CN101035802A - Iap抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新颖的IAP抑制剂，它们可用作治疗剂治疗恶性肿瘤，其中这些化合物具有通式I，其中X、Y、A、R1、R2、3、R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’是如本文所述的。

Description

IAP抑制剂
发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物疗法和/或预防的有机化合物，特别是可用于治疗癌症的IAP蛋白抑制剂。
发明背景
程序性细胞死亡(Apoptosis)或编程性细胞死亡是一种受遗传和生化调节的机理，它在无脊椎动物以及脊椎动物的发育和内环境稳定中扮演重要角色。引起过早细胞死亡的程序性细胞死亡异常已经与多种发育障碍有联系。导致细胞死亡缺乏的程序性细胞死亡缺陷已经与癌症和慢性病毒感染有联系(Thompson et al.，(1995)Science 267，1456-1462)。
程序性细胞死亡中关键的效应器分子之一是胱天蛋白酶(caspases)(含有天冬氨酸特异性蛋白酶的半胱氨酸)。胱天蛋白酶是强大的蛋白酶，在天冬氨酸残基之后裂解，并且一旦被活化，消化细胞内的生命细胞蛋白质。由于胱天蛋白酶是如此强大的蛋白酶，牢牢控制这种蛋白质家族是防止过早细胞死亡所必需的。一般而言，胱天蛋白酶是作为多半无活性的酶原而被合成的，它们需要蛋白酶解加工，目的是成为有活性的。这种蛋白酶解加工是调节胱天蛋白酶的唯一方式。第二机理是通过结合和抑制胱天蛋白酶的蛋白质家族。
抑制胱天蛋白酶的分子家族是程序性细胞死亡抑制剂(IAP)(Deverauxet al.，J Clin Immunol(1999)，19：388-398)。IAP最初是由于它们取代P35蛋白的功能能力而在杆状病毒中被发现的，P35是一种抗程序性细胞死亡基因(Crook et al.(1993)J Virology 67，2168-2174)。IAP广泛分布在从果蝇到人类的生物体中。与它们的来源无关，在结构上，IAP包含一至三个杆状病毒IAP重复(BIR)结构域，它们大多数也具备羧基-末端的RING指针基序。BIR结构域本身是约70个残基的锌结合性结构域，包含4条α-螺旋和3条β链，具有配位锌离子的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds et al.，(1999)Nat.Struct.Biol.6，648-651)。正是BIR结构域被相信通过抑制胱天蛋白酶、从而抑制程序性细胞死亡而导致抗程序性细胞死亡效应。举例而言，人X-染色体连接的IAP(XIAP)抑制胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7和Apaf-1-细胞色素C介导的胱天蛋白酶9活化(Deveraux et al.，(1998)EMBO J.17，2215-2223)。胱天蛋白酶3和7受到XIAP的BIR2结构域的抑制，而XIAP的BIR3结构域负责胱天蛋白酶9活性的抑制。XIAP普遍在大多数成人和胎儿组织中被表达(Liston et al，Nature，1996，379(6563)：349)，在NCI60细胞系组的大量肿瘤细胞系中被过度表达(Fong et al，Genomics，2000，70：113；Tamm et al，Clin.Cancer Res.2000，6(5)：1796)。XIAP在肿瘤细胞中的过度表达已被证明赋予对抗多种促程序性细胞死亡性刺激的保护作用，促进对化学疗法的抵抗性(LaCasse et al，Oncogene，1998，17(25)：3247)。与此相一致，XIAP蛋白水平与存活之间的密切相互关系已经在急性骨髓性白血病患者中得到证明(Tamm et al，supra)。反义寡核苷酸对XIAP表达的减量调节已经显示体外和体内使肿瘤细胞敏感于由广泛多种促程序性细胞死亡剂诱导的死亡(Sasakiet al，Cancer Res.，2000，60(20)：5659；Lin et al，Biochem J.，2001，353：299；Huet al，Clin.Cancer Res.，2003，9(7)：2826)。Smac/DIABLO-衍生的肽已被证明使大量不同的肿瘤细胞系敏感于由多种促程序性细胞死亡药诱导的程序性细胞死亡(Arnt et al，J.Biol.Chem.，2002，277(46)：44236；Fulda et al，NatureMed.，2002，8(8)：808；Guo et al，Blood，2002，99(9)：3419；Vucic et al，J.Biol.Chem.，2002，277(14)：12275；Yang et al，Cancer Res.，2003，63(4)：831)。
黑素瘤IAP(ML-IAP)是在大多数正常成人组织中不可检测的IAP，但是在黑素瘤中被强烈地增量调节(Vucic et al.，(2000)Current Bio10：1359-1366)。蛋白质结构的测定证明了ML-IAP BIR和RING指针结构域(finger domain)与存在于人XIAP、C-IAP1和C-IAP2中的相应结构域之间显著的同源性。ML-IAP的BIR结构域似乎对XIAP的BIR2与BIR3、C-IAP1和C-IAP2具有最多的相似性，并且似乎负责程序性细胞死亡的抑制，这是根据缺失分析所测定的。此外，Vucic等证明，ML-IAP可能抑制化学治疗剂诱导的程序性细胞死亡。在过度表达ML-IAP的黑素瘤细胞培养系统中测试了诸如阿霉素和4-叔丁基苯酚(4-TBP)等药物，在与正常黑素细胞对照相比较时，这些化学治疗剂在杀死细胞上没有显著效果。ML-IAP产生抗程序性细胞死亡活性的机理在部分程度上借助胱天蛋白酶3和9的抑制。ML-IAP没有有效地抑制胱天蛋白酶1、2、6或8。
由于程序性细胞死亡是由多个作用因素的严格控制途径，调节IAP本身的发现并非非比寻常。在果蝇中，收割蛋白(rpr)、头部退化缺陷性(hid)和GRIM蛋白在物理上作用于和抑制果蝇家族IAP的抗程序性细胞死亡活性。在哺乳动物中，蛋白质SMAC/DIABLO起到阻滞IAP和允许程序性细胞死亡进行的作用。在正常的程序性细胞死亡期间，SMAC被加工成活性形式，从线粒体中释放到细胞质中，在那里它在物理上与IAP结合，并且防止IAP与胱天蛋白酶结合。IAP的这种抑制作用允许胱天蛋白酶保留活性，从而进行程序性细胞死亡。有趣地，IAP抑制剂之间的序列同源性表明，在经过加工的活性蛋白质的N-末端中存在四个氨基酸的基序。这种四肽似乎结合到BIR结构域的疏水性袋中，破坏BIR结构域与胱天蛋白酶结合(Chai et al.，(2000)Nature 406：855-862，Liu et al.，(2000)Nature 408：1004-1008，Wu et al.，(2000)Nature 408 1008-1012)。
发明概述
本发明在一方面提供新颖的具有通式(I)的IAP蛋白抑制剂
Figure A20058002897400091
其中
X1、X2和X3独立地是O或S；
Y是(CHR7)n、O或S；其中n是1或2，R7是H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；
A是包含1至4个杂原子的5-元杂环，任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基或杂环取代；其中每个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂环取代；
R1是H，或者R1和R2一起构成5-8元环；
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环或杂环基烷基；各自任选地被羟基、巯基、卤素、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷硫基取代；
R3是H，或者烷基；
R4和R4’独立地是H、羟基、氨基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基取代；
R5和R5’各自独立地是H或烷基；
R6和R6’各自独立地是H、烷基、芳基或芳烷基；
及其盐和溶剂化物。
本发明在另一方面提供包含式I化合物和载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
本发明在另一方面提供诱导细胞中的程序性细胞死亡的方法，包含向所述细胞引入式I化合物。
本发明在另一方面提供使细胞敏感于程序性细胞死亡信号的方法，包含向所述细胞引入式I化合物。
本发明在另一方面提供抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白结合的方法，包含使所述IAP蛋白与式I化合物接触。
本发明在另一方面提供治疗哺乳动物与IAP蛋白过度表达有关的疾病或病症的方法，包含对所述哺乳动物给予有效量的式I化合物。
优选实施方式的详细说明
“烷基”表示支化或未支化、饱和或不饱和的(即烯基、炔基)脂族烃基团，除非另有指定具有至多12个碳原子。当作为另一术语的一部分使用时，例如“烷基氨基”，该烷基部分优选地是饱和的烃链，不过也包括不饱和的烃碳链，例如“烯基氨基”和“炔基氨基”。优选的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1至4个碳原子的烷基”是同义的，可互换地用于表示甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非另有指定，取代的烷基可以含有一个(优选)、两个、三个或四个取代基，它们可以是相同或不同的。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟甲基、三苯甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨甲基、羧甲基、羧基乙基、羧基丙基、烷氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基氨甲基、氨甲酰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨甲酰氧基乙基等。烷基也可以被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，以及对应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。优选的取代的烷基是取代的甲基，例如被与“取代的Cn-Cm烷基”相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括羟甲基、被保护的羟甲基(例如四氢吡喃氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒”表示基团-C(NH)-NHR，其中R是H，或者烷基或芳烷基。优选的脒是基团-NH-C(NH)-NH2。
“氨基”表示伯(即NH2)、仲(即-NRH)和叔(即-NRR)胺。优选的仲和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺。特别优选的仲和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
本文所用的“氨基-保护基团”表示普遍用于封端或保护氨基的基团衍生物，同时反应是在该化合物的其他官能团上进行的。这类保护基团的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基与芳基、亚胺以及很多N-杂原子衍生物，它们可以被除去而生成所需的胺基团。优选的氨基保护基团是Boc、Fmoc和Cbz。这些基团的进一步实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“被保护的氨基”表示被上述氨基-保护基团之一取代的氨基。
“芳基”当单独或者作为另一术语的一部分使用时表示碳环芳族基团，无论稠合与否都具有所指明的碳原子数，或者如果没有指明数量则具有至多14个碳原子。优选的芳基包括苯基、萘基、联苯、菲基、并四苯基等(例如参见Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.Table 7-2[1985])，最优选苯基。取代的苯基或取代的芳基表示被一个、两个、三个、四个或五个、优选1-2、1-3或1-4个所选取代基取代的苯基或芳基，除非另有指定，取代基选自卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、烷基(优选C1-C6烷基)、烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、苄氧基、羧基、被保护的羧基、羧甲基、被保护的羧甲基、羟甲基、被保护的羟甲基、氨甲基、被保护的氨甲基、三氟甲基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、杂环基、芳基或者其他所指定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)可以继而被与上述那些相似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单或二(卤代)苯基，例如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单或二(羟基)苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、其被保护的羟基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单或二(低级烷基)苯基，例如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或者(被保护的羧基)苯基，例如4-羧基苯基；单或二(羟甲基)苯基或者(被保护的羟甲基)苯基，例如3-(被保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；单或二(氨甲基)苯基或者(被保护的氨甲基)苯基，例如2-(氨甲基)苯基或2，4-(被保护的氨甲基)苯基；或者单或二(N-(甲基磺酰氨基))苯基，例如3-(N-甲基磺酰氨基)苯基。而且，术语“取代的苯基”代表二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及三取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰氨基，和四取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰氨基。优选的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰氨基苯基。稠合的芳基环也可以被任意的、优选1、2或3个本文以与取代的烷基相同的方式所指定的取代基取代。
“碳环基”、“碳环的”、“碳环”和“碳环并”单独和作为复杂基团中的片段使用时，例如碳环烷基，表示单、二或三环的脂族环，具有3至14个碳原子，优选3至7个碳原子，它可以是饱和或不饱和的、芳族或非芳族的。优选的饱和碳环基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，更优选的是环丙基和环己基，最优选的是环己基。优选的不饱和碳环是芳族的，例如前文所定义的芳基，最优选的是苯基。术语“取代的碳环基”、“碳环”和“碳环并”表示被与“取代的烷基”相同的取代基取代的这些基团。
