層に加え、pHを3～4に調整した。次いで水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。生成物の2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタン酸 (330mg、0.79mmol、収率84％、純度87％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 367.2 [M+1] +.
工程10：tert-ブチル4-(3-(1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾ
ール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブ
タン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001145
2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタン酸 (330mg、0.79mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(5mL)の混合液に
、ジイソプロピルエチルアミン(306mg、2.37mmol、3当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(128mg、0.95mmol、1.2当量)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカル
ボジイミド (227mg、1.19mmol、1.5当量)を25℃で一度に加えた。混合液を25℃で10分間
、攪拌して、次いで(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)
フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (291mg、0.79mmol、1当量、塩酸塩)を加え、混合液を11時間50分間、25℃で攪拌した。水（40mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌し
た。水層を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール＝200/1、40/1）により精製した。生成物のtert-ブチル 4-[5-[1-[(2S,4R)-4- ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (360mg、0.
44mmol、収率56％、純度84％）を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 680.3 [M+1]
+.
工程11：tert-ブチル4-(3-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキ
ソブタン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001146
Tert-ブチル 4-[5-[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (360mg、0.44mmol、1当量)をキラルSFCにより精製した。生成物のtert-ブチル 4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (150mg、0.20mmol、収率88％、純度89％）を白色固形物として得た。
工程12：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニ
ル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001147
tert-ブチル 4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピ
ル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(150mg、0.20mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の混合液に、塩酸(4Mのジオキサン溶液、5mL、100当量)を25℃で
一度に加えた。混合液を25℃で2時間、攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。生成物の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピラゾール-3-イル)ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロ
リジン-2-カルボキサミド(150mg、塩酸塩）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS
(ESI) m/z: 580.2 [M+1] +.
工程13：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピ
ロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メ
チルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エ
チル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001148
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピラゾール-3-イル)ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(140mg、0.23mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(5mL)の混合液に、酢酸ナトリウム(74mg、0.91mmol、4当量)を30℃で一度に加えた。混合液を30℃で1分間攪拌し、次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(104mg、0.17mmol、0.75当量)のジクロロメタン(2mL)の溶液を加えた。混合液を30℃でさらに1分間攪拌し、酢酸(0.02mL）を加えてpHを4～5に調整した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（28mg、0.45mmol、2当量）を加えて、58分間、30℃で攪拌した。
混合液を真空下で濃縮した。4mLのジメチルホルムアミドを添加した。混合液をろ過して
、ろ過液を得た。黄色のろ過液を半分取的逆相HPLCにより精製した。生成物の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[5-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]ス
ルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジ
ル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(103.38mg、0.09mmol、収率38％、純度99％、トリフルオロ酢酸塩）を黄
色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 588.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 12.95 - 12.88 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.43 - 9.20 (m, 1H), 9.06 - 8.95 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 6H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.18 - 1.75 (m, 9H), 1.50 - 1.30 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-((R)-2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタ
ノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (例示的化合物763)の例示的合成
工程1：tert-ブチル4-(3-((R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソ
ブタン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001149
Tert-ブチル 4-[5-[1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル] カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (360mg、0.44mmol、1当量)をキラルSFCにより精製した。生成物のtert-ブチル 4-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (150mg、0.21mmol、収率93％、純度94％）を白色固形物として得た。
工程2：(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001150
tert-ブチル 4-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピ
ル]-2-メチル-ピラゾール-3-イル]ピペラジン-1-カルボン酸塩 (150mg、0.21mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の混合液に、塩酸 (4Mのジオキサン溶液、5mL、100当量)を25℃
で一度に加えた。混合液を25℃で2時間、攪拌した。混合液を真空中で濃縮した。生成物
の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-3-メチル-2-(1-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピラゾール-3-イル)ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(150mg、塩酸塩）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 580.2 [M+1] +.
工程3：(2S,4R)-1-((R)-2-(5-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチ
ルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチ
ル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001151
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-3-メチル-2-(1-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピラゾール-3-イル)ブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(140mg、0.23mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(5mL)の混合液に、酢酸ナトリウム(74mg、0.91mmol、4当量)を30℃で一度に加えた。混合液を30℃で1分間攪拌し、次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (104mg、0.17mmol、0.75当量)のジクロロメタン(2mL)の溶液を加えた。混合
液を30℃でさらに1分間攪拌し、酢酸(0.02mL）を加えてpHを4～5に調整した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（28mg、0.45mmol、2当量）を加えて、58分間、30℃で攪拌した
。混合液を真空下で濃縮した。4mLのジメチルホルムアミドを添加した。混合液をろ過し
て、ろ過液を得た。黄色のろ過液を半分取的逆相HPLCにより精製した。生成物の(2S,4R)-1-[(2R)-2-[5-[4-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリ
ジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-3-イル]-3-メチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(135.5mg、0.11mmol、収率50％、純度91％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。LC/MS (ESI) m/z: 1175.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.03 - 12.84 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.50 - 9.19 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.92 - 5.75 (m, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.41 - 3.36
(m, 3H), 3.32 - 3.15 (m, 8H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 4H), 2.20 - 1.78 (m, 9H), 1.47 - 1.32 (m, 5H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.84 - 0.71 (m, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 1H).
3-(5-(2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン (例示的化合物764)の例示的合成
工程1：4-(4-ブロモ-1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジンの調製。
Figure 2023159166001152
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン (4g、17.85mmol、1当量)、(4-テトラヒ
ドロピラン-2-イルオキシフェニル)ボロン酸 (3.96g、17.85mmol、1当量)、(4-テトラヒ
ドロピラン-2-イルオキシフェニル) ボロン酸(3.96g、17.85mmol、1当量)および酢酸銅(4.86g、26.78mmol、1.5当量)のジクロロメタン(80mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次いで混合液を窒素雰囲気下、15℃で12時間、攪拌した。反応混合液をジクロロメタン50mLで希釈し、水酸化アンモニウム（100mLx3）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物の4-[4-ブロモ-1-(4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシフェニル)ピラゾール-3-イル] ピリジン (3.6g、8.63mmol、収率48％、純度96％）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 401.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 -
8.65 (m, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 3H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 5.46 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 3.2, 10.0, 11.2 Hz, 1H), 3.64 (dtd, J = 1.2, 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.90 (td, J = 3.8, 7.6 Hz, 2H), 1.75
- 1.63 (m, 3H).
工程2：4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノールの調製。
Figure 2023159166001153
4-[4-ブロモ-1-(4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシフェニル)ピラゾール-3-イル]ピ
リジン (3.6g、8.45mmol、1当量)のジクロロメタン(20mL)の溶液に、塩化水素/ジオキサ
ン(4M、10.57mL、5当量)を加えた。混合液を15℃で2時間、攪拌した。反応混合液を減圧
下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物の4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イ
ル]フェノール(3.4g、塩酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 316.1 [M+1]
+.
工程3：2-(2-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オールの調製。
Figure 2023159166001154
4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノール(880mg、2.27mmol、1当量
、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液に、炭酸セシウム(1.48g、4.54mmol
、2当量)および2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル 4-メチルベ
ンゼンスルホン酸塩 (790mg、2.27mmol、1当量)を加えた。混合液を80℃で3時間攪拌した。反応混合液を30mLの水で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1～0：1、ジクロロメタン/メタノール＝10：1）により精製した。化合物の2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エト
キシ]エタノール(0.85g、1.73mmol、収率76％）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 494.0 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-(2-(2-(2-(2-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-オキソイ
ソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166001155
2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エタノール(880mg、1.62mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(15mL)の溶液に、tert-ブチル5-アミノ-4-(5-ヒド
ロキシ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-吉草酸塩(527mg、1.40mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(554mg、2.11mmol、1.3当量)およびジイソプロピルアゾジギ酸塩(427mg、2.11mmol、1.3当量)を0℃で加えた。混合液を60℃で12時間、攪拌した。反応
混合液を水20mLで希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、半分取的逆相HPLCによりさらに精製した。化合物のtert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(850mg、1.05mmol、収率64％）を黄色のゴム状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 810.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 - 8.61 (m, 2H), 8.06 - 7.90 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.36 (s, 1H),
5.38 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 4.18 (q, J =
4.8 Hz, 4H), 3.95 - 3.83 (m, 4H), 3.79 - 3.64 (m, 8H), 2.43 - 2.07 (m, 4H), 1.4
2 (s, 9H).
工程5：tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-(2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェ
ニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166001156
tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル] フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(400mg、0.49mmol、1当量)、(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)ボロン酸(85mg、0.49mmol、1当量)、ditert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジク
ロロパラジウム;鉄(32mg、0.049mmol、0.1当量)およびフッ化セシウム(300mg、1.98mmol
、4当量)のジオキサン(1.5mL)と水(0.3mL)の混合液を脱気し、窒素で3回パージした。次
いで混合液を窒素雰囲気下、90℃で3時間、攪拌した。反応混合液を水10mLで希釈し、ジ
クロロメタン（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。化合物のtert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[4-[4-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(230mg、0.25mmol、収率51％、純度95％）を褐色のゴム状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 856.1 [M+1] +.
工程6：3-(5-(2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-オキ
ソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001157
tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[4-[4-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(230mg、0.25mmol、1当量)のアセトニトリル(10mL)の溶液に、ベンゼンスルホン酸 (80mg、0.51mmol、2当量)を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、半分取逆相HPLCにより精製した。化合物の3-[5-[2-[2-[2-[2-[4-[4-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-
1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン (118.4mg、0.12mmol、収率49
％、純度96％、トリフルオロ酢酸塩)を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 782.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.43 - 10.21 (m, 1H), 8.96 - 8.60 (m, 3H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 6H), 3.60 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.59 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).
3-(5-((14-(4-(4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾ
ール-1-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン (例示的化合物765)の例示的合成
工程1：14-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル 4-メチルベンゼンスルホ
ン酸塩の調製。
Figure 2023159166001158
ペンタエチレングリコール(1当量)のDCM(量×10mL)の冷却された攪拌溶液に、Ag2O(1.5当量)、TsCl (1.1当量)およびKI(0.2当量)を加えた。30～60分間攪拌した後、沈殿した銀塩をセライト床を通して濾過することによって除去し、EtOAcで完全に洗浄した。一つに
まとめたろ過液を真空下で濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を収率77％で得た。LC/MS (ESI) m/z: 393.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 18H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程2：14-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オールの調製。
Figure 2023159166001159
4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノール(500mg、1.42mmol、1当量
、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液に、2-[2-[2-[2-(2-ヒドロキシエト
キシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(556mg、1.42mmol、1当量)および炭酸セシウム(924mg、2.84mmol、2当量)を加えた。混合液を80℃で2時間攪拌した。混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1から、ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して、2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1 -イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]
エトキシ]エタノール(500mg、0.93mmol、収率65％）を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 538.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H),
4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.63 - 3.58
(m, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 8H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H).
工程3：tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-((14-(4-(4-ブロモ-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166001160
2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(600mg、1.12mmol、1当量)およびtert-ブチル 5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ- 1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-5-オキソ-吉草酸塩(374mg、1.12mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(12mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(352mg、1.34mmol、1.2当量)およびジイソプロピルアゾジカルボン酸塩 (271mg、1.34mmol、1.2当量)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。混合液を60℃で12時間攪拌した。 混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1から、ジクロロメタン:メタ
ノール=10:1)により精製した。生成物をさらに分取的逆相TLC（ジクロロメタン：メタノ
ール＝15：1）により精製して、tert-ブチル5-アミノ-4-[5-[2- [2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(300mg、0.35mmol、収率31％）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 853.7 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.54 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.15 (td, J = 2.8, 5.6 Hz, 4H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
工程4：tert-ブチル 5-アミノ-4-(5-((14-(4-(4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソ吉草酸塩の調製。
Figure 2023159166001161
tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-ブロモ-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル] フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソ
インドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(300mg、0.35mmol、1当量)および(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)ボロン酸 (60mg、0.35mmol、1当量)のジオキサン(6mL)と水(1mL)の溶液に、フッ化セシウム(106mg、0.70mmol、2当量)およびditert-ブチル(シクロペンチル)
ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(23mg、0.035mmol、0.1当量)を加えた。混合液を90℃で2時間攪拌した。 混合液を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。一
つにまとめた有機層をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取的逆相TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(170mg、0.18mmol、収率53％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 900.2 [M+1] +.
工程5：3-(5-((14-(4-(4-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001162
tert-ブチル 5-アミノ-4-[5-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-3- (4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキ
シ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-5-オキソ-吉草酸塩(170mg、0.18mmol、1当量)のアセトニトリル(5mL)の溶液に、ベンゼンスルホン酸 (60mg、0.37mmol、2当量)
を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取的逆相HPLCにより精製して、3-[5-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[4-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェ
ニル)-3-(4-ピリジル)ピラゾール-1-イル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン (111.8mg、0.12mmol、収率66％、純度97％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 826.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 - 10.85 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7
.51 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd,
J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 4H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.60 - 3.57 (m, 4H),
3.56 - 3.54 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物767)の例示的合成
工程1：アゼチジン-3-イルメタノールの調製。
Figure 2023159166001163
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸塩(5g、26.70mmol、1当量)ジクロロメタン(60mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL、7.59当量)を加えた。混合液
を15℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、アゼチジン-3-イルメタノール (4.3g、トリフルオロ酢酸塩)を明黄色油状物として得た。
工程2：(1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-イル)メタノールの調製。
Figure 2023159166001164
アゼチジン-3-イルメタノール(4.3g、21.38mmol、1当量、トリフルオロ酢酸塩)のジメ
チルスルホキシド(100mL)の溶液に、炭酸カリウム(14.77g、106.89mmol、5当量)を加えた。混合液を15℃で0.5時間攪拌した。1,4-ジヨードベンゼン (7.76g、23.52mmol、1.1当量)、L-プロリン(984mg、8.55mmol、0.4当量)およびヨウ化銅(814mg、4.28mmol、0.2当量)
を加え、次いで混合液を90℃で12時間、攪拌した。反応混合液を水（300mL）で希釈し、
酢酸エチル（150mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（200mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～3：1）により精製して、[1-(4-ヨード
フェニル)アゼチジン-3-イル]メタノール (3.5g、12.11mmol、収率56％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 290.4 [M+1]+.
工程3：1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-カルバルデヒドの調製。
Figure 2023159166001165
塩化オキサリル(3.03g、23.87mmol、2.1mL、2.3当量)のジクロロメタン(40mL)の溶液に、ジメチルスルホキシド(3.73g、47.73mmol、3.73mL、4.6当量)のジクロロメタン(20mL)
の溶液を-70℃で滴下して加えた。混合液を-70℃で0.5時間、攪拌した。[1-(4-ヨードフ
ェニル)アゼチジン-3-イル]メタノール(3g、10.38mmol、1当量)のジクロロメタン（30mL)の溶液を混合液に滴下し、混合液を-70℃で0.5時間、攪拌した。トリエチルアミン (5.46g、53.96mmol、7.5mL、5.2当量)を-70℃で加え、15℃に加温した。混合液を15℃で2時間
、攪拌した。反応混合液を水（200mL）で希釈し、ジクロロメタン（150mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（150mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、ろ過し、濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1～5：1）により精製して、1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-カルバルデヒド(870mg、3.03mmol、収率29％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 320.4 [M+32+1] +.
工程4：3-(5-(4-((1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001166
3-(1-オキソ-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.11g、3.03mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(20mL)とジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、酢酸ナトリウム (745mg、9.09mmol、3当量)を加えた。混合液を30℃で0.5時間攪拌した。1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-カルバルデヒド(870mg、3.03mmol、1当量)を加
え、次いで混合液を30℃で12時間、攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(380mg、6.06mmol、2当量)を加え、混合液をさらに0.5時間、30℃で攪拌した。混合反応液を水（50mL
）に注ぎ、10分間、攪拌した。反応混合液を濾過し、ろ過ケーキを収集した。粗生成物をメタノール（30mLx3）で粉末化し、3-[5-[4-[[1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン (680mg、1.13mmol、収率37％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 600.1 [M+1] +.
