CN101874022A - 吲唑丙烯酸酰胺化合物 - Google Patents

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川西博之
后河内秀树
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Abstract

下式的化合物：
Figure 200880117572.0_AB_0
，其中环X是苯或吡啶；R1是取代的烷基；R2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基团；R3是氢或烷基；R4是氢、卤素或烷基；R5是氢或烷基；R6和R7可以相同或不同，并且各自是氢或卤素，或其可药用盐，其用作IKur阻断剂，有效用于预防或治疗心律失常，例如心房纤颤。

Description

吲唑丙烯酸酰胺化合物
技术领域
本发明涉及具有IKur阻断活性的化合物，可用于预防或治疗疾病，例如心房纤颤。
背景技术
在临床阶段中，心房纤颤是一种最普通的心律失常，其中心房的不规则和频繁激动使一系列收缩和舒张停止(收缩和舒张是心房的辅助泵功能)，尤其是，其发病率随着年龄的增大而增加。心房纤颤不是胎儿心律失常，但损害心脏功能，并且已经知道其可以引起并发症，例如，充血性心力衰竭、血栓栓塞、心室纤维性颤动，等等。
到目前为止，投入市场的抗心律失常药已经成为室律不齐和心房或室上性心律失常的治疗剂。恶性的室律不齐直接威胁生命并且需要紧急治疗，Ia类(例如普鲁卡因胺、奎尼丁)、Ic类(例如氟卡尼、丙胺苯丙酮)或III类(例如多非利特、胺碘酮)药剂已经用在室律不齐的药物治疗中。据报道，这些I类和III类药剂可以防止心房纤颤的复发(非专利文献1)。然而，它们可能会增加致死率，这是由于它们的潜在致命性的室性致心室心律不齐的活性(非专利文献2至4)。
由于心房纤颤缩短了心脏活动潜在的持续时间(APD)，所以，APD-延长药剂可以是心房纤颤的理论上的治疗剂。心脏APD的延长是由内部电流(即，Na+或Ca2+电流，在下文分别将其称为INa或ICa)增加或再极化的钾K+的外部电流减少所引起的。延时整流(IK)K+电流是参与作用电位的再极化过程的主要外部电流，瞬时外部电流(Ito)和内部整流(IK1)K+电流分别涉及再极化的初始阶段和最后阶段。在细胞的电生理学研究中，IK包括药理学和动力学不同的K+电流的两种亚型，即IKr(快速活化)和IKs(延时活化)(非专利文献5)。
多非利特(III类抗心律失常药)通过阻断IKr(其是IK的快速活化组成部分，并且存在于人的心房和心室中)而显示了抗心律失常药的活性(非专利文献1)。由于IKr阻断剂可以在心房和心室中延长APD和不应期，同时不影响传导本身，所以，其理论上具有成为治疗心律失常例如心房纤颤的药剂的潜力(非专利文献4)。然而，据报道，所述阻断剂具有致心律不齐的活性，并且形成多形态的尖端扭转型室性心动过速(非专利文献6)。
与此相反，据报道，胺碘酮具有III类药性能(非专利文献7和8)。然而，由于其对多种离子通道具有各种活性，并且不是选择性的III类药剂，所以，其用途严格地受到其副作用的限制(非专利文献9至11)。相应地，现行的药剂例如胺碘酮和多非利特具有潜在致命性的严重不利效果，例如室性致心律不齐的活性，由此，需要高度安全、同时具有有益效果的药剂。
最近，已经在人的心房肌细胞中鉴别了超高速活化的延时整流K+电流(IKur)(其是延时的外部电流)。IKur特定地存在于心房中，而不在人的心室中。在人的心房中，IKur的分子相关性是钾通道，称为Kv 1.5，并且在人的心房组织中已经检测到了Kv 1.5mRNA(非专利文献12)和蛋白(非专利文献13)。人们已经相信，在人的心房中，IKur可以广泛地促进再极化，这是由于它的快速活化和延时失活。因此，很明显，由于具有IKur阻断活性的化合物可以在心房中延长不应性，同时不会在心室中延迟室性再极化和延长不应期，所以，它可以消除副作用问题，例如，去极化之后，心律失常诱导的QT延长综合症(在现行的III类药中发现的)(非专利文献14和15)。
与此相反，已经表明，在人中，折返激动(往复作用)是导致室上性心律失常的显著机理(非专利文献16)。具体地说，往复作用在心房中的不同位置随机出现，并且通过若干次重复的电激动(单一刺激)引起心房纤颤。相应地，通过延长心脏APD来增加心肌的不应性，可以预防和/或中止折返性心律失常。另外，由于心脏APD取决于钾电流IKr、IKs、IKur(它们涉及再极化阶段)和瞬时外部电流Ito的贡献，所以人们期望，对这些电流的任一项起作用的阻断剂可以延长动作电位时间，并且产生抗心律失常效果。
专利文献1公开了有效的吲唑作为SGK-1抑制剂，但该文献没有公开任何IKur阻断活性。
[专利文献1]WO2005/011681
[非专利文献1]Circulation，102：2665-2670
[非专利文献2]Am.J.Cardiol.，65：20B-29B，1990
[非专利文献3]Lancet，348：7-12，1996
[非专利文献4]Expert Opin.Invest.Drugs，9：2695-2704，2000
[非专利文献5]J.Gen.Physiol.1990，96：195-215
[非专利文献6]Am.J.Cardiol.，72：44B-49B，1993
[非专利文献7]Br.J.Pharmacol.，39：675-689，1970
[非专利文献8]Br.J.Pharmacol.，39：657-667，1970
[非专利文献9]J.Am.Coll.Cardiol.，20：1063-1065，1992
[非专利文献10]Circulation，104：2118-2150，2001
[非专利文献11]A.Curr.Opin.Pharmacol.2：154-159，2002
[非专利文献12]Basic Res.Cardiol.，97：424-433，2002
[非专利文献13]J.Clin.Invest.，96：282-292，1995
[非专利文献14]J.Med.Chem.，46：486-498，2003
[非专利文献15]Naunyn-Schmedieberg’s Arch.Pharmacol.，366：482-287，2002
[非专利文献16]Nature，415：219-226，2002
本发明公开
本发明要解决的技术问题
本发明涉及提供用于预防或治疗心房纤颤的化合物，其具有更小的副作用和出色的IKur阻断活性。
解决问题的方法
按照为了解决上述问题而进行的广泛研究，本发明人发现，下式的化合物具有出色的IKur阻断活性，并且实现了本发明。
本发明包括下列实施方案。
1.式(1)的化合物：
Figure GPA00001141219300031
其中环X是苯或吡啶；
R1是取代的烷基；
R2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基团；
R3是氢或烷基；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是氢或烷基；
R6和R7可以相同或不同，并且各自是氢或卤素；或其可药用盐。
2.式(1-a)的化合物：
Figure GPA00001141219300041
其中环X是苯或吡啶；
R1是取代的烷基；
R2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基团；
R3是氢或烷基；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是氢或烷基；
R6和R7可以相同或不同，并且各自是氢或卤素；或其可药用盐。
3.按照上述1或2的任何一项的化合物或其可药用盐，其中R1是被1或2个选自下列的基团取代的烷基：羟基，任选取代的氨基，烷基磺酰基，烷氧基，任选取代的杂环基团，任选取代的脲基，任选取代的氨甲酰氧基和任选取代的杂环基团-取代的羰基氧基。
4.按照上述1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中R2是任选取代的苯。
5.按照上述1至4的任一项的化合物或其可药用盐，其中R3和R4是氢。
6.按照上述1至4的任一项的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，R4是烷基。
7.按照上述1至4的任一项的化合物或其可药用盐，其中R3是烷基，R4是氢。
8.按照上述1至4的任一项的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，R4是卤素。
9.按照上述1至8的任一项的化合物或其可药用盐，其中R6和R7是氢。
10.药物，其包含按照上述1至9的任一项的化合物或其可药用盐。
11.IKur阻断剂，其包含按照上述1至9的任一项的化合物或其可药用盐作为活性组分。
12.心律失常的预防或治疗剂，其包含按照上述1至9的任一项的化合物或其可药用盐作为活性组分，或治疗所述疾病的方法，该方法包括给予患者该药剂。
13.心房纤颤的预防或治疗剂，其包含按照上述1至9的任一项的化合物或其可药用盐作为活性组分，或治疗所述疾病的方法，该方法包括给予患者该药剂。
在本说明书中由每个符号代表的每个基团说明如下。在本说明书中使用的每个缩写如下面所定义。
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DMA：二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
LDA：二异丙基胺化锂
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DBN：1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DCC：二环己基碳二亚胺
WSC：1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
Ac：乙酰基
Me：甲基
Et：乙基
Pr：正丙基
iPr：异丙基
t-Bu：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Bn：苄基
Ph：苯基
PMB：对甲氧苯甲基
“烷基”包括，例如，直链或支链C1至C6烷基，具体地说，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，等等。
“芳基”包括，例如，3-至15-元单环、双环或三环芳香族碳环，具体地说，苯基，萘基，菲基，蒽基，等等。
“杂环基团”包括，例如，包含1至4个杂原子的3-至15-元单环或双环不饱和和饱和的或部分饱和的杂环基团，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。