本文所用的“羧基-保护基团”表示普遍用于封端或保护羧酸基团的羧酸酯衍生物之一，同时反应是在该化合物的其他官能团上进行的。这类羧酸保护基团的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基(例如叔丁基或叔戊基)、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等片段。所采用的羧基-保护基团的品种不是关键，只要所衍生的羧酸稳定于随后在该分子其他位置上的反应的条件，并且能够在适当的时间点除去而不破坏分子其余部分。特别重要的是不使羧基-保护的分子受到强亲核性碱的作用，例如氢氧化锂或NaOH，或者采用高度活化的金属氢化物的还原性条件的作用，例如LiAlH4(在除去氨基-保护基团和羟基-保护基团时，也要避免这类严格的除去条件，参见下文讨论)。优选的羧酸保护基团是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对-硝基苄基。用在头孢菌素、青霉素和肽领域中的相似羧基-保护基团也可以用于保护羧基取代基。这些基团的进一步实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nded.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，chapter 5；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981，Chapter 5。术语“被保护的羧基”表示被上述羧基-保护基团之一取代的羧基。
“胍”表示基团-NH-C(NH)-NHR，其中R是H，或者烷基或芳烷基。优选的胍是基团-NH-C(NH)-NH2。
本文所用的“羟基-保护基团”表示普遍用于封端或保护羟基的羟基基团衍生物，同时反应是在该化合物的其他官能团上进行的。这类保护基团的实例包括四氢吡喃氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰氧基、苄基和甲硅烷基醚(例如TBS、TBDPS)基团。这些基团的进一步实例参见T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd ed.，John Wiley& Sons，Inc.，New York，NY.1991，chapters 2-3；E.Haslam，“Protective Groupsin Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“被保护的羟基”表示被上述羟基-保护基团之一取代的羟基。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环并”单独和当作为复杂基团中的片段使用时，例如杂环烷基，是可互换使用的，表示任何单、二或三环的、饱和或不饱和的、芳族(杂芳基)或非芳族环，具有所指明的原子数，一般为5至约14个环原子，其中这些环原子是碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)，优选1至4个杂原子。通常，5-元环具有0至2条双键，6-或7-元环具有0至3条双键，氮或硫杂原子可以任选地被氧化(例如SO、SO2)，任何氮杂原子可以任选地被季铵化。优选的非芳族杂环包括吗啉基(吗啉代基)、吡咯烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2 ，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基、环乙亚氨基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是如上所定义的杂环基，共价键合于如上所定义的烷基。优选的含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5-元杂环包括噻唑基，特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；唑基，优选唑-2-基；和二唑基，例如1，3，4-二唑-5-基和1，2，4-二唑-5-基。优选的含有2至4个氮原子的5-元杂环包括咪唑基，优选咪唑-2-基；三唑基，优选1，3，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，优选1H-四唑-5-基。优选的苯并-稠合5-元杂环是苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。优选的6-元杂环含有一至三个氮原子和可选的硫或氧原子，例如吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，优选嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，优选1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基；和吡嗪基。吡啶N-氧化物与哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是优选的基团。可选被取代的杂环的取代基和如上所讨论的5-与6-元环系的进一步实例可以参见W.Druckheimer et al.，美国专利No.4,278,793。
“杂芳基”单独和当作为复杂基团中的片段使用时，例如杂芳烷基，表示任何单、二或三环的芳族环系，具有所指明的原子数，其中至少一个环是5-、6-或7-元环，含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子，并且优选地至少一个杂原子是氮(Lang’s Handbook of Chemistry，supra)。在该定义中包括任何二环基团，其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。其中氮或氧是杂原子的杂芳基是优选的。下列环系是由术语“杂芳基”所表示的杂芳基的实例(无论取代或未取代)：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、噻三唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、嗪基、三嗪基、噻二嗪基、二嗪基、二噻嗪基、二嗪基、噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯并-稠合的衍生物，例如苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。特别优选的“杂芳基”包括：1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-唑-2-基、1，3，4-二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-二唑-5-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-硫代-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]-哒嗪-6-基。“杂芳基”的替代选择包括：4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。
“抑制剂”表示减少或防止IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白结合或者减少或防止程序性细胞死亡被IAP蛋白抑制的化合物。作为替代选择，“抑制剂”表示防止X-IAP与胱天蛋白酶的结合性相互作用或者ML-IAP与SMAC的结合性相互作用的化合物。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”表示这样的盐，它们保留游离碱的生物有效性和性质，在生物学上或其他方面不是不可取的，是与如下酸生成的：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括如下碱的盐：伯、仲和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
本发明提供新颖的具有通式I的化合物：
Figure A20058002897400171
其中X、Y、A、R1、R2、R3、R4、R1’、R5、R5’、R6和R6’是如本文所述的。
X1和X2各自独立地是O或S。在优选的实施方式中，X1和X2都是O。在另一优选的实施方式中，X1和X2都是S。在另一优选的实施方式中，X1是S，而X2是O。在另一优选的实施方式中，X1是O，而X2是S。
Y是(CHR7)n、O或S；其中n是1或2，R7是H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基。在确切的实施方式中，Y是CH2。在确切的实施方式中，n是1。在确切的实施方式中，n是1，Y是CHR7，其中R7是芳烷氧基，例如苄氧基。在确切的实施方式中，n是1，Y是CHR7，其中R7是F。在确切的实施方式中，n是1，Y是CHR7，其中R7是芳烷基氨基，例如苄基氨基。在另一确切的实施方式中，Y是O。在另一确切的实施方式中，Y是S。
环“A”是包含1至4个杂原子的5-元杂环，任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基或杂环取代；其中每个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂环取代。在一种实施方式中，5-元杂环A基团任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基或杂环取代；其中每个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环取代。在确切的实施方式中，环A是芳族的。在确切的实施方式中，环A具有式IIa或IIb：
Figure A20058002897400181
其中Q1是NR8、O或S；Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8独立地是CR9或N，其中R9是H、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基或杂环；其中每个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环取代；R8是H、烷基、酰基、芳基、环烷基或杂环；其中每个烷基、芳基、环烷基和杂环任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环取代；Q9是CH或N。在特别的实施方式中，环A是式II基团。在特别的实施方式中，环A是式II基团，其中Q4是CR9，其中R9是芳基或杂芳基，任选地如上所述被取代。在特别的实施方式中，环A是式II基团，其中Q4是CR9，R9是苯基。在特别的实施方式中，环A是式II基团，其中Q4是CR9，R9是苯基，Q3是CH或CF。在另一种实施方式中，环A是式II基团，其中Q4是CR9，R9is吡啶-2-基。在另一种实施方式中，环A是式II基团，其中Q4是CR9，R9是吡啶-2-基，Q3是C-Me。
在另一种实施方式中，根据IIa或IIb的环A是吡咯环，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
其中R8是H、烷基(例如甲基、乙基或丙基)或酰基(例如乙酰基)。在特别的实施方式中，R8是H。
在另一种实施方式中，环A是呋喃，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400192
在另一种实施方式中，环A是噻吩，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400201
在另一种实施方式中，环A是吡唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400202
其中R8是H、烷基(例如甲基、乙基或丙基)或酰基(例如乙酰基)。在特别的实施方式中，R8是H。
在另一种实施方式中，环A是咪唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400203
其中R8是H、烷基(例如甲基、乙基或丙基)或酰基(例如乙酰基)。在特别的实施方式中，R8是H。
在另一种实施方式中，环A是唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400211
在另一种实施方式中，环A是异唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400212
在另一种实施方式中，环A是噻唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
在另一种实施方式中，环A是异噻唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400214
在另一种实施方式中，环A是1，2，3-三唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400221
其中R8是H、烷基(例如甲基、乙基或丙基)或酰基(例如乙酰基)。在特别的实施方式中，R8是H。
在另一种实施方式中，环A是1，2，4-三唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400222
在另一种实施方式中，环A是二唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
Figure A20058002897400223
在另一种实施方式中，环A是噻二唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
在另一种实施方式中，环A是四唑，任选地被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环或杂环-烷基取代，它们任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一种实施方式中，环A被芳基或杂芳基取代。在特别的实施方式中，环A选自：
在特别的实施方式中，环A是：
Figure A20058002897400233
在特别的实施方式中，环A是：
Figure A20058002897400234
R1是H，或者R1和R2一起构成5-8元环。在特别的实施方式中，R1是H。在特别的实施方式中，R1和R2一起构成6-元环。在特别的实施方式中，R1和R2一起构成7-元环。在另一特别的实施方式中，R1和R2一起构成8-元环。在另一特别的实施方式中，R1和R2一起构成7-元环，而Y是S。在另一特别的实施方式中，R1是H，而Y是CH2。在另一特别的实施方式中，R1是H，而Y是S。在另一特别的实施方式中，R1是H，而Y是O。
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环或杂环基烷基。在优选的实施方式中，R2是烷基或环烷基。在一种实施方式中，每个R2基团各自任选地被羟基、巯基、卤素、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷硫基取代。在一种本发明实施方式中，R2是叔丁基、异丙基、环己基、环戊基或苯基。在特别的实施方式中，R2是环己基。在另一种实施方式中，R2是四氢吡喃-4-基。在另一特别的实施方式中，R2是异丙基(也就是缬氨酸氨基酸侧链)。在另一特别的实施方式中，R2是叔丁基。在特别的实施方式中，R2是如此取向的，以便它包含的氨基酸或氨基酸类似物为L-构型。
R3是H，或者烷基。在优选的实施方式中，R3是H，或者甲基、乙基、丙基或异丙基。在特别优选的实施方式中，R3是H，或者甲基。在最优选的实施方式中，R3是甲基。在另一特别的实施方式中，R3是叔丁基。在优选的实施方式中，R3是如此取向的，以便它包含的氨基酸或氨基酸类似物为L-构型。