工程5：tert-ブチル 3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-5-(4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001167
3-[5-[4-[[1-(4-ヨードフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(500mg、0.83mmol、1当量)、tert-
ブチル 3-[2,6-ジフルオロ-3- [[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,3-b]
ピリジン-1-カルボン酸塩(651mg、1.00mmol、1.2当量)、ditert-ブチル(シクロペンチル)ホスファン;ジクロロパラジウム;鉄(54mg、0.083mmol、0.1当量)、炭酸カリウム(172mg、
1.25mmol、1.5当量)および水(2mL)のジメチルホルムアミド(20mL)の混合液を脱気し、窒
素で3回パージした。次いで混合液を90℃で1.5時間、窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、テトラヒドロフラン/酢酸エチル（V/V＝2：1、50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1～10:1)により精製して、tert-ブチル 3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-5-[4-[3-[[4-[2-(2,6-ジオ
キソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル]アゼ
チジン-1-イル]フェニル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸塩 (210mg、0.17mmol、収率20％、純度82％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 896.2 [M-99] +.
工程6：(3R)-N-(3-(5-(4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-ス
ルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001168
tert-ブチル 3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル
アミノ]ベンゾイル]-5-[4-[3-[[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソイン
ドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル]アゼチジン-1-イル]フェニル]ピロロ[2,3-b]
ピリジン-1-カルボン酸塩 (210mg、0.17mmol、1当量)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.46mL、192.18当量)を加えた。混合液を15℃で0.5時間攪拌した。反
応混合液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(3R)-N-[3-[5-[4-[3-[[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチ
ル]アゼチジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド (99mg、0.10mmol、収率60％
、純度99％、ギ酸塩）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 896.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (dt, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 12.0 Hz, 3H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.57 (d, J=8.8
Hz, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.01 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.45
(M, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 4H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 8H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H).
(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (例示的化合物768)
の例示的合成
工程1：tert-ブチル 4-(3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)ピペラジン-1-カル
ボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001169
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコ内に、メチル 2-(3-
ブロモフェニル)酢酸塩 (10.0g、43.65mmol、1.0当量)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボン酸塩 (8.1 g、43.65mmol、1当量)、Cs2CO3(28.5g、87.31mmol、2当量), RuPhos-PdCl-2ndg(3.4g、4.37mmol、0.1当量)、トルエン(150mL)を入れた。得られた溶液を、80℃で
一晩攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：19）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、10.1g(69.2％)のtert-ブチル 4-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩を黄色の液状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 335.19 [M+1] +.
工程2：5-エチル 1-メチル 2-(3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ペンタン二酸塩の調製。
Figure 2023159166001170
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの3つ首丸底フラスコに、tert-ブチ
ル 4-[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(3.0g、8.97mmol、1.0当量)、テトラヒドロフラン(30mL)を、水/氷槽において0℃で入れた。得られた混合液を、0℃で30分間攪拌し、次いでtert-ブトキシナトリウム (1.7g、17.94mmol、2.0当量)、およびアクリル酸エチル(1.1g、10.76mmol、1.2当量)をフラスコに加えた。得ら
れた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、1.3g(33.4%)の5-エチル 1-メチル 2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]ペンタン二酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 435.25 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 4-(3-(5-アミノ-1-メトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-イル)フェ
ニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001171
不活性窒素で維持された20mLの密閉管に、5-エチル 1-メチル 2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]ペンタン二酸塩(590.0mg)を入れた。NH3(g)のMeOH(13.00mL)溶液を、上記溶液に加えた。得られた溶液を、35℃で20時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（100％）ととも
にシリカゲルカラムに充填させた。これにより、220mg(37.3%)の5-アミノ1-メチル 2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル]ペンタン二酸塩を白色固形
物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 406.15 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル4-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001172
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された8mLの密閉管に、tert-ブチル4-[3-(4-カルバモイル-1-メトキシ-1-オキソブタン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(200.0mg、0.49mmol、1.0当量)、Cs2CO3(322.4mg、0.99mmol、2当量)、アセトニトリル(5mL)
を入れた。得られた溶液を、85℃で8時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した
。ジクロロメタン／メタノール（19：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させ
た。これにより、58mg(31.5%)のtert-ブチル 4-[3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フ
ェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 374.25 [M+1] +.
工程5：3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-2,6-ジオンの調製。
Figure 2023159166001173
25mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸塩(58.00mg、0.155mmol、1.00当量)、DCM(3.00mL、0.035mmol
、0.23当量)、トリフルオロアセトアルデヒド(0.50mL、0.005mmol、0.03当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。これにより
、50mg(117.78%)の3-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-2,6-ジオンを明黄色
油状物として得た。
工程6：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル)ピペ
ラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドの調製。
Figure 2023159166001174
100mLの丸底フラスコに、3-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピペリジン-2,6-ジオン(40.22mg、0.147mmol、1.00当量)、DCE(15.00mL)、DIEA (0.50mL、0.004mmol、0.03当量)
、(3R)-N-(2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)フェニル]-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (90.00mg、0.147mmol、1.00当量)、HOAc(0.50mL、0.008mmol、0.06当量)を入れ、35℃で3
時間攪拌した後、NaBH3CN(27.74mg、0.441mmol、3.0当量)を溶液に加えた。得られた溶液を16時間、油槽中、35℃で攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン(100mL)で抽出した
。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで精製した。これにより、22.7mg(17.75%)の(3R)-N-[3-(5-[4-[4-([4-[3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミドを明黄色固形物として得た。LC/MS
(ESI) m/z: 869.35 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.80 (s,
1H), 9.86(s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.85-6.82(m, 1H),6.64-6.62(d, J=8.0Hz,1H), 5.37-5.24 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.52-3.39 (m, 5H), 3.15 (m, 4H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.65-2.51 (m, 3H), 2.26-2.03 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H).
5-(6-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒ
ドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキサミド (例示的化合物789)の例示的合成
工程1：3-(3-クロロプロピル)-2-フルオロ-4-ヨードピリジンの調製。
Figure 2023159166001175
2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン (7.70g、34.53mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(80mL)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(2M、20.72mL、1.20当量)を-78℃で1.5時間、加えた。次いで混合液を、-78℃で、1-クロロ-3-ヨード-プロパン (14.12g、69.06mmol、7.43mL、2.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に加え、0.5時間攪拌した。次いで混合液を15℃に加温し、1時間攪拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（80mL
）を用いてクエンチし、酢酸エチル（2x40mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0～10:1)により精製して、3-(3-クロロプロピル)-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン (9.00g、30.05mmol、収率87％）を明黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.61 (d,
J=5.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.97 (m, 2H), 2.04 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 2.03 (m, 1H).
工程2：1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジンの調製。
Figure 2023159166001176
3-(3-クロロプロピル)-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン (3g、10.02mmol、1当量)および(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン (2.01g、12.02mmol、1.2当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の溶液に、ヨウ化カリウム(2.00g、12.02mmol、1.2当量)、ピリジン(47
5mg、6.01mmol、0.6当量)、および炭酸カリウム(2.49g、18.03mmol、1.8当量)を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。混合液を水(50mL)で希釈し、15分間、15℃で攪拌した。
混合液をろ過し、ろ過液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し
た。粗生成物を石油エーテルおよび酢酸エチル（V:V＝10：1）で粉末化し、1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-ヨード-3,4- ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン (3g、7.31mmol
、収率73.01％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 398.1 [M-12] +.
工程3：tert-ブチル6-(8-(2,4-ジメトキシベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフ
チリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001177
1-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-5-ヨード-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン(1.1g、2.68mmol、1当量)の2-メチルブタン-2-オール (8.89g、100.78mmol、37.60当量)の
溶液に、tert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩;シュウ酸(912mg
、1.88mmol、0.7当量)、ナトリウム tert-ブトキシド(2M、4.02mL、3当量)およびメタン
スルホナト(2-ジシクロヘキシルホスフィノ- 2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニ
ル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(224mg、0.26mmol、0.1当量)
を窒素雰囲気下で加えた。混合液を90℃で12時間攪拌した。混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1～5:1)により精製して、tert-ブチル6-[8-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-1,8- ナフチリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(1g、2.08mmol、収率77％）を明黄色油
状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 481.3 [M+1] +.
工程4：5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフ
チリジンの調製。
Figure 2023159166001178
tert-ブチル 6-[8-[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-1,8- ナフチ
リジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(1g、2.08mmol、1当量)のトルエン(10mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(7.70g、67.53mmol、32.45当量)を加えた
。混合液を65℃で1時間、攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。化合
物の5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- 1,8-ナフチリ
ジン(500mg、1.45mmol、収率69％、トリフルオロ酢酸塩）を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 231.2 [M+1] +.
工程5：tert-ブチル6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)-2,6-ジアザ
スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001179
5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
(500mg、1.45mmol、1当量、トリフルオロ酢酸塩s)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、ジ-tert-ブチル重炭酸塩(380mg、1.74mmol、1.2当量)、トリエチルアミン(734mg、7.26mmol、5当量)、および4-ジメチルアミノピリジン(17mg、0.14mmol、0.1当量)を加えた。混合
液を15℃で1時間攪拌した。 混合液を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出
した。一つにまとめた有機層を、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取的逆相TLC(ジクロロメタン:メタノ
ール=8:1)により精製して、tert-ブチル 6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8- ナフチリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(380mg、1.15mmol、収率79％）
を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 331.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.07 (s,
4H), 3.99 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
工程6：tert-ブチル6-(8-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)カルバモイル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001180
tert-ブチル 6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3] ヘプタン-2-カルボン酸塩(380mg、1.15mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に、トリエチルアミン(698mg、6.90mmol、6当量)およびビス(トリクロロメチル)炭酸塩(341mg、1.15mmol、1当量)を0℃で加えた。混合液を25℃で3時間、攪拌した。次いで3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(227.14mg、1.38mmol、1.2当量、塩酸塩)を混合液に加えた。混合液を50℃で36時間攪拌した。混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取的逆相TLC(ジクロロメタン:
メタノール=15:1)により精製し、tert-ブチル 6-[8-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)カル
バモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-1,8-ナフチリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(220mg、0.45mmol、収率39％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 485.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
工程7：N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001181
tert-ブチル 6-[8-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)カルバモイル]-6,7-ジヒドロ-5H-1,8-ナフチリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(220mg、0.45mmol、1当量)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、トリエチルアミン(3.85g、33.77mmol、74.37当量)を加えた。混合液を15℃で1時間、攪拌した。混合液を真空下で濃縮した。化合物
の5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)- 3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (220mg、0.44mmol、収率97.21％、トリ
フルオロ酢酸塩）を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 385.3 [M+1] +.
工程8：5-(6-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001182
5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-3,4-ジ
ヒドロ- 2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (110mg、0.22mmol、1当量、トリフルオロ酢酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(90mg、1.10mmol
、5当量)を加えた。混合液を15℃で0.5時間攪拌した。次いで(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]
フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(134mg、0.22mmol、1当量)および酢酸(26 mg,0.44mmol、2当量)を混合液に加えた。混合液を15℃で0.5時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（27mg、0.44mmol、2当量）を混合液に加えた。混合液を15
℃で2時間、攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を分取HPLCにより精製して、5-[6-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル] スルホニルアミノ]ベン
ゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-2,6-ジア
ザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (44.5mg、0.04mmol、収率19％、純度98％、ギ酸塩）を
黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 981.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.15 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.47 (s, 4H), 3.27 - 3.26 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H),
1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
4-(6-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)
ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メトキ
シベンズアミド(例示的化合物790)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 6-(3-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,6-ジアザス
ピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001183
メチル 4-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸塩 (500mg、2.71mmol、1当量)およびtert-ブ
チル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩;シュウ酸(660mg、1.36mmol、0.5
当量)のジメチルスルホキシド (10mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (701mg、5.43mmol、945.80uL、2当量)を加えた。混合液を120℃で2時間攪拌した。水（50mL）を混
合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめ
た有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10/1～1/1）により精製した。化合物のtert-ブチル 6-(3- メトキシ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (250mg、0.68mmol、収率25％）を
白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 363.2 [M+1] +.
工程2：4-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-メトキシ安息香酸の調製。
Figure 2023159166001184
tert-ブチル 6-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]
ヘプタン-2-カルボン酸塩(250mg、0.68mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5mL)、メタ
ノール (5mL)および水(5mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(115.mg、2.76mmol、4当
量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。水(50mL)を混合液に注いで、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mL
×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール=1：0～20：1）により精製した。
化合物の4-(2-tert-ブトキシカルボニル-2,6- ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-メトキシ-安息香酸(230mg、0.66mmol、収率95％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 349.3 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル6-(4-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)カルバモイル)-3-メトキ
シフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001185
4-(2-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-メトキシ-安息香酸(230mg、0.66mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン
酸塩(376mg、0.99mmol、1.5当量)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(108mg、0.66mmol、1当量、塩酸塩)を加えた。混合液を15℃で0.5時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン (170mg、1.32mmol、229.98uL、2当量)を混合液に加え、15℃で11.5時間、攪拌した
。水（40mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（10mLx3）で抽出し
た。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10
：1）により精製した。化合物のtert-ブチル 6-[4-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル) カル
バモイル]-3-メトキシ-フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (120mg、0.26mmol、収率39％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 459.2 [M+1] +.
工程4：N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メトキシ-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001186
tert-ブチル 6-[4-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)カルバモイル]-3-メトキシ-フェニル]-2,6- ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(120mg、0.26mmol、1当量)のジクロ
ロメタン(2mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(770mg、6.75mmol、0.5mL、25.80当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。化合物の4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イ
ル)-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2-メトキシ-ベンズアミド(120mg、トリフルオロ酢
酸塩)を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 359.2 [M+1] +.
工程5：4-(6-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メトキシベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001187
4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2-メト
キシ-ベンズアミド(120mg、0.25mmol、1当量、トリフルオロ酢酸塩)、および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(155mg、0.25mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン(4mL)の溶液に、トリエチルアミン(51mg、0.50mmol、70.71uL、2当量)を加えた。混合液を30℃で0.5時間、攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナト
リウム（161mg、0.76mmol、3当量）を混合液に加え、混合液を30℃で1.5時間、攪拌した
。残留物を、分取HPLCにより精製した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に調整した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機
層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物の4-[6-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-
ピペリジル]メチル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペ
リジル)-2-メトキシ-ベンズアミド(71.8mg、0.074mmol、収率29％、純度98％）を黄色固
形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 954.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.20
- 1.30 (m, 2 H) 1.47 (s, 1 H) 1.77 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 3 H) 2.52 (s, 4 H) 2.69 - 2.83 (m, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 4 H) 3.34 - 3.42 (m, 6 H) 3.47 (s, 1 H) 3.76 (d, J=12.0 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.69 (dt, J=12.4, 6.0 Hz, 1 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 6.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 6.07 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 7.76
(d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.64 (d,
J=2.0 Hz, 1 H) 10.85 (s, 1 H) 12.89 (s, 1 H).
4-(6-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-フルオ
ロベンズアミド(例示的化合物792)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 6-(3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,6-ジアザス
ピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001188
メチル 2,4-ジフルオロ安息香酸塩 (500mg、2.90mmol、1当量)およびtert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩;シュウ酸(706mg、1.45mmol、0.5当量)のジ
メチルスルホキシド(10mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(750mg、5.81mmol、1.01mL、2当量)を加えた。混合液を120℃で2時間攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1
分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20/1～3/1）によ
り精製した。化合物のtert-ブチル 6-(3-フルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (350mg、0.99mmol、収率34％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 351.5 [M+1] +.
