CN102753166B - 四肽类似物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供促凋亡线粒体蛋白(second mitochondria-derived activator of caspases，Smac)类似物：式(I)化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及所述式(I)化合物诱导肿瘤凋亡作为抗癌剂的应用，式中R1和R2具有说明书中给出的定义。

Description

四肽类似物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及促凋亡线粒体蛋白(second mitochondria-derivedactivator of caspases，Smac)四肽类似物及其制备方法，以及所述四肽类似物诱导肿瘤细胞发生凋亡和作为抗癌剂的应用。
背景技术
程序性细胞死亡(Apoptosis)或编程性细胞死亡是一种受遗传和生化调节的机理，它在调节细胞数量以及从正常组织中消除受刺激或受损的细胞中起着重要的作用。业已发现，导致细胞死亡缺乏的程序性细胞死亡缺陷与癌症和慢性病毒感染有联系(Thompson etal.，(1995)Science267，1456～1462)。
细胞凋亡信号传导网络分为有死亡受体-配体相互作用介导的内在网络，和有细胞应激和线粒体通透性增加介导的外在网络。两条途径最终均集中于相应的半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)。Caspase是程序性细胞凋亡中关键的效应器分子之一，一旦被激活，Caspase可切割许多与细胞死亡相关的底物，造成细胞的破坏。
肿瘤细胞具有许多规避细胞凋亡的策略。一种最近报道的分子机制涉及细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)家族成员的过度表达。IAP广泛分布在从果蝇到人类的生物体中。IAP通过直接与Caspase相互作用并中和Caspase来阻止细胞凋亡。原型IAP，包括XIAP和cIAP，具有三种功能结构域，称为BIR1、2和3结构域。BIR3结构域直接与Caspase9相互作用并抑制其结合和切割其天然产物Caspase3酶原的能力，从而抑制程序性细胞死亡而导致抗程序性细胞死亡效应。
有报道证实，促凋亡线粒体蛋白Smac(又称为DIABLO)能够通过与BIR表面上的蛋白结合袋(Smac结合位点)相结合来中和XIAP和或cIAP，从而阻止XIAP和/或cIAP与Caspase9之间的相互作用，从而导致细胞程序性死亡。
经研究发现，Smac的N-末端是四个氨基酸AVPI，C-末端是四个氨基酸AVPF。IAP抑制剂之间也具有序列的同源性，在经过加工的活性蛋白质的N-末端中存在四个氨基酸AVPI的基序。这种四肽似乎结合到BIR结构域的疏水性袋中，破坏BIR结构域与Caspase结合(Chai etal.，(2000)Nature406：855～862，Liu et al.，(2000)Nature408：1004～1008，Wu et al.，(2000)Nature408：1008～1012)。
因此，Smac类似物，作为IAP抑制剂用于治疗癌症而倍受关注，并成为抗癌领域的研究热点之一。
据文献报道，Smac类似物与XIAP的BIR3结构域显示出较好的亲和力，例如，结构如下式(a)所示的化合物与XIAP-BIR3结合的分解值(Kd value)达到16纳摩尔(nM)，从而阻止XIAP与Caspase相互作用，发挥促进细胞凋亡的作用(Thorsten K.Oost et al.，(2004)Journalof Medicinal Chemistry47：4417～4426)。体外实验表明该化合物对乳腺癌细胞增值有良好的抑制作用，对于小鼠给药的最大耐受剂量约为20mg/kg/天。
国际专利申请WO2004005248描述了与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的Smac蛋白的肽抑制剂，认为可用作治疗包括癌症在内的增殖性病症的治疗剂。结构通式如下式(b)所示。
国际专利申请WO2005097791披露了认为可抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的化合物。结构通式如下式(c)所示。其中U如结构式(c2)所示。
国际专利申请WO2006017295A2公开了一种用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症的化合物、组合物和方法。结构通式如下式(d)所示。
国际专利申请WO2006014361公开了一种IAP抑制剂，称它们可用作治疗剂治疗恶性肿瘤。结构通式如下式(e)所示。
提供新的Smac结构类似物，能够促进迅速分化的肿瘤细胞发生细胞凋亡，同时具有较少的毒副反应，进而开发安全有效的抗肿瘤药物，仍然是临床应用所需要的，这无疑将有助于推进癌症的治疗进展。
发明内容
本发明提供式(I)化合物及其立体异构体，以及它们的药学上可接受的盐，
式中：
R1为-NHCOR3，其中R3为-(CH2)0～6-芳基或-(CH2)0～6-杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被1～5个选自下列一组的取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；
R2为-(CH2)0～6-芳基、-(CH2)0～6-CH(苯基)2或-(CH2)0～6-het，其中的芳基为苯基、萘基或四氢萘基，且het为杂芳基。
本发明还涉及所述式(I)化合物的制备方法。
本发明还涉及含有所述式(I)化合物的药物组合物及其制备方法。
本发明还涉及所述式(I)化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗疾病的方法，所述疾病可通过促进细胞凋亡而得以减轻或治疗，包括给需要治疗的病人施用所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐步骤。
在本发明中，术语“芳基”是指芳香族烃环基，优选碳原子数为6～14个的芳基，更优选苯基或萘基或四氢萘基。
在本发明中，术语“杂芳基”是指具有5～10个环原子的含有1～4个选自N、S、O的杂原子的5～6元单环及其与苯环稠合而成的双环式杂芳基，它可以是部分饱和的。这里，作为单环杂芳基，可以提及例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等；作为双环式杂芳基，可以提及例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。作为部分饱和的杂芳基，可以提及例如1，2，3，4-四氢喹啉基等。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，例如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
在本方明的一个实施方案中，本发明式(I)化合物由下述通式(II)表示：