R4和R4’独立地是H、羟基、氨基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基取代。在特别的实施方式中，R4和R4’都是H。在另一特别的实施方式中，R4是甲基，R4’是H。在特别的实施方式中，R4和R4’之一是羟基(OH)，而另一个是H。在另一种实施方式中，R4和R4’之一是氨基、例如NH2、NHMe和NHEt，而另一个是H。在特别的实施方式中，R4’是H，R4是H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在特别的实施方式中，R4是选自如下的基团：
Figure A20058002897400241
Figure A20058002897400251
R5和R5’各自独立地是H或烷基。在优选的实施方式中，R5和R5’是H或甲基。在特别的实施方式中，R5是H，R5’是甲基。在另一特别的实施方式中，R5是甲基，R5’是H。在另一特别的实施方式中，R5和R5’都是甲基。在另一特别的实施方式中，R5和R5’都是H。
R6和R6’各自独立地是H、烷基、芳基或芳烷基。在特别的实施方式中，R6是烷基，例如甲基。在另一特别的实施方式中，R6是芳基，例如苯基。在另一特别的实施方式中，R6是芳烷基，例如苄基。在特别的实施方式中，R6和R6’是相同的，例如都是烷基，例如都是甲基。在另一特别的实施方式中，R6是甲基，R6’是H。
本发明化合物含有一个或多个不对称的碳原子。因此，这些化合物可以存在非对映体、对映体或其混合物。这些化合物的合成可以采用外消旋物、非对映体或对映体作为原料或者作为中间体。非对映体化合物可以借助色谱或结晶方法分离。与之相似，对映体混合物可以利用同样的技术或者本领域已知的其他技术加以分离。每个不对称碳原子可以是R或S构型，这些构型都在本发明的范围内。优选地，本发明化合物具有下列式I’的立体化学构型
Figure A20058002897400261
其中X、Y、A、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’是如本文所述的。
本发明也涵盖上述化合物的前体药物。酌情适合的前体药物包括已知的氨基-保护基团和羧基-保护基团，它们在生理条件下被释放，例如水解，得到母体化合物。优选的前体药物种类是这样的化合物，其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被羟基(OH)、烷基羰基(-CO-R)、烷氧基羰基(-CO-OR)、酰氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)取代，其中R是如上所定义的一价或二价基团，或者具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2是相同或不同的，是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。优选地，该氮原子是本发明化合物的脒基的氮原子之一。这些前体药物化合物是如下制备的，使上述本发明化合物与活化的酰基化合物反应，使本发明化合物中的氮原子键合于活化酰基化合物的羰基。适合的活化羰基化合物含有与羰基碳键合的良好离去基团，包括酰基卤、酰基胺、酰基吡啶盐、酰基醇化物，特别是酰基酚盐，例如对-硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应一般是放热的，在惰性溶剂中、在低温下进行，例如-78至约50℃。反应通常也是在无机碱或有机碱的存在下进行的，前者例如碳酸钾或碳酸氢钠，后者例如胺，包括吡啶、三乙胺等。在1997年4月15日提交的USSN 08/843,369(相当于PCT公开WO9846576)中描述了一种制备前体药物的方式，其内容完整结合在此作为参考。
特别的式I化合物包括如下：
Figure A20058002897400271
Figure A20058002897400291
Figure A20058002897400321
Figure A20058002897400331
Figure A20058002897400351
Figure A20058002897400361
Figure A20058002897400371
Figure A20058002897400381
Figure A20058002897400391
Figure A20058002897400401
Figure A20058002897400411
Figure A20058002897400421
Figure A20058002897400431
合成
利用标准有机合成技术，从商业上可获得的原料和试剂制备本发明化合物。将被领会的是，在本发明化合物的制备中所采用的合成工艺将依赖于存在于化合物中的确切取代基，并且可能需要各种保护和去保护，这是有机合成中的标准做法。在一般合成流程中，本发明化合物可以如下制备，采用典型的肽化学技术，利用典型的酰胺偶联工艺偶联氨基酸残基类似物。在流程1中，先后偶联和去保护胺-保护的氨基酸残基类似物，得到最终的化合物。
流程1
Figure A20058002897400441
将被领会的是，可以以任意顺序偶联氨基酸类似物，并且可以使用本领域惯用的固相载体制备。
充当制备本发明化合物的中间体的胺取代的环A是商业上可获得的，或者采用标准有机化学技术从商业上可获得的试剂制备。例如，1-芳基-5-氨基四唑、例如苯基-5-氨基四唑可以如下制备，按照流程2，始于商业上可获得的苯基硫脲，与叠氮化钠和氯化汞反应。
流程2
3-芳基-5-氨基-1，2，3-三唑、例如3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺可以如下制备，按照J.Org.Chem.，1981，46：856-9所述工艺，并且如下流程3所述，使苯胺与氨基乙腈反应。
流程3
Figure A20058002897400451
与之相似，5-氨基-1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲腈(carbonitrile)可以如下制备，使苯胺与2-氨基-丙二腈反应，如流程4所述。
流程4
Figure A20058002897400452
4-芳基-5-氨基-1，2，5-二唑、例如4-苯基-呋咱-3-基胺可以如下制备，按照Lakhan et al，(Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic ChemistryIncluding Medicinal Chemistry(1987)，26B(7)，690-2)所述工艺，并且如流程5所述，使苯甲酰氰化物与羟胺反应。
流程5
4-芳基-3-氨基-1，2，4-三唑、例如4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺可以如下制备，使苯基异硫氰酸酯与肼基甲酰亚胺(hydrazinecarboximidamide)反应，得到5-氨基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，其中硫醇基团可以用阮内镍催化剂除去，如流程6所述。
流程6
Figure A20058002897400454
4-芳基-5-氨基-1，2，3-三唑、例如3，5-二苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺可以如下制备，按照J.Org.Chem.，1990，55：3351-62所述工艺，并且如流程7所述，使苯乙腈与叠氮基苯(或者三甲基甲硅烷基叠氮化物TMS-N3)反应。
流程7
Figure A20058002897400461
4-芳基-3-氨基吡唑、例如4-苯基-2H-吡唑-3-基胺可以如下制备，按照专利EP269,859所述工艺，并且如流程8所述，使苯乙腈与原甲酸三乙酯反应，得到3-氧代-2-苯基-丙腈，再与肼反应。
流程8
Figure A20058002897400462
可以使用各种肼和苯乙腈衍生物制备取代的-4-芳基-3-氨基吡唑，如流程9所述。
流程9
1-芳基-5-氨基吡唑、例如2-苯基-2H-吡唑-3-基胺可以如下制备，使苯肼与3-氧代-丙腈反应。可以使用各种腈引入吡唑环3-位的取代，如流程10所述。
流程10
Figure A20058002897400471
              X＝H，Me，Et，CO2Et，CF3
3-芳基-4-氨基咪唑、例如3-苯基-3H-咪唑-4-基胺可以如下制备，使苯胺与氨基乙腈和原甲酸三乙酯反应，如流程11所述。使用原甲酸三乙酯的类似物可以引入咪唑2-位取代如下。
流程11
Figure A20058002897400472
5-芳基-4-氨基咪唑、例如5-苯基-3H-咪唑-4-基胺可以如下制备，使甲脒与氨基苯基乙腈反应，如流程12所述。使用甲脒的类似物可以引入咪唑环2-位取代。
流程12
Figure A20058002897400473
4-芳基-[1，2，3]噻二唑-5-基胺、例如4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-基胺可以借助流程13所述工艺制备。使2-溴-1-苯基-乙酮与邻苯二酰亚氨基锂反应，再使取代产物与肼基羧酸乙酯反应。所得肼基羧酸乙酯如下环化生成噻二唑，与亚硫酰氯反应，继之以用肼除去邻苯二酰亚氨基。
流程13
Figure A20058002897400481
其中R4或R4’不是H的本发明化合物可以按照标准有机化学技术制备，例如借助还原性胺化，其中使起始性氨基酸残基类似物、例如NH2-CH(R3)-C(O)-OH与适合的醛或酮反应，得到所需的R4和R4’取代基。参见流程14。利用标准肽偶联工艺，所得R4/R4’取代的氨基酸中间体然后可以结合于下一氨基酸中间体或者该化合物的其余部分。
流程14
Figure A20058002897400482
在特别的实施方式中，使丙氨酸与1-甲基吲哚-2-甲醛反应，再用氰基硼氢化钠的1％HOAc/DMF溶液还原，得到N-取代的丙氨酸残基，它可以用于制备本发明化合物。参见流程15。
流程15
Figure A20058002897400483
作为替代选择，引入R4/R4’取代基的还原性胺化工艺是化合物制备中的最后一步。
当本发明化合物结合有不是H的R4或R4’取代基时，它们也可以如下制备，用所需的胺取代适合的结合有离去基团的酸中间体。例如，按照流程16，用胺R4-NH2或R4-NH-R4’取代Br-CH(R3)-C(O)-OH。
流程16
Figure A20058002897400491
作为替代选择，引入R4或R4’取代基的取代反应可以作为化合物制备中的最后一步进行，如流程17所述。
流程17
Figure A20058002897400492
在特别的实施方式中，使2-溴丙酸与下列胺的DMF溶液反应，沸腾直至取代完全，生成N-取代的丙氨酸残基：
Figure A20058002897400501
其中X1、X2和X3的任意一个或多个是硫的本发明化合物、也就是结合有硫代酰胺的化合物可以按照既定的有机化学技术制备。例如，其中X2是硫的化合物可以按照流程18制备，始于Fmoc保护的氨基酸残基类似物NH2-CH(R2)-COOH，将其溶于THF，冷却至-25℃，加入DIPEA，继之以加入氟甲酸异丁酯。10分钟后，加入二胺，4-硝基苯-1，2-二胺，将反应混合物在-25℃下连续搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去THF，混合物然后经过快速色谱处理，使用50％EtOAc/己烷洗脱，得到产物。将Fmoc-丙氨酸衍生物、五硫化磷和碳酸钠混合在THF中，搅拌过夜。浓缩溶液，直接经过色谱处理，使用80％EtOAc/己烷洗脱，得到活化的硫代丙氨酸。然后将活化的硫代丙氨酸和亚硝酸钠混合在乙酸中，用H2O稀释。过滤所得沉淀，干燥，得到产物。将硫代丙氨酸和OH-保护的脯氨酸氨基酸残基类似物都溶于DMF，使二者偶联。硫代酰胺产物然后可以用20％PIP/DMA去保护15分钟，用于结合于R4/R4’-N-CH(R3)-COOH氨基酸残基类似物，继之以OH-去保护和与氨基-取代的A环中间体偶联。作为替代选择，Fmoc-保护的硫代酰胺首先与氨基取代的A环中间体偶联，继之以Fmoc去保护，随后与R4/R4’-N-CH(R3)-COOH氨基酸残基类似物偶联。
流程18
Figure A20058002897400502
Figure A20058002897400511
实用性
本发明化合物抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶结合，特别是X-IAP与胱天蛋白酶3和7的结合性相互作用。这些化合物也抑制ML-IAP与Smac蛋白结合。因此，本发明化合物可用于诱导细胞中的程序性细胞死亡或者使细胞敏感于程序性细胞死亡信号，特别是癌细胞。本发明化合物可用于诱导过度表达IAP蛋白的细胞中的程序性细胞死亡。作为替代选择，本发明化合物可用于诱导其中线粒体程序性细胞死亡途径被破坏、以致Smac从ML-IAP蛋白中释放被抑制的细胞中的程序性细胞死亡，例如借助Bcl-2的增量调节或者Bax/Bak的减量调节。更广泛地，本发明化合物能够用于治疗所有不能经历程序性细胞死亡的癌症类型。这类癌症类型的实例包括成神经母细胞瘤、肠癌(例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤息肉癌(familiaryadenomatous polyposis carcinoma)和遗传性非息肉结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、咽下部癌(hypopharynx carcinoma)、舌癌(tong carcinoma)、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓样甲状腺癌、乳头状甲状腺癌(papillary thyroideacarcinoma)、肾癌、肾实质癌(kidney parenchym carcinoma)、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系癌(urinary carcinoma)、黑素瘤、脑肿瘤(例如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤(peripheralneuroectodermal tumors))、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成年T-细胞白血病淋巴瘤(adultT-cell leukemia lymphoma)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤(choroidea melanoma)、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、颅咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因氏肉瘤和浆细胞瘤。