工程2：4-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸の調製。
Figure 2023159166001189
tert-ブチル 6-(3-フルオロ-4-メトキシカルボニル-フェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩(350mg、0.99mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(6mL)および水(6mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(159mg、4.00mmol、4当量)を加えた。混合液を40℃で3時間攪拌した。反応混合液を、硫酸（2M）を用いてpH6に調整した。水（30mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層をジクロロメタン（10mLx3）で抽出した
。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物の4-(2-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジアザス
ピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-フルオロ-安息香酸(300mg、0.89mmol、収率89％）を白色
固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 337.4 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル6-(4-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)カルバモイル)-3-フルオ
ロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001190
4-(2-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-フルオロ-安息香酸(300mg、0.89mmol、1当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン
酸塩(508mg、1.34mmol、1.5当量)を加え、混合液を20℃で0.5時間、攪拌した。次いでジ
イソプロピルエチルアミン(230mg、1.78mmol、310.71uL、2当量)、および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン(146mg、0.89mmol、1当量、塩酸塩)を混合液に加えた。混合液を20℃で12時間、攪拌した。水（50mL）を混合液に注ぎ、1分間攪拌した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝200：1～20：1）により精製した。化合物のtert-ブチル
6-[4-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)カルバモイル]-3-フルオロ-フェニル]-2,6- ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (250mg、0.55mmol、収率62％）を白色固形物とし
て得た。LC/MS (ESI) m/z: 447.2 [M+1] +.
工程4：N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001191
tert-ブチル 6-[4-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)カルバモイル]-3-フルオロ-フェニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸塩 (250mg、0.55mmol、1当量)のジクロ
ロメタン(5mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、24.12当量)を加え
た。混合液を20℃で12時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。化合物の4-(2,6-
ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2-フルオロ-ベン
ズアミド(250mg、トリフルオロ酢酸塩)を褐色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 347.2 [M+1] +.
工程5：4-(6-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-フルオロベンズアミドの調製。
Figure 2023159166001192
4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2-フル
オロ-ベンズアミド(90mg、0.19mmol、1当量、トリフルオロ酢酸塩)、および(3R)-N-[2,4-ジフルオロ-3-[5-[4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミド(120mg、0.19mmol、1
当量)の1,2-ジクロロエタン(3mL)の溶液に、トリエチルアミン(39mg、0.39mmol、2当量)
を加え、混合液を30℃で0.5時間、攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（124mg、0.58mmol、3当量）を混合液に加え、混合液を30℃で1.5時間、攪拌した。残留物を、分取HPLCにより精製した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8に
調整した。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。化合物の4-[6-[[1-[4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニルアミノ]ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2-フルオロ-ベンズアミド(37.7mg、0.038mmol、収率19％、純度95％）を黄色固形物として得た
。LC/MS (ESI) m/z: 942.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.30 (m, 2 H) 1.46 (s, 1 H) 1.76 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 3 H) 2.52 (s, 1 H) 2.64 - 2.82 (m, 3 H) 3.26 - 3.33 (m, 9 H) 3.39 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.7
6 (d, J=12.0 Hz, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 4 H) 4.72 (dt, J=12.8, 6.28 Hz, 1 H) 5.17 - 5.41 (m, 1 H) 6.20 - 6.31 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.25 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 4 H) 7.97 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.82 (s, 1 H) 12.88 (s, 1 H).
PEGプロドラッグの一般的な合成スキーム
スキーム プロドラッグ1。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上のアルコキシ-酢酸エ
ステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001193
スキーム プロドラッグ2。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上のコハク酸ビスエステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001194
スキーム プロドラッグ3。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上の3-アルコキシ-プロ
ピオン酸エステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001195
スキーム プロドラッグ4。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上の3-アルコキシ-酪酸
エステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001196
スキーム プロドラッグ5。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上の2-アルコキシ-プロ
ピオン酸エステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001197
スキーム プロドラッグ6。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上の4-アルコキシ-酪酸
エステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001198
スキーム プロドラッグ7。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上のコハク酸モノエステル モノ-（二級）-アミドを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム
。
Figure 2023159166001199
スキーム プロドラッグ8。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上のコハク酸モノエステル モノ-（三級）-アミドを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム
。
Figure 2023159166001200
スキーム プロドラッグ9。VHLリガンドのベンジルメチル基上のコハク酸モノ-エステ
ル モノ-アミドを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001201
スキーム プロドラッグ10。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上の2,2'-オキシ二酢酸のビス-エステルを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001202
スキーム プロドラッグ11。VHLリガンドのヒドロキシプロリン上のClick化学を介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001203
スキーム プロドラッグ12。セレブロンリガンドのイミドN上の炭酸メチレンを介して
連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001204
スキーム プロドラッグ13。親薬剤のインドール由来の2-プロピオン酸メチレンを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001205
スキーム プロドラッグ14。親薬剤のインドール由来の酢酸メチレンを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム
Figure 2023159166001206
スキーム プロドラッグ15。親薬剤のインドール由来の炭酸メチレンを介して連結されるPEGプロドラッグの一般的な合成スキーム。
Figure 2023159166001207
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチル
チアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸塩（例示的化合物797）の例示的合成
工程1：tert-ブチル 3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カル
ボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001208
500mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン(10.0g, 36.2mmol 1.0当量)、tert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸塩(7.0g、36.2mmol、1.0当量)、ジクロロメタン(300.0mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.67g、36.2mmol、1.0当量)、ト
リアセトキシホウ化水素ナトリウム(35.0g、0.16mol、4当量)を入れた。得られた混合液
を室温で24時間攪拌し、ジクロロメタン(500.0mlx2)で抽出した。有機層を濃縮し、それ
により、12.0gのtert-ブチル 3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボン酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 396.25 [M+1] +.
工程2：1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジンの調製。
Figure 2023159166001209
1Lの丸底フラスコに、tert-ブチル 3-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]アゼ
チジン-1-カルボン酸塩 (15.0g、1当量)の100mLのジクロロメタンの溶液を入れ、次いで
塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4.0M、100mL)を加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。固形物をろ過により集め、これにより、10.0gの1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジンを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 296.20[M+1] +.
工程3：tert-ブチル 2-(3-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001210
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された1Lの丸底フラスコに、1-(アゼチジン-3-イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン (15.0g、50.68mmol、1.0当量)、オキソラン(200.0mL)、水酸化ナトリウム水溶液(2.0M、100.0mL)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (10.0g、51.3mmol 1.1当量)を加えた。得られた混合液を2時間、氷/塩槽中、0℃で攪拌した。得ら
れた溶液を酢酸エチル（500.0mlx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、10.0gのtert-ブチル2-[3-[4-(4-ブロモフェ
ニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 410.30 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001211
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-[3-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸塩(10.4g、25.24mmol 1.0当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(12.8g、50.48mmol 2.0当量)、酢酸カリウム(4.9g50.48mmol 2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(2.0g2.52mmol 0.1当量)、およびジオキサン(200.0mL)を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、80℃で攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出した
。これにより、10.0gのtert-ブチル2-(3-[4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル)酢酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 458.35[M+1] +.
工程5：tert-ブチル(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001212
不活性窒素雰囲気でパージし、維持された30mLの密閉管に、(3R)-N-[3-([5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルボニル)-2,4-ジフルオロフェニル]-3-フルオロピロ
リジン-1-スルホンアミド (1.0g, 2.0mmol 1.0当量)、tert-ブチル2-(3-[4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル)酢酸塩 (1.9g4.15mmol 2.1当量)、Na2CO3(0.43g、4.0mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(163.0mg、0.2mmol、0.1当量)、ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)を入れた。得られた混合物をマイクロ波環境下、105℃で3時間攪拌した。得られた混合液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出した。これにより
、0.94g(62.76%)のtert-ブチル 2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロ
ピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-
イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 754.45[M+1] +.
工程6：(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166001213
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-
フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸塩 (1.0g)、ジクロロメタン(20mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。結果として生じる混合物を濃縮した。これにより、820.0mgの2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニ
ル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 698.05 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
。
Figure 2023159166001214
100mLの丸底フラスコに、2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸(1.0g)、N,N-ジメチルホルムアミ
ド(10mL)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(0.61g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55g)、プロパンホスホン酸環状無水物(1.3g)を入
れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで反応を60mLの水の添加によりクエン
チさせた。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、251.7mgの(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルを固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1110.15 [M+1] +;
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.70-8.36 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 4H), 7.38 (s, 4H), 7.22 (td,
J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 53.1 Hz, 2H), 4.54-4.16 (m, 5H), 3.68-3.50 (m, 3H), 3.42 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 25.7,
4.6 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 18.7 Hz, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (d, J = 8.0 Hz, 7H),
2.16-1.78 (m, 4H), 1.37 (s, 1H), 0.91 (s, 9H).
工程8：tert-ブチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸塩の調製。
Figure 2023159166001215
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された1Lの丸底フラスコに、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47-ヘキサデカオキサノナテトラコンタン-49-オール (40.00g
、54.28mmol、1当量)のTHF(400mL)の溶液を入れた。溶液を、水/氷浴中、0℃に冷却し、
続いてNaH(3.20g、80.01mmol、1.47当量)を数回に分けて加えた。得られた混合液を0.5時間、0℃で攪拌した。次いでtert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (15.60g、79.98mmol、1.47当量) を攪拌しながら滴下して加えた。得られた混合液を攪拌しながら室温でさらに14時間反応させた。次いで、反応を水（300mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エ
チル(130mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（20：1）とともに残留物をシリカゲ
ルカラムに充填させた。これにより、20g(43.29%)のtert-ブチル2,5,8,11,14,17,20,23,2
6,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸塩を無色油状物として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 2H), 3.71-3.56 (m, 75H), 3.38 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
工程9：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペン
タコンタン-52-酸の調製。
Figure 2023159166001216
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸塩(500mg)、DCE(5.0mL)、TFA(1.5mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成
物を分取HPLCで精製した。これにより、126.1mg(27.00%)の2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸を明黄色油状物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 398.35[M/2+1] +; 1H-NMR (300MHz, D2O) δ 4.8-4.15 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 77H), 3.30 (s, 3H).
工程10：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸塩の調製。
Figure 2023159166001217
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチル (300.0mg,270.51mmol、1.0当量)、2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(1.074g,1.35mmol 5.0当量)、ジクロロメタン(20.0mL)、4-ジメチルアミノピリジン (1.5g,2.7mol 10当量)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.71g,2.7mol 10.0当量)を入れた。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。得られた混合液を300 x mlのNH4Clで洗浄した。得られた溶液を2x200mlのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じる混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、31.6mgの(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-ヘプタデカオキサドペンタコンタン-52-酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1887.26 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.89 - 8.44 (m, 2H), 8.17 (s, 3H), 7.62 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.58 - 4.23 (m, 5H), 4.29 - 3.68 (m, 6H), 3.78 - 3.51 (m, 12H), 3.47 - 2.77 (m, 66H), 2.47 (s, 7H), 2.42 - 1.88 (m, 5H), 0.97 (s, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチル
チアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル (65-ヒドロキシ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63-ヘニコサオキサペンタヘキサ
コンチル)コハク酸塩（例示的化合物799）の例示的合成
工程1：4-(((3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ
ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166001218
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(250.0mg、0.23mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL）、4-ジメチルアミノピリジン(82.50mg、0.68mmol、3.00当量)、トリエチルアミン(45.53mg、0.45mmol、2.00当量)を入れ、10分間攪拌した後、オキソラン-2,5-ジオン(45.08mg、0.45mmol、2.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶
液をジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をNH4Cl水溶液（50mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、38mg(14%)の4-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-4-オ
キソブタン酸を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1210.10 [M+1] +; 1H-NMR (
400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 3H), 5.35-5.15 (m, 2H), 4.57-4.53 (m, 3H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.16-4.13 (m,1H), 4.00-3.87 (m, 3H) , 3.59-3.39 (m, 7H), 3.30-3.24 (m, 6H), 2.55-2.44 (m, 12H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
工程2：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル (2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) コハク酸塩の調製。
Figure 2023159166001219
50mLの丸底フラスコに、4-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]
カルバモイル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-4-オキソブタン酸 (250.0mg、0.21mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(47.55mg、0.41mmol、2.00当量)、DCC(85.19mg、0.41mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩
攪拌した。固形物を濾過して除去した。これにより、270.0mg(100%)の(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-3-イル 2,5-ジオキソピ
ロリジン-1-イル ブタン二酸塩を明黄色固形物として得た。
工程3：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル (65-ヒドロキシ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63-ヘニコサオキサペンタヘキサコンチル)コハク酸塩の調製。
Figure 2023159166001220
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]ア
ミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-3-イル 2,5-ジオキソ
ピロリジン-1-イル ブタン二酸塩(290.0mg、0.22mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5.0mL)、PEG 1000 (666.0mg、3.00当量)、トリエチルアミン(67.28mg、0.66mmol、3.00当量)
を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（50mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をNH4Cl水溶液（50mLx2）で洗浄
した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、59.6mg（21％）の(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル (65-ヒドロキシ-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63-ヘニコサオキサペンタヘキサコンチル)コハク酸塩を明黄色油状物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 2179.44 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.59-8.58 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75- 7.74 (m, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 3H), 5.35-5.15 (m, 2H), 4.54-4.53 (m, 3H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.23-4.13 (m,3H), 3.90-3.80 (m, 2H) ,
3.70-3.53 (m, 99H), 3.47-3.31 (m, 3H), 3.29-3.26 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 3H), 2.64 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 1.05 (s, 9H)
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩(例示
的化合物800)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001221
1000mLの丸底フラスコに、2-(ベンジルオキシ)エタン-1-オール (10.0g、65.71mmol、1.00当量)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩 (19.2g、98.43mmol、1.50当量)、37% 水酸化ナ
トリウム(150mL)、テトラブチルアンモニウムクロリド(18.3g、65.83mmol、1.00当量)の
ジクロロメタン(150mL)の溶液を入れた。水／氷槽中で得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（100mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、真空
下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/15）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより15.0g（86％）の2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸tert-ブチルを黄色油状物として得た。
工程2：tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001222
500mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温でパラジウム炭素(15.0g、92.02mmol、10.00当量)を、tert-ブチル 2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]酢酸塩 (20.9g、78.47mmol、1.00当量)のメタノール (250mL)の溶液に加えた。反応フラスコを真空にし、水素バルー
ンで満たした。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。パラジウム炭素を除去した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより9.9g（72％）の2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチルを明黄色固形物として得た。
工程3：tert-ブチル 2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001223
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸塩 (4.5g、25.54mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(5.2g、51.39mmol、2.01当量)、4-メチルベンゼン-1-塩化スルホニル(5.8g、30.42mmol、1.20当量)のジクロロメタン(50mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で8時間攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（20mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として6.1g（72％）の2-(2-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]エトキシ)酢酸tert-ブチルを得た。LC/MS (ESI) m/z: 275.06 [M-55] +.
工程4：tert-ブチル 2-(2-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001224
500mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(10.0g、36.02mmol、1.00当量)、tert-ブチル 2-2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ酢酸塩 (14.2g、42.98mmol、1.20当量)、アセトニトリル(200mL)、ヨウ化カリウム(6.0g、1.00当量)、および炭酸カリウム(14.9g、107.81mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を10時間、油槽中、70℃で攪拌した。固形物を濾過した。ろ過液を減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(V:V＝1:1)で溶出した。これに
より、9.6g(67%)のtert-ブチル2-[2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸塩を明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 399.10 [M+1] +.