不饱和和饱和或部分饱和的杂环基团包括，例如，吡咯基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，氮杂
Figure GPA00001141219300061
基，二氮杂
Figure GPA00001141219300062
基，呋喃基，吡喃基，氧杂环庚烯基，噻吩基，硫吡喃基(thiapyranyl)，硫杂环庚烯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋咱基，噁二唑基，oxadinyl，噁二嗪基，氧杂氮杂
Figure GPA00001141219300063
基，氧杂二氮杂
Figure GPA00001141219300064
基，噻二唑基，thiadinyl，噻二嗪基，硫杂氮杂
Figure GPA00001141219300065
基，硫杂二氮杂
Figure GPA00001141219300066
基(thiadiazepinyl)，吲哚基，异氮茚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢吡嗪基，四氢吡嗪基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，二氢氮杂
Figure GPA00001141219300067
基，四氢氮杂
Figure GPA00001141219300068
基，六氢氮杂
Figure GPA00001141219300069
基，二氢二氮杂
Figure GPA000011412193000610
基，四氢二氮杂
Figure GPA000011412193000611
基，二氢氧杂氮杂
Figure GPA000011412193000612
基，四氢氧杂氮杂基，六氢氧杂氮杂
Figure GPA000011412193000614
基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，二氢硫吡喃基，四氢硫吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，高哌啶基，等等。
“脂环族的杂环基团”包括，例如，包含1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至7-元单环的饱和杂环基团，具体地说，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，高哌啶基，四氢oxadinyl，等等。
“烷氧羰基”包括，例如直链或支链C2至C7烷氧羰基，具体地说，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，等等。其中优选的一个是C2至C5烷氧羰基。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。其中优选的一个卤素是氯或氟。
“烷氧基”包括，例如直链或支链C1至C6烷氧基，具体地说，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等。其中优选的一个是C1至C4烷氧基。
“环烷基”包括，例如C3至C8环烷基，具体地说，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等等。其中优选的一个是C3至C6环烷基。
“烷基磺酰基”和“烷基磺酰氨基”中的烷基磺酰基包括，例如直链或支链C1至C6烷基磺酰基，具体地说，甲基磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙基磺酰基，丁磺酰基，等等。其中优选的一个是C1至C4烷基磺酰基。
“芳基磺酰基”包括，例如6-至15-元单环或双环芳香族碳环-取代的磺酰基，具体地说，苯磺酰，萘基磺酰基，等等。
“烷酰基”包括，例如直链或支链C1至C6烷酰基，具体地说，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，等等。其中优选的一个是C1至C4烷酰基。
“芳烷基”包括，例如芳基(优选苯、萘)取代的直链或支链C1至C6烷基，优选C1至C4烷基，具体地说，苄基，萘基甲基，2-苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，等等。
“卤代烷基”包括，例如1至6个卤素取代的直链或支链C1至C6烷基，优选C1至C4烷基，具体地说，氟甲基，氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，等等。
“羟烷基”包括，例如1至3个羟基取代的直链或支链C1至C6烷基，优选C1至C4烷基，具体地说，羟甲基，2-羟乙基，3-羟基丙基，等等。
在R1中，“取代的烷基”的取代基包括，例如，
(1)羟基，
(2)任选取代的氨基，
(3)烷基磺酰基，
(4)芳基磺酰基，
(5)氰基，
(6)烷氧基，
(7)任选取代的杂环基团，
(8)任选取代的环烷基，
(9)任选取代的脲基，
(10)任选取代的氨基甲酰基，
(11)任选取代的氨甲酰氧基，
(12)杂环基团-取代的羰基，
(13)任选取代的杂环基团-取代的羰基氧基，
(14)任选取代的氨基磺酰基，
(15)烷氧羰基，
(16)羧基，等等，
“取代的烷基”可以任选具有相同或不同的1至3个取代基。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的氨基”的取代基包括，例如1或2个选自下列(A)至(K)的基团。
(A)任选被烷氧基取代的烷基，
(B)任选被1或2个选自基团a的基团取代的烷酰基，
(C)烷酰基氨基，
(D)任选被1或2个选自基团b的基团取代的烷氧羰基，
(E)任选被1或2个选自基团c的基团取代的烷基磺酰基，
(F)任选被1或2个选自基团d的基团取代的、杂环基团取代的磺酰基，
(G)芳基羰基，
(H)芳烷基羰基，
(I)任选被烷基单或二取代的氨基磺酰基，
(J)任选被羟基或氰基取代的环烷基羰基，或
(K)任选被烷基单或二取代的氨基甲酰基羰基，等等。
[基团a]
(a)烷氧基，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个选自卤素、氰基、羟基、烷氧羰基和烷基的基团取代的杂环基团，其中烷基任选被1至3个选自卤素和烷氧基的基团取代，
(d)任选被1或2个选自下列(i)至(iii)的基团取代的氨基，
(i)任选被选自烷氧基、氰基和烷基磺酰基的基团取代的烷基，和任选被1或2个选自烷基磺酰基和烷基的基团取代的氨基，
(ii)烷氧羰基，和
(iii)任选被选自烷氧基、氰基和氨基(任选被烷基单或二取代)的基团取代的烷酰基，
(e)烷基磺酰基，
(f)羟基，和
(g)卤素
[基团b]
(a)烷氧基，和
(b)羟基
[基团c]
(a)烷氧基，和
(b)羟基
[基团d]
(a)羟基，
(b)烷基，
(c)卤代烷基，和
(d)烷氧羰基
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的杂环基团”的取代基包括，例如：(A)氧代，(B)烷氧羰基，(C)任选被氰基取代的烷酰基，(D)任选被羟基取代的烷基，(E)烷基磺酰氨基，(F)烷基磺酰基，(G)杂环基团-取代的羰基，(H)任选被烷基单或二取代的氨基磺酰基，(I)任选被烷基单或二取代的氨基甲酰基，或(J)卤素，并且“任选取代的杂环基团”可以任选具有相同或不同的1至3个取代基。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的环烷基”的取代基包括，例如(A)烷氧基或(B)羟基，并且“任选取代的环烷基”可以任选具有相同或不同的1至2个取代基。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的脲基”的取代基包括，例如，任选被选自烷氧基和羟基的基团取代的烷基，并且“任选取代的脲基”可以任选具有相同或不同的1至3个取代基。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的氨基甲酰基”的取代基包括，例如相同或不同的1或2个烷基，等等。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的氨甲酰氧基”的取代基包括，例如：
(A)杂环基团，
(B)任选被相同或不同的1或2个选自下列的基团取代的烷基：(a)烷氧基，(b)羟基，(c)氰基，(d)任选被相同或不同的1或2个烷基取代的氨基甲酰基，等等。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的杂环基团-取代的羰基氧基”的取代基包括，例如(A)羟基，(B)烷基，(C)羟烷基，(D)烷酰基，等等。
在上述“取代的烷基”的取代基中，“任选取代的氨基磺酰基”的取代基包括，例如，任选被羟基取代的烷基，并且“任选取代的氨基磺酰基”可以任选具有相同或不同的1至2个取代基。
在R2中，“任选取代的芳基”和“任选取代的杂环基团”的取代基包括，例如：
(1)任选取代的烷基，
(2)任选取代的烷氧基，
(3)卤素，
(4)杂环基团，或
(5)任选被烷基单或二取代的氨基，
(6)羟基，等等，
并且它们可以任选具有相同或不同的1至3个取代基。
在上述R2的取代基中，“任选取代的烷基”的取代基包括，例如(A)卤素，(B)烷氧羰基，等等，并且“任选取代的烷基”可以任选具有相同或不同的1至2个基团。在上述R2的取代基中，“任选取代的烷氧基”的取代基包括，例如1至3个卤素，等等。
优选的R2是任选取代的芳基，尤其是任选取代的苯基。当R2是取代的苯基时，优选，至少一个取代基是在间位取代的。优选，取代基是任选取代的烷氧基，更优选C1至C4烷氧基，尤其优选甲氧基。
在R1的取代基中，“杂环基团”和“杂环基团-取代的羰基”和“杂环基团-取代的羰基氧基”中的杂环基团，优选包括4-至7-元单环杂环基团，具体地说，吗啉基，硫吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，高哌嗪基，六氢氮杂
Figure GPA00001141219300111
基，六氢氧杂氮杂
Figure GPA00001141219300112
基，氮杂环丁烷基，吡啶基，嘧啶基，噻唑，吡唑，四氢吡喃，等等。
在R1的取代基中，在“任选取代的氨基”和“任选取代的氨甲酰氧基”中的取代基的“杂环基团”和“杂环基团-取代的磺酰基”和“杂环基团-取代的羰基”中的杂环基团优选包括上述杂环基团。