本发明化合物可用于使细胞敏感于程序性细胞死亡信号。因此，这些化合物可以在给予放射疗法或者细胞抑制性或抗肿瘤性化学疗法之前、伴随或之后给药。适合的细胞抑制性化学疗法化合物包括但不限于(i)抗代谢产物，例如阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基脲或甲氨蝶呤；(ii)DNA-片段化剂，例如博来霉素；(iii)DNA-交联剂，例如苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺或氮芥；(iv)插层剂(intercalating agents)，例如阿德里亚霉素(阿霉素)或米托蒽醌；(v)蛋白质合成抑制剂，例如L-天门冬酰胺酶、放线菌酮、嘌呤霉素或白喉毒素；(vi)拓扑异构体酶I毒素，例如喜树碱或托泊替堪；(vii)拓扑异构体酶II毒素，例如依托泊苷(VP-16)或替尼泊苷；(viii)微管-指引剂，例如秋水仙胺(colcemid)、秋水仙碱、紫杉酚(paclitaxel)、长春花碱或长春新碱；(ix)激酶抑制剂，例如flavopiridol、staurosporin、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基staurosporine)；(x)各种研究剂，例如硫铂、PS-341、丁酸苯基酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832)；多元酚，例如槲皮素、白藜芦醇(resveratrol)、piceatannol、epigallocatechine gallate、茶黄素(theaflavins)、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；(xi)激素，例如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗剂，例如他莫西芬、芬甾酮(finasteride)或LHRH拮抗剂。在优选的实施方式中，本发明化合物是与选自如下的细胞抑制性化合物共同给药的：顺铂、阿霉素、红豆衫醇(taxol)、索素帝(taxotere)和丝裂霉素C。最优选地，细胞抑制性化合物是阿霉素。
另一类能够用在本发明中的活性化合物是通过与死亡受体结合能够敏感于或者诱导程序性细胞死亡的那些(“死亡受体激动剂”)。这类死亡受体激动剂包括死亡受体配体，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β，淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L，DR4配体)、CD95(Fas，APO-1)配体、TRAMP(DR3，Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生物。优选地，死亡受体配体是TNF-α。更优选地，死亡受体配体是Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包含死亡受体的激动性抗体，例如抗-CD95抗体、抗-TRAIL-R1(DR4)抗体、抗-TRAIL-R2(DR5)抗体、抗-TRAIL-R3抗体、抗-TRAIL-R4抗体、抗-DR6抗体、抗-TNF-R1抗体和抗-TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生物。
出于使细胞敏感于程序性细胞死亡的目的，本发明化合物也能够与放射疗法联合使用。措辞“放射疗法”表示电磁或粒子放射在肿瘤形成治疗中的应用。放射疗法基于递送至靶区域的高剂量放射将导致肿瘤与正常组织中繁殖细胞死亡的原理。放射剂量制度一般按照放射吸收剂量(rad)、时间和分次加以限定，并且必须由肿瘤学家谨慎地限定。患者接受的放射量将依赖于各种考虑因素，但是两种最重要的考虑因素是肿瘤相对于机体其他关键结构或器官的位置和肿瘤蔓延的程度。放射治疗剂的实例提供在放射疗法中但不限于此，并且是本领域已知的(Hellman，Principles of RadiationTherapy，Cancer，in Principles I and Practice of Oncology，24875(Devita et al.，4th ed.，vol1，1993)。最近在放射疗法上的进展包括三维保形外束放射、强度可调的放射疗法(IMRT)、趋实体性放射外科和近程治疗(组织内放射疗法)，后者将放射源直接置于肿瘤内作为所植入的“种子”。这些新近的治疗形态递送较大剂量的放射至肿瘤，这就解释了它们与标准外束放射疗法相比增加有效性的原因。
具有β-发射性放射性核素的离子化放射被认为对于放射治疗应用是最有用的，因为离子化粒子(电子)的线性能量转移(LET)适中及其范围居间(在组织中通常为若干毫米)。γ射线递送剂量的水平较低，不过距离大得多。α粒子代表另一种极端，它们递送非常高的LET剂量，但是具有极为有限的范围，因此必须与所要治疗的组织细胞紧密接触。另外，α发射体一般是重金属，这限制了可能的化学过程，呈现过度的危害，放射性核素从所要治疗的区域泄漏。依赖于所要治疗的肿瘤，所有种类的发射体在本发明的范围内都是可想象的。
此外，本发明涵盖非离子化放射类型，例如紫外(UV)放射、高能可见光、微波放射(高温疗法)、红外(IR)放射和激光。在本发明的确切实施方式中，应用UV放射。
本发明也包括含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药品，以及使用本发明化合物制备这类组合物和药品的方法。通常，如下将用在本发明方法中的式I化合物配制成盖仑给药形式(galenicaladministration form)，在环境温度和适当的pH下，在所需的纯度下，与生理学上可接受的载体混合，也就是在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但是优选地从约3至约8。在pH5的乙酸盐缓冲液中的制剂是适合的实施方式。
用于本文的抑制性化合物优选地是无菌的。化合物一般将被作为固体组合物贮存，不过冻干制剂或水溶液是可接受的。
本发明组合物将以符合良好医药实践的方式被配制、服用和给药。在这种上下文中的考虑因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床条件、病症的原因、药物的递送部位、给药的方法、给药的安排和医务人员已知的其他因素。所要给予的化合物的“有效量”将受这类考虑因素支配，是抑制IAP与胱天蛋白酶相互作用、诱导程序性细胞死亡或者使恶性细胞敏感于程序性细胞死亡信号所必需的最小量。这类量优选地低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
一般而言，每剂肠胃外给予本发明化合物的初始药学有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，优选约0.1至20mg/kg患者体重每天，所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。口服单元剂型、例如片剂和胶囊优选地含有约25至约1000mg本发明化合物。
本发明化合物可以借助任意适合的手段给药，包括口服、外用(local)、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内和鼻内，如果需要局部治疗的话还有伤口内给药(intralesional administration)。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。适合的口服剂型的实例是片剂，含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物，复合有约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。先将粉碎的成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得组合物干燥，造粒，与硬脂酸镁混合，利用常规设备压制成片。气雾剂可以如下制备，将例如5-400mg的本发明化合物溶于适合的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲液，如果需要的话加入张性剂(tonicifier)，例如盐，例如氯化钠。通常过滤该溶液，例如利用0.2微米滤器，以除去杂质和污染物。
实施例
参照下列实施例将更加充分地理解发明。不过，它们不应被解释为限制发明的范围。本文所用的缩写如下：
ACN：  乙腈；
Chg：  环己基甘氨酸；
DCM：  二氯甲烷；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMAP： 4-二甲氨基吡啶；
DME：  1，2-二甲氧基乙烷；
DMF：  二甲基甲酰胺；
DMSO： 二甲基亚砜；
EDC：  1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；
EEDQ： 2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉
LCMS： 液相色谱-质谱；
HATU： O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HOBt： N-羟基苯并三唑；
HBTU： 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐；
HPLC： 高效液相色谱；
NBS：  N-溴琥珀酰胺；
TASF： 三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐；
TEA：  三乙胺；
TFA：  三氟乙酸盐；
THF：  四氢呋喃。
实施例1 6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-氧代-八氢-噻唑并[3，2-a]氮杂卓-3-羧酸乙基酯
Figure A20058002897400561
向搅拌着的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁基酯1(3.0g，10.1mmol)与手性催化剂O-烯丙基-N-(9-蒽基甲基)-辛可尼丁溴(O-Allyl-N-(9-anthracenylmethyl)-cinchonidium bromide)(613mg，1.0mmol)的无水DCM(30mL)溶液加入氢氧化铯(17g，101mmol)。将反应在干冰丙酮浴中冷却至-78℃，滴加4-溴-1-丁烯。加入后，将反应在-48℃ N2下剧烈搅拌48小时。加入乙醚，继之以H2O。分离有机层，用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。产物经过SiO2色谱纯化，用0-10％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到2，收率65％。
Figure A20058002897400562
向搅拌着的2(1.52g，4.3mmol)的无水MeOH(50mL)溶液加入NaOAc(720mg，8.6mmol)和NH2OH·HCl(540mg，7.6mmol)。在室温N2下搅拌2小时。加入DCM和0.1N NaOH。分离水层，用DCM萃取3次，用Na2SO4干燥，合并DCM级分，浓缩。产物经过SiO2色谱纯化，用含有0.05％TEA的0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到3，收率70％。
Figure A20058002897400571
向3(610mg，3.3mmol)的无水DCM(20mL)溶液加入三乙胺(550μL，3.9mmol)和氯甲酸苄基酯(550μL，3.9mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。浓缩溶液，经过SiO2色谱纯化，用0-30％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到4，收率66％。
在N2下，向搅拌着的4(577mg，1.8mmol)的THF(20mL)溶液加入BH3·THF。1小时后加入3N NaOH(300μL，0.9mmol)和H2O2(306μL，2.7mmol)。将反应搅拌过夜，随后用H2O稀释，用乙醚萃取两次，用MgSO4干燥，浓缩。产物经过SiO2色谱纯化，用10-45％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到5，收率50％。
在1atm H2下，向搅拌着的5(71mg，0.21mmol)的MeOH(2mL)溶液加入10％碳上的氢氧化钯(30mg)。反应在30分钟后完成。经过C盐过滤反应物，浓缩，以定量收率得到6。
Figure A20058002897400581
向6(42mg，0.21mmol)的ACN(2mL)溶液加入乙酯基邻苯二酰亚胺(50mg，0.23mmol)和DIPEA(40μL，0.23mmol)，在室温下搅拌2小时。加入H2O(1mL)，搅拌另外10分钟。蒸发除去ACN和DCM，加入10％柠檬酸。分离水层，用DCM萃取3次，合并DCM部分，用Na2SO4干燥，浓缩，得到7，收率95％。
将草酰氯(561μL，6.60mmol)溶于DCM(35mL)，冷却至-78℃，搅拌5分钟，继之以加入二甲基亚砜(870μL，12.3mmol)的DCM(2.5mL)溶液。搅拌5分钟后加入7(1.05g，3.15mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，继之以三乙胺(2.37mL，17.0mmol)。使反应缓慢升温至室温。加入DCM和H2O，分离水层，用DCM萃取2次。合并DCM部分，通过Na2SO4过滤，浓缩，得到8，收率95％。
Figure A20058002897400583
将L-半胱氨酸乙基酯盐酸盐(643mg，3.5mmol)和乙酸钾(343mg，3.5mmol)溶于搅拌着的EtOH(13mL)，在冰水浴中冷却至0℃。将化合物8溶于EtOH(13mL)，加入。将反应在0℃下搅拌4小时，LCMS确认8转化为两种非对映体产物。将反应物过滤，蒸发EtOH，重新溶于DCM，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，以定量收率得到非对映体9的1∶1混合物。
Figure A20058002897400591
将非对映体重新溶于1∶1 TFA∶DCM(10mL)，在室温下搅拌1小时。LCMS显示完全转化为10。浓缩反应物，得到10，两种非对映体的收率95％。
向搅拌着的10(675mg，1.67mmol)的THF(20mL)溶液加入EEDQ(619mg，2.50mmol)。在室温下搅拌2天。在减压下除去THF，将产物重新溶于EtOAc。有机层用0.5N HCl、0.5％NaHCO3、H2O、盐水洗涤。将EtOAc溶液用MgSO4干燥，浓缩。产物经由反相HPLC纯化，用10-70％ACN的H2O溶液洗脱，得到两种非对映体11，非对映体1的收率20％，非对映体2的收率18％。
实施例2 1-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure A20058002897400601
将Boc-MeAla-Chg-Pro-OH(47.0mg，0.107mmol)与吡啶(26μl，0.32mmol)的无水二氯甲烷(300μl)溶液冷却至0℃，历经10分钟滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(54μl，2.0M，0.11mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌45分钟，加入5-氨基-1-苯基吡唑(15.9mg，0.100mmol；TCIAmerica catalog # A0174)与吡啶(15.5μl，0.191mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，用二氯甲烷稀释至20mL，用0.2N氢氧化钠水溶液(20mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶，60％乙酸乙酯的己烷溶液，然后100％乙酸乙酯)，得到黄色的油：m/z581(M+H+)。将该油用5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2mL)处理，18小时后在真空中除去溶剂。所得油(29.3mg，2步收率57％)进一步经过反相HPLC纯化，得到产物(TFA盐，9.6mg，15％收率)：m/z481(M+H+)，503(M+Na+).