工程5：tert-ブチル2-(2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001225
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-[2-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸塩 (9.6g、24.04mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(12.2g、48.08mmol、2当量)、酢酸カリウム(7.1g、72.12mmol、3
当量)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(3.9g、4.81mmol、0.2当量)、および100mL ジオキサンを入れた。得られた溶液を5時間、油槽中、窒素雰囲気下、85℃で攪拌した。次いで反応を水（100mL）によりクエンチさせ、ジクロロメタン（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有
機層をブライン（100mL）および水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(V:V＝1:1)で溶出した。これにより、8.2g(76.41%)のtert-ブチル 2-(2-[4-[4-(4,4,5,5-
テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)
酢酸塩を明褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 447.30 [M+1] +.
工程6：tert-ブチル(R)-2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001226
不活性の窒素雰囲気でパージし、維持された100mLの丸底フラスコに、(3R)-N-(3-[5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンアミド (5.8g、11.52mmol、1当量)、tert-ブチル 2-(2-[4-[4-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ)酢酸塩(6.2g、13.83mmol、1.2当量)、炭酸ナトリウム(3.7g、34.57mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2(1.9g、2.30mmol、0.2当量)、ジオキサン(50mL)、および水(5mL)を入れ
た。得られた溶液を2時間、油槽中、105℃で攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（100mL）で希釈し、ジクロロメタン（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mL）および水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を
用いて溶出した。これにより、4.8g(56.07%)のtert-ブチル 2-[2-[4-(4-[3-[2,6-ジフル
オロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸塩を黄色油状物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 743.15 [M+1] +.
工程7：(R)-2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸の調製。
Figure 2023159166001227
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-[2-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-
フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸塩 (4.8g、6.46mmol、1当量)、ジクロロメタン(50mL、786.50mmol、121.71当量)、およびTFA(10mL)を入れた。得られた溶液
を室温で3時間攪拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。これにより、3.8g(85.64%)の2-[2-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]
スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジ
ン-1-イル]エトキシ]酢酸を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 687.35 [M+1] +.
工程8：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001228
100mLの丸底フラスコに、2-[2-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル) ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸(1.1g、1.60mmol、1当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル] メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(748.1mg、1.60mmol、1当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(621.1mg、4.81mmol、3当量)、およびT3P(1.526g、酢酸エチル中、50％溶液、2.40mmol、1.5当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで反応を水（50mL）によりクエンチさせ、ジ
クロロメタン（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）および水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝10：1）で溶出するシリカゲルカラムに残留物を適用した。こ
れにより、256.3mg(14.56%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[2-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピ
ロリジン-2-カルボキサミドを黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1099.60 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74-8.60 (m, 2H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72-7.53 (m, 3H), 7.51-7.33 (m, 5H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.48-5.11 (m, 2H), 4.71-4.08 (m, 6H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.77-3.48 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 6H), 2.72-2.58 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.26-1.84 (m, 5H), 0.97 (s, 9H).
工程9：tert-ブチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩の調製。
Figure 2023159166001229
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘ
プタヘキサコンタン-67-オール(1.00g、1.00mmol、1当量)のTHF(10mL)の溶液に、Na(5.8mg、0.25mmol、0.253当量)、およびtert-ブチル プロパ-2-エン酸塩(640.9mg、5.00mmol、5.006当量)を加えた。反応混合液を室温で26時間攪拌した。次いで、反応を水（30mL）の添加により停止させた。THFを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（80mLx4）で抽出
した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx1）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（15：1）とともに残留物をシリカゲ
ルカラムに充填させた。これにより、453.3mg(40.19%)のtert-ブチル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタ
ン-71-酸塩を明褐色の半固形物として得た。
工程10：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸の調製。
Figure 2023159166001230
tert-ブチル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩(400mg、0.35mmol、1当量)の1,2-ジクロロエタン(4mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を加えた。反応溶液を室温で4時間攪拌し
た。得られた溶液を蒸発乾固し、次いで1,2-ジクロロエタンを加え、蒸発乾固を数回行い、トリフルオロ酢酸を除去した。これにより、380mg(99.97%)の2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-
酸を明黄色油状物として得た。
工程11：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸
塩の調製。
Figure 2023159166001231
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド(330mg、0.30mmol、1当量)、DCM(25mL)を入れた。2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸(2.42g、2.25mmol、7.511当量)、DMAP (550mg、4.50mmol、14.996当量)およびEDCI(863mg、4.50mmol、14.996当量)を3時間で5回に分けて加えた。得られた溶液
を室温で48時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を飽和NH4Cl(200mL)で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（180mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。一つに
まとめた有機層を飽和NH4Cl(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、162.0mg（25.05％）の(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩を黄色油状物と
して得た。LC/MS (ESI) m/z: 2154.45 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 5.42 (s , 1H), 5.23 (d, J=51.0 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 93H), 3.57-3.48 (m, 2
H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 2.73-2.53 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 4H), 0.95 (s, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩(例示的化合物801)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩の調製。
Figure 2023159166001232
2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘ
プタヘキサコンタン-67-オール (20g、19.98mmol、1当量)のTHF(200mL)の溶液に、Na(236.6mg、10.29mmol、0.515当量)を加えた。次いで、tert-ブチル ブタ-3-エン酸塩(65mL、400.89mmol、20.069当量)を添加した。得られた溶液を室温で14時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加によりクエンチさせた。THFを真空下で除去した。残留物を酢酸エ
チル（80mLx4）で抽出した。有機層をブライン(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（15：1）とともにシリカゲ
ルカラムに適用させた。これにより、14.64g(64.10%)のtert-ブチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩を白色の半固形物として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.90-3.84 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 90H), 3.38 (m, 3H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.19 (m, 3H).
工程2：69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸の調製。
Figure 2023159166001233
tert-ブチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩(10g、8.75mmol、1当量)のDCE(100mL)の溶液に、TFA(30mL、403.89mmol、46.181当量)を加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。次いで得られた混合液を蒸発乾固させた。DCEを加え、溶液を再度蒸発乾固
させた。このプロセスを3回繰り返し、次いで真空下で乾燥させて、明褐色油状物を得た
。これにより、9.6g(100%)の69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸を明褐色油状物として得た。
工程3：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチ
アゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩の調製。
Figure 2023159166001234
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]
ピロリジン-2-カルボキサミド(330mg、0.30mmol、1当量)、ジクロロメタン(25mL)を入れ
た。69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸(2.45g、2.25mmol、7.506当量)、DMAP(550mg、4.50mmol、14.996当量)、およびEDCI(863mg、4.50mmol、14.996当量)を3時間で5回に分けて加えた。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を飽和NH4Cl(200mL)で希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（200mLx2）で抽出し、有機層を
一つにまとめた。有機層を飽和NH4Cl(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、189.9mg(29.17%)の(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-
スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-酸塩を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2168.46 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.67 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.05-6.96 (m,
3H), 5.40 (s , 1H), 5.21 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H),
4.37-4.30 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.70-3.42 (m, 92H), 3.37 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.73 (m, 6H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.96
(s, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチル
チアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩(例示的化合物802)の例示的合成
工程1：tert-ブチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001235
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、PEG1000 (10g、10.00mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(100mL)を入れた。続いて、水素化ナトリウム(1.6g、66.67mmol、4.00当量)を0℃で数回に分けて加え、1時間攪拌した後、これにtert-ブチル 2-ブロモプロパン酸塩(4.16g、19.90mmol、2.00当量)を攪拌しながら滴下して加
えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで水／氷（100mL）を添加することによ
って反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（200mLx2）で抽出し、有機層を
一つにまとめた。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、4.63gのtert-ブチル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩
を無色油状物として得た。
工程2：69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸の調製。
Figure 2023159166001236
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-(2-メトキシエトキシ)プロパン酸塩(4.63g、4.10mmol、1.00当量)、ジオキサン(50mL)、塩化水素(4M) (20mL)を入れた。得られた溶液
を室温で16時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、4.0g(91%)
の69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸を明黄色油状物として得た。
工程3：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプ
タコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001237
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[3-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]アゼチジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(300.0mg、0.27mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)、4-ジメチルアミノピリジン (165mg、1.35mmol、5.00当量)、2-(2-メトキシエト
キシ)プロパン酸(581.0mg、0.54mmol、2.00当量)を入れ、10分間攪拌した後、EDCI (259.0mg、1.35mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。次いで、DMAPを加え、さらに16時間撹拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（150mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン
（50mLx2）で洗浄した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、122.8mg(37%)の(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-
イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2165.45 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 3H), 5.35-5.15 (m, 2H), 4.56-4.54 (m, 3H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H) , 3.63-3.44 (m, 89H), 3.34-3.31 (m, 6H), 3.29-3.16 (m, 11H), 2.56 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサドヘプタコンタン-72-酸塩(例示的化合物803)の例示的合成
工程1：4-ブロモブタノイルクロリドの調製。
Figure 2023159166001238
250mLの丸底フラスコに、4-ブロモブタン酸(10.0g、59.88mmol、1.00当量)、ジクロロ
メタン(100mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.15mL)を入れた。続いて、塩化チオニル（8.5mL）を0℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、11.08g(100%)の4-ブロモブタノイルクロリドを明黄色油状物として得た。
工程2：(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-ブロモブタン酸塩の調製。
Figure 2023159166001239
250mLの丸底フラスコに、(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール (6.14g、60.12mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、ピリジン (5.70g、72.06mmol、1.20当量)を入れ
た。これに続いて、0℃で攪拌しながら、4-ブロモブタノイルクロリド(11.08g、59.75mmol、0.99当量)のジクロロメタン(100mL)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（50mLx2）で抽出し、有機層を一つにま
とめた。得られた混合物をブライン（10mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/3）とともにシリカゲルカ
ラムに充填させた。これにより、11.4g(72%)の5-ブロモ-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ペンタン-2-オンを明黄色油状物として得た。
工程3：1-(3-ブロモプロピル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンの調製。
Figure 2023159166001240
5-ブロモ-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]ペンタン-2-オン (9.46g、35.68mmol、1当量)のジクロロメタン(40mL)の溶液に、BF3 .Et2O(1.2mL、9.47mmol、0.265当量)
を0℃で加えた。次いで反応混合液を0℃で4時間攪拌した。次いで、反応を、5.7mLのEt3Nの添加によりクエンチさせた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を、Et2O(100mL)に溶解させ、濾過および濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/石油エーテル(1:2)とともに塩基性Al2O3カラム上に適用した。これにより、4.68g(52.2%)の1-(3-ブロモプロピル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンを無色油状
物として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 6H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 0.80 (s, 3H).
工程4：1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-イル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンの調製。
Figure 2023159166001241
30mLの密閉管に、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-オール(1.1967g、1.20mmol、1.500当量)、トル
エン(2mL)、t-BuOH(1.3mL)、t-BuOK(143.6mg、1.28mmol、1.606当量)、1-(3-ブロモプロ
ピル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン(200.1mg、0.80mmol、1当量)を入れた。得られた混合液をN2雰囲気下に置いて、70℃で12時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた溶液を酢酸エチル（10mLx4）で抽出し、有機層を一つにまとめた。一つにまとめた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた混合液を真空下で濃縮し
て乾固させた。これにより、657.5mg(70.4 %)の4-メチル-1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-イ
ル)-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンを明黄色の半固形物として得た。
工程5：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリ
コサオキサドヘプタコンタン-72-酸の調製。
Figure 2023159166001242
4-メチル-1-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘンヘプタコンタン-71-イル)-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ
ン(657.5mg、0.56mmol、1当量)の水溶液(2mL)に、pHが1になるまでH3PO4を加えた。反応
溶液を1時間、室温で攪拌した。次いでKOHを加えて、pHを12に調整した。得られた溶液を室温で17時間攪拌し、H3PO4を再び加えてpHを3に調整した。得られた混合液をジクロロメタン（20mLx4）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた
。これにより、555.4mg(91.0 %)の2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサドヘプタコンタン-72-酸を明黄色の半固形物として得
た。
工程6：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサドヘプタコンタン-72-酸塩
の調製。
Figure 2023159166001243
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[2-[4-(4-[3-[(2,6-ジフルオロ-3-[[(3R)-3-フルオロピロリジ
ン-1-スルホニル]アミノ]フェニル)カルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル(50.3mg、0.05mmol、1当量)のジクロロメタン(4mL)の溶液に、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサドヘプタコンタン-72-酸(74.6mg、0.07mmol、1.4当量)およびDMAP(17.0mg、0.14mmol、2.80当量)を加えた。混合液を室温で10分
間攪拌した。次いでこれにEDCI (28.8mg、0.15mmol、3.0当量)を加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した。追加の2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサドヘプタコンタン-72-酸(225mg、0.21mmol、4.1当量)、DMAP (55.1mg、0.45mmol、9.0当量)、およびEDCI (87mg、0.45mmol、9.1当量)を三分割して、上
記のプロセスをさらに三回繰り返した。ついでこれにDMAP (58.6mg、0.48mmol、9.6当量)を加えた。反応溶液をさらに2時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去した。残留
物を酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。得られた混合物を飽和 NH4Cl(10mL×2)で洗浄し
た。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、16.6mg(16.7%)の(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-
イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサドヘプタ
コンタン-72-酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2168.45 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.95 (s, 9H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.36-2.38 (m, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.66-2.71 (m, 8H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.53-3.72 (m, 91H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 3H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.08-5.35 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.96-7.06 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.65-7.79 (m, 2H), 8.57-8.58 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩（例示的化合物828）の例示的合成
工程1： tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001244
250mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩(5.0g、18.0mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩(4.9g、24.9mmol、1.4当量)、アセチルエタンパーオキソエート（acetyl ethaneperoxoate）; ソジオボラニル（sodioboranyl）酢酸塩 (13.2g、62.3mmol、3.5当量)を入れた。得
られた溶液を室温で一晩攪拌した。その後、1mLの水／氷を添加することによって反応を
停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、4.2g(54%)のtert-ブチル4-[4-(4-ブロモフェニル) ピペラジン-1-イル] ピペリジン-1-カルボン酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 426.10 [M+1] +.
工程2：1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩の調製。
Figure 2023159166001245
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸塩(4.2g、9.8mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、塩化
水素(5ml)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、3.0g(85%)の1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラ
ジン塩酸塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 325.95 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル 2-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001246
100mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモフェニル)-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩
酸塩(3.0g、8.3mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、トリエチルアミン (2.0g、19.8mmol、2.4当量)、tert-ブチル 2-ブロモ酢酸塩(2.3g、11.8mmol、1.4当量)を入れた
。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その後、1mLの水／氷を添加することによって反
応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、2.0g(53%)のtert-ブチル2-[4-[4-(4-ブロモフェニル) ピペラジン-1-イル] ピペリジン-1-イル] 酢酸
塩を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 440.30 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル 2-(4-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-
イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001247
20～30mLの密閉管に、tert-ブチル2-[4-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]ピ
ペリジン-1-イル]酢酸塩 (2.0g、4.5mmol、1.0当量)のジオキサン(10ml)溶液、4,4,5,5-
テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3g、9.1mmol、2.0当量)、KOAc(874.6mg、8.9mmol、2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(700.6mg、0.9mmol、0.2当量)を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、85℃で攪拌した
。その後、1mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸
エチル（20mlx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、630.0mg(29%)のtert-ブチル 2-(4-[4-[4-(4, 4, 5, 5-
テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル) フェニル] ピペラジン-1-イル] ピペ
リジン-1-イル) 酢酸塩を黒色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 486.25 [M+1] +.
工程5：tert--ブチル (R)-2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001248
20～30mLの密閉管に、tert-ブチル2-(4-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル)酢酸塩 (630.0mg、1.3mmol、1.0当量)のジオキサン/H2O(4:1ml)溶液、(3R)-N-(3-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-3-カルボニル-2,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピロリジン-1-スルホンア
ミド (300.0mg、0.6mmol、0.5当量)、Pd(dppf)Cl2(46.9 mg)、炭酸ナトリウム(99.2mg、0.9mmol、0.7当量)を入れた。得られた溶液を105℃で2時間攪拌した。次いで、1mLの水/氷を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた
。これにより、256.0mg(25%)のtert-ブチル 2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸塩を黄色固形物として
得た。LC/MS (ESI) m/z: 782.05 [M+1] +.