R2的“杂环基团”优选包括4-至7-元单环杂环基团，或杂环基团与苯环的缩合基团，具体地说，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，2，3-二氢吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基，等等。
在R2中，取代基的“杂环基团”优选包括4-至7-元单环杂环基团，具体地说，吡咯烷，哌啶，哌嗪，高哌嗪，吗啉，硫吗啉，等等。
当R4是卤素时，优选的是氟，尤其优选R4是氟，且R3是氢。
尤其优选，R5是氢。
本发明化合物的可药用盐包括，例如无机酸盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，氢溴酸盐，或有机酸盐，例如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，马来酸盐，等等。当本发明的化合物具有酸性基团例如羧基时，还包括与碱成的盐(例如，碱金属盐，例如钠盐、钾盐，碱土金属盐，例如钙盐，有机碱盐，例如三乙胺盐，氨基酸盐，例如赖氨酸盐)。
本发明的化合物或其可药用盐包括其分子内的盐和其溶剂化物，例如其水合物。
本发明的化合物(1)可以存在旋光活性异构体(基于它的不对称碳)，并且包括它的异构体的任何形式和其混合物。此外，当本发明的化合物(1)具有双键或环烷二基时，该化合物可以存在顺式或反式构型，并且该化合物可以存在互变异构体(基于不饱和键，例如羰基)。本发明的化合物(1)还包括任何异构体和其混合物。
本发明的化合物(1)可以按照下列方法制备。使用化合物(1-a)来说明下列.方法，除非另作说明，并且化合物(1)可以使用相应的原料化合物来制备。
方法1：化合物(1-a)可以按照下列方法制备：
Figure GPA00001141219300121
其中Hal1是卤素，例如溴、碘，其它符号具有与上述相同的含义。
按照例如Tetrahedron 55(1999)6917-6922中所描述的方法来制备化合物(3)。即，在溶剂(例如，DMF、DMSO)中，在碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠)或有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺)的存在下，在冰冷却至室温的条件下，化合物(2)与卤素(例如，溴、碘)反应30分钟至5小时，得到化合物(3)。
按照例如Tetrahedron Lett.41(2000)4363-4366和Journal of theAmerican Chemical Society(1968，90，5518-5526)中所描述的方法来制备化合物(1-a)。即，在溶剂(例如，DMF，DMSO，二噁烷，THF，二乙醚，乙腈，甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇)中，在催化剂(例如，乙酸钯-三苯基膦，二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II))和碱(例如，三乙胺，碘化四丁铵)的存在下，化合物(3)与化合物(4)反应，得到化合物(1-a)。
方法2：化合物(1-a)也可以按照下列方法制备：
其中RA是烷基，其它符号具有与上述相同的含义。
用与方法1类似的方式，可以进行化合物(3)与化合物(5)的反应。
在溶剂(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，二噁烷，THF，二乙醚)中，或不用溶剂，用酸(例如，盐酸，硫酸)或碱(例如，氢氧化钠，氢氧化钾)的水溶液处理化合物(6)，得到化合物(7)。
在溶剂(例如，二噁烷，THF，二乙醚)中，用卤化剂(例如，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺)和三苯基膦和碱(例如，三乙胺，二异丙基乙胺，N，N-二甲苯胺)处理化合物(7)，然后在相同温度下，与化合物(8)反应1至12小时，得到化合物(1-a)。
方法3：化合物(1-a)也可以按照下列方法制备：
Figure GPA00001141219300131
其中RB是烷基或芳基，其它符号具有与上述相同的含义。
在溶剂(例如，二噁烷，THF，二乙醚)中，在室温至回流温度下，使化合物(9)与化合物(10-A)反应1至12小时，得到化合物(1-a)。
在溶剂(例如，二噁烷，THF，二乙醚)中，在碱(例如，氢化钠，二异丙基胺化锂，正丁基锂)的存在下，在室温至回流温度下，使化合物(9)与化合物(10-B)反应1至12小时，得到化合物(1-a)。
方法4：化合物(6)也可以按照下列方法制备：
Figure GPA00001141219300141
其中RB是烷基或芳基，RC和RD各自是烷基，Q是氢，-B(OH)2，-B(ORE)(ORF)或-Sn(RG)3，RE和RF各自是烷基，或RE和RF结合在一起，形成直链或支链亚烷基，RG是烷基，其它符号具有与上述相同的含义。
化合物(9)可以按照下列方法(1)至(3)来制备。
(1)在溶剂(例如，DME，THF，1，4-二噁烷，DMF，DMA，甲苯，苯，水或其混合物)中，在钯催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)，二(三苯基膦)氯化钯(II)，乙酸钯(II))的存在下，在室温至回流温度下，使化合物(3)与化合物(14)反应1小时至3天，然后用酸(例如，盐酸，硫酸)处理，得到化合物(9)，其中R4是甲基。
当使用化合物(14)时，其中Q是-B(OH)2或-B(ORE)(ORF)，可以优选加入碱。碱可以包括，例如，无机碱，例如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属氟化物，和有机碱，例如三乙胺。
当使用化合物(14)时，其中Q是氢，可以优选加入配体和盐或碱。配体可以包括，例如，1，3-二(二苯基膦基)丙烷，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁，甲基二苯基膦，盐或碱可以包括，例如，金属盐，例如硝酸银、乙酸铊，和有机碱，例如三乙胺。
(2)在溶剂(例如二噁烷，THF，二乙醚)中，在0至100℃，用还原剂(例如，氢化锂铝，硼氢化钠)将化合物(11)或化合物(13)(其是如下获得的：用常规方式，使用缩合剂(例如，DCC，WSC)等等，化合物(11)与化合物(12)缩合)还原1至24小时，得到化合物(9)，其中R4是氢。
(3)在溶剂(例如二噁烷，THF，二乙醚)中，在冰冷却至室温下，化合物(13)与R4MgHal(其中每个符号具有与上述相同的含义)反应1至12小时，得到化合物(9)，其中R4是烷基。
用与方法3类似的方式，可以进行化合物(9)与化合物(10-C)或化合物(10-D)的反应。
方法5：化合物(7)(其中R4是烷基，R3是氢)也可以按照下列方法制备：
Figure GPA00001141219300161
其中R4a是烷基，Hal2是氯或溴，其它符号具有与上述相同的含义。
在溶剂(例如，DMSO，DMF，THF，1，4-二噁烷，二乙醚，乙腈，甲苯)中，在碘化铜(I)和碱(例如，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙胺)的存在下，在0℃至100℃，用钯催化剂(例如，二氯二(三苯基膦)钯，四三苯基膦钯，乙酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯)处理化合物(3)和化合物(15)1至24小时，得到化合物(16)。
在一价铜盐(例如，碘化铜(I)，溴化铜(I)，氰化铜(I))的存在下，在溶剂(例如，THF，1，4-二噁烷，二乙醚，苯，甲苯，二甲苯，环己烷)中，在-78℃至室温下，化合物(16)与化合物(17-a)或化合物(17-b)反应1至24小时，得到化合物(18)。
在溶剂(例如，甲醇，乙醇，THF，1，4-二噁烷，二乙醚，乙腈)中，在室温至回流温度下，用碱(例如，甲醇钠，乙醇钠，DBU)处理化合物(18)1至12小时，得到化合物(19)。
用与方法2类似的方式，可以进行化合物(19)的水解。
方法6：化合物(7)(其中R4是卤素，R3是氢)也可以按照下列方法制备：
Figure GPA00001141219300171
其中R4b是卤素，其它符号具有与上述相同的含义。
在溶剂(例如，DMSO，DMF)中，在室温至回流温度下，用卤化铯或卤化氢处理化合物(16)1至48小时，得到化合物(20)。
根据需要，本反应可以在碱(例如氟氢化钾、氟氢化钠)和水的存在下进行。
用与方法2类似的方式，可以进行化合物(20)的水解。
方法7：
在方法1中，用下列化合物(4′)代替化合物(4)：
Figure GPA00001141219300172
得到化合物(1-b)：
也可以使用上述相应的原料化合物，用与方法2或3类似的方式进行反应和处理，制备化合物(1-b)。
方法8：化合物(2)，其中R5是氢，下式的基团：
Figure GPA00001141219300182
是下式的基团：
Figure GPA00001141219300183
可以按照下列方法制备：
Figure GPA00001141219300184
其中每个符号具有与上述相同的含义。
按照Chem.Pharm.Bull.50(8)，1066(2002)中所描述的方法来制备化合物(22)。即，在溶剂(例如，苯，甲苯，二甲苯)中，在-78℃至室温下，用还原剂(例如，二异丁基氢化铝，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化锂铝，硼氢化钠)将化合物(21)还原1至24小时，得到化合物(22)。
按照Chemical Communications 293-294(1966)中所描述的方法来制备化合物(2-a)。即，在溶剂(例如，甲醇，乙醇，异丙醇)中，如果需要，在催化剂(例如，对甲苯磺酸)的存在下，在室温至加热温度下，化合物(22)与肼或其水合物反应1至48小时，得到化合物(2-a)。
方法9：在上述方法中，当本发明的化合物、其中间体或原料化合物具有官能团(例如，羟基，氨基，羧基)时，可以按照Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”3rd.ed.，JohnWiley&Sons，Inc.，1999中所描述的方法，利用有机合成化学中的常规保护基将其进行保护，然后进行反应，而后除去保护基，得到目标化合物。保护基包括所述文献中所描述的有机合成化学中使用的常规保护基。具体地说，羟基的保护基包括，例如：四氢吡喃基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苄基，4-甲氧苯甲基，甲氧基甲基，乙酰基等等，氨基的保护基包括，例如，叔丁氧羰基，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，叔戊基氧基羰基，4-甲氧苯甲基，2-硝基苯磺酰基，2，4-二硝基苯磺酰基等等，和羧基的保护基包括，例如烷基，例如甲基、乙基、叔丁基和苄基。