实施例3 4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-基胺
Figure A20058002897400602
将2-溴苯乙酮溶于DMF(3vol)，加入邻苯二酰亚氨基钾(1.1eq.)。反应最初是温和放热的，在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，将反应用DCM(～3vol)稀释，继之以0.1N NaOH(～3vol；1∶1aq/org)，剧烈搅拌，然后萃取。有机层含有一些固体产物，在真空中浓缩，将所得固体悬浮在二乙醚中，抽吸过滤收集，得到(a)，为白色结晶性固体，收率～95％。
将化合物(a)、肼基甲酸乙酯(1.5eq)和TsOH-H，O(0，1eq)合并在甲苯(5vol)中，利用Dean-Stark捕集器加热至回流以除去水。溶液变为暗红色，根据TLC在～2hr内完成。蒸馏除去大约一半甲苯，将溶液冷却至r.t.，在真空中浓缩。将所得固体悬浮在EtOH中(搅拌必需的最小体积)，加热至回流达30min，然后在冰上冷却，以有利于两种异构体的沉淀。抽吸过滤收集固体，用冷EtOH洗涤，在真空下干燥，得到化合物(b)的两种异构体，为灰白色固体，收率～90％。
Figure A20058002897400612
向冰-冷却的亚硫酰氯(4eq，～0.85vol)分批加入(为了控制放热)(b)的异构体混合物。除去冰浴，使反应升温至r.t.，搅拌过夜。在真空中除去亚硫酰氯，加入DCM(1vol)，搅拌反应物与0.1M NaOH(1vol；1∶1aq/org)。萃取悬液，在真空中浓缩有机相，悬浮在回流着的EtOAc中(容易搅拌必需的最小体积)达30min，冷却至r.t.，抽吸过滤收集，用少量冷EtOAc洗涤，得到(c)，为灰白色结晶性固体，收率～80％。
Figure A20058002897400613
将水合肼(2.4eq)的EtOH(1vol)溶液滴加到回流着的(c)的EtOH溶液(8vol)中。几乎立即生成沉淀，根据TLC反应在～3hr内完成。将溶液冷却至r.t.，过滤出邻苯二酰胺裂解副产物，用DCM洗涤。在真空中浓缩EtOH/DCM滤液，直至观察到晶体生成。将该悬液搅拌过夜，抽吸过滤收集晶体/固体混合物，用冷EtOH洗涤直至除去有色杂质，得到噻二唑胺(d)，收率～75％，为灰白色结晶性固体。
实施例4 1-[2-环己基-2-(2-甲基氨基-丙酰氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-酰胺
Figure A20058002897400621
将Boc-L-Pro(2eq)、HOBt(1.9eq)、EDC-HCl(1.9eq)和DIPEA(5eq)溶于DMF(10-15vol)。然后向其中加入噻二唑胺(d)。反应最初是温和放热的，加热至75℃，搅拌过夜，冷却至室温，在真空中部分除去DMF。用EtOAc(10-15vol)稀释，继之以用1M HCl(2x)、NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤(1∶1aq/org)。在真空中浓缩有机层，将所得固体悬浮在回流着的MeCN中(容易搅拌必需的最小体积)达30min，然后冷却至r.t.。抽吸过滤得到Boc-保护的结合产物，为灰白色结晶性固体，收率～77％。将Boc-保护的产物悬浮在4M HCl/二烷(4-5eq酸)和MeCN溶液(1vol，相当于二烷溶液)中，在r.t.下搅拌直至LCMS表明完全去保护，～1hr。在真空中浓缩反应混合物，将所得固体在回流中的MeCN中(容易搅拌必需的最小体积)剧烈搅拌，冷却至r.t.，抽吸过滤收集固体，用冷MeCN洗涤直至除去滤饼残留的颜色，以大约定量的收率得到HCl盐(e)，为灰白色固体。
Figure A20058002897400631
将HCl盐(e)溶于DMF(10-15vol)和DIPEA(5eq)。向其中加入Boc-L-Chg(1.5eq)、HOBt(1.4eq)和EDC-HCl(1.4eq)。根据LCMS偶联在～2hr后完全。将反应用EtOAc(15vol)稀释，用1M HCl(2x)、NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤(1∶1aq/org)。将有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将所得固体悬浮在EtOH/己烷(20∶80)中(容易搅拌必需的最小体积)，过滤，得到Boc-保护的结合产物，为绒毛状白色固体，收率～80％。将Boc-保护的产物溶于4M HCl/二烷(4-5eq酸)和MeCN溶液(0.25体积，相当于二烷溶液)中，在r.t.下搅拌直至LCMS表明完全去保护，～1hr。用甲苯浓缩反应至干(2x)(体积与去保护溶液相同)，以大约定量的收率得到HCl盐(f)，为白色结晶性固体。
Figure A20058002897400632
将HCl盐(f)溶于DMF(10-15vol)和DIPEA(5eq)。向其中加入Boc-L-N-甲基Ala(1.5eq)、HOBt(1.4eq)和EDC-HCl(1.4eq)。根据LCMS偶联在～1hr后完全。将反应用EtOAc(15vol)稀释，用1M HCl(2x)、NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤(1∶1aq/org)。将有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到Boc-保护的结合产物，为米色泡沫状固体，收率～85％。将Boc-保护的结合产物溶于4M HCl/二烷(4-5eq酸)和MeCN溶液(0.25体积，相当于二烷溶液)中，在室温下搅拌直至LCMS表明完全去保护，～1hr。用甲苯浓缩反应至干(2x)(体积与去保护溶液相同)，将所得固体悬浮在MTBE/EtOAc(70∶30)溶液中(容易搅拌所需的最小体积)，过滤，收集，得到粗产物(g)，为灰白色自由流动性固体。将粗产物HCl盐(g)悬浮在MeOH中(最少4vol)，在65℃下搅拌溶解。分两份加入温热的乙酸异丙酯(6-8vol)，保持温度在大约60℃，使溶液冷却，同时搅拌。迅速发生结晶，将悬液在室温下搅拌若干小时，然后在0℃下搅拌1小时，然后抽吸过滤收集固体，用MeOH/iPrOAc(1∶4，2vol)洗涤，干燥，最后得到产物，为白色/灰白色结晶性固体，收率～80％，从(f)计。
实施例5 2-[叔丁氧羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸
Figure A20058002897400641
将丙氨酸乙酯(5g，32.5mmol)、吡咯-2-甲醛(3.1g，32.5mmol)、氰基硼氢化钠(2.04g，32.5mmol)和AcOH(1％)混合在DMF中，搅拌过夜。用H2O淬灭反应，蒸发DMF。将混合物用EtOAc稀释，用0.1N NaOH洗涤，干燥，浓缩，得到产物2.5g。将所得酯(2.5g，12.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.06g，14mmol)混合在THF、H2O和NaHCO3中，搅拌过夜。蒸发THF，将混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH、饱和NH4Cl和盐水洗涤。干燥后，浓缩混合物，得到Boc-保护的酯3.3g。在0℃下，将Boc-保护的酯(1.67g，5.6mmol)、氢氧化锂一水合物(284mg，6.77mmol)混合在THF和H2O中。真空除去THF，将溶液用稀H2SO4酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥，蒸发。
实施例6四氢吡喃基甘氨酸
四氢吡喃基甘氨酸购自NovaBiochem，或者按照如下文献合成：Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Emini，E.A.；Schleife，W.A.；Huff，J.R.；Anderson，P.S.J.Med.Chem，1993，36，2300-2310。
实施例7 哌啶基甘氨酸
哌啶基甘氨酸按照如下文献合成：Shieh，W-C.；Xue，S.；Reel，N.；Wu，R.；Fitt，J.；Repic，O.Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425。
实施例8 4，4-二氟环己基甘氨酸
4，4-二氟环己基甘氨酸按照US 2003/0216325所述工艺制备。
实施例9 Boc(S)-2-氨基-2-(4-羟基环己基)乙酸
Figure A20058002897400651
遵照Sheih的工艺(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)，将酮a(8.4g)的EtOAc(30mL)溶液加入到N-Cbz-膦酰甘氨酸甲酯b TMG(4.5mL)的EtOAc(30mL)溶液中。将溶液维持在室温下达48h，然后用1N HCl(3×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。使残余物吸附到C盐上，经过色谱纯化，然后进一步从EtOAc/己烷中重结晶纯化，得到5.2g产物c。
遵照Sheih的工艺(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)，将烯酰胺(eneamide)c(5.0g)、(S，S)-Me-BPE-Rh(I)(1.5g，Strem Chemicals，Newburyport，MA)的MeOH(100mL)溶液在70psi H2下剧烈振荡48h。在减压下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，与更多的EtOAc通过SiO2过滤。在减压下除去溶剂，得到4.0g产物d，为无色固体。
将Cbz-氨基甲酸酯d(4.0g)、Boc2O(2.9g)、20％Pd(OH)2·C(1.0g)与MeOH(30mL)的混合物维持在H2气氛下达6h。混合物与MeOH通过C盐过滤。在减压下除去溶剂，得到4.5g残余物e，直接继续反应。
将上述残余物e溶于H2O(10mL)、AcOH(30mL)、THF(5mL)和二氯乙酸(3mL)，维持在rt下过夜。加入水(5mL)，维持搅拌直至根据HPLC-MS监测水解完全。小心地加入固体Na2CO3直至气体放出停止，将混合物用aqNaHCO3洗涤，用10％EtOAc/DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化，得到2.9g产物f。
Figure A20058002897400663
在0℃下，将酮f(1.5g)与MeOH(50mL)的混合物用NaBH4(290mg)处理20min。将混合物用10％aq柠檬酸酸化至～pH1，在减压下除去MeOH。将残余物用水稀释，用20％EtOAc/DCM萃取。合并有机相，用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化，得到1.17g产物g和0.23g产物h。
将酯g(1.17g)、LiOH·H2O(160mg)、THF(3mL)与水(4.5mL)的混合物在rt下剧烈搅拌过夜。将混合物用盐水稀释，小心地用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到酸i(525mg)。
实施例10  化合物29
Figure A20058002897400672
将胺a(1.56mmol)、2-溴丙酸(0.72g，4.68mmol)、BOP(2.1g，4.68mmol)与DIPEA(1.6ml，9.36mmol)在10mL DMF中的混合物在室温下搅拌2小时。LCMS分析表明反应完成。向反应加入100mL EtOAc，将有机层用饱和NaHCO3、继之以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。粗产物经过色谱纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物b。
将化合物b(0.832g，1.5mmol)用乙醇胺(200μl，2.73mmol)的3mL DMF溶液处理，搅拌过夜使反应完全。反应混合物经过反相HPLC纯化，得到两种非对映体c(53mg)和d(化合物29)(150mg)。
实施例11  N-Boc-N-环丙基甲基-L-丙氨酸
Figure A20058002897400681
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐a(5g，35.8mmol)和环丙烷甲醛b(2.67ml，35.8mmol)悬浮在50ml THF w/1％AcOH中。5mL CH3OH的加入使浑浊溶液变得澄清。加入NaCNBH4(2.25g，35.8mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入aq.NaOH淬灭反应，用EtOAc萃取两次，有机层经Na2SO4干燥，浓缩至干。粗产物经过色谱纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱(用茚三酮染色)，得到化合物c(1g，18％)。
将化合物c(1g，6.37mmol)和二碳酸二叔丁氧羰基酯(2.1g，9.55mmol)稀释在THF(20mL)和H2O(20mL)中，加入NaHCO3(1.3g，15.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜使反应完全。在减压下除去THF，水层用EtOAc萃取3次。合并有机层，用1N NaOH、饱和NH4Cl、继之以盐水洗涤，浓缩至干。将Boc-保护的化合物d(1.39g，5.40mmol)与LiOH.H2O(1.14g，27mmol)在THF(20mL)和H2O(20mL)中在室温下搅拌过夜。汽提除去THF，向水层加入10％柠檬酸调节至pH＝4，然后用EtOAc萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，浓缩。粗产物经过反相C-18柱纯化，用0％-50％乙腈/H2O洗脱，得到纯的化合物e，为白色固体(794mg)。
实施例12  酰氟偶联工艺
Figure A20058002897400691
将Boc-MeAla-Chg-Pro-OH(2.3mmol)与吡啶(6.9μmol)的无水二氯甲烷(23mL)溶液冷却至0℃，历经30sec滴加氰尿酰氟(2.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，在环境温度下搅拌5hr，然后用水淬灭。混合物用二氯甲烷萃取三次(总计100mL)，合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和在真空中浓缩，得到肽基酰氟(peptide acid fluoride)，为澄清无色的油，无需进一步纯化即可直接使用。
向固体胺(0.50mmol)加入粗的酰氟(0.50mmol)与吡啶(1.5mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，将所得混合物在环境温度或50℃下(密封容器)搅拌。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗的肽酰胺无需进一步纯化即可直接使用。
实施例13  1-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400692
1-苯基-1H-吡唑-5-胺在商业上可从TCI America获得(catalog#A0174)。
实施例14  3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400693
3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺在商业上可从TCI America获得(catalog#A1311)。
实施例15  5-苯基噻唑-2，4-二胺
Figure A20058002897400701
5-苯基噻唑-2，4-二胺在商业上可从Acros Organics获得(catalog#11234-0010)。
实施例16  5-(三氟甲基)-4-苯基噻吩-3-胺
Figure A20058002897400702
5-(三氟甲基)-4-苯基噻吩-3-胺在商业上可从Acros Organics获得(catalog#SEW03133DA)。
实施例17  4-苯基-1H-吡唑-3-胺
4-苯基-1H-吡唑-3-胺按照E.L.Anderson et al.；J.Med.Chem.，1964，7，259-268所述工艺制备。
实施例18  5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-胺
Figure A20058002897400704
5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-胺按照E.L.Anderson et al.；J.Med.Chem.，1964，7，259-268所述工艺制备。
实施例19  3-苯基-3H-1，2，3-三唑-4-胺
Figure A20058002897400705
3-苯基-3H-1，2，3-三唑-4-胺按照K.M.Baines，T.W.Rourke，K.Vaughan；J.Org.Chem.，1981，46，856-859所述工艺制备。
实施例20  4-苯基异唑-5-胺