式中R1和R2如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明式(I)化合物由下述通式(III)表示：
式中R2和R3如上文所定义。
在一个实施方案中，本发明式(I)化合物由下述通式(IV)表示：
式中R1和R2如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明式(I)化合物由下述通式(V)表示：
式中R1和R2如上文所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，R2为-(CH2)0～6-芳基、-(CH2)0～6-CH(苯基)2或-(CH2)0～6-het，其中的芳基为苯基、萘基或四氢萘基，且het为吲哚基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在本发明一个优选的实施方案中，R2为-(CH2)0～3-芳基、-(CH2)0～3-CH(苯基)2或-(CH2)0～3-het，其中的芳基为苯基、萘基或四氢萘基，且het为吲哚基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R2为-(CH2)0～3-芳基、-(CH2)0～3-CH(苯基)2或-(CH2)0～3-het，其中的芳基为苯基或四氢萘基，且het为吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在本发明一个优选的实施方案中，R2为-CH(苯基)2。
在本发明另一个优选的实施方案中，R2为1，2，3，4-四氢萘基。
在本发明另一个优选的实施方案中，R2为苄基。
在本发明另一个优选的实施方案中，R2为-CH2-呋喃基。
在本发明另一个优选的实施方案中，R2为-CH2-噻吩基。
在本发明更为优选的实施方案中，R3为苯基或苄基，所述苯基或苄基是未取代的或被1～3个选自下列一组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C6烷基。
在一个优选实施方案中，R3为苯基或苄基，所述苯基或苄基是未取代的或被1～3个选自下列一组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C4烷基、被1～3个卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C4烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C4烷基。
在另一个优选实施方案中，R3为苯基或苄基，所述苯基或苄基是未取代的或被1～3个选自下列一组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C2烷基、被1～3个卤素取代的C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C2烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C2烷基。
在本发明另一个更为优选的实施方案中，R3为苯基或苄基，所述苯基或苄基是未取代的或被至少一个选自下列一组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C6烷基。
在一个优选的实施方案中，R3为苯基或苄基，所述苯基或苄基是未取代的或被至少一个选自下列一组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C4烷基、被1～3个卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C4烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C4烷基。
在另一个优选的实施方案中，R3为苯基或苄基，所述苯基或苄基是未取代的或被至少一个选自下列一组的取代基取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C2烷基、被1～3个卤素取代的C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C2烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C2烷基。
在本发明中，作为通式(I)所表示的化合物，可具体提及：
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-羧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{二苯甲基氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{二苯甲基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{苄基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[呋喃-2-基甲基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[噻吩-2-基甲基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-羧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-羧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷；
以及它们药学上可接受的盐。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，它包括步骤：
(a)、使经Boc基保护的化合物(1)先还原，然后进行缩合反应，得到化合物(3)，脱Boc保护基后得到化合物(4)；
其中，R1为-NHCOR3，其中R3为-(CH2)0～6-芳基或-(CH2)0～6-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被1～5个选自下列一组的取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；R2为-(CH2)0～6-芳基、-(CH2)0～6-CH(苯基)2或-(CH2)0～6-het，其中的芳基为苯基、萘基或四氢萘基，且het为杂芳基；
(b)、化合物(5)和化合物(6)经缩合反应后还原得到化合物(8)；
(c)、化合物(4)和化合物(8)经缩合反应再脱保护得到目标化合物(I)。
本发明还提供制备式(III)化合物的方法，它包括步骤：
(a)、使N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯依次经取代、还原和两步缩合反应后得到化合物(10)；