按照上述方法制备本发明的化合物或其中间体，然后，可以用常规方式将其中的官能团进行转化或修饰。具体地说，包括下列方法。
(1)氨基转化为酰胺
在缩合剂的存在下，通过氨基与酰基卤反应或羧基与胺反应，氨基可以转变为相应的酰胺基。
(2)羧基或其酯转化为氨基甲酰基
通过将羧基或其盐转化为酰基卤，然后使其与胺反应，在缩合剂的存在下，通过羧基或其盐与胺反应，或通过其酯与胺反应，羧基可以转变为相应的氨基甲酰基。
(3)酯的水解
通过用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾)或酸(例如盐酸，硫酸)将酯水解，或用金属催化剂将酯氢化，酯可以转变为相应的羧基或其盐。
(4)N-烷基化和N-苯基化
通过氨基与烷基卤或苯基卤反应，氨基可以转变为相应的单或二-烷基-取代的氨基或苯基-取代的氨基。通过还原胺化，氨基可以转变为相应的单或二-烷基-取代的氨基。
(5)N-磺酰化
通过氨基与烷基磺酰基卤化物或苯基磺酰基卤化物反应，氨基可以转变为相应的烷基磺酰氨基或苯基磺酰氨基。
(6)氨基转化为脲基
通过氨基与异氰酸烷基酯或氨基甲酰基卤化物反应，氨基可以转变为烷基脲基。通过将氨基转化为异氰酸酯、氨基甲酰基卤化物或氨基甲酸酯，然后使它们与胺反应，氨基也可以转变为脲基。
(7)氨基转化为氨基甲酸酯
通过氨基与卤代碳酸烷基酯(例如，氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯)反应，或将氨基转化为异氰酸酯，然后使它与醇反应，氨基可以转变为氨基甲酸酯。
(8)氨基转化为3-氨基丙酰基或2-氨基乙磺酰基
通过用2，3-不饱和羰基化合物或乙烯基磺酰化合物进行迈克尔反应，氨基可以转变为相应的3-氨基丙酰基或2-氨基乙磺酰基。
(9)芳族硝基转化为芳香胺
利用常规方式，用还原剂[例如，金属还原剂，例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝，通过金属(例如，铁，锌，锡，氯化锡(II)，钛，三氯化钛)还原，用过渡金属(例如，钯-碳，铂，兰尼镍)进行催化还原]处理芳族硝基，可以将其转变为芳香胺。在催化还原中，甲酸铵、肼等等也可以用作氢源。
可以利用常规方法(例如，色谱、重结晶，等等)，将通过上述方法制备的本发明化合物和每个中间体进行纯化。用于重结晶的溶剂包括，例如，醇溶剂，例如甲醇、乙醇或2-丙醇，醚溶剂，例如二乙醚、二异丙醚或THF，酯溶剂，例如乙酸乙酯，芳烃熔剂，例如甲苯，酮溶剂，例如丙酮，烃溶剂，例如己烷，水，或其混合溶剂。用常规方式，本发明的化合物可以转变为其可药用盐，而后可以将其进行重结晶。
本发明效果
本发明的化合物或其可药用盐具有IKur阻断活性，并且可有效用于预防或治疗哺乳动物的心律失常，例如心房纤颤、心房扑动、房性心律不齐、室上性心动过速。本发明的化合物或其可药用盐也可用于预防血栓栓塞(包括中风)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)。
可以将本发明的化合物或其可药用盐配制为药物组合物，其包含治疗有效量的所述化合物和可药用载体。可药用载体可以包括稀释剂，粘合剂(例如，糖浆剂，阿拉伯树胶，凝胶，山梨醇，黄芪胶，聚乙烯吡咯烷酮)，赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨醇，甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，硅胶)，崩解剂(例如，马铃薯淀粉)和润湿剂(例如，月桂基磺酸钠)，等等。
可以口服或胃肠外给予本发明的化合物或其可药用盐，并且其可以作为合适的药物制剂使用。用于口服的合适药物制剂包括，例如，固体制剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂，或液体制剂，混悬剂或乳化剂。用于肠胃外给药的合适药物制剂包括栓剂，使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液的注射液剂或静脉内液体制剂，或吸入剂。
根据给药途径、患者的年龄、体重或症状，可以改变本发明化合物或其可药用盐的剂量，但通常为每天大约0.003至100mg/kg，优选大约0.01至30mg/kg，尤其是大约0.05至10mg/kg。
实施本发明的最佳方式
通过下面的实施例和参比实施例进一步具体地说明本发明，但本发明不受其限制。
实施例
实施例1-1
Figure GPA00001141219300211
将化合物1(200mg)悬浮在无水THF(7ml)中，并在搅拌下向其中加入三苯基膦(279mg)，在用冰冷却下，向混合物中慢慢地加入N-氯代琥珀酰亚胺(156mg)。向混合物中加入化合物2(345mg)的THF(0.5ml)溶液，并将混合物温热至室温，搅拌3小时。向混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用氯仿提取混合物，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：3％甲醇-氯仿)，得到化合物3(121mg)浅黄色晶体。
MS(APCI)：349[M+H]+
实施例1-2
将化合物1(270mg)和三苯基膦(385mg)悬浮在THF(6ml)中，并在用冰冷却下向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(214mg)，在室温下搅拌混合物1分钟。在用冰冷却下，向混合物中加入化合物2(357mg)和二异丙基乙胺(465μl)的THF(5ml)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶色谱纯化得到的残余物(洗脱液：3％至10％甲醇-氯仿梯度)，减压浓缩，然后将得到的混合物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)结晶，得到化合物3。
MS(APCI)363[M+H]+
实施例1-3
Figure GPA00001141219300231
(1)在搅拌下，在冰冷却下，将化合物1(1.502g)溶于THF(70ml)中，并向其中顺序加入三苯基膦(2.510g)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.279g)。在冰冷却下，搅拌混合物60分钟，并用30分钟向其中逐滴加入化合物2(2.391g)和二异丙基乙胺(2.777ml)的THF(30ml)溶液。加入之后，将混合物温热至室温，搅拌25小时。在搅拌下，在冰冷却下，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：1至2％甲醇-氯仿)，得到化合物3(1.877g)淡棕色油。
MS(APCI)421[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 1.27-1.35(9H，m)，2.74-2.78(3H，m)，3.44(2H，m)，3.89(2H，m)，6.58(1H，m)，7.10(1H，m)，7.3-7.6(8H，m)，7.76(1H，m)，13.41(1H，br.s)
(2)将化合物3(1.877g)悬浮在乙酸乙酯(10ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(9ml)。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时。向反应混合物中加入异丙醚(10ml)，并将沉淀的晶体过滤，用乙酸乙酯-异丙醚(1∶1)混合物洗涤，减压干燥，得到化合物4(1.654g)浅黄色粉末。
MS(APCI)321[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.62(3H，t，J＝5Hz)，3.09(2H，q，J＝6Hz)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，6.56(1H，d，J＝15.6Hz)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.37(2H，m)，7.45-7.62(6H，m)，7.80(1H，d，J＝15.6Hz)，8.62(2H，m)，13.5(1H，br.s)
(3)将化合物4(130mg)悬浮在氯仿(5ml)中，并搅拌，向其中加入三乙胺(152μl)。在冰冷却下，向混合物中逐滴加入氯甲酸甲酯(32μl)的氯仿(2ml)溶液。在室温下搅拌混合物7.5小时，并向其中加入水，用氯仿提取混合物。合并氯仿层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶于甲醇(5ml)中，并向其中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(7μl)。将混合物在室温下搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇＝9∶1)，得到化合物5(125.5mg)无色泡沫。
MS(APCI)379[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.79(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.9Hz)，3.51-3.54(3H，m)，3.93(2H，t，J＝5.9Hz)，6.58(1H，m)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.3-7.6(8H，m)，7.76(1H，m)，13.4(1H，br.s)
实施例1-4
Figure GPA00001141219300241
将化合物1(150mg)和三苯基膦(214mg)溶于THF(3.5ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(119mg)。将混合物在室温下搅拌2分钟。向反应混合物中加入化合物2(198mg)和二异丙基乙胺(258μl)的THF(2.5ml)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-2至9％甲醇)，并将得到的固体用乙酸乙酯-己烷研磨，得到化合物3(176mg)。