工程6：(R)-2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-((3-フルオロピロリジン)-1-スルホン
アミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸の調製。
Figure 2023159166001249
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル 2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-
フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸塩 (256.0mg、0.3mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10ml)溶液、トリフルオロ酢酸(2ml)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、120.0mg(50%)の2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]<アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 726.15 [M+1] +.
工程7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロ
リジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボ
キサミドの調製。
Figure 2023159166001250
100mLの丸底フラスコに、2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]酢酸(120.0mg、0.3mmol、1.0当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(88.2mg、0.4mmol、1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (64.1mg、1.0mmol、3.0当量)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(87.8 mg)を入れた。得られた溶液を室温で1時間
攪拌した。その後、1mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶
液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、42.9mg(23%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジ
ン-1-イル]ピペリジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボ
キサミドをオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1152.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 1H), 9.96 (brs, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36-5.15 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 5H),3.03 (d,
J = 16.1 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 5H), 2.34-2.03 (m, 7H), 1.87-1.72 (m,3H), 1.47-1.37 (m, 6H), 0.93 (s, 9H).
工程8：4-(((3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロ
ピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-3-
イル)オキシ)-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166001251
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニ
ル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(467mg、0.405mmol、1当量)、Et3N(123.02mg、1.216mmol、3当量)、DMAP (148.53mg、1.216mmol、3当量)、オキソラン-2,5-ジオン (202.77mg、2.026mmol、5当量)のジクロロメタン(20mL)の溶液を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、25℃で攪拌した。次いで水／氷（10mL）を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた混合液をジクロロメタン（40mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、飽和 NH4Cl溶液（40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。これにより、353mg(69.55%)の4-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイ
ル]-5-[[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]
ピロリジン-3-イル]オキシ]-4-オキソブタン酸を黄色固形物として得た。
工程9：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製。
Figure 2023159166001252
250mLの丸底フラスコに、PEG1000-OMe(5.0g、5.00mmol、1.00当量)、TsCl(1.9g、9.97mmol、2.00当量)、トリエチルアミン(1.01g、9.98mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピ
リジン(61.0mg、0.50mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。
得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（15/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、7.47gの2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル 4-
メチルベンゼンスルホン酸塩を明黄色固形物として得た。
工程10：tert-ブチル (tert-ブトキシカルボニル)(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35
,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166001253
250mLの丸底フラスコに、2-メトキシエチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩 (7.47g、6.47mmol、1.00当量)、アセトニトリル(150mL)、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸塩(1.40g、6.44mmol、1.00当量)、Cs2CO3(4.20g、12.89mmol、2.00
当量)を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、50℃で攪拌した。固形物を濾過して除去
した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、6.6g（371％）のtert-ブチル(tert-ブトキシカルボニル)(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバミン酸塩を明黄色固形物として得た。
工程11：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサ
オキサヘプタヘキサコンタン-67-アミンの調製。
Figure 2023159166001254
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-(2-メトキシエチル)カルバミン酸塩(6.6g、5.50mmol、1.00当量)、ジオキサン(60.0mL)、塩化水素(4M) (60mL)を入れた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、5.5gの2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-アミン塩酸塩を明黄色固形物として得
た。
工程12：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-(4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩の調製。
Figure 2023159166001255
50mLの丸底フラスコに、4-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-5-[[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチ
ル]カルバモイル]ピロリジン-3-イル]オキシ]-4-オキソブタン酸 (333mg、0.266mmol、1
当量)のDMF(25mL)の溶液を入れ、これにDIPEA(137.45mg、1.064mmol、4当量)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-アミン (531.88mg、0.532mmol、2.00当量)、BOP(176.39mg、0.399mmol、1.5当量)を加えた。得られた溶液を3時間、油槽中、25℃で攪拌した。次いで水／氷（30mL）を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル（40mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめ、ブライン（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、207mg(34.84%)の(3R,5S)-1-[(2S)-2-(2-[4-[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-5-[[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-3-イル3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ
ヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2234.68 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.30 (s, 5H), 4.14-4.10 (m, 91H), 3.83-3.81 (m, 7H), 3.64-3.63 (m, 5H), 3.56-3.33 (m, 4H), 2.76 (s, 1H), 2.67-2.42 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.21 (m, 3H), 2.16-2.13 (m, 3H), 1.55-1.53(m, 3H), 1.11-1.08 (m, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 68-メチル-69-
オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩（例示的化合物816）の例示的合成
工程1：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製。
Figure 2023159166001256
100mLの丸底フラスコに、2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸(500.0mg、0.67mmol、1当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (290.0mg、0.67mmol、1.00当量)、DIEA(345.0mg、2.68mmol、4.0当量)、BOP (450.0mg、1.01mmol、1.51当
量)のDMF(15mL)の溶液を入れた。反応液を室温で3時間攪拌し、次いで50mLの水の添加に
よりクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、193mgの(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジ
ン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドをオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1152.45 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 12.90 (brs, 1H), 9.85 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.67-8.60 (m, 2H), 8.60-8.48 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85-7.76
(m, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.12-7.00 (m,
2H), 5.40-5.20 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 3H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.14-2.87 (m, 2H), 2.87-2.67 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 4H), 2.49-2.38 (m, 7H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.14-1.89 (m, 4H), 1.83-1.62 (m, 3H), 1.87-1.12 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 9H).
工程2：4-(((3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)オ
キシ)-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166001257
30mLの密閉管に、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (576.2mg、0.50mmol、1当量)、Et3N(0.14mL、1.01mmol、2.01当量)、DMAP(183.3mg、1.50mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(16mL)、テトラヒドロフラン(4mL)を入れた。混合液を室温で10分間攪拌し、これに続いてオキソラン-2,5-ジオン (250.3mg、2.50mmol、5.00当量)を添加した。得られた混合液をさらに16時間、温度を油槽中で35℃に維持しつつ攪拌しながら反応させた。得られた混合液をジクロロメタン（300mL）で希釈し、NH4Cl（200mlx2）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、620mg(99.00%)の4-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フ
ルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモ
イル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-4-オキソブタン酸を暗黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1252.20 [M+1] +.
工程3：2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製。
Figure 2023159166001258
250mLの丸底フラスコに、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-オール (5g、4.99mmol、1当量)、Et3N(1.39mL、10.00mmol、2.00当量)、DMAP(61mg、0.50mmol、0.10当量)、DCM(50mL)、TsCl(1.91g、10.02mmol、2.01当量)を入れた。得られた溶液を4時間、油槽中、35℃で攪拌した。
得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（23：2）とともに残
留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、5.73g(99.31%)の2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩を白色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 578.30 [M/2+1] +.
工程4：N-メチル-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-アミンの調製。
Figure 2023159166001259
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された30mLの密閉管に、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イ
ル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩(1.155g、1.00mmol、1当量)、メタンアミン塩酸塩
（337.5mg、5.00mmol、5.00当量)、K2CO3(552.8mg、4.00mmol、4.00当量)、ジオキサン(20mL)の溶液を入れた。得られた混合液を16時間、油槽中、70℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却して、一つにまとめた。混合液を水（200mL）で希釈した。得られた溶液を
ジクロロメタン（200mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、2.02g(99.61%)の2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザノナヘキサコンタンを明黄色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 507.70 [M/2+1] +.
工程5：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 68-メチ
ル-69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩の調製。
Figure 2023159166001260
100mLの丸底フラスコに、4-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトア
ミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-4-オキソブタン酸 (300mg、0.24mmol、1当量)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザノナヘキサコンタン(971.8mg、0.96mmol、4.00当量)、DIEA(123.8mg、0.96mmol、4.00当量)、BOP(211.8mg、0.48mmol、2.00当量)、DMF(8mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を水（400mL）で希釈し、EtOAc/THF（10/1、400mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をブライン(400mLx2)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製した。これにより、87.7mg(16.28%)の(3R,5S)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル
]カルバモイル)ピロリジン-3-イル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩を黄色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2248.5 [M+1] +; 1H-NMR
(400MHz, D2O) δ 9.69 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 5H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.34 (s , 1H), 5.20 (d, J=52.4 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 3H), 4.11-4.03 (m, 3H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 102H), 3.40-3.27 (m, 6H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.84-2.57 (m, 6H), 2.47-2.41 (m, 6H), 2.22-2.06 (m, 5H), 1.98-1.83 (m, 3H), 0.92 (s, 9H).
(R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩（例示的化合物827）の例示的合成
工程1：ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001261
250mLの丸底フラスコに、(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3,3-ジメチルブタン酸(8.5g、36.75mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)の溶液を入れた。これに続いて、HATU（15.5g、40.76mmol、1.10当量）を0℃で数回に分けて加えた。
次いでDIEA (14.24g、110.40mmol、3.00当量)を加えた。得られた混合液を、0℃で20分間攪拌し、次いでベンジル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩塩酸塩(9.5g、36.86mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液を0℃で滴下して加えた
。反応混合液を室温で1時間攪拌し、次いで水（500mL）の添加によりクエンチさせた。得られた混合液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。有機層を一つにまとめ、水（100mLx2）およびブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮
させた。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて溶出した。これにより、11.6g(72%)のベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩が明黄色固形物として得られた。LC/MS (ESI) m/z: 435.15 [M+1] +.
工程2：ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸塩の調製。
Figure 2023159166001262
150mLの丸底フラスコに、ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩 (7g、16.11mmol、1.00当量）、イミダゾール(1.6g、23.51mmol、1.46当量)のジクロロメタン(80mL)
の溶液を0℃で入れた。これに続いて、0℃でTBDMSCl (3.6g、23.89mmol、1.48当量)を数
回に分けて加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌した。次いで、反応を水（60mL）の
添加によりクエンチさせた。得られた混合液をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機
層を一つにまとめ、ブライン(100mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を用いて溶出した。これにより、5.8g(66%)のベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 549.20 [M+1] +.
工程3：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタ
ノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸の調製。
Figure 2023159166001263
50mlの丸底フラスコにおいて、ベンジル (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸塩 (500mg、0.91mmol、1.00当量)のメタノール (15mL)の溶液に、窒素雰囲気下でPd/C (10％、100mg)を加えた。次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を室温で16時間、水素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライト床を通してろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、273mg(65%)の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸を無色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 459.30 [M+1] +.
工程4：tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバ
モイル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩の調
製。
Figure 2023159166001264
25mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,
3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸(930mg、1当量)、(2R)-2-アミノ-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エタン-1-オール塩酸塩(550 mg)、HATU(930 mg)、DIEA(1g)のDMF(5mL)の溶液を入れた。得
られた溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を水（80mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:0)を用いて溶出した。これにより、460mgのtert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]
エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩を明黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 675.20 [M+1] +.
工程5：4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-
ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホル
ムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸の調製。
Figure 2023159166001265
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-[[(1R)-2-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カル
バミン酸塩(840mg、1.24mmol、1当量)、オキソラン-2,5-ジオン(623mg、6.23mmol、5.00
当量)、トリエチルアミン (380mg、3.76mmol、3.02当量)のジクロロメタン(20mL)の溶液
を入れた。これに続けて、室温でDMAP (460mg、3.77mmol、3.03当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。混合液を水（30mL）で希釈し、ジクロロメタン（25mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残
留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、800mg（82.94％）の4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸を明黄色油状物として得
た。LC/MS (ESI) m/z: 775.25[M+1] +.
工程6：(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムア
ミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩の調製。
Figure 2023159166001266
50mLの丸底フラスコに、4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニ
ル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸 (800mg、1.03mmol、1当量)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-アミン塩酸塩(2.1g
、2.03mmol、1.96当量)、DIEA(540mg、4.18mmol、4.05当量)のDMF (10mL)の溶液を入れた。これに続けて、室温でBOP (900mg、2.03mmol、1.97当量)を添加した。得られた溶液を
室温で2時間攪拌した。混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した
。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラム
に充填させた。これにより、1.8g（99.24％）の(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-
ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩を黄色油状物として得た。
工程7：(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ
ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオ
キサヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩の調製。
Figure 2023159166001267
100mLの丸底フラスコに、(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタ
ヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩(1.8g、1.02mmol、1当量)のジオキ
サン(20mL)の溶液を入れた。上記に、HCl/ジオキサン(20mL、4mol/L)を加えた。得られた溶液を室温で1時間、塩酸ガス雰囲気下で攪拌した。混合液を濃縮した。これにより、1.6g（98.90％）の(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニ
ル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ド
コサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 772.30 [M/2+1] +.
工程8：(R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フル
オロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩の調製。
Figure 2023159166001268
25mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロ
リジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(280mg、0.378mmol、1当量)、(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタ
ヘキサコンタン-67-イル)カルバモイル]プロパン酸塩塩酸塩(600mg、0.380mmol、1.00当
量)、DIEA(200mg、1.547mmol、4.09当量)のDMF(6mL)の溶液を入れた。これに続けて、室
温でBOP (330mg、0.746mmol、1.97当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し
、次いで濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、114.6mg（13.37％）の(R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキ
シピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2264.7 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 3H), 5.32-5.14 (m, 2H), 4.64-4.63 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 3H), 3.68-3.51 (m, 109H), 3.47-3.36 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 7H), 2.54-2.42 (m, 7H), 2.37-2.10 (m, 5H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 9H).
(R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル 68-メチル-69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩(例示的化合物842)の例示的合成。
Figure 2023159166001269
工程1：(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムア
ミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59, 62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩の調製。
Figure 2023159166001270
100mLの丸底フラスコに、4-[(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エトキシ]-4-オキソブタン酸 (1.11g、1.432mmol、1.00当量)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザノナヘキサコンタン(1.45g、1.430mmol、1当量)、DIEA(0.37g、2.863mmol、2.00当量)、BOP(0.76g、1.718mmol、1.20当量)のDMF(50mL)の溶液を入れた。得られた混合液を室温で1時間、攪拌した。次いで混合液を50mLの水で希釈し、ジクロロメタン（100mLx2）で抽出した。有機層を一つにまとめ、減
圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いて溶出した。これにより、1.56g(61.60%)の(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59, 62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩
を白色固形物として得た。
工程2：(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ
ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオ
キサヘプタヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩の塩酸塩の調製。
Figure 2023159166001271
100mLの丸底フラスコに、(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタ
ヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩(1.0g、0.565mmol、1当量)の50mLのジオキサンの溶液を入れた。これに続いて、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4.0M、10mL)を加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。こ
れにより、850.0mg(94.49%)の(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノ
イル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル 3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩の塩酸塩を無色油状物として得た。
工程3：(R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フル
オロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フ
ェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル 68-メチル-69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩の調製。
Figure 2023159166001272
100mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(417.9mg、0.565mmol、1.00当
量)、(2R)-2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロ
リジン-2-イル]ホルムアミド]-2-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル3-[(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ
ヘプタヘキサコンタン-67-イル)(メチル)カルバモイル]プロパン酸塩塩酸塩(900.0mg、0.565mmol、1当量)、DIEA (146.0mg、1.130mmol、2.00当量)、BOP(299.8mg、0.678mmol、1.20当量)のDMF(30mL)の溶液を入れた。得られた混合液を室温で1時間、攪拌した。次いで
混合液を50mLの水で希釈し、ジクロロメタン（100mLx2）で抽出した。有機層を一つにま
とめ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いて分取HPLCにより精製した：カラム：X select CSH OBD Column 30*150mm 5um n; 移動相A:水(0.1%FA)、移動相B: ACN;
流速：60mL/分；勾配:11分間で15%B～38%B; 254/220nm; Rt:10.27分。これにより、200.3mg（7.23％）の(R)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イ
ル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチ
ルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル 68-メチル-69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサ-68-アザドヘプタコンタン-72-酸塩を固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2278.71 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60-8.53 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 3H), 3.72-3.38(m, 105H), 3.26-3.15 (m, 7H) , 3.02-2.95 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H),2.34-1.91 (m, 6H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.31-1.19 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 2-((69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-イル)オキシ)酢酸塩（例示的化合物815）の例示的合成
工程1：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(例示的化合物227)の調製。
Figure 2023159166001273
8mLの管に、2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イ
ル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリ
ジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)酢酸(111mg、0.15mmol、1当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(84mg、0.18mmol、1.20当
量)、DIEA(77.5mg、0.60mmol、4.00当量)、DMF(2mL)、BOP(79.6mg、0.18mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈し、
ジクロロメタン/メタノール（10/1、50mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機
層をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、81.9mg(47.37%)の(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-
イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。LC/MS (ESI) m/z: 1152.20 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.21 (d, J=53.7 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 4H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.91-3.70
(m, 4H), 4.63-3.35 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.72-2.46 (m, 13H), 2.27-1.95 (m, 6H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.04 (m, 9H).