其中，R2为-(CH2)0～6-芳基、-(CH2)0～6-CH(苯基)2、-(CH2)0～6-het，其中的芳基为苯基、萘基或四氢萘基，且het为杂芳基；R3为-(CH2)0～6-芳基或-(CH2)0～6-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被1～5个选自下列一组的取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、被1～3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH和-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；
(b)、使N-Boc-N-Me-L-丙氨酸与L-环己基甘氨酸甲酯进行缩合反应，然后还原得到化合物(12)；
(c)、使化合物(10)与化合物(12)进行缩合反应，然后脱保护得到目标化合物(III)。
上述各制备步骤中的缩写词分别表示：
Boc    叔丁氧羰基
CF3COOH 三氟乙酸
CH2Cl2  二氯甲烷
DMSO    二甲基亚砜
DIPEA   二异丙基乙基胺
EDCl    1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HoBt    1-羟基苯并三唑
LiOH    氢氧化锂
MeOH    甲醇
MsCl    甲基磺酰氯
NaN3    叠氮化钠
Pd/C    钯碳催化剂
THF     氢呋喃
TEA     三乙胺
本发明化合物能用于治疗可通过促进细胞凋亡而得以减轻或治疗的疾病，所述疾病包括肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、表皮样鳞癌等。
因此，本发明还提供本发明化合物在制备治疗可通过促进细胞凋亡而得以减轻或治疗的疾病、尤其是肿瘤的药物方面的应用。
本发明化合物可施用于人，可以经口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)以及局部给药(例如以散剂、栓剂、软膏剂、贴剂或滴剂等形式)施用。所述化合物可以单独给药，或者与其它治疗上可接受的药物联合给药。需要指出，本发明的化合物可以混合施用。
因此，本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
可以按照常规制备方法将本发明化合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、贴剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙等，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(c)保湿剂，例如，甘油等；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、复合硅酸盐、和碳酸钠等；(e)缓溶剂，例如石蜡等；(f)吸收加速剂，例如，季铵化合物等；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(h)吸附剂，例如，高岭土等；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
本发明化合物用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂。除了本发明化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物。
除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物用于肠胃外注射的剂型可包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液和乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的制剂剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂、吸入剂、贴剂、栓剂、滴剂等。本发明化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供治疗疾病的方法，所述疾病可通过促进细胞凋亡而得以减轻或治疗，包括步骤：给需要治疗的病人使用0.05～30mg/kg体重/天的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述的疾病优选为肿瘤。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用，或者与其他治疗剂联合用药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：(i)DNA-交联剂，例如顺铂、环磷酰胺或氮芥；(ii)抗代谢产物，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤(MTX)或5-吉西他滨；(iii)插层剂(intercalating agents)，例如阿德里亚霉素(阿霉素)或米托蒽醌；(iv)微管-指引剂，例如紫杉醇、秋水仙胺、秋水仙碱；(v)芳香化酶抑制剂，例如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德；(vi)拓扑异构体酶毒素I毒素，例如喜树碱；(vii)拓扑异构体酶毒素I毒素，例如依托泊苷(VP-16)；(viii)表皮生长因子受体抑制剂，例如伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)。待组合的各成分可同时或顺序地施用，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性剂的组合，而且也包括本发明化合物与两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明化合物分别通过细胞实验和动物实验证明其具有癌细胞增殖抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。
本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法：SRB是一种蛋白结合染料，可与生物大分子中的碱性氨基酸结合，其在510nm的光密度(OD)读数与蛋白量呈良好的线性关系，故可用作细胞数的定量，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。
抑制率(％)＝(OD对照-OD抑制剂-OD空白对照)/(OD对照-OD空白对照)×100％
OD对照：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
OD抑制剂：指加入阳性或者待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
OD空白对照：指没有接种细胞的平行对照孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值通过软件GraphPad Prism5计算得到。