MS(APCI)363[M+H]+
实施例1-5至2-59
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例1-5至2-59的化合物。
实施例3-1
Figure GPA00001141219300251
(1)在搅拌下，在冰冷却下，将化合物1(2.25g)溶于THF(80ml)中，并向其中顺序加入三苯基膦(3.78g)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.923g)。在冰冷却下，搅拌混合物60分钟，并用10分钟向其中逐滴加入化合物2(3.605g)和二异丙基乙胺(4.18ml)的THF(40ml)溶液。加入之后，将混合物温热至室温，搅拌18小时。在搅拌下，在冰冷却下，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将得到的残余物用NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液：50％乙酸乙酯-己烷至1％甲醇-氯仿)，得到化合物3(2.88g)无色固体。
MS(APCI)421[M+H]+
IR(Nujor)1709，1651cm-1
(2)将化合物3(2.88g)悬浮在乙酸乙酯(10.27ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中逐滴加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(17.13ml)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物用冰冷却，加入10％氢氧化钠水溶液进行碱化，然后用氯仿提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂，得到化合物4(1.83g)。
MS(APCI)321[M+H]+
IR(Nujor)3349，1651cm-1
(3)将化合物4(160mg)悬浮在吡啶(1.6ml)中，并向其中加入THF-氯仿-DMF(2ml-2ml-2ml)。向混合物中慢慢地加入无水乙酸(0.05ml)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用0.5N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤提取层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-5％甲醇)，并将得到的固体用乙酸乙酯研磨，得到化合物5(127mg)无色粉末。
MS(APCI)363[M+H]+
IR(Nujor)3272，1650，1618cm-1
实施例3-2
Figure GPA00001141219300261
将化合物1(120.5mg)悬浮在氯仿(5ml)-THF(3ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中加入三乙胺(63μl)。然后，用15分钟向其中逐滴加入化合物2(45μl)的氯仿(1ml)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，并向其中加入水。大力搅拌混合物，然后用氯仿提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿至氯仿-甲醇20∶1)，得到化合物3(145.0mg)无色粉末。
MS(APCI)423[M+H]+
实施例3-3
将化合物1(120.2mg)悬浮在DMF(5ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中加入氰基乙酸(33.5mg)和HOBt(66.1mg)，然后加入WSC(93.5mg)。将混合物温热至室温，搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将残余物用NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇20∶1)，得到化合物3(113mg)无色粉末。
MS(APCI)388[M+H]+
实施例3-4
Figure GPA00001141219300272
将化合物1(120.0mg)悬浮在DMF(2ml)中，并向其中加入甲酸乙酯(3ml)。在室温下搅拌混合物3天。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用水洗涤混合物若干次，用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿至氯仿-甲醇9∶1梯度)，得到化合物2(93.6mg)无色粉末。
MS(APCI)349[M+H]+
实施例3-5
Figure GPA00001141219300281
将化合物1(110mg)悬浮在氯仿(10ml)中，并向其中加入三乙胺(53μl)，然后在搅拌下、在冰冷却下用15分钟逐滴加入氯甲酸对硝基苯基酯(73.0mg)。在冰冷却下搅拌混合物1.5小时，并向其中加入4-羟基哌啶(70mg)和三乙胺(100μl)。将混合物温热至室温，搅拌1天。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：氯仿至氯仿-甲醇80∶20梯度)，得到化合物2(87.1mg)无色无定形粉末。
MS(APCI)448[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 1.21(2H，m)，1.61(2H，q，J＝7Hz)，1.64(2H，m)，2.85(2H，m)，3.05(2H，q，J＝6.7Hz)，3.58(1H，m)，3.65(2H，dt，13.5，14Hz)，3.80(2H，t，J＝7.4Hz)，4.65(1H，d，J＝4Hz)，6.48(1H，t，J＝5.5Hz)，6.55(1H，d，J＝15Hz)，7.10(1H，t，J＝7Hz)，7.3-7.6(8H，m)，7.74(1H，d，J＝16Hz)，13.4(1H，brs)
实施例3-6和3-7
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例3-6和3-7的化合物。
实施例4-1
Figure GPA00001141219300282
在加热下，将化合物1(5.0g)溶于THF(720ml)中，并在搅拌下、在室温下向其中加入三苯基膦(11.09g)和N-氯代琥珀酰亚胺(5.27g)。将混合物搅拌5分钟。然后，在搅拌下、在室温下向其中加入化合物2(6.64g)和N，N-二甲苯胺(7.37ml)的THF(50ml)溶液，并在室温下将混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。合并提取层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-0％至5％甲醇梯度)，得到化合物3(15.588g)无色晶体粉末。
MS(APCI)400[M+H]+
(一种替代方法)
Figure GPA00001141219300291
将化合物1(630mg)溶于氯仿(50ml)-THF(15ml)中，并向其中加入三乙胺(641μl)，在搅拌下，在冰冷却下，逐滴加入甲磺酰氯(160μl)。在冰冷却下搅拌混合物1小时，将反应混合物倒入水中，用氯仿提取。合并提取层，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇100∶1至30∶1)。蒸馏去除溶剂，并将得到的残余物用乙酸乙酯结晶，用异丙醚研磨，得到化合物2(561mg)无色粉末。
MS(APCI)400[M+H]+
IR(液体石蜡)1656cm-1
实施例4-2至4-61
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例4-2至4-61的化合物。
实施例5-1
Figure GPA00001141219300301
在搅拌下，在室温下，向化合物1(110mg)和三苯基膦(184mg)的THF(3ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(101mg)，并在冰冷却下将混合物搅拌1分钟。然后，向其中加入化合物2(167mg)和N，N-二甲苯胺(148μl)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇97∶3至11∶89梯度)，得到化合物3(196mg)无色无定形粉末。
MS(APCI)409[M+H]+
实施例5-2至5-35
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例5-2至5-35的化合物。
实施例6-1
Figure GPA00001141219300302
向化合物1(25mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入草酰氯(36μl)和一滴DMF，然后在加热下将混合物回流1小时。冷却反应溶液，然后减压浓缩。将残余物悬浮在氯仿(3ml)中，并向其中加入2-苯胺基乙醇(51μl)的氯仿(3ml)溶液。在室温下将混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-1至8％甲醇梯度)，得到化合物2(11.5mg)无色粉末。
MS(APCI)309[M+H]+
实施例6-2
Figure GPA00001141219300311
在加热下，将化合物1(12.4g)溶于THF(1860ml)中，并在搅拌下、在室温下向其中加入三苯基膦(27.5g)和N-氯代琥珀酰亚胺(13.1g)。将混合物搅拌1分钟。然后，在搅拌下、在室温下向其中加入化合物2(14.1g)和N，N-二甲苯胺(16.6ml)的THF(140ml)溶液，并在室温下将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入2N氢氧化钠水溶液(900ml)和盐水(900ml)的混合物中，并用乙酸乙酯提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，并将沉淀的晶体过滤，用乙醇重结晶，得到化合物3(15.588g)浅黄色晶体粉末。
MS(APCI)367[M+H]+