工程2：69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-酸の調製。
Figure 2023159166001274
1Lの丸底フラスコに、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-オール (8g、7.99mmol、1当量)、TEA(2.22mL、15.97mmol、2.00当量)、DMAP(2.93g、23.98mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(250mL)、テトラヒドロフラン(30mL)を入れ、混合液を10分間攪拌した。これに続いて、1,4-ジオキサン-2,6-ジオン(4.64g、39.98mmol、5.00当量)を攪拌しながら加えた。得られた溶液
を16時間、油槽中、35℃で攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン（800mL）で希釈し
、NH4Cl（800mLx2）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、8.90g(99.69%)の69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-酸を黄色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 559.30 [M/2+1]+.
工程3：(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 2-((69-
オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコ
サオキサヘプタコンタン-70-イル)オキシ)酢酸塩の調製。
Figure 2023159166001275
100mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメ
チルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド (300mg、0.26mmol、1当量)、ジクロロメタン(20mL)を入れた。混合液に、69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-テトラコサオキサトリヘプタコンタン-73-酸(1.31g、1.17mmol、4.50当量)、DMAP(285.9mg、2.34mmol、9.00当量)、およびEDCI(449mg、2.34mmol、9.00当量)を3時間で3回に分けて加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。これに続いて、DMAP (636.6mg、5.21mmol、20.01当量)の残りを4回に分けて4時間で加えた。得られた溶液を攪拌しながら室
温でさらに2時間反応させた。得られた溶液を濃縮し、残留物をNH4Cl(300mL)で希釈した
。混合液をEtOAc/THF（10/1、300mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をNH4Cl(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、125.8mg(21.46%)の(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセ
トアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 2-((69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-イル)オキシ)酢酸塩を
暗黄色の半固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2251.46 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.04-6.99 (m,
3H), 5.43 (s , 1H), 5.21 (d, J=52.5 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.35-4.18 (m, 9H), 3.86-3.68 (m, 7H), 3.64-3.62 (m, 78H), 3.55-3.44 (m, 7H),
3.37 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.51-2.43 (m, 11H), 2.26-2.19 (m, 5H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 9H).
(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジ
ン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,71-トリコサオキサ-68-アザトリヘプタコンタン-73-酸塩（例示的化合物814）の例示的合成
工程1：2-(2-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモ
イル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-2-オキソエトキシ)酢酸の調製。
Figure 2023159166001276
30mLの密閉管に、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (230mg、0.20mmol、1当量)、Et3N(40.4mg、0.40mmol、2.00当量)、DMAP(73mg、0.60mmol、2.99当量)、ジクロロメタン(8mL)、テトラヒドロフラン(2mL)を入れ、混合液を10分間攪拌した。これに続いて、1,4-ジオキサン-2,6-ジオン(116.1mg、1.00mmol、5.01当量)を攪拌しながら加えた。得られた溶液を16時間、油槽中
、35℃で攪拌した。得られた溶液をジクロロメタン/メタノール（10/1、200mL）で希釈し、飽和NH4Cl水溶液（100mLx2）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、79.6mg(31.44%)の2-(2-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセト
アミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-2-オキソエトキシ)酢酸を明黄色固形
物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 1268.20 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.63-7.60
(m, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.50 (s , 1H), 5.26 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 7H), 4.42-4.29 (m, 4H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 3H), 3.61-3.44 (m, 6H), 3.17 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
工程2(3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,71-トリコサオキサ-68-アザトリヘプタコンタン-73-酸塩の調製。
Figure 2023159166001277
50mLの丸底フラスコに、2-(2-[[(3R,5S)-1-[(2S)-2-[2-(4-[[1-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)アセト
アミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-5-([[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-3-イル]オキシ]-2-オキソエトキシ)酢酸(761mg、0.60mmol、1当量)、2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65-ドコサオキサヘプタヘキサコンタン-67-アミン塩酸塩(1.244g、1.20mmol、2.00当量)、DIEA(310mg、2.40mmol、4.00当量)、DMF(15mL)、BOP(398mg、0.90mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を水（200mL）で希釈し、酢酸エチル/THF（10/1、300mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層をNH4Cl（300mL×2)で
洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、238.0mg(17.63%)の3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-5-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル 69-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,71-トリコサオキサ-68-アザトリヘプタコンタン-73-酸塩を黄色固形物
として得た。LC/MS (ESI) m/z: 2250.47 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H),7.338-7.33 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 5.44 (s , 1H), 5.23 (d, J=54.2 Hz, 1H), 4.9-4.75 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.82-3.48 (m, 91H), 3.39 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 11H), 2.27-2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 4H), 0.94 (s, 9H).
2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリ
ジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-
ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベン
ジル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩（例示的化合物813）の例示的合成
工程1：メチル 2-([ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-5-ブロモ安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166001278
250mLの丸底フラスコに、メチル 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)安息香酸塩(3.5g、11.36mmol、1当量)、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]カルバミン酸塩(2.65g、12.20mmol、1.07当量)およびメチルエチルケトン(120mL)を室温で加えた。攪拌混合液に、炭
酸セシウム(3.7g、11.36mmol、1.00当量)を室温で数回に分けて加えた。得られた混合液
を16時間、70℃で攪拌した。得られた混合液を濾過した。ろ過液を減圧下で濃縮させた。得られた混合液を水（200mL）で希釈した。水層を、酢酸エチル（60mLx3）で抽出した。
結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル/石油エーテル（1：10）で溶出させ、メチル 2-([ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-5-ブロモ安息香酸塩(4.25g、84.16％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 465.90 [M+23] +.
工程2：メチル 2-([ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)安息香酸塩の調製。
Figure 2023159166001279
250mLの丸底フラスコに、メチル 2-([ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-5-ブロモ安息香酸塩(25g、56.27mol、1当量)、4-メチル-1,3-チアゾール(12g、120mmol)、DMF(50mL)、および酢酸カリウム(25g、254.73mmol、4.53当量)を室温で加えた。混合
液に、窒素雰囲気下、室温で、Pd(OAc)2(2.5g、0.01mmol)を加えた。得られた混合液を、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。得られた混合液を水（50mL）で希釈した。水層を、酢酸エチル（60mLx4）で抽出した。得られた固形物を乾燥させた。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル/石油エーテル（3：1）で溶出させ、メチル 2-([ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]
アミノ]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)安息香酸塩(15g、57.63%)を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 463.10 [M+1] +.
工程3：tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[[2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバミン酸塩の調製。
Figure 2023159166001280
250mLの丸底フラスコに、メチル 2-([ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)安息香酸塩(360mg、0.78mmol、1当量)およびジクロロメタン(20mL、314.60mol、404.23当量)を室温で加えた。上記混合液に、DIBAl-H(3.3mL、19.68mmol、25.28当量)を-70℃で10分間にわたり数回に分けて加えた。得られた混合液をさらに1時間、-70℃で攪拌した。反応液を室温で塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチした。得られた混合液をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有
機層をブライン（20mLx1）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、ろ過液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶出させて、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[[2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチ
ル]カルバミン酸塩(120mg、35.48%)を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 335.00 [M-100] +.
工程4：[2-(アミノメチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタノール塩酸塩の調製。
Figure 2023159166001281
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-[[2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバミン酸塩(150mg、0.35mmol、1当量)およびHCl(4M)のジオキサン溶液(10.0mL、329.12mmol、953.46当量)を室温で加えた。得られた混合液を、室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、[2-(アミノ メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェ
ニル]メタノール塩酸塩(132mg、粗）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 234.95
[M+1]+.
工程5：tert-ブチルN-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-([[2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバ
モイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩の調
製。
Figure 2023159166001282
50mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-カルボン酸(750mg、1.64mmol、1当量)、DMF(10mL、0.14mmol、0.08当量)、HATU(750mg、1.97mmol
、1.21当量)、DIEA(840mg、6.50mmol、3.97当量)、および[2-(アミノメチル)-5-(4-メチ
ル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタノール塩酸塩(440mg、1.62mmol、0.99当量)を
室温で加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を水（60mL）で
希釈した。得られた混合液を酢酸エチル（25mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（15mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ろ過した後、ろ過液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル/石
油エーテル（1：0）で溶出させて、1.34g(121.41%)のtert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-([[2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチル-1,3-
チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバミン酸塩をオレンジ色の油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 675.15 [M+1] +.
工程6：[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチ
ルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミ
ド]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-
酸塩の調製。
Figure 2023159166001283
50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-([[2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニ
ル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カ
ルバミン酸塩(570mg、0.84mmol、1当量)、ジクロロメタン(20mL)を入れた。2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸(1.34g、1.27mmol、1.50当量)、DMAP(309.6mg、2.53mmol、3.00当量)、およびEDCI(485.6mg、2.53mmol、3.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をNH4Cl(400mL)で希釈した。混合液を酢酸エチル/THF（10/1、300mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。有機層を飽和NH4Cl 水溶液（300mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、910mg（62.79％）の[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩を黄色油状物として得た。
工程7：[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の塩酸塩の調製。
Figure 2023159166001284
100mLの丸底フラスコに、[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]ア
ミノ]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-2-イル]ホルムアミド]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプ
タコンタン-70-酸塩(950mg、0.55mmol、1当量)、ジオキサン/HCl (10mL)、(4Mのジオキサン溶液)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、850mg（99.82％）の[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル
ブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]メチル)-5-(4-メチル-1,3-
チアゾール-5-イル)フェニル]メチル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の塩酸塩を黄色油状物とし
て得た。
工程8：2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニ
ル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリ
コサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の調製。
Figure 2023159166001285
100mLの丸底フラスコに、2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-ジフルオロ-3-([[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]スルホニル]アミノ)ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピペリジン-1-イル)酢酸(408.8mg、0.55mmol、1当量)、[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル]ホルムアミド]メチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコンタン-70-酸塩の塩酸塩(850mg、0.55mmol、1.00当量)、DIEA(283.4mg、2.19mmol、3.97当量)、BOP(293mg、0.66mmol、1.20当量)、DMF(15mL)を入れた。得られた溶液を室温
で2時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル/THF(10/1、500mL)で希釈し、水(200mL)お
よびNH4Cl(飽和水溶液、200mL)で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、280.0mg(22.79%)の2-(((2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-ジフルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン)-1-スルホンアミド)ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-イ
ル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-トリコサオキサヘプタコ
ンタン-70-酸塩を明褐色固形物として得た。.LC/MS (ESI) m/z: 2223.44 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.61 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.44-7.33 (m,
4H), 7.04-6.97 (m, 3H), 5.27-5.15 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 81H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (m, 3H), 2.95-2.77 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 8H), 2.28-1.98 (m, 8H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.88-0.82 (m, 1H).