本发明化合物抑制肿瘤生长的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为观察本发明化合物对人乳腺癌MCF-7裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用及作用强度。每只裸鼠灌胃给予本发明化合物50mg/kg，溶剂对照组给等量溶剂，每天给药一次，连续给药12天。整个实验过程中，每两天1次测量移植瘤直径，同时称小鼠体重。肿瘤体积(Tumor，TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a和b分别表示长和宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％
TRTV：治疗组RTV；CRTV：溶剂对照组RTV。
疗效评价标准：T/C(％)＞40％为无效；T/C(％)≤40％，并经统计学处理p≤0.05为有效。
附图说明
图1为人乳腺癌MCF-7裸小鼠单独给予本发明实施例2化合物(50mg/Kg)后，皮下移植瘤相对体积变化图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
实施例1：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷(化合物1)的制备
1)N-Boc-反式-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯的制备
N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯515mg中加入10ml二氯甲烷溶解，冷却至零摄氏度，滴加0.4ml三乙胺，滴加完毕后，再缓慢滴加0.2m l甲磺酰氯，零摄氏度下反应4小时。停止反应，加入20ml二氯甲烷，混合体系依次经过10％稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到黄色固体N-Boc-反式-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯(1-1)粗品645mg，收率95％。
所得粗品不经纯化，在以下步骤中用作原料。
H1-NMR(CDCl3)：δ4.89(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(s，3H)，3.4～3.6(m，2H)，2.94(s，3H)，2.0～2.2(m，2H)，1.3(s，9H)。
ESI(+)m/z：324
2)N-Boc-顺式-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯的制备
N-Boc-反式-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯645mg中加入10ml DMSO溶解，加入260mg叠氮化钠，升温至90摄氏度，搅拌8小时。停止反应，将反应液冷却至室温，加入30ml水，并用乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到黄色的油状物N-Boc-顺式-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯粗品(1-2)496mg，收率92％。
所得粗品不经纯化，在以下步骤中用作原料。
H1-NMR(CDCl3)：δ4.22(m，1H)，3.84(s，3H)，3.2～3.5(m，2H)，1.8～21(m，2H)，1.6(m，1H)，1.3(s，9H)。
ESI(+)m/z：271
3)N-Boc-顺式-4-氨基-L-脯氨酸甲酯的制备
N-Boc-顺式-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯496mg中加入10ml甲醇溶解，在氮气保护的条件下加入75mg10％钯碳。然后将反应体系抽真空，接入氢气球，在室温下搅拌8小时。停止反应，过滤除去钯碳，浓缩后得到黄色油状物N-Boc-顺式-4-氨基-L-脯氨酸甲酯粗品(1-3)430mg，收率96％。
所得粗品不经纯化，在以下步骤中作为原料。
H1-NMR(CDCl3)：δ4.19(m，1H)，3.80(s，3H)，3.5～3.7(m，2H)，2.8(m，1H)，2.0～2.3(m，2H)，1.3(s，9H)。
ESI(+)m/z：245
4)N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸甲酯的制备
N-Boc-顺式-4-氨基-L-脯氨酸甲酯244mg中加入5ml四氢呋喃溶解，然后依次加入122mg苯甲酸，211mg EDCI，148mg HoBt，氮气保护反应体系，最后用注射器加入0.3ml DIPEA，室温下搅拌过夜。停止反应，将四氢呋喃减压蒸干，然后在水和乙酸乙酯体系中萃取，有机相合并后依次用饱和食盐水和水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，快速过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)为洗脱剂，得到白色固体N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸甲酯(1-4)297mg，收率85％。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.95(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，4.20(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，1H)，3.5～3.7(m，2H)，2.0～2.3(m，2H)，1.3(s，9H)。
ESI(+)m/z：348
5)N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸的制备
将N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸甲酯297mg溶解在5ml四氢呋喃∶甲醇∶水(3ml∶1ml∶1ml)的混合溶剂中，然后加入72mg一水合氢氧化锂，室温下搅拌2小时。停止反应，将溶液调至酸性，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸粗品(1-5)279mg，收率98％。
所得粗品不经纯化，在以下步骤中用作原料。
H1-NMR(CDCl3)：δ10.90(s，1H)，7.98(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，4.26(m，1H)，3.74(m，1H)，3.5～3.7(m，2H)，2.0～2.3(m，2H)，1.3(s，9H)。
ESI(+)m/z：335
6)N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-Boc-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺的制备