Figure A20058002897400711
4-苯基异唑-5-胺按照H.Peeters，W.Vogt；EP 43024所述工艺制备。
实施例21  3-苯基-1H-吡唑-4-胺
3-苯基-1H-吡唑-4-胺按照C.Chen，K.Wilcoxen，J.R.McCarthy；Tetrahedron Lett.，1988，39，8229-8232所述工艺制备。
实施例22  1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
Figure A20058002897400713
1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺按照C.Chen，K.Wilcoxen，J.R.McCarthy；Tetrahedron Lett.，1988，39，8229-8232所述工艺制备。
实施例23  1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-胺
1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-胺按照C.Chen，K.Wilcoxen，J.R.McCarthy；Tetrahedron Lett.，1988，39，8229-8232所述工艺制备。
实施例24  3-甲基-4-苯基异唑-5-胺
Figure A20058002897400715
3-甲基-4-苯基异唑-5-胺按照H.Peeters，W.Vogt；EP 43024所述工艺制备。
实施例25  1-苯基-1H-四唑-5-胺
1-苯基-1H-四唑-5-胺按照R.A.Batey，D.A.Powell；Org.Lett.，2000，2，3237-3240所述工艺制备。
实施例26  4-苯基-1，2，5-二唑-3-胺
Figure A20058002897400722
4-苯基-1，2，5-二唑-3-胺按照R.Lakhan，O.P.Singh；Ind.J.Chem.，1987，26B，690-692所述工艺制备。
实施例27  1-氨基-5-苯基-1H-四唑
Figure A20058002897400723
1-氨基-5-苯基-1H-四唑按照T.L.Gilchrist，G.E.Gymer，C.W.Rees；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1975，1747-1750所述工艺制备。
实施例28  4-氨基-3-苯基-4H-1，2，4-三唑
Figure A20058002897400724
4-氨基-3-苯基-4H-1，2，4-三唑按照A.A.Ikizler，N.Yildirim；J.Heterocyclic Chem.，1998，35，377-380所述工艺制备。
实施例29  3-苯基噻吩-2-胺
Figure A20058002897400731
3-苯基噻吩-2-胺按照Y.Yoshikawa et al.；EP 737682(US 5747518)所述工艺制备。
实施例30  2-苯基噻吩-3-胺
Figure A20058002897400732
2-苯基噻吩-3-胺按照Y.Yoshikawa et al.；EP 737682(US 5747518)所述工艺制备。
实施例31  4-苯基噻吩-3-胺
Figure A20058002897400733
4-苯基噻吩-3-胺按照G.Kirsch，D.Cagniant，P.Cagniant；J.HeterocyclicChem.，1982，19，443-445所述工艺制备。
实施例32  5-氨基-4-苯基噻唑-2-硫醇
Figure A20058002897400734
5-氨基-4-苯基噻唑-2-硫醇按照A.H.Cook，I.Heilbron，A.L.Levy；J.Chem.Soc.，1947，1598-1609所述工艺制备。
实施例33  2-(甲硫基)-4-苯基噻唑-5-胺
Figure A20058002897400735
2-(甲硫基)-4-苯基噻唑-5-胺按照A.H.Cook，I.Heilbron，A.L.Levy；J.Chem.Soc.，1947，1598-1609所述工艺制备。
实施例34  5-氨基-2-(甲基亚磺酰基)-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400741
在环境温度下，向5-氨基-2-(甲硫基(methylsulfanyl))-4-苯基噻唑(305mg，1.37mmol)的乙酸(3.0mL)溶液滴加过氧化氢水溶液(660μl，30％wt，6.9mmol)。4hr后，使混合物在二氯甲烷(60mL)与水(60mL)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的5-氨基-2-(甲基亚磺酰基)-4-苯基噻唑(285mg，87％)。
实施例35  5-氨基-2-(甲基磺酰基)-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400742
向5-氨基-2-(甲硫基)-4-苯基噻唑(302mg，1.36mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液逐份加入3-氯过苯甲酸(638mg，77％wt，2.9mmol)，同时冷却至0℃。将混合物用二氯甲烷(3.0mL)稀释，5min后升温至环境温度。3hr后逐份加入更多的3-氯过苯甲酸(305mg，77％wt，1.4mmol)。20hr后将混合物用硫代硫酸钠(2mL，1.0M)处理，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到暗褐色泡沫。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的5-氨基-2-(甲基磺酰基)-4-苯基噻唑(90mg，26％)。
实施例36  5-氨基-2-(氨基磺酰基)-4-苯基噻唑和5-氨基-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400743
将5-氨基-2-巯基-4-苯基噻唑(1.01g，4.83mmol)与邻苯二酸酐(716mg，4.84mmol)的乙酸(20mL)溶液在100℃下加热64hr，冷却。将混合物用冷水(150mL)稀释，过滤收集沉淀，用水(50mL)洗涤，在高真空下干燥(1.46g，90％)。邻苯二酰亚胺被微量二硫化物污染，不过无需进一步纯化即可使用。
在0℃下，将2-巯基-4-苯基-5-邻苯二酰亚氨基-噻唑(203mg，600μmol)的乙酸(4.5mL)与水(0.5mL)溶液用N-氯琥珀酰亚胺(243mg，1.82mmol)一次性处理。将混合物在0℃下搅拌10min，升温至环境温度达1hr，然后在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。水相用二氯甲烷萃取二次(2×25mL)，合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤和在真空中浓缩，得到2-(氯磺酰基)-4-苯基-5-邻苯二酰亚氨基-噻唑(主要组分)与4-苯基-5-邻苯二酰亚氨基-噻唑(ca.2∶1)的混合物(231mg)，无需纯化即可使用。
Figure A20058002897400752
在环境温度下，将磺酰氯与4-苯基-5-邻苯二酰亚氨基-噻唑(231mg)在二氯甲烷(10mL)中的粗混合物用氨的甲醇溶液(900μl，2.0M)逐滴处理。10min后在真空中浓缩混合物。将残余物悬浮在乙醇(10mL)中，用肼的乙醇溶液(ethanolic hydrazine)(660μl，1.0M，660μmol)处理，加热至回流。1.5hr后加入另一部分肼的乙醇溶液(660μl，1.0M，660μmol)，继续回流15hr。将冷却了的混合物过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的5-氨基-2-(氨基磺酰基)-4-苯基噻唑(56mg，3步收率36％)和5-氨基-4-苯基噻唑(17mg，3步收率16％)。
实施例37  5-氨基-2-(叔丁硫基)-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400761
向5-氨基-2-巯基-4-苯基噻唑(210mg，1.01mmol)的水(1.0mL)与叔丁醇(82mg，1.1mmol)悬液加入浓硫酸(3.0mL)，同时冷却至约20℃。在环境温度下1.5hr后加入另一部分叔丁醇的水溶液(300μl，1.0M，300μmol)。1.5hr后，将混合物倒入过量碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次(总计120mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-2-(叔丁硫基)-4-苯基噻唑(220mg，82％)。
实施例38  5-氨基-2-(叔丁基亚磺酰基)-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400762
在环境温度下，向5-氨基-2-(叔丁硫基)-4-苯基噻唑(102mg，385μmol)的乙酸(5.0mL)溶液滴加过氧化氢水溶液(218μl，30％wt，1.9mmol)。5hr后使混合物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。分离水相，用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到基本上纯的5-氨基-2-(叔丁基亚磺酰基)-4-苯基噻唑(110mg，quant.)。
实施例39  5-氨基-4-苯基-2-(三氟甲硫基)噻唑
Figure A20058002897400763
在环境温度下，将5-氨基-2-巯基-4-苯基噻唑(503mg，2.41mmol)的乙酸(5.0mL)悬液用己烷-2，5-二酮(290μl，2.47mmol)处理14hr，然后加热至回流达3hr。混合物在回流下变得均匀，冷却后沉积出沉淀，过滤回收，用乙酸洗涤(3×1.0mL)，在真空中干燥，得到纯的吡咯烷子基-噻唑(624mg，90％)，为浅黄色微晶性固体。
Figure A20058002897400771
将巯基-噻唑(201mg，701μmol)与碳酸钾(291mg，2.11mmol)的DMF(2.0mL)溶液用三氟甲基碘鼓泡饱和5min，密封容器，在50℃下加热30min。将冷却了的混合物再次用三氟甲基碘饱和，加热至100℃达1.5hr。将混合物再次用三氟甲基碘饱和，恢复100℃(总计24hr)，冷却。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的(三氟甲硫基)-噻唑(72mg，29％)，为无色结晶性薄膜。
Figure A20058002897400772
将噻唑(72mg)与盐酸羟胺(71mg，1.0mmol)的乙醇(5.0mL)悬液加热至回流达17hr，用乙酸(3mL)稀释，回流另外2hr，浓缩至约3mL。将冷却了的混合物用羟胺水溶液(1.0mL，50％wt)处理，恢复回流达42hr。将混合物用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理，用二氯甲烷萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的5-氨基-4-苯基-2-(三氟甲硫基)噻唑(12.5mg，22％)。
实施例40  5-氨基-4-苯基-2-(三氟甲基)噻唑
Figure A20058002897400781
在0℃下，将α-氨基苯基乙酰胺(2.00g，13.3mmol)的甲醇(50mL)溶液用三氟乙酸乙酯(3.2mL，27mmol)处理30min，升温至环境温度达18hr。在真空中浓缩混合物，用甲醇变得均匀，再次浓缩，得到纯的三氟乙酰胺(3.27g，quant.)。
将三氟乙酰胺(881mg，3.58mmol)和Lawesson氏试剂(1.45g，3.59mmol)一起用无水吡啶(7.2mL)处理，将混合物加热至100℃达20hr。将冷却了的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取三次(总计120mL)。合并有机相，用含有十分之一体积饱和碳酸氢钠水溶液的水、和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤和在真空中浓缩，得到红褐色油(829mg)。将粗产物用氢氧化钠水溶液(25mL，1.0N)处理15min，用二氯甲烷萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用氢氧化钠水溶液(25mL，1.0N)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到纯的5-氨基-4-苯基-2-(三氟甲基)噻唑(65mg，7.5％)。
实施例41  3-氨基-4-苯基-1，2，5-噻二唑
Figure A20058002897400783
在0℃下，历经20min向一氯化硫(24.0g，178mmol)的DMF(30mL)溶液逐份加入α-氨基苯基乙腈盐酸盐(10.0g，59.3mmol)。40min后使混合物升温至环境温度达20min，用DMF(20mL)稀释，搅拌另外20hr，然后倒入冰水中。将混合物用醚(200mL)萃取，过滤，再用醚萃取(2×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到3-氯-4-苯基-1，2，5-噻二唑，为移动性橙色的油(10.1g，87％)。这种油(9.35g)在减压下的短程蒸馏得到澄清无色的油(7.75g，83％)，放置后结晶。
Figure A20058002897400791
在0℃下，将3-氯-4-苯基-1，2，5-噻二唑(3.19g，16.2mmol)的THF(32mL)溶液用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)的THF溶液(17.0mL，1.0M，17.0mmol)逐滴处理。10min后使混合物升温至环境温度达1.5hr，用1N盐酸处理，用醚萃取三次(总计300mL)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇(50mL)和三乙胺(0.5mL)，加热至回流达15hr，再次在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到3-氨基-4-苯基-1，2，5-噻二唑(1.96g，68％)，为无色固体。
实施例42  5-氨基-2-甲基-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400792
在0℃下，向α-氨基苯基乙腈盐酸盐(3.37g，20.0mmol)与粉碎的硫(641mg，20.0mmol)的乙醇(20mL)悬液加入三乙胺(4.18mL，30.0mmol)，然后加入乙醛(2.3mL，41mmol)。将容器密封，加热至60-70℃达1hr。将冷却了的混合物过滤，在真空中浓缩，残余物用乙醇(20mL)和盐酸(20mL，1N)处理15hr。将混合物用碳酸钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取三次(总计300mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到暗褐色油。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-2-甲基-4-苯基噻唑(1.31g，34％)，从甲苯中结晶。
实施例43  5-氨基-2-甲基-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400801
将α-氨基苯基乙腈盐酸盐(1.69g，10.0mmol)、粉碎的硫(321mg，10.0mmol)与4-吡啶甲醛(1.91mL，20.0mmol)的乙醇(10mL)悬液用三乙胺(2.09mL，15.0mmol)处理，将混合物在50℃下搅拌80min。将冷却了的混合物用乙醇(5mL)稀释，在环境温度下用羟胺水溶液(700μl，50％wt，11mmol)处理15hr，用二氯甲烷(50mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离水相，用二氯甲烷萃取两次(总计100mL)。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到暗褐色油性泡沫(3.23g)。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-2-(4-吡啶基)-4-苯基噻唑(1.41g，56％)。
实施例44  2，4-二苯基噻唑-5-胺
Figure A20058002897400802
2，4-二苯基噻唑-5-胺按照K.Gewald，H.Schonfelder，U.Hain；J.Prakt.Chem.，1974，361，299-303所述工艺制备。
实施例45  4-苯基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-胺
Figure A20058002897400803
4-苯基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-胺按照K.Gewald，H.Schonfelder，U.Hain；J.Prakt.Chem.，1974，361，299-303所述工艺制备。