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
以下の実施例は、本開示の解説を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
以下の実施例は、本開示の記載を補完するために使用されるが、本開示を限定するものとしては決してみなされない。
アッセイおよび分解データ
標的タンパク質の分解に関する細胞アッセイのプロトコール(A375細胞)。A375細胞を12ウェルプレート中のATCC DMEM+10%FBS内で培養し、表1～41で指示された化合物、または0.1% DMSO溶媒対照群で16時間にわたって処理した。Cell Signaling溶解緩衝液(Cat# 9803)中でRocheプロテアーゼ阻害錠剤(Cat# 11873580001)を加えて回収し、溶解物を微量遠心分離により清澄化した。タンパク質をSDS-PAGEにより分離し、Invitrogen iBlotシステムを使用してニトロセルロース膜上に移した。BRAF(Santa Cruz Cat# 9002)、CRAF(BD Cat#610151)、およびPerk(Cell Signaling Cat#9106)についてイムノブロッティングを行った。GAPDH(Cat#)を負荷制御として使用した。定量化は、BiOrad Image Lab 5ソフトウェア
を使用して実施した。
標的タンパク質の分解に関するIn-Cell Western細胞アッセイのプロトコール(A375細胞)。A375細胞を96ウェルプレート中のATCC DMEM+10%FBS内で培養し、表43で指示された化
合物、または0.1% DMSO溶媒対照群で72時間にわたって処理した。細胞をPBSで1回洗浄し
、リン酸緩衝生理食塩水中で4%のPFAを使用して15分間、プレートに貼り付けた; PBS中、0.1%Triton-X-100を使用して1回洗浄し、5分間透過処理を行った; LICORブロッカー(カタログ番号927-50000)を用いて1回洗浄し、1時間ブロッキングした。次いで、細胞を、LICORブロッカー中、B-Raf抗体(Santa Cruz Cat# 9002)およびチューブリン抗体(Sigma #T6074)で18時間培養した。二次抗体(LICOR cat #926-32210および926-68071)を加える前に、
細胞を3回洗浄し、1時間培養した。細胞を3回洗浄し、LICOR Odysseyソフトウェアを使用して撮像した。
表1A、1B、1C、および1D(それぞれ図2A、2B、2C、および2D)の二官能性化合物は、本出願の特許請求の範囲に記載される二官能性化合物の例である。それらの一部は、細胞内でBRAFタンパク質の分解活性を示すかどうかを確認するために検証されており、その結果が表2A、2Bおよび2D（図3A、3Bおよび3D）のDC50列およびDmax列に記載されている。本明細書において、DC50は、細胞内のBRAFタンパク質濃度を、細胞をその化合物で培養する培地に追加された化合物濃度の関数として測定した投与反応曲線において、BRAF濃度レベルが最大レベルおよび最小レベルの中間点に達する化合物濃度であり、またDmaxは、化合物濃度を変化させることによって達成可能な最大タンパク質分解レベルである。これらの表の多くの化合物には、DC50およびDmaxの値または範囲が全く記載されていないが、これは、それらが試験または合成されていないか、またはそれらが仮想例であるためのいずれかで
ある。
プロドラッグの半減期および放出率に関するプロトコール。鎖長異性体は、クロマトグラフィー分離中の保持時間がわずかに異なっており、それにより、所望のPEG鎖長が富化
された混合物が提供される。したがってクロマトグラフィー分離は、均質な鎖長産物の分離は提供しない。さらにLCMSによるペグ化サンプルの分析によって、MS信号が報告されているHPLCピーク内の時点に応じて、または質量信号が平均される間隔に応じて、わずかに異なる鎖長の混合物が示されている。
鎖長異性体の混合物であるペグ化化合物について、表2CのMSデータは、特定の化合物の鎖長(例えば、n=22)に対して計算された質量に厳密に適合するシグナルを報告している。
炭素13および重水素の天然存在度(それぞれ約1%の桁で)により、プロドラッグのサイズ(MWは約2000)の有機分子は、それらの中に炭素13原子または重水素原子を含有する可能性が高い。したがって、これらの分子に対する最も強い質量スペクトル信号は、炭素12およびH-1と仮定する[M+H]+イオンの計算質量よりも一単位重い。最も軽い同位元素ピーク(全て炭素12およびH-1)は、すべてのサンプルで観察可能であり、データ表に報告されている。
例えば本開示のプロドラッグなどの大型分子は、典型的には、および当業者により予測されるように、一重プロトン化イオン、二重プロトン化イオン、および三重プロトン化イオンに対するm/z信号を示す。[M+H]+、[M+2H]2+、および[M+3H]3+。一重電荷[M+H]+イオ
ンのMS信号は、多くの場合、二重電荷イオンおよび三重電荷イオンよりも弱い。
表1CのPEG化プロドラッグの名称は、Chemdraw Pro(バージョン18.0)によって生成され
た。当該名称はn=22の鎖長型に対する名称であり、鎖長の混合物を表していない。表2Cにある。
本開示のPEG-プロドラッグを、複数種のヘパリン安定化血漿で処理し、親薬剤の放出速度を試験した。
本発明のPEGプロドラッグからの親薬剤の放出速度を決定するためのプロトコール:被験化合物のストック溶液をDMSO中で調製し、1mMの最終濃度まで希釈した。1mMのロバスタチンおよびプロパンテリンのワーキング溶液を、DMSOおよびアセトニトリルでそれぞれ調製した。プロパンテリンおよびロバスタチンを陽性対照として使用した。この1mMストック
溶液の2.5μLを、497.5μLの結晶に添加して、最終濃度5μMとした。有機溶媒の最終濃度は0.5%であった。アッセイは二重に実施された。反応サンプルを、水浴中、約60rpm、37
℃でインキュベートした。プロドラッグサンプルについては、0、2、5、15、30、120、300および1440分の反応サンプルから50μLの分注物が採取された。中間体または親の標準については、0分の反応サンプルから50μLの分注物が採取された。pH値は、インキュベーションの前後に測定された。
内部標準(IS、200ng/mL)を含有する7体積の冷アセトニトリルの添加によって反応は停
止された。あるいは、0.1％ギ酸を含むメタノールを、アセトニトリルから沈殿した化合
物に使用した。
すべてのサンプルを2分間ボルテックスし、続いて3220gで30分間、遠心分離を行ってタンパク質を沈殿させた。100μLの上清を新しいプレートに移した。上清を、LC-MS信号の
応答およびピーク形状に従って超純水で希釈した。サンプルをLC-MS/MSにより分析した。
LCシステム:ESIインターフェースを有する、AB Inc(カナダ)のShimadzu Triple Quad 6500+ Low Mass、カラム温度:40℃、注入量:10μL、カラム:プレガードカラムと連結され
たXSelect Hss T3 2.5μ(2.1×30mm)カラムXP、移動相:0.1% ギ酸(B)のアセトニトリル
溶液、および0.1% ギ酸の水溶液(A)。
すべての計算は、Microsoft Excelを使用して行われた。各時点でのプロドラッグの残
留百分率は、抽出されたイオンクロマトグラムからのピーク面積比によって決定した。中間体または親(μM)の出現は、それぞれプロドラッグサンプルの中間体または親、および
中間体標準または親標準のピーク面積比により計算された。
図4、5、6A、6B、6C、7、8A、8B、9A、9B、および10の概要。例えば化合物512など、PTM-IIaおよびPTM-IIbを含む二官能性化合物は、ベムラフェニブに対して感受性（クラス1
）および非感受性（クラス2およびクラス3）のBRAF変異体の標的化分解を誘導する。変異型BRAFを分解することによりMAPKが抑制され、癌細胞の成長を停止させることができる。野生型BRAFは、本開示の二官能性化合物と係合して三つ組複合体を形成する能力があるにもかかわらず、分解から免れる。Cullin2の非効率的なリクルートが、この実験結果を原
因である可能性がある。誘導性の分解は、ベムラゲニブ耐性を克服するための戦略となり得る。
表1A。本開示の例示的なタンパク質標的化部分および化合物(図2Aを参照)。
表1B。本開示の例示的なタンパク質標的化部分および化合物(図2Bを参照)。
表1C。本開示の例示的なタンパク質標的化部分および化合物（図2Cを参照）。
表1D。本開示の例示的なタンパク質標的化部分および化合物（図2Dを参照）。
表2A。表1Aの例示的な化合物の分解データ(図3Aを参照)。
表2B。表1Bの例示的な化合物の分解データ(図3Bを参照)。
表2C。表1Cの例示的な化合物の分解データ(図3Cを参照)。
表2D。表1Dの例示的な化合物の分解データ(図3Dを参照)。
本開示の具体的な実施形態
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれら実施形態は、以下に続く実施形態において列挙される特性のすべてを規定されるように含み得る。適切な場合、以下の実施形態はさらに、任意の以下の実施形態に列挙される特性を包括的に、または代替的に含み得る。
任意の態様または実施形態において、本明細書は、以下の例示的なRAF二官能性分子（
表1A、1B、1Cの化合物、すなわち表1A、1B、1C、またはそれらの組み合わせの化合物のいずれか一つ）を、その塩、プロドラッグ、多形体、アナログ、誘導体、および重水素化型を含み、提供するものである。
よって本明細書は、表1A～1Cの化合物のいずれか一つ(すなわち、表1A、1B、1Cの化合
物またはそれらの組み合わせのいずれか一つ）の構造を含む化合物、当該化合物を含む治療用組成物、および本明細書に記載される使用方法を提供するものである。

Claims (42)

  1. 以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって：
    ULM―L―PTM,
    式中：
    前記ULMは、Ｅ3ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分
    であり、
    前記PTMは、急速進行性線維肉腫（RAF：rapidly accelerated fibrosarcoma）タンパク質標的化部分を含む低分子であり、および
    前記Lは、前記ULMと前記PTMとを結合する結合部分または化学結合部分である、二官能
    性化合物。
  2. 前記E3ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォンヒッペル-リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、mouse double-minute homolog2(MLM)、およびIAP(ILM)からなる群から選択されるE3ユビキチンリガーゼを標的とする、請求項1に記載の二官能性化合物。
  3. 前記PTMが、以下の化学構造PTM-IaまたはPTM-Ibにより表され：
    Figure 2023159166001286
    式中：
    二重破線の結合は芳香族結合であり、
    VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTMは、以下の組み合わせのうちの一つであり：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C; C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C; N、CH、C、CH、C; C、CH、C、CH、N; N、N、C、CH、C; N、CH、C、N、C; C、CH、C、N、N; C、N、C、CH、N; C、N、C、N、C；およびC、N、N、N、C;
    XPTM35、XPTM36、XPTM37、およびXPTM38は、CHおよびNから独立して選択され；
    RPTM1は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM
    ’、MLM’、またはその組み合わせに共有結合され、
    RPTM2は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、
    アリールまたは複素環であり；
    RPTM2aおよびRPTM2bは、水素、OH、ハロゲンであり；
    RPTM3は、存在しないか、または水素、アリール、メチル、エチル、他のアルキル、環
    状アルキル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
    RPTM4は、水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、
    アリールまたは複素環であり；および
    RPTM5は、以下からなる群から選択される、請求項1または2に記載の二官能性化合物。
    Figure 2023159166001287
  4. 前記PTMが、以下の化学構造PTM-IIaまたはPTM-IIbにより表され：
    Figure 2023159166001288
    式中：
    XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5およびXPTM6は、CHまたはNから独立して選択され
    ；
    RPTM5aは、H、任意で置換されるアミド(例えば、アルキル基、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基で任意に置換される)、任意で置換されるアミン、
    Figure 2023159166001289
    Figure 2023159166001290
    RPTM5bは、水素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    RPTM6aおよびRPTM6bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキルから選択され；
    RPTM6は、以下の群のいずれかであり：存在しない、水素、ハロゲン、アリール、メチ
    ル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環；
    RPTM6cは、水素、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
    RPTM7は、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、またはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アル
    キル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
    RPTM8、RPTM9またはRPTM10は独立して、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、OCH3、NHCH3 またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2
    は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；および
    RPTM11は、存在しないか、または水素、ハロゲン、メチル、エチル、OCH3、NHCH3、ま
    たはM1-CH2-CH2-M2であり、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環
    状アルキル、アリールまたは複素環であり；
    RPTM8、RPTM9、またはRPTM10のうちの少なくとも一つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはそれらの組み合わせに
    共有結合するように改変され、またはRPTM8、RPTM9、およびRPTM10のうちの二つが改変されて、化学リンカー基を伴う多環式（例えば、二環式）縮合環を形成する、請求項1また
    は2に記載の二官能性化合物。
  5. RPTM9が共有結合位置であるとき、RPTM7およびRPTM8は、RPTM7およびRPTM8が付着する
    環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、または
    RPTM8が共有結合位置であるとき、RPTM9およびRPTM10は、RPTM9およびRPTM10が付着す
    る環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、または
    RPTM10が共有結合位置であるとき、RPTM8およびRPTM9は、RPTM8およびRPTM9が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、請求項4に記載の二官能性化合物。
  6. 前記PTMが、以下の化学構造PTM-IIIにより表され：
    Figure 2023159166001291
    式中：
    XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20は独立して、CHまたはNであり；
    RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19は独立して、存在しないか、または水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、メチル、エチル、その他のアルキル、OCH3、NHCH3またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；
    RPTM20は、四つ未満の非水素原子を含有する小さな基であり、
    RPTM21は、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、iso-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル
    、シクロペンチル、シクロヘキシル、OCH3、NHCH3、ジメチルアミノまたはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OまたはNHであり、M2は水素、アルキル、環状アルキル、アリールまたは複素環であり；および
    RPTM12、RPTM13およびRPTM16のうち少なくとも1つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはその組み合わせに共有結合されるように改変される、請求項1または2に記載の二官能性化合物。
  7. RPTM12が共有結合位置であるとき、RPTM13およびRPTM14は、RPTM13およびRPTM14が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合され、ならびに／またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15およびRPTM16が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、
    RPTM13が共有結合位置であるとき、RPTM12およびRPTM16は、RPTM12およびRPTM16が付着
    する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合され、ならびに／またはRPTM15およびRPTM16は、RPTM15およびRPTM16が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、または
    RPTM16が共有結合位置であるとき、RPTM12およびRPTM13は、RPTM12およびRPTM13が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合され、ならびに／またはRPTM13およびRPTM14は、RPTM13およびRPTM14が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、請求項6に記載の
    化合物。
  8. 前記PTMが、以下の化学構造PTM-IVaまたはPTM-IVbにより表され：
    Figure 2023159166001292
    式中：
    XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34は独立して、CHまたはNであり；
    RPTM22は、以下からなる群から選択され：
    Figure 2023159166001293
    RPTM25aおよびRPTM25bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)から選択され；
    RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32は独立して、存在しないか、または結合、水素、ハロゲン、アリール(任意で置換される)、ヘテロアリール(任意で
    置換される)、シクロアルキル(任意で置換される)、複素環(任意で置換される)、メチル
    、エチル(任意で置換される)、その他のアルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはM1-CH2-CH2-M2からなる群から選択され、式中、M1はCH2、OおよびNHであり、M2は水素、アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、環状アルキル(任意で置換
    される)、アリール(任意で置換される)または複素環(任意で置換される）であり；および
    RPTM25は、存在しないか、または水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはSCH3から選択され；
    RPTM26は、存在しないか、または水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはSCH3から選択され；
    RPTM27は、存在しないか、または水素、ハロゲン、C1-C6アルキル(直鎖、分枝鎖、任意で置換される)、OCH3、NHCH3またはSCH3からなる群から選択され；および
    RPTM24、RPTM29およびRPTM32のうち少なくとも一つは、ULM、化学リンカー基(L)、CLM
    、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’、またはその組み合わせに共有結合されるように改変される、請求項1または2に記載の二官能性化合物。
  9. RPTM24が共有結合位置であるとき、RPTM31およびRPTM32は、RPTM31およびRPTM32が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合され、またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29およびRPTM30が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、または
    RPTM29が共有結合位置であるとき、RPTM24およびRPTM32は、RPTM24およびRPTM32が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合され、
    ならびに／またはRPTM31およびRPTM32は、RPTM31およびRPTM32が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、または
    RPTM32が共有結合位置であるとき、RPTM24およびRPTM29は、RPTM24およびRPTM29が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合され、ならびに／またはRPTM29およびRPTM30は、RPTM29およびRPTM30が付着する環を有する二環式基を形成するようなやり方で、共有結合を介して互いに結合される、請求項8に記載の
    二官能性化合物。
  10. 前記PTMが、以下の化学構造PTM-Vaにより表され：
    Figure 2023159166001294
    式中：
    XPTM35、XPTM36、XPTM37、XPTM38、およびXPTM39は独立して、CHまたはNであり；
    RPTM33は、ハロゲンまたは直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4ハロアルキルであり；
    RPTM34、RPTM35、RPTM36、RPTM37、およびRPTM38はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル)から選択され；
    RPTM39は、任意で置換されるC4-C7ヘテロシクロアルキル(例えば、任意で置換されたC5またはC6のヘテロシクロアルキル)であり; および
    Figure 2023159166001295
    は、ULM、化学リンカー基(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM
    ’、またはその組み合わせとの結合点である、請求項1または2に記載の二官能性化合物。
  11. 前記PTMが、PTM-1、PTM-2、PTM-3、PTM-4、PTM-5、PTM-6、PTM-7、PTM-8、PTM-9、PTM-10、PTM-11、PTM-12、およびPTM-13からなる群から選択される、請求項1～10に記載の二
    官能性化合物。
    Figure 2023159166001296
    Figure 2023159166001297
  12. 前記ULMが、以下からなる群から選択され：
    Figure 2023159166001298
    式中、R14aはメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項1～11のいずれかに記載の二
    官能性化合物。
  13. ULMが、以下により表される化学構造を有するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)リガーゼ
    結合部分(VLM)であり、
    Figure 2023159166001299
    式中：
    X1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群
    から選択され；
    RY3、RY4はそれぞれ独立して、H、直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル（1個以上のハロで任意で置換される）、任意で置換されるC1-6アルコキシル（例えば、0～3個のRP基により任意で置換される）の群から選択され；
    RPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oから選択され；
    W3は、任意で置換されるT、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で
    置換されるT-二ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-T-二複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
    式ULM-aのX3は、C=O、R1、R1a、R1bであり；
    R1、R1a、R1bはそれぞれ、H、1つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直
    鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から独立して選択され；
    Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基の
    それぞれ一つは、ハロゲン、メチル、任意で置換されるアルコキシ、1つ以上のハロゲン
    、C(O) NR1R1a 、またはNR1R1a、または任意で置換される複素環を形成するよう結合されるR1およびR1aにより任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または-OH
    基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一個または二個の置換基で任意で置換され、および
    nは、0～6であり、
    W4は、
    Figure 2023159166001300
    であり、
    R14a、R14bは各々独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、任意で
    置換されるヒドロキシルアルキル、-(CH2)m’C(=O)(CH2)m’C(=O)(OH)、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、または酸素
    で置換される一個以上の炭素を任意で有する任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキルの群から選択され；
    R1は、H、1個以上のハロで任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基
    、または-OH基であり；
    各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
    W5は、任意で置換されるフェニル、任意で置換される5～10員のヘテロアリールの群か
    ら選択され；
    W6は、任意で置換される8～14員の二環式複素環であり；
    R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアル
    キル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；および
    破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項1
    ～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  14. ULMが、以下により表される化学構造を有するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)リガーゼ
    結合部分(VLM)であり、
    Figure 2023159166001301
    式中：
    W3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
    Figure 2023159166001302
    の群から選択され；
    R9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロ
    アルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意
    で置換されるシクロアルキルを形成し；
    R11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換される
    ヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
    Figure 2023159166001303
    の群から選択され；
    R12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
    R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
    R1は、H、1個以上のハロで任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル基
    、または-OH基であり；
    R14a、R14bは各々独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルコキシ、(CH2)m
    ’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、任意で置換されるヒドロキシルアルキル、-(CH2)m’C(=O)(CH2)m’C(=O)(OH)、または酸素
    で置換される一個以上の炭素を任意で有する任意で置換されるアルキルの群から選択され；
    各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
    W5は、任意で置換されるフェニル、または任意で置換される5～10員のヘテロアリール
    の群から選択され；
    R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
    各R16は独立して、H、CN、ハロ、酸素原子で置換される一個以上の炭素原子を任意で有する任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され；
    oは、0、1、2、3、または4であり；
    R18は、H、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から独立して選択され；および
    pは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM (ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合す