实验操作流程同步骤4)，反应物为N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸279mg，(R)-1，2，3，4-四氢萘胺123mg，最终得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-Boc-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺(1-6)225mg，收率58％。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.98(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，7.0～7.2(m，5H)，4.96(d，1H)，4.40(m，1H)，3.74(m，1H)，3.5～3.7(m，2H)，2.8～2.9(m，2H)，2.0～2.3(m，2H)，1，7～1.95(m，2H)，1.55～1.65(m，2H)，1.3(s，9H)。
ESI(+)m/z：464
7)N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺的制备
将N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-Boc-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺225mg溶解在5ml二氯甲烷溶液中，再滴加1ml三氟乙酸，室温搅拌4小时。停止反应，减压将溶剂蒸干，再用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠萃取，有机相再用饱和食盐水和水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺(1-7)173mg，收率98％。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.98(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，7.0～7.2(m，5H)，4.96(d，1H)，4.40(m，1H)，3.74(m，1H)，3.5～3.7(m，2H)，2.8～2.9(m，2H)，2.0～2.3(m，2H)，1，7～1.95(m，2H)，1.55～1.65(m，2H)。
ESI(+)m/z：364
8)N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸甲酯的制备
实验操作流程同步骤4)，反应物为N-Boc-N-Me-L-丙氨酸2.03g，L-环己基甘氨酸甲酯((S)-2-环己基-甘氨酸甲酯)1.71g，最终得到白色固体N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸甲酯(1-8)2.46g，收率69％。
H1-NMR(CDCl3)：δ5.30(dd，1H)，4.64(d，1H)，3.80(s，3H)，3.22(s，3H)，3.12(m，1H)，1.64(d，3H)，1.40～1.60(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20～1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：357
9)N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸的制备
实验操作流程同步骤5)，反应物为N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸甲酯2.46g，最终得到白色固体N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸(1-9)2.36g，收率100％。
H1-NMR(CDCl3)：δ5.34(dd，1H)，4.66(d，1H)，3.20(s，3H)，3.20(m，1H)，1.64(d，3H)，1.40～1.60(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：343
10)N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺的制备
实验操作流程同步骤4)，反应物为N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺173mg，N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸163mg，最终得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺(1-10)105mg，收率34％。
H1-NMR(CDCl3)：δ8.00(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，7.0～7.2(m，5H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.12(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.64(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：688
11)标题化合物1的制备
实验操作流程同步骤7)，反应物为N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺105mg。粗产物以二氯甲烷∶甲醇(20∶1)为洗脱剂快速过硅胶柱，最终得到浅黄色固体56mg，收率62％。
H1-NMR(CDCl3)：δ8.00(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，7.0～7.2(m，5H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：588
实施例2：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物2)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以4-氟苯甲酸代替，获得化合物2。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.98(dd，2H)，7.0～7.2(m，6H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：606实施例3：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物3)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以4-甲氧基苯甲酸代替，获得化合物3。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.84(d，2H)，7.0～7.2(m，4H)，6.98(d，2H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：618