实施例46  4-苯基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺
4-苯基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺按照K.Gewald，H.Schonfelder，U.Hain；J.Prakt.Chem.，1974，361，299-303所述工艺制备。
实施例47  5-氨基-2-(Fmoc-氨基)-4-苯基噻唑
Figure A20058002897400812
在0℃下，将α-氨基苯基乙腈盐酸盐(3.19g，18.9mmol)与Fmoc-异硫氰酸酯(5.31g，18.9mmol)的DCM悬液用乙基二异丙基胺(3.62mL，20.8mmol)处理1hr，然后在环境温度下处理3hr。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-2-(Fmoc-氨基)-4-苯基噻唑(3.75g，48％)。
实施例48  N-(5-氨基-4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure A20058002897400813
N-(5-氨基-4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺按照实施例47所述相似工艺制备。
实施例49  N-(5-氨基-4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺
Figure A20058002897400814
N-(5-氨基-4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺按照实施例47所述相似工艺制备。
实施例50  乙基5-氨基-4-苯基噻唑-2-基氨基甲酸酯
乙基5-氨基-4-苯基噻唑-2-基氨基甲酸酯按照实施例47所述相似工艺制备。
实施例51  N-(5-氨基-4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
Figure A20058002897400822
N-(5-氨基-4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)乙酰胺按照实施例47所述相似工艺制备。
实施例52  (9H-芴-9-基)甲基5-氨基-4-(2-氯苯基)噻唑-2-基氨基甲酸酯
(9H-芴-9-基)甲基5-氨基-4-(2-氯苯基)噻唑-2-基氨基甲酸酯按照实施例47所述相似工艺制备。
实施例53  5-氨基-2-(1-咪唑基)-4-苯基噻唑
在0℃下，将α-氨基苯基乙腈盐酸盐(5.01g，29.7mmol)与硫代羰基二咪唑(5.30g，29.7mmol)的DCM(100mL)悬液用乙基二异丙基胺(5.69mL，32.7mmol)处理15min，然后在环境温度下处理3hr。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(150mL)中，用二氯甲烷萃取三次(总计300mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到暗褐色油(8.18g)。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-2-(1-咪唑基)-4-苯基噻唑(2.47g，34％)。
实施例54  25-二氨基-4-苯基噻唑的MeAla-Chg-Pro肽酰胺
在环境温度下，将5-氨基-2-(Fmoc-氨基)-4-苯基噻唑(250mg，605μmol)用酰氟(730μmol；如前所述从Boc-MeAla-Chg-Pro-OH衍生)与吡啶(147μl，1.82mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液处理6天。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到粗的肽酰胺，为黄色的油(525mg)，无需纯化即可随后使用。
Figure A20058002897400832
在环境温度下，将粗的肽酰胺的DMF(9.0mL)溶液用哌啶(1.0mL)处理20min，然后在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到2，5-二氨基-4-苯基噻唑肽酰胺(228mg，2步收率61％)。
Figure A20058002897400841
在环境温度下，将粗的肽酰胺(48mg，78μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液用三氟乙酸(2.0mL)处理30min。在真空中浓缩混合物，用二氯甲烷变得均匀，再次浓缩。残余物经过制备型反相HPLC纯化(乙腈/水)，得到完全去保护的肽酰胺三氟乙酸盐(42mg，73％)，为白色无定形固体。
实施例55  2，5-二氨基-4-(3-氯苯基)噻唑的MeAla-Chg-Pro肽酰胺
Figure A20058002897400842
利用实施例55所述相同工艺制备2，5-二氨基-4-(3-氯苯基)噻唑的MeAla-Chg-Pro肽酰胺。
实施例56  5-氨基-2-(新戊酰氨基)-4-苯基噻唑的MeAla-Chg-Pro酰胺
Figure A20058002897400843
在环境温度下，将Boc-肽氨基-噻唑(48mg，78μmol)与乙基二异丙基胺(140μl，0.80mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液用新戊酰氯(50μl，0.40mmol)处理3hr，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取三次(总计60mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。在环境温度下将粗的油用三氟乙酸(5.0mL)的二氯甲烷(5.0mL)溶液处理20min。在真空中浓缩混合物，用二氯甲烷变得均匀，再次浓缩。将残余物溶于乙酸水溶液(50％)，经过制备型反相HPLC纯化(乙腈/水)，得到纯的肽酰胺三氟乙酸盐(38mg，2步收率68％)，为白色无定形固体。
实施例57  5-氨基-2-(新戊酰氨基)-4-苯基噻唑的MeAla-Chg-Pro酰胺
Figure A20058002897400851
在环境温度下，将Boc-肽氨基-噻唑(38mg，62μmol)与乙基二异丙基胺(107μl，0.61mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液用甲磺酰氯(24μl，0.31mmol)处理20min，然后用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。在环境温度下将粗的油用三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(4mL)溶液处理20min。在真空中浓缩混合物，用二氯甲烷变得均匀，再次浓缩。将残余物溶于乙酸水溶液(50％)，经过制备型反相HPLC纯化(乙腈/水)，得到纯的肽酰胺三氟乙酸盐(11mg，2步收率23％)，为白色无定形固体。
实施例57  2-(乙酰基氨基)-4-氨基-5-苯基噻唑
Figure A20058002897400852
在环境温度下，将α-溴苯基乙腈(1.08g，5.48mmol)的乙醇(10mL)溶液用N-乙酰基硫脲(649mg，5.49mmol)处理4hr，然后加热至回流达3.5hr。将冷却了的混合物在真空中浓缩，然后在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到2-(乙酰基氨基)-4-氨基-5-苯基噻唑(295mg，23％)。
实施例58  2，5-二苯基噻唑-4-胺
Figure A20058002897400861
2，5-二苯基噻唑-4-胺利用实施例57所述相同工艺制备。
实施例59  5-苯基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-胺
Figure A20058002897400862
5-苯基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-胺利用实施例57所述相同工艺制备。
实施例60  5-氨基-1-(3′-硝基苯基)吡唑
Figure A20058002897400863
将3-硝基苯基肼盐酸盐(7.03g，36.3mmol)、二异丙基乙胺(9.5mL，54.5mmol)和乙醇(60mL)在室温氮下搅拌2h。加入乙氧基亚甲基丙二腈(4.52g，36.3mmol)，然后使反应回流1h。反应冷却至室温。在减压下除去溶剂直至沉淀破碎。过滤固体，得到6.54g环化产物(78％收率)。
将5-氨基-1-(3’-硝基苯基)-4-氰基吡唑(559mg，2.44mmol)和磷酸(86％，6mL)在170℃下回流15h。将反应冷却至室温，用氢氧化铵中和。将有机相用二乙醚萃取三次(总计40mL)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。除去溶剂，得到5-氨基-1-(3’-硝基苯基)-吡唑，为黄色粉末(398mg，80％收率)。
实施例61  1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400871
1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例62  1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400872
1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例63  1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400873
1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例64  1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400874
1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例65  1-(3-三氯甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400881
1-(3-三氯甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例66  1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400882
1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例67  1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400883
在实施例60中5-氨基-4-氰基-1-(3′-甲氧基苯基)吡唑脱氰作用之后分离到1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺。
实施例67  1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-胺
Figure A20058002897400884
1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-胺利用实施例60所述相同工艺制备。
实施例68  4-氨基-5-苯基-1，2，3-噻二唑
Figure A20058002897400891
将苯基丙酮酸(25g，149mmol)和肼基甲酸乙酯(16g，149mmol)在苯(225mL)中回流2hr，在真空中浓缩混合物。将粗产物溶于少量温热的二氯甲烷，冷却至环境温度后得到腙，为黄色沉淀，过滤分离(30.4g，81％)，无需进一步纯化即可使用。
Figure A20058002897400892
在65℃下，历经45min向氢氧化钾(18.2g，325mmol)的水(37mL)与2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇(37mL)溶液滴加Diazald(N-甲基-N-亚硝基-对-甲苯磺酰胺；18.6g，86.9mmol)的二乙醚(180mL)溶液，生成重氮甲烷。蒸馏生成的重氮甲烷的醚溶液，在0℃下直接加入到搅拌着的腙(10.9g，43.5mmol)的甲醇(150mL)溶液中。将系统用过量二乙醚冲洗直至馏出液变得澄清，用乙酸(1mL)处理混合物，在真空中浓缩。使所得油在乙酸乙酯(200mL)与碳酸氢钠(200mL)之间分配，有机相经硫酸钠干燥。过滤和在真空中浓缩，得到甲基酯，为黄色固体(10.2g，89％)。
在环境温度下，将腙-甲基酯(10.2g，38.6mmol)用亚硫酰氯(25mL，343mmol)处理24hr，在真空中浓缩混合物。从己烷中结晶，得到噻二唑-甲基酯(4.81g，56％)。
Figure A20058002897400894
在环境温度下，将噻二唑-甲基酯(2.79g，12.7mmol)用水合肼(1.09mL，93.9mmol)的甲醇(50mL)溶液处理24hr，过滤回收所得白色沉淀。从异丙醇中重结晶，得到噻二唑-酰肼(3.99g，83％)。
Figure A20058002897400901
在0℃下，将噻二唑-酰肼(3.99g，18.1mmol)的水(40mL)与浓盐酸(1.8mL，21.9mmol)溶液用亚硝酸钠(1.52g，21.3mmol)的水(15mL)溶液逐滴处理2hr。过滤回收所得沉淀，得到噻二唑-酰基叠氮，为灰白色固体(3.95g，94％)。
按照K.Masuda et al.；Chem.Pharm.Bull.，1981，29，1743-1747所述工艺，使噻二唑-酰基叠氮(3.95g，17.1mmol)在乙醇(40mL)中回流45min，在真空中浓缩混合物。从苯中结晶，得到乙基氨基甲酸酯(3.37g，74％)。
Figure A20058002897400903
在密封的容器中，将乙基氨基甲酸酯(399mg，1.60mmol)与溴化氢的乙酸(3mL，30％wt)溶液在80℃下加热18hr。使冷却了的混合物在乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间分配，在真空中浓缩有机相。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到4-氨基-5-苯基-1，2，3-噻二唑(136mg，49％)。
实施例69  4-氨基-5-苯基异唑
Figure A20058002897400904
将5-苯基-4-异唑羧酸(460mg，2.36mmol)和亚硫酰氯(1.71mL，23.6mmol)在回流下加热3hr，在真空中浓缩混合物，得到酰氯，无需纯化即可使用。
Figure A20058002897400911
在0℃下，将粗的酰氯的丙酮溶液(7mL)用叠氮化钠(165mg，2.62mmol)的水(2mL)溶液处理1.5hr，升温至环境温度，在真空中浓缩。将所得白色固体用水洗涤，在真空中干燥，无需纯化即可使用。
Figure A20058002897400912
将酰基叠氮(409mg，1.91mmol)在回流的甲醇中加热6hr，在真空中浓缩混合物，得到甲基氨基甲酸酯，为白色固体，无需纯化即可使用。
Figure A20058002897400913
将甲基氨基甲酸酯(378mg，1.73mmol)用氢溴酸(13mL，48％wt，115mmol)处理，用乙酸(2mL)变得均匀，在65℃下加热48hr，冷却。将混合物用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取(2×125mL)。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到4-氨基-5-苯基异唑，为白色固体(193mg，70％)。
实施例70  5-烷基-2-氨基-3-苯基噻吩的合成
Figure A20058002897400914
将苯乙腈(2.33mL，20mmol)用Verkade氏碱(2，8，9-三甲基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷；441mg，2.0mmol)与3，3-二甲基丁醛(2.64mL，200mmol)的甲醇(4mL)溶液处理，在密封的容器中将混合物在45℃下加热16hr。将冷却了的混合物在真空中浓缩，得到不饱和的腈，为无色的油，无需纯化即可使用。
Figure A20058002897400921
在密封的容器中，将腈(10.0mmol)、碳酸钾(2.34g，23.4mmol)与粉碎的硫(330mg，10.3mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在160℃下加热24hr。将冷却了的混合物用水稀释，用二乙醚萃取两次，合并有机相，在真空中浓缩。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到5-氨基-2-叔丁基-4-苯基噻唑(75％)。
实施例71  5-甲基-3-苯基噻吩-2-胺
5-甲基-3-苯基噻吩-2-胺利用实施例70所述相同工艺制备。