    る化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物
    。
  15. 前記ULMが、以下の群から選択される化学構造を有し：
    Figure 2023159166001304
    式中：
    R1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
    R14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒ
    ドロキシメチル、エチル、イソプロピル、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、またはシクロプロピルであり；
    各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
    R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換さ
    れるアリール、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Xは、C、CH2、またはC=Oであり、
    R3は、結合、または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり、および
    式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM （ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方を前記ULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  16. 前記ULMが、以下の化学構造に従う基を含み：
    Figure 2023159166001305
    式中：
    R14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒド
    ロキシメチル、エチル、イソプロピル、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’OCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、(CH2)m’OCOCH2(CH2)m’CO(CH2)m’OH、またはシクロプロピルであり；
    各m’は、それぞれ1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)であり；
    R9はHであり；
    R10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロ
    ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
    R11は、
    Figure 2023159166001306
    任意で置換されるヘテロアリール、
    Figure 2023159166001307
    pは、0、1、2、3、または4であり；および
    各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるア
    ルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
    R12はH、C=Oであり、
    R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；
    R15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置
    換されるアリール、任意で置換されるシクロヘテロアルキル、
    Figure 2023159166001308
    Figure 2023159166001309
    破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM （ULM’)、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方を前記ULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す、請求項1～11のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
  17. 前記ULMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソ
    スター、またはその誘導体からなる群から選択されるセレブロンE3リガーゼ結合部分（CLM)である、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  18. 前記ULMが、以下により表される化学構造を有するCLMであり：
    Figure 2023159166001310
    式中：
    Wは、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、およびN-アルキルからなる群から選択され；
    W3は、CまたはNから選択され；
    各Xは、存在しないか、またはO、SおよびCH2からなる群から独立して選択され；
    Yは、CH2、－C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキ
    ル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
    Zは、存在しないか、またはO、SおよびCH2からなる群から選択され；
    GおよびG’は独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル、OH、-(CH2)n’-O-P(=O)(O-C1-6アルキル)(OH)、-(CH2)n’-O-P(=O)(O-C1-6アルキル)2、-(CH2)n’-O-P(=O)(OH)2、-CH2OCOO(CH2CH2O)n”CH3、R’OCOOR、R’OCONRR”、任意でR’で置
    換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルからなる群から選
    択され；
    n”は、8～35の整数(例えば、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34または35）であり；
    Q1、Q2、Q3、およびQ4は各々独立して、H、R、NまたはN-オキシドから独立して選択さ
    れる基で置換される炭素Cを表し；
    Aは独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
    Rは、ハロゲン、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)n’R”、任意で置換されるアリール（例えば、任意で置
    換されるC5-C7アリール）、任意で置換されるアルキル-アリール（例えば、任意で置換されるC1-C6アルキル、任意で置換されるC5-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含むアルキル-アリール）、任意で置換されるヘテロアリール（例え
    ば、任意で置換されるC5-C7ヘテロアリール）、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル（例えば、一つ以上のハロゲン、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアル
    キル）、またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で任意で置換されるC1-C6の直鎖状または分枝鎖状のアルキル）、任意で置換されるアルコキシル基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ、ペントキシまたはヘキソキシ；ここで前記アルコキシルは、一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3－C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換され
    得る）、任意で置換される
    Figure 2023159166001311
    （例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換される
    Figure 2023159166001312
    （例えば、任意で一つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル（例えば、C3-C6シクロアルキル）またはアリール（例えば、C5-C7アリール）で置換される）、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるC3-C7
    シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例えば、任意で置換されるC3-C7
    ヘテロシクリル）、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’
    )R”、-SF5および-OCF3を含み、式中、少なくとも一つのRは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM’（例えば、CLM’は、第一のCLMと同じまたは異なる構造を有する追加のCLM
    である）、またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変され；
    x、y、およびzの各々は独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり；
    式（a）～式（f）のn’およびnは、各々独立して、1～10（例えば、1～4、1、2、3、4
    、5、6、7、8、9、または10）の整数であり；
    R’およびR”は独立して、H、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル、任
    意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環、-C(=O)R、任意で置換されるヘテロシクリルからから
    なる群から選択され；
    Figure 2023159166001313
    Figure 2023159166001314
    は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  19. 前記ULMが、以下により表される化学構造を有するCLMであり：
    Figure 2023159166001315
    式中：
    Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され；
    Aは独立して、H、メチル、または任意で置換されるアルキル（例えばC1～C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖））から選択され；
    式(g)のRは独立して、H、O、OH、N、NH、NH2、ハロゲン、メチル、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のアルキル（例えば、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキル）、任意で置換されるC1-C6アルコキシ、任意で置換されるシクロアルキル（例えば、任意で置換されるC3-C7シクロアルキル）、任意で置換されるヘテロシクリル（例
    えば、任意で置換されるC3-C7ヘテロシクリル）、任意で置換されるアルキル-アリール（例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリールまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-アルキル-アリール）、任意で置換されるアリール（例えば、C5-C7アリール）
    、アミン、アミド、またはカルボキシから選択され；
    式(g)のnは、1～4の整数(例えば、1、2、3、または4)を表し、式中、少なくとも一つのR(例えば、O、OH、N、NH、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-アルキル-アリール(例えば、C1-C6アルキル、C4-C7アリール、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む-アルキル-アリール）、アリール（例えば、C5-C7アリール）、アミン、アミ
    ド、またはカルボキシのうちの少なくとも一つ）は、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合されるように改変され；および
    Figure 2023159166001316
     は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  20. 前記ULMが、以下により表される化学構造を有するCLMであり：
    Figure 2023159166001317
    Figure 2023159166001318
    Figure 2023159166001319
    Figure 2023159166001320
    式中：
    Wは独立して、CH2、O、CHR、C=O、SO2、NH、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヘテロシクロアルキル、およびN-アルキルから選択され；
    Q1、Q2、Q3、Q4、Q5は各々独立して、H、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択さ
    れる基で置換される炭素CまたはNを表し；
    R1は、存在しないか、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
    R2は、存在しないか、H、OH、CN、C1-C3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択され；
    R3は、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例
    えば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコ
    キシルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
    R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
    R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’、CN、OH、CF3であり；
    Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
    X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
    R’は、H、OH、ハロゲン、アミン、シアノ、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換
    アルキル（例えば、置換されるC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されるC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
    nは、0～4であり；
    Figure 2023159166001321
    は、一重結合または二重結合であり；および
    前記CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  21. 前記ULMは、置換イミダゾリン、置換スピロ－インドリノン、置換ピロリジン、置換ピ
    ペリジノン、置換置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンからな
    る群から選択される化学部分を伴う(MDM2)結合部分(MLM)であり；または
    前記ULMは、アミノ酸のアラニン(Ａ)、バリン(Ｖ)、プロリン(Ｐ)、およびイソロイシ
    ン(Ｉ)またはそれらの非天然型模倣体を含むIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分(ILM)で
    ある、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  22. 前記ULMが、AVPIテトラペプチド断片またはその誘導体を含むIAP E3ユビキチンリガー
    ゼ結合部分（ILM)である、請求項1～11のいずれかに記載の二官能性化合物。
  23. (i)前記化学リンカー基(L)が、化合物307-873のリンカーから選択され、(ii)前記ULMが、化合物307-873のULMから選択され、(iii)前記PTMが、化合物307-873のPTMから選択され、(iv)前記化合物が、化合物796-873のPTMから選択されるプロドラッグ化学部分をさらに含む、または（v）それらの組み合わせ、のうちの少なくとも一つである、請求項1に記載の二官能性化合物。
  24. 前記リンカー（L）が、以下の式により表される化学構造単位を含み：
    -(AL)q-,
    式中：
    (AL)qは、前記ULM、前記PTM、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合さ
    れる基であり；
    qは1以上の整数であり；
    各ALは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0～6個のRL1基および／またはRL2基で置換されるC3-11シクロアルキル、任意で0～6個のRL1基および／またはRL2基で置換さ
    れるC3-11ヘテロシクリル、任意で0～6個のRL1基および／またはRL2基で置換されるアリ
    ール、任意で0～6個のRL1基および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、RL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合されて、任意で0～4個のRL5基で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；お
    よび
    RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5の各々は独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アル
    キル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC3-8シクロアルキル、SC3-8シクロアル
    キル、NHC3-8シクロアルキル、N(C3-8シクロアルキル)2、N(C3-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5
    、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8
    アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である、請求項1～23のいずれかに記載の二官能性化合物。
  25. 前記リンカー（Ｌ）が、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
    -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
    -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
    -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
    -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
    -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
    -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
    Figure 2023159166001322
    Figure 2023159166001323
    式中、m、n、o、p、q、およびrは独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただし、その
    数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、Rは、H、メチルおよびエチルの群から選択され、Xは、HおよびFの群から選択される、請求項1～24のいずれかに記載の二官能性化合物。
    Figure 2023159166001324
    Figure 2023159166001325
    Figure 2023159166001326
    Figure 2023159166001327
    Figure 2023159166001328
    Figure 2023159166001329
    Figure 2023159166001330
    Figure 2023159166001331
    Figure 2023159166001332
  26. 前記リンカー（Ｌ）が、以下からなる群から選択され：
    Figure 2023159166001333
    Figure 2023159166001334
    Figure 2023159166001335
    Figure 2023159166001336
    Figure 2023159166001337
    Figure 2023159166001338
    Figure 2023159166001339
    Figure 2023159166001340
    Figure 2023159166001341
    Figure 2023159166001342
    Figure 2023159166001343
    Figure 2023159166001344
    Figure 2023159166001345
    Figure 2023159166001346
    Figure 2023159166001347
    Figure 2023159166001348
    Figure 2023159166001349
    Figure 2023159166001350
    Figure 2023159166001351
    Figure 2023159166001352
    Figure 2023159166001353
    Figure 2023159166001354
    Figure 2023159166001355
    Figure 2023159166001356
    Figure 2023159166001357
  27. 前記リンカー（Ｌ）が、以下からなる群から選択され：
    Figure 2023159166001358
    Figure 2023159166001359
    Figure 2023159166001360
    Figure 2023159166001361
    Figure 2023159166001362
    Figure 2023159166001363
    Figure 2023159166001364
    Figure 2023159166001365
    Figure 2023159166001366
    Figure 2023159166001367
    Figure 2023159166001368
    Figure 2023159166001369
    Figure 2023159166001370
    式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5または6である、請求項1～24のいずれかに記載の二官能性化合物。
  28. 前記リンカー（Ｌ）が、以下からなる群から選択される、請求項1～24のいずれかに記
    載の二官能性化合物。
    Figure 2023159166001371
    Figure 2023159166001372
    Figure 2023159166001373
    Figure 2023159166001374
  29. 前記リンカー（L）が、以下の化学構造を含み：
    Figure 2023159166001375
    Figure 2023159166001376
    は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項1～23のいずれかに記載の二
    官能性化合物。
  30. 前記リンカー（L）が、以下の化学構造を含み：
    Figure 2023159166001377
    式中、
    WL1およびWL2はそれぞれ独立して、存在しないか、またはアリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、任意で一つ以上のC原子がOで置換されるC1-6アルキル、任意で一つ以上のC原子がOで置換されるC1-6アルケン、任意で一つ以上のC原子がOで置換されるC1-6アルキン、二環式、二アリール、二ヘテロアリール、または二複素環式であり、それらは各々任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、任意で置換された直鎖状または分枝鎖状のC1-C6 アルキル、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルコキシ、任意で置換されるOC1-3アルキル(例えば、任意で1つ以上の-Fで置換される)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合される原子とともに、0～4個のヘテロ原子を
    含有する4～8員の環系を形成し；
    YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキルであり、任意で一つ以上のC原子が、Oで置換され；任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルコキシ；
    QLは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0～6個のRQで置換され、各RQは独立してH、任意で置換される直鎖状または
    分枝鎖状のC1-6アルキル（例えば、任意で1つ以上のハロ、またはC1-6アルコキシルで置
    換される）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合される原子とともに0～2個のヘ
    テロ原子を含有する3～8員の環系を形成し；
    RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、任意で置換される直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル（例えば、1つ以上のハロ、またはC1-6アルコキシルで任意で置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含有する3
    ～8員の環系を形成し；
    nは、0～10であり；および
    Figure 2023159166001378
    は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項1～23のいずれかに記載の二
    官能性化合物。
  31. 前記リンカー（Ｌ）が
    Figure 2023159166001379
    Figure 2023159166001380
    Figure 2023159166001381
    からなる群から選択される、請求項29または30に記載の二官能性化合物。
  32. 前記リンカー(L)が、任意で置換されるC1-C100アルキルを含み、式中、
    各炭素は任意で、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11シクロアルキル、0～9個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5-13スピロシクロアルキル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロ
    シクリル、0～8個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5-13スピロヘテロシク
    リル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0～6個のRL1およ
    び／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールで置換され、式中、RL1またはRL2は
    、各々独立して他の基と結合されて、任意で0～4個のRL5基で置換されるシクロアルキル
    および／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
    RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5の各々は独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アル
    キル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC3-8シクロアルキル、SC3-8シクロアル
    キル、NHC3-8シクロアルキル、N(C3-8シクロアルキル)2、N(C3-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5
    、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8
    アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である、請求項1～23のいずれかに記載の二官能性化合物。
  33. 前記リンカーが、
    Figure 2023159166001382
    Figure 2023159166001383
    Figure 2023159166001384
    Figure 2023159166001385
    Figure 2023159166001386
    Figure 2023159166001387
    Figure 2023159166001388
    Figure 2023159166001389
    Figure 2023159166001390
    Figure 2023159166001391
    からなる群から選択される、請求項1～24および32のいずれかに記載の二官能性化合物。
  34. 前記化合物が、表1A～表1Cから選択される、請求項1に記載の二官能性化合物。
  35. 少なくとも一つのポリエチレングリコール鎖をさらに含む、請求項1～34のいずれかに
    記載の二官能性化合物。
  36. 請求項1～35のいずれかに記載の二官能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体
    を含む組成物。
  37. 前記組成物が、追加的生物活性剤、または請求項1～34のいずれかに記載の別の二官能
    性化合物のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項35に記載の組成物。
  38. 前記追加的生物活性剤が、抗癌剤である、請求項36に記載の組成物。
  39. 対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容可能な担体と、請求項1
    ～35のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物であって、方法が、それを必要とする対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物が、前記疾患または障害の少なくとも一つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物。
  40. 前記疾患または障害が、BRafの蓄積および凝集と関連付けられる、請求項38に記載の組成物。
  41. 前記疾患または障害が、癌；心臓・顔・皮膚（cardiofaciocutaneous） 症候群；神経
    線維腫症1型；コステロ症候群；ヌーナン症候群; または黒子、心電図異常、両眼隔離症
    、肺動脈弁狭窄症、性器異常、発育遅延、RAFの蓄積と凝集に関連付けられる難聴(LEOPARD)症候群である、請求項38または39に記載の組成物。
  42. 前記癌が、腎細胞癌；膵癌、結腸直腸癌；肺癌; 卵巣癌; 甲状腺癌; 毛様細胞性星状細胞腫；前立腺癌; 胃癌; 肝細胞癌; または黒色腫である、請求項39に記載の組成物。
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