IR(液体石蜡)1651cm-1
实施例6-3
向化合物1(154mg)中加入乙腈(5ml)-THF(5ml)，然后加入N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(323mg)和N，N′-二甲基氨基吡啶(6mg)，并在室温下搅拌混合物20小时。然后，向其中加入化合物2(178mg)，并在室温下搅拌混合物24小时。向反应混合物中加入5％碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物溶于甲醇(5ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中是加入水(2.5ml)和碳酸钾(346mg)。在室温下将混合物搅拌2.5小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：甲醇-乙酸乙酯3∶97至12∶88梯度)，得到化合物3(91mg)无色油。
MS(APCI)424[M+H]+
实施例6-4至7-5
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例6-4至7-5的化合物。
实施例8-1
Figure GPA00001141219300321
(1)将化合物1(200mg)溶于THF(20ml)中，并在搅拌下、在室温下向其中加入三苯基膦(254mg)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(147mg)。将混合物搅拌1分钟，然后向其中加入3-苯胺基丙醇(108mg)和二异丙基乙胺(225μl)的THF(1ml)溶液。在室温下将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯-氯仿1∶1)，得到化合物2(143.6mg)浅黄色粉末。
MS(APCI)443[M+H]+
(2)将化合物2(136.3mg)悬浮在三氟乙酸(4.5ml)中，并在加热下将混合物回流4.5小时。减压浓缩反应溶液，并向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(氯仿-甲醇至8％梯度)，得到化合物3(35.8mg)无色粉末。
MS(APCI)323[M+H]+
实施例8-2至8-39
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例8-2至8-39的化合物。
实施例9-1
Figure GPA00001141219300331
将化合物1(200mg)悬浮在无水THF(7ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中加入三苯基膦(307mg)，然后慢慢地加入N-氯代琥珀酰亚胺(170mg)。然后，向其中加入化合物2(408mg)的THF(0.5ml)-二氯甲烷(1.5ml)溶液，并将混合物温热至室温，搅拌2小时。然后，向其中加入10％柠檬酸水溶液，并用氯仿提取混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压浓缩，然后用硅胶柱色谱纯化残余物(氯仿-2％甲醇)，得到化合物3(338mg)浅黄色油。
MS(APCI)：384[M+H]+
实施例9-2
Figure GPA00001141219300341
(1)在搅拌下，在室温下，向化合物1(400mg)和三苯基膦(613mg)的THF(17ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(341mg)，并在冰冷却下将混合物搅拌1分钟。然后，在冰冷却下，向其中加入3-苯基氨基丙酸甲基酯(686mg)，并在室温下搅拌混合物4小时。然后，在冰冷却下，向其中加入三苯基膦(112mg)和N-氯代琥珀酰亚胺(57mg)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中加入柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇40∶1)，得到化合物3(565mg)无色固体。
MS(APCI)352[M+H]+
(2)将化合物3(648mg)悬浮在甲醇(4.6ml)中，并向其中加入THF(2.3ml)，然后加入2N氢氧化钠水溶液(4.6ml)。在室温下搅拌混合物2小时，并在冰冷却下向其中加入2N盐酸溶液(4.6ml)，用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩混合物，用异丙醚研磨残余物，过滤，然后干燥，得到化合物4(535mg)无色粉末。
MS(ESI)334[M-H]-
(3)将化合物4(140mg)和HOBt(73mg)溶于DMF(2ml)中，并向其中加入2N甲胺-THF溶液(522μl)和WSC(104mg)。在室温下将混合物搅拌5小时。然后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇98∶2梯度)，得到化合物5(111mg)无色粉末。
MS(APCI)349[M+H]+
实施例9-3
Figure GPA00001141219300351
在搅拌下，在室温下，向化合物1(120mg)和三苯基膦(184mg)的THF(5ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(102mg)，并在冰冷却下将混合物搅拌1分钟。然后，在搅拌下，在室温下，向其中加入化合物2(169mg)和二异丙基乙胺(222μl)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇98∶2)，得到化合物3(195mg)无色泡沫。
MS(APCI)391[M+H]+
实施例9-4至10-32
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例9-4至10-32的化合物。
实施例11-1
在加热下，将化合物1(100mg)在亚硫酰氯(2.9ml)中的悬浮液在60℃搅拌1.5小时。冷却后，减压浓缩悬浮液，并将得到的浅黄色固体悬浮在THF(4ml)和氯仿(6ml)中。然后，在冰冷却下，向其中加入二甲基氨基吡啶(71mg)，然后加入化合物2(363mg)的THF(2ml)溶液，并在室温下搅拌混合物22小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入甲醇-氯仿(1∶5)，并大力搅拌混合物。通过硅藻土滤出不溶解物，并用甲醇-氯仿(1∶5)充分地洗涤。合并滤液和洗液，分离，并用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。用硅胶色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：1％至6％甲醇-氯仿梯度)，得到化合物3(61mg)无色粉末。
MS(APCI)380[M+H]+
实施例12-1
Figure GPA00001141219300361
在搅拌下，在冰冷却下，向化合物1(30mg)和三苯基膦(51mg)的THF(6ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(24mg)，并冰冷却下搅拌混合物10分钟。然后，在搅拌下，在冰冷却下，向其中加入化合物2(43mg)和N，N-二甲苯胺(42mg)，并在室温下搅拌混合物20小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤提取层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇98∶2至92∶8)，得到化合物3(56mg)无色粉末。
MS(APCI)408[M+H]+
实施例12-2
Figure GPA00001141219300371
在搅拌下，在室温下，向化合物1(62mg)和三苯基膦(126mg)的THF(12ml)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(60mg)，并在室温下将混合物搅拌2分钟。然后，在搅拌下，在室温下，向其中加入化合物2(75mg)和N，N-二甲苯胺(76μl)，并在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。用碳酸氢钠水溶液洗涤提取层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇98∶2至92∶8)，得到化合物3(79mg)无色粉末。
MS(APCI)398[M+H]+
实施例12-3至12-13
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例12-3至12-13的化合物。
实施例13-1
Figure GPA00001141219300372
(1)将化合物1(400mg)和三苯基膦(723mg)溶于THF(58ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(342mg)。在冰冷却下，搅拌混合物5分钟，并向其中逐滴加入化合物2(720mg)和N，N-二甲苯胺(596mg)的THF(2ml)溶液。加入之后，将混合物在加热下、在60℃搅拌18小时。使反应溶液冷却至室温，并蒸馏去除溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤提取层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：甲醇-氯仿0∶1至1∶9)，得到化合物3(1016mg)浅黄色油。
MS(APCI)491[M+H]+
(2)将化合物3(1016mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，并在搅拌下、在室温下向其中逐滴加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(20ml)。向反应混合物中加入乙醇(20ml)，并在加热下、在50℃搅拌混合物20分钟。使反应溶液冷却至室温，并蒸馏去除溶剂。用二乙醚研磨残余物，过滤，干燥，得到化合物4(898mg)浅黄色粉末。
MS(APCI)391[M+H]+
(3)将化合物4(150mg)悬浮在THF(4ml)中，并在搅拌下、在冰冷却下向其中顺序加入三乙胺(184μl)和二甲基氨基甲酰基氯(34mg)。在室温下搅拌混合物18小时，并蒸馏去除溶剂。向残余物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：甲醇-氯仿0∶1至1∶9)，得到化合物5(105mg)无色粉末。