实施例4：(2S，45)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物4)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以4-三氟甲基苯甲酸代替，获得化合物4。
H1-NMR(CDCl3)：δ8.02(d，2H)，7.64(d，2H)，7.0～7.2(m，4H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：656
实施例5：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物5)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以3-甲氧基苯甲酸代替，获得化合物5。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.46-7.52(m，2H)，7.34(t，1H)，7.00-7.20(m，5H)，6.98(d，2H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1，70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：618
实施例6：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-羧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物6)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以4-羧基苯甲酸代替，获得化合物6。
H1-NMR(CDCl3)：δ11.50(s，1H)，8.32(d，2H)，8.16(d，2H)，7.0～7.2(m，4H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：632
实施例7：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物7)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以4-(甲氧甲酰基)苯甲酸代替，获得化合物7。
H1-NMR(CDCl3)：δ8.16(d，2H)，8.04(d，2H)，7.0～7.2(m，4H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：646
实施例8：(2S，4S)-1-([(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{二苯甲基氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷(化合物8)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤6)中的反应物(R)-1，2，3，4-四氢萘胺以二苯甲胺代替，获得化合物8。
H1-NMR(CDCl3)：δ8.00(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，7.4～7.06(m，10H)，6.20(s，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.40～2.60(m，2H)，1.56(d，3H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：624
实施例9：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷(化合物9)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸以苄基甲酸代替，获得化合物9。
H1-NMR(CDCl3)：δ7.0～7.2(m，9H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.44(s，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8～2.9(m，2H)，2.40～2.60(m，2H)，1，70～1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55～1.65(m，2H)，1.40～1.60(m，5H)，1.20～1.40(m，5H)。
ESI(+)m/z：602
实施例10：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{二苯甲基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物10)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤6)中的反应物(R)-1，2，3，4-四氢萘胺分别以4-氟苯甲酸和二苯甲胺代替，获得化合物10。
ESI(+)m/z：642
实施例11：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{苄基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物11)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤6)中的反应物(R)-1，2，3，4-四氢萘胺分别以4-氟苯甲酸和苄胺代替，获得化合物11。
ESI(+)m/z：566
实施例12：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物12)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤6)中的反应物(R)-1，2，3，4-四氢萘胺分别以4-氟苯甲酸和1-(甲基)苄胺代替，获得化合物12。
ESI(+)m/z：580
实施例13：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[呋喃-2-基甲基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物13)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤6)中的反应物(R)-1，2，3，4-四氢萘胺分别以4-氟苯甲酸和呋喃甲胺代替，获得化合物13。
ESI(+)m/z：556
实施例14：(2S，4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[噻吩-2-基甲基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物14)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤6)中的反应物(R)-1，2，3，4-四氢萘胺分别以4-氟苯甲酸和噻吩甲胺代替，获得化合物14。