实施例72  5-异丙基-3-苯基噻吩-2-胺
Figure A20058002897400923
5-异丙基-3-苯基噻吩-2-胺利用实施例70所述相同工艺制备。
实施例73  2-氨基-5-氯-3-苯基噻吩
Figure A20058002897400924
在环境温度下，将2-氨基-3-苯基-噻吩(12.0mmol)的THF(7mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(2.97g，13.3mmol)和二异丙基乙胺(3.15mL，18.1mmol)处理60hr，在真空中浓缩混合物。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到2-(N-Boc-氨基)-3-苯基-噻吩(1.98g，59％)。
Figure A20058002897400931
在0℃下，向2-(N-Boc-氨基)-3-苯基-噻吩(89mg，0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液缓慢加入N-氯琥珀酰亚胺(48mg，0.36mmol)，使混合物升温至环境温度达16hr。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，在真空中浓缩有机相。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到2-(N-Boc-氨基)-5-氯-3-苯基-噻吩(66mg，66％)。
Figure A20058002897400932
在环境温度下，将2-(N-Boc-氨基)-5-氯-3-苯基-噻吩(66mg，0.21mmol)用三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)溶液处理1hr。将混合物用DMF(1mL)稀释，在减压下除去更多的挥发性产物。所得2-氨基-5-氯-3-苯基噻吩的DMF溶液无需纯化即可用于随后的偶联步骤。
实施例74  1-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯基吡唑
向1-甲基-4-氨基-3-苯基吡唑(572mg，3.30mmol)与二碳酸二叔丁酯(799mg，3.66mmol)的THF(10mL)与水(3mL)溶液滴加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL，1.2M，3.6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌7hr，然后倒入柠檬酸水溶液(0.5M)中，用醚(ether)萃取三次(总计100mL)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到粗的氨基甲酸酯，为褐色的油(920mg)，无需纯化即可随后使用。
Figure A20058002897400934
将氢化钠的矿物油悬液(327mg，60％wt，8.18mmol)用THF洗涤(2×5mL)，在0℃下悬浮在THF(3.0mL)中。向其中滴加吡唑(744mg，2.72mmol)的THF(5.0mL)溶液，15min后滴加甲基碘(187μl，3.00mmol)。在0℃下另外30min后，使混合物升温至环境温度达18hr，然后用饱和氯化铵水溶液和足量水处理，以溶解固体。混合物用醚萃取三次(总计120mL)，合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到粗的N-甲基氨基甲酸酯，为琥珀色油(750mg，96％)，无需纯化即可使用。
Figure A20058002897400941
在环境温度下，将粗的N-甲基氨基甲酸酯的DCM溶液(1.0mL)用三氟乙酸(1.0mL)处理40min。在真空中浓缩混合物，用二氯甲烷变得均匀，再次浓缩，得到基本上纯的1-甲基-4-(甲基氨基)-3-苯基吡唑(150mg，quant.)，为褐色的油。
实施例75  N-甲基-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-胺
N-甲基-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-胺利用实施例74所述相同工艺制备。
实施例76  1-叔丁基-4-氨基-3-苯基吡唑和1-叔丁基-4-氨基-5-苯基吡唑
Figure A20058002897400943
在环境温度下，将2-溴苯乙酮(30.0g，151mmol)的DMF(120mL)溶液用邻苯二酰亚氨基钾(30.8g，166mmol)逐份处理，然后加热至40℃达3.5hr。将冷却了的混合物倒入水(600mL)中，用氯仿萃取(300mL+100mL)。合并有机相，用氢氧化钠(200mL，0.2N)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将所得奶油固体悬浮在醚(100mL)中，过滤回收，用醚(100mL)洗涤，在真空中干燥，得到纯的2-邻苯二酰亚氨基-苯乙酮，为白色固体(34.3g，86％)。
按照C.Chen，K.Wilcoxen，J.R.McCarthy；Tetrahedron Lett.，1988，39，8229-8232所述工艺，将2-邻苯二酰亚氨基苯乙酮(13.3g，50.0mmol)的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(26.7mL，200mmol)悬液在回流下加热28hr，在真空中浓缩。将所得琥珀色油从异丙醇(100mL)中结晶，用异丙醇洗涤(2×5mL)，得到3-(二甲氨基)-1-苯基-2-邻苯二酰亚氨基-2-丙烯-1-酮，为黄色针晶(13.7g，85％)。
Figure A20058002897400952
将3-(二甲氨基)-1-苯基-2-邻苯二酰亚氨基-2-丙烯-1-酮(3.00g，9.38mmol)与叔丁基肼盐酸盐(1.29g，10.3mmol)在乙醇(94mL)与水(9.4mL)中的混合物在环境温度下搅拌64hr，然后在回流下加热24hr。将冷却了的混合物用肼(590μl，18.8mmol)处理，恢复回流达75min。冷却和放置在环境温度下后，有沉淀生成。将混合物过滤，固体用乙醇(5mL)与水(0.5mL)的混合物洗涤，在真空中浓缩滤液。使残余物在醚(250mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分配，用水(100mL)稀释，水相用醚萃取二次(2×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到苍白固体(1.92g)。经过硅胶快速色谱处理(乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基-4-氨基-3-苯基吡唑(1.52g，2步收率75％)和1-叔丁基-4-氨基-5-苯基吡唑(114mg，2步收率6％)。
实施例77  1-(2，2，2-三氟乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-胺和1-(2，2，2-三氟乙基)-5-苯基-1H-吡唑-4-胺
Figure A20058002897400961
1-(2，2，2-三氟乙基)-3-苯基-1H-吡唑-4-胺和1-(2，2，2-三氟乙基)-5-苯基-1H-吡唑-4-胺按照实施例76所述工艺从2，2，2-三氟乙基肼制备。
实施例78  IAP抑制作用测定法
在下列实验中使用被称为ASMLXBIR3SG的嵌合BIR结构域，其中110个残基中有11个对应于在XIAP-BIR3中见到的那些，其余对应于ML-IAP-BIR。已经显示嵌合蛋白MLXBIR3SG结合和抑制胱天蛋白酶显著好于天然BIR结构域，但是所结合的Smac-类肽和成熟Smac具有与天然ML-IAP-BIR相似的亲和性。在转染到MCF7细胞中时，嵌合BIR结构域MLXBIR3SG的胱天蛋白酶-9抑制作用提高已经与阿霉素-诱导的程序性细胞死亡的抑制作用增加有关连。
MLXBIR3SG序列：
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWP
LTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLR
SKGQEYINNIHLTHSL(SEQ ID NO.：1)
TR-FRET肽结合测定法
按照Kolb等的工艺(Journal of Biomolecular Screening，1996，1(4)：203)，在Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life andAnalytical Sciences，Inc.)上进行定时-解析的荧光共振能量转移竞争实验(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer competitionexperiments)。在试剂缓冲液(50mM Tris[pH 7.2]，120mM NaCl，0.1％牛球蛋白，5mM DTT和0.05％辛基糖苷)中制备鸡尾酒试剂，其中含有300nM his-标记的MLXBIR3SG、200nM生物素基化SMAC肽(AVPI)、5μg/mL抗-his别藻蓝蛋白(XL665)(CISBio International)和200ng/mL链霉抗生物素蛋白-铕(Perkin Elmer)(作为替代选择，这种鸡尾酒试剂可以使用铕-标记的抗-His(Perkin Elmer)和链霉抗生物素蛋白-别藻蓝蛋白(Perkin Elmer)制备，浓度分别为6.5nM和25nM)。在室温下温育鸡尾酒试剂达30分钟。温育后，将鸡尾酒试剂加入到拮抗剂化合物(起始浓度为50μM)在384-孔黑色FIA平板(Greiner Bio-One，Inc.)中的1∶3系列稀释液中。在室温下温育90分钟后，用滤光器读取荧光，铕的激发波长为340nm，铕和别藻蓝蛋白的发射波长分别为615nm和665nm。计算拮抗剂数据，为别藻蓝蛋白在665nm下的发射信号与铕在615nm下的发射信号之比(这些比例乘以系数10,000，以便数据处理)。将所得数值对拮抗剂浓度作图，利用Kaleidograph软件(SynergySoftware，Reading，PA)带入4-参数方程。从IC50值测定拮抗剂效力的指标。在本测定法中证明本发明化合物具有IAP抑制活性。
荧光极化肽结合测定法
按照Keating，S.M.，Marsters，J，Beresini，M.，Ladner，C.，Zioncheck，K.，Clark，K.，Arellano，F.，and Bodary.，S.(2000)in Proceedings of SPIE：In VitroDiagnostic Instrumentation(Cohn，G.E.，Ed.)pp 128-137，Bellingham，WA的工艺，在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp.)上进行极化实验。向5-羧基荧光素-结合的AVPdi-Phe-NH2(AVP-diPhe-FAM)(最终浓度5nM)加入MLXBIR3SG在极化缓冲液(50mM Tris[pH 7.2]，120mM NaCl，1％牛球蛋白，5mM DTT和0.05％辛基糖苷)中的1∶2系列稀释液(始于5μM的最终浓度)，制备荧光极化亲和性测量样品。
Figure A20058002897400971
AVP-diPhe-FAM探针
在96-孔黑色HE96平板(Molecular Devices Corp.)中，利用荧光素荧光团(λex＝485nm；λem＝530nm)的标准截留滤光器(cut-off filter)读取在室温下温育10分钟后的反应。将荧光数值对蛋白质浓度作图，利用Kaleidograph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据带入4-参数方程，得到IC50。向小孔加入30nM的MLXBIR3SG，进行竞争实验，小孔含有5nMAVP-diPhe-FAM探针以及拮抗剂化合物在极化缓冲液中的1∶3系列稀释液(始于300μM的浓度)。温育10分钟后读取样品。将荧光极化值对拮抗剂浓度作图，利用Kaleidograph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据带入4-参数方程，得到IC50值。从IC50值测定拮抗剂的抑制常数(Ki)。在本测定法中证明本发明化合物具有IAP抑制活性。

Claims (21)

1.式I化合物：
Figure A2005800289740002C1
其中
X1、X2和X3独立地是O或S；
Y是(CHR7)n、O或S；其中n是1或2，R7是H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；
A是包含1至4个杂原子的5-元杂环，任选地被氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基或杂环取代；其中每个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂环取代；
R1是H，或者R1和R2一起构成5-8元环；
R2是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环或杂环基烷基；各自任选地被羟基、巯基、卤素、氨基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基或烷硫基取代；
R3是H，或者烷基；
R4和R4’独立地是H、羟基、氨基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基取代；
R5和R5’各自独立地是H或烷基；
R6和R6’各自独立地是H、烷基、芳基或芳烷基；
及其盐和溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中环A具有式IIa或IIb：
Figure A2005800289740003C1
其中Q1是NR8、O或S；Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q8独立地是CR9或N；其中R9是H、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基或杂环取代；其中每个烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环取代；R8是H、烷基、酰基、芳基、环烷基或杂环；其中每个烷基、芳基、环烷基和杂环任选地被羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环取代；Q9是CH或N。
3.权利要求1的化合物，其中环A选自：
Figure A2005800289740003C2
Figure A2005800289740004C1
Figure A2005800289740005C1
其中R8是H、烷基或酰基。
4.权利要求3的化合物，其中R8是H。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起构成5-8元环。
6.权利要求1的化合物，其中R1是H。
7.权利要求1的化合物，其中R2是烷基或环烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R2是异丙基、叔丁基或环己基。
9.权利要求1的化合物，其中R3是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R4是H，或者甲基，R4’是H。
11.权利要求1的化合物，其中R5和R5’独立地是H或甲基。
12.权利要求1的化合物，其中R6和R6’独立地是H或甲基。
13.权利要求1的化合物，其中每个X1、X2和X3是O。
14.权利要求2的化合物，其中R1是H；R2是异丙基、叔丁基或环己基；R3是甲基；R4是H，或者甲基，R4’是H；R5和R5’是H或甲基；X1、X2和X3是O。
15.在细胞中诱导程序性细胞死亡的方法，包含向所述细胞引入权利要求1的化合物。
16.使细胞敏感于程序性细胞死亡信号的方法，包含向所述细胞引入权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述程序性细胞死亡信号是通过使所述细胞与选自下列的化合物接触来诱导的：阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、甲氨蝶呤、博来霉素、顺铂、环磷酰胺、阿德里亚霉素(阿霉素)、米托蒽醌、喜树碱、托泊替堪、秋水仙胺、秋水仙碱、紫杉酚、长春花碱、长春新碱、他莫西芬、芬甾酮、索素帝和丝裂霉素C。
18.权利要求16的方法，其中所述程序性细胞死亡信号是通过使所述细胞与Apo2L/TRAIL接触来诱导的。
19.抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白结合的方法，包含使所述IAP蛋白与权利要求1的化合物接触。
20.治疗哺乳动物与IAP过度表达有关的疾病或病症的方法，包含对所述哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗癌症的方法，包含对所述哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物。
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