MS(APCI)462[M+H]+
实施例13-2至13-11
用与上述实施例类似的方式，使相应的起始化合物反应，并进行处理，得到实施例13-2至13-11的化合物。
参考实施例1
Figure GPA00001141219300391
(1)按照J.Prak.Chem.1924，297-320所描述的方法，将化合物1(60.0g)溶于DMF(800ml)中，并在冰冷却下向其中慢慢地加入颗粒状氢氧化钾(114.08g)和碘(255.2g)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并倒入冰冷却的10％亚硫酸氢钠水溶液(3L)中。将沉淀的白色固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物2(107.4g)浅黄色晶体。
熔点：140.3至141.3℃
用二乙醚提取滤液，用硫酸钠干燥，然后减压蒸馏二乙醚。将得到的残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到化合物2(4.939g)浅黄色晶体。
(2)将化合物2(100g)和二甲基氨基吡啶(2.5g)悬浮在乙腈(1200ml)中，并在室温下向其中加入三乙胺(115ml)，然后加入二碳酸二叔丁基酯(98.6g)。将混合物在相同温度下搅拌1天。减压蒸馏去除溶剂，并向其中加入乙酸乙酯(800ml)。用水(1L)和盐水(大约1L)洗涤混合物。用乙酸乙酯(200ml)提取洗涤的水层，并与先前的乙酸乙酯层合并，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩乙酸乙酯层，并向其中加入己烷。过滤沉淀的晶体粉末。浓缩滤液，并向其中加入己烷。将重新沉淀的晶体粉末过滤，得到化合物3(115.22g)淡褐色粉末。
浓缩滤液，并用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-己烷1∶20至1∶10)，得到化合物3(11.92g)白色固体。
MS(APCI)345[M+H]+
(3)在氩气氛中，将化合物3(1.0g)、乙酸钯(16.3mg)、三苯基膦(38.2mg)和三乙胺(3.2ml)悬浮在二噁烷(15ml)中，并向其中加入丙烯酸乙酯(2.5ml)。然后，在加热下，在80℃搅拌混合物。19小时之后，将反应溶液冷却至室温，并蒸馏去除溶剂。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯∶梯度洗脱)，得到化合物4(634.1mg)淡褐色粉末。
MS(APCI)317[M+H]+
(4)在室温下，将化合物4(2.31g)溶于乙醇(36.5ml)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(18.25ml)。在室温下搅拌反应混合物21小时，并在冰冷却下，通过加入盐酸溶液调节至pH4，然后向其中加入水。用氯仿提取混合物。晶体在氯仿层中沉淀，然后用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并用异丙醚研磨残余物，得到化合物5(1.25g)浅黄色粉末。
MS 187[M-H]-
(一种替代方法)
Figure GPA00001141219300401
(1)在氩气氛中，将化合物1(200mg)、10％钯/碳(15.4mg)和三乙胺(0.650ml)悬浮在无水二噁烷(3ml)中，并向其中加入丙烯酸乙酯(0.500ml)。然后，在加热下，在100℃搅拌混合物。19小时之后，将混合物冷却至室温，滤出不溶解物，然后减压浓缩滤液。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯∶梯度洗脱)，得到化合物2(53.4mg)无色粉末。
MS(APCI)：217[M+H]+
NMR(DMSO-d6，ppm)：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝16.4Hz)，7.26(1H，d，J＝7.5Hz)，7.43(1H，t，J＝7.9Hz)，7.62(1H，d，J＝8.34Hz)，7.90(1H，d，J＝16.2Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，13.65(1H，brs)
(2)用与参考实施例1(4)类似的方式，使化合物2反应，或将其处理，得到化合物3。
参考实施例2
Figure GPA00001141219300411
(1)将化合物1(3.0g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.35g)和HOBt(3.25g)溶于DMF(37ml)中，并在冰冷却下向其中加入三乙胺(3.87ml)，然后加入WSC(4.61g)。在室温下搅拌反应混合物18小时，减压浓缩，然后向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤提取层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并用异丙醚研磨残余物，得到化合物2(3.61g)无色粉末。
MS(APCI)206[M+H]+
(2)将氢化锂铝(277mg)悬浮在THF(5ml)中，并在冰-丙酮浴中冷却至大约0℃，并用5分钟向其中逐滴加入化合物2(1.00g)的THF(25ml)溶液。在冰冷却下，搅拌混合物30分钟，然后，向其中顺序加入水(277μl)、15％氢氧化钠水溶液(277μl)和水(830μl)。然后，向其中加入乙酸乙酯，并在室温下搅拌混合物5小时。滤出不溶解物，并用乙酸乙酯-氯仿-甲醇洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇1/30)，得到化合物3(622mg)淡褐色粉末。
MS(APCI)147：[M+H]+，161：[M+H+MeOH-H2O]+
(3)将化合物3(620mg)溶于THF(21ml)中，并向其中加入化合物4(3.84g)。在加热下，在40至45℃搅拌混合物。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：乙酸乙酯-甲苯1∶8)，得到化合物5(516mg)无色粉末和未反应的化合物3(272mg)。
MS(APCI)231[M+H]+
(4)将化合物5(515mg)悬浮在乙醇(11.2ml)中，并向其中加入THF(5.6ml)。然后，在搅拌下，在冰冷却下，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(11.2ml)。在室温下搅拌混合物18小时，在冰冷却下，通过加入2N盐酸(11.2ml)进行酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研磨，并干燥，得到化合物6(338mg)无色粉末。
MS(ESI-MS)201[M-H]-
参考实施例3
Figure GPA00001141219300421
(1)在搅拌下，在冷却下，在-8℃，用50分钟向化合物1(17.67g)的THF(690ml)溶液中逐滴加入3.0M氯化甲基镁的THF(86.1ml)溶液。在相同温度下搅拌混合物1小时，倒入10％氯化铵水溶液(860ml)中，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤提取层，用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：乙酸乙酯-氯仿1/7至1/2)，得到化合物2(9.03g)无色粉末。
MS(APCI)161[M+H]+
(2)将60％氢化钠(3.11g)悬浮在二噁烷(160ml)中，并在冰冷却下，用10分钟向其中逐滴加入化合物3(13.6g)的二噁烷(80ml)溶液。在室温下搅拌混合物10分钟，并在冰冷却下，用10分钟向其中分批地加入化合物2(5.67g)。在室温下搅拌混合物10分钟，然后在加热下、在80℃搅拌24小时。冷却反应溶液，并向其中加入水和盐水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷1/4)。将得到的固体用异丙醚研磨，得到化合物4(3.96g)浅黄色晶体。
MS(APCI)231[M+H]+
(3)将化合物4(2.87g)溶于乙醇(62ml)中，并在冰冷却下，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(31ml)。在室温下将混合物搅拌14小时。然后，在冰冷却下，向其中加入2N-氢氧化钠水溶液(31ml)，并在室温下搅拌混合物3天。然后，在冰冷却下，向其中逐滴加入2N-盐酸溶液(62ml)。过滤沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥，得到化合物5(2.13g)无色粉末。
MS(APCI)203[M+H]+
参考实施例4
Figure GPA00001141219300431
(1)按照Chemical Communications 293-294(1966)所描述的方法，在搅拌下，在冰冷却下，向化合物1(20.0g)和对甲苯磺酸一水合物(15.6g)的混合物中慢慢地加入肼一水合物(26.6ml)。在加热下，在130℃搅拌混合物21小时。将反应混合物静置冷却，然后倒入25％碳酸钾水溶液中，并用乙酸乙酯提取。合并提取层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯2∶1至1∶1)。将得到的固体用己烷-乙酸乙酯(1∶1)研磨，得到化合物2(12.27g)无色粉末状晶体。
熔点：97.3-98℃
(2)将化合物2(12.2g)溶于DMF(200ml)中，并在搅拌下，在冰冷却下，向其中加入氢氧化钾(26.86g)，然后分批地加入碘(52.24g)。将混合物温热至室温，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入10％亚硫酸氢钠水溶液(1L)中，并将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，得到化合物3(21.07g)浅黄色晶体。
熔点：183.7-186.3℃
MS(APCI)246[M+H]+