ESI(+)m/z：572
实施例15：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷(化合物15)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯代替，获得化合物15。
ESI(+)m/z：588
实施例16：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物16)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和4-氟苯甲酸代替，获得化合物16。
ESI(+)m/z：656
实施例17：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物17)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲酸代替，获得化合物17。
ESI(+)m/z：618
实施例18：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物18)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和4-三氟甲基苯甲酸代替，获得化合物18。
ESI(+)m/z：656
实施例19：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物19)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和3-甲氧基苯甲酸代替，获得化合物19。
ESI(+)m/z：618
实施例20：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-羧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物20)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和4-羧基苯甲酸代替，获得化合物20。
ESI(+)m/z：632
实施例21：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物21)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和4-(甲氧甲酰基)苯甲酸代替，获得化合物21。
ESI(+)m/z：646
实施例22：(2S，4R)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷(化合物22)的制备
参照实施例15化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤1)中的反应物N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和步骤4)中的反应物苯甲酸分别以N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯和苄基甲酸代替，获得化合物22。
ESI(+)m/z：602
实施例23：(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物23)的制备
实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤8)中的反应物(S)-2-环己基-甘氨酸甲酯分别以4-氟苯甲酸和(R)-2-环己基-甘氨酸甲酯代替，获得化合物23。
ESI(+)m/z：606
实施例24：(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物24)的制备
参照实施例23化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤8)中的反应物(S)-2-环己基-甘氨酸甲酯分别以4-三氟甲基苯甲酸和(R)-2-环己基-甘氨酸甲酯代替，获得化合物24。
ESI(+)m/z：656
实施例25：(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物25)的制备
参照实施例23化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤8)中的反应物(S)-2-环己基-甘氨酸甲酯分别以4-甲氧基苯甲酸和(R)-2-环己基-甘氨酸甲酯代替，获得化合物25。
ESI(+)m/z：618
实施例26：(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物26)的制备
参照实施例23化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤8)中的反应物(S)-2-环己基-甘氨酸甲酯分别以4-(甲氧甲酰基)苯甲酸和(R)-2-环己基-甘氨酸甲酯代替，获得化合物26。
ESI(+)m/z：646
实施例27：(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-羧基苯甲酰氨基)吡咯烷(化合物27)的制备
参照实施例23化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤8)中的反应物(S)-2-环己基-甘氨酸甲酯分别以4-羧基苯甲酸和(R)-2-环己基-甘氨酸甲酯代替，获得化合物27。
ESI(+)m/z：632
实施例28：(2S，4S)-1-{[(R)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1，2，3，4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷(化合物28)的制备
参照实施例23化合物的合成方法，实验步骤同实施例1，但步骤4)中的反应物苯甲酸和步骤8)中的反应物(S)-2-环己基-甘氨酸甲酯分别以苄基甲酸和(R)-2-环己基-甘氨酸甲酯代替，获得化合物28。
ESI(+)m/z：602
实施例29：胶囊剂的制备
化合物2                   20g
淀粉                      140g
微晶纤维素                65g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含其他实施例化合物的胶囊。
实施例30：本发明化合物对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)或人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)增殖抑制作用
将处于对数生长期的人卵巢癌细胞或人乳腺癌细胞以约5500个/孔的密度接种于96孔培养板，180μl/孔。贴壁生长24hr再加实施例化合物20μl/孔，给药组每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照及无细胞凋零孔。细胞在10％Hyclone胎牛血清，37C、5％CO2条件下培养72hr。加入50％的冷三氯乙酸(TCA)50μl，4℃放置1小时，固定细胞。倾去液体，用蒸馏水轻缓洗涤5次，空气中自然干燥。加入由1％冰醋酸配制的SRB4mg/ml溶液100μl/孔，室温中染色15分钟。弃上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气中干燥。每孔加入150μl的10mM的Tris溶液(pH10.5)，溶解结合的SRB。酶标仪510nm波长下测定OD值，通过计算获得实施例化合物对于SK-OV-3细胞和人乳腺癌细胞的IC50值：
“-”表示未检测。
测试结果表明：本发明化合物对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)和人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)均有良好的增殖抑制作用。
实施例31：细胞凋亡检测
将人卵巢癌细胞(SK-OV-3)以3×105/孔接种到6孔板中，37℃，CO2培养箱中培养24h，加入阴性对照或实施例10化合物，继续培养24h，小心收集细胞培养液到离心管内，每孔加入1ml PBS，洗涤细胞，并弃上清液。加入胰酶消化，将细胞收集到离心管内。1000g离心5分钟，去除培养基。细胞用0.5ml预冷的PBS轻轻重悬。1000g离心5分钟，去除PBS溶液。将细胞用0.5ml预冷的1×结合缓冲液轻轻重悬。加入1.25μlannexin V-FITC，室温(18-24℃)避光反应15min。室温1000g离心5分钟，去除上清液。将细胞用0.5ml预冷的1×结合缓冲液轻轻重悬。加入10μl propidium iodide.并冰上保存。将样本用300目的筛网过滤，立即用流式细胞仪分析。
结果：阴性对照组4.71％细胞发生凋亡，给药组53.82％细胞发生凋亡。表明本发明化合物能够诱导人卵巢癌细胞(SK-OV-3)凋亡。
实施例32：本发明化合物对人乳腺癌MCF-7裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
观察本发明化合物单独给药，对人乳腺癌MCF-7裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用及作用强度。溶剂：1.0％羧甲基纤维素钠(1.0％CMC-Na)。实施例化合物以1.0％CMC-Na分散，设50mg/kg剂量组，另设溶剂对照组。实验动物：BALB/cA裸小鼠，雌性，体重18±2g。实验方法：每只裸鼠灌胃给予实施例化合物50mg/kg，溶剂对照组给等量溶剂，每天给药一次，连续给药12天。整个实验过程中，每两天1次测量移植瘤直径，同时称小鼠体重。
肿瘤体积(Tumor，TV)的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2
其中a和b分别表示长和宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％
TRTV：治疗组RTV；CRTV：溶剂对照组RTV。
结果见图1，与溶剂对照组相比，人乳腺癌MCF-7裸小鼠单独给予本发明实施例2化合物(50mg/Kg)后，皮下移植瘤相对体积增长缓慢。
测试结果表明：本发明化合物对人乳腺癌MCF-7裸小鼠皮下移植瘤的生长具有抑制作用。
实施例33：小鼠亚急性毒性实验
ICR小鼠，雌性，体重20±2g，分组，每组6只，分别连续14天灌胃给予阴性对照溶剂(0.5％CMC-Na)、实施例2化合物25mg/Kg、50mg/Kg、100mg/Kg，观察毒性反应及死亡情况。给药期每天观察1次，包括但不限于行为、活动、步态、呼吸、胃肠道功能等征状。给药前称重1次，以后每3天(第1、4、7、10和14天)称重一次。
结果：与阴性对照组相比，25mg/kg和50mg/kg组动物在给药14天内动物行为未见明显异常；在13天的观察期间，溶剂对照组动物的平均体重增加35.2％，25mg/kg组动物平均体重增加38.2％，50mg/kg组动物平均体重增加33.3％。100mg/kg组动物平均体重增加22.8％，100mg/kg组动物在给药后第10天，部分动物开始出现喘息，但未见明显毒副反应。
实验结果表明：本发明化合物给予动物后，毒副作用小，具有较好的安全性。
在本文中提及的所有文献均通过引用被并入本申请中。此外还应指明的是，在阅读了本申请的上述公开内容之后，本领域技术人员可以无需背离本发明的精神和范围，对本发明作出各种修饰、改动或修改，但这些变化形式同样都应落于本申请所附权利要求书所记载的范围。

Claims (4)

1.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苯甲酰氨基吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-(甲氧甲酰基)苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-苄甲酰氨基吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{二苯甲基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{苄基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[噻吩-2-基甲基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷。
2.药物组合物，它包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和制药学上允许的载体。
3.权利要求1所述的化合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
4.选自下列的任一化合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用，
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1,2,3,4-四氢萘基]氨基甲酰基}-4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{二苯甲基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{苄基氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[(R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷；
(2S,4S)-1-{[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰氨基)]-乙酰基}-2-{[噻吩-2-基甲基]氨基甲酰基}-4-(4-氟苯甲酰氨基)吡咯烷。
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