(3)将60％氢化钠(10.8g)用无水己烷洗涤，并悬浮在DMF(350ml)中。然后，在搅拌下，在冰冷却下，用大约2小时向其中逐滴加入化合物3(55.11g)的DMF(200ml)溶液，并在冰冷却下搅拌混合物1小时。向混合物中加入对甲氧基氯化苄(36.6ml)，然后将混合物温热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(3.5L)中，并将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥。将得到的固体用氯仿-异丙醚(2∶1)研磨，得到化合物4(35.0g)浅红色晶体。
减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯100∶1)，得到化合物4(29.0g)浅红色晶体。
熔点：134.3-135.5℃
MS(APCI)366[M+H]+
(4)向化合物4(24.7g)的二噁烷(430ml)溶液中加入三苯基膦(3.55g)、乙酸钯(1.52g)和三乙胺(123ml)。用氩气置换之后，向混合物中加入丙烯酸乙酯(74ml)，并在加热下、在100℃搅拌混合物4小时。将反应混合物静置冷却至室温，并减压浓缩。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩混合物，并将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯4∶1至3∶1)。将得到的固体用异丙醚研磨，干燥，得到化合物5(20.838g)无色晶体。
熔点：105.9-106.8℃
MS(APCI)338[M+H]+
(5)在冰冷却下，向化合物5(19.2g)的THF-乙醇(80ml-160ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(140ml)，并在室温下搅拌混合物2小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入2N盐酸(140ml)，然后加入水。过滤沉淀的晶体，用水洗涤，然后干燥，得到化合物6(16.9g)无色晶体。用乙酸乙酯-THF混合物提取滤液，并用盐水洗涤提取层，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩混合物，并用二乙醚研磨残余物，得到化合物6(0.52g)无色晶体。将该晶体与预先获得的晶体合并，得到化合物6(17.42g)。
MS(ESI)308[M-H]-
(6)将化合物6(522.9mg)悬浮在三氟乙酸(5ml)中，并在加热下回流。16小时之后，减压浓缩反应混合物，并用甲醇-乙酸乙酯研磨，得到化合物7(0.303g)浅黄色晶体。
熔点：269.0-271.2℃
MS(APCI)190[M+H]+
(7)将化合物5(45.7g)悬浮在三氟乙酸(300ml)中，并在加热下将混合物回流3.5小时。冷却反应混合物，减压浓缩，然后向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)和10％碳酸钾水溶液。搅拌混合物。过滤沉淀的晶体，用水、异丙醚和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到化合物8(28.12g)无色晶体。
熔点：170.5-171.0℃
MS(APCI)218[M+H]+
IR(Nujor)1672cm-1
(8)在冰冷却下，向化合物8(33.22g)的THF-乙醇(200ml-200ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(338ml)，并在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物，并在搅拌下，在冰冷却下，通过加入2N盐酸(340ml)调节至pH3。过滤沉淀的晶体，用水洗涤，然后干燥，用氯仿研磨，得到化合物7(26.63g)无色晶体。
熔点：272.4-274℃
MS(APCI)190[M+H]+
IR(Nujor)1685cm-1
参考实施例5
(1)将化合物1(500mg)和1-乙氧基乙烯基三丁氧基锡(663mg)悬浮在二噁烷(5ml)中。在氩气氛中，向混合物中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(49mg)，并在加热下将混合物回流21小时。将反应混合物静置冷却，然后向其中加入乙酸乙酯，然后加入10％氟化钾水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土滤出不溶解物，并向滤液中加入水，分离混合物。向有机层中加入1N盐酸。在室温下大力搅拌混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后分离有机层，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯9∶1至2∶1)，得到化合物2(321.6mg)浅黄色固体。
MS(APCI)282[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.63(3H，s)，3.71(3H，s)，5.75(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，m)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，d，J＝3Hz)
(2)在搅拌下，在室温下，用15分钟向60％氢化钠(2.13g)的二噁烷(40ml)悬浮液中逐滴加入二乙基膦酰乙酸乙酯(11.95g)的二噁烷(40ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，并向其中加入化合物2(5.00g)。在55至58℃搅拌混合物3小时。冷却反应混合物，并向其中加入水(100ml)。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：氯仿)。将得到的馏分(9.41g)溶于二噁烷(30ml)中，并在室温下向其中加入60％氢化钠(1.07g)，并逐滴加入乙醇(1.56ml)的二噁烷(10ml)溶液。在加热下，在45至55℃搅拌混合物，冷却，然后向其中加入水(40ml)。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯梯度)，得到化合物3(4.86g)无色固体。
MS(APCI)352[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.66(3H，s)，3.70(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，5.66(2H，s)，6.59(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝4.5，8.7Hz)，8.51(1H，d，J＝7.9Hz)，8.65(1H，d，J＝4.1Hz)
(3)将化合物3(4.86g)悬浮在三氟乙酸(48.6ml)中，并在加热下回流。4小时之后，冷却悬浮液，然后减压浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯梯度)，得到化合物4(3.36g)无色粉末。
MS(APCI)232[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 1.27(3H，t，J＝7Hz)，2.68(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，6.59(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝4，8Hz)，8.47(1H，d，J＝8Hz)，8.58(1H，d，J＝4Hz)，14.18(1H，br.s)
(4)将化合物4(3.36g)溶于THF-乙醇(34ml-34ml)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(34.6ml)。在加热下，在50℃搅拌混合物。8小时之后，将反应溶液冷却到室温。减压蒸馏去除溶剂，并向其中加入2N盐酸(34.5ml)。然后慢慢地冷却混合物。过滤沉淀的无色晶体，干燥，得到化合物5(2.05g)无色粉末。
MS(APCI)204[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.65(3H，s)，6.58(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝4,8Hz)，8.46(1H，d，J＝8Hz)，8.57(1H，d，J＝4Hz)，12.4(1H，br.s)，14.0(1H，s)
参考实施例6
Figure GPA00001141219300481
(1)将化合物1(4.20g)溶于DMF(70ml)中，并在冰冷却下向其中加入氢氧化钾(9.20g)，然后分批地加入碘(17.9g)。将混合物慢慢地温热至室温，并搅拌30分钟。将反应混合物倒入10％偏亚硫酸氢钠水溶液(350ml)中，并将沉淀的晶体过滤，用水洗涤，然后干燥，得到化合物2(5.76g)淡褐色粉末。
MS(APCI)246[M+H]+
(2)将60％氢化钠(204mg)悬浮在DMF(4.3ml)中，并在冰冷却下，用大约5分钟向其中逐滴加入化合物2(1.00g)的DMF(12ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。用冰冷却混合物，并向其中加入对甲氧基氯化苄(664μl)。然后，将混合物温热至室温，搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(80ml)中，用乙酸乙酯提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用乙酸乙酯-异丙醚(1∶1)研磨残余物，过滤产物，得到化合物3(746mg)浅粉红色粉末。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化，然后用异丙醚研磨，得到化合物3(309mg)浅粉红色粉末。
MS(APCI)366[M+H]+
(3)向化合物3(744mg)的二噁烷(10.2ml)溶液中加入三苯基膦(26.8mg)、乙酸钯(11.4mg)和三乙胺(2.27ml)。在氩气氛中，向混合物中加入丙烯酸乙酯(1.77ml)，并在加热下、在100℃将混合物搅拌22小时。将反应混合物静置冷却至室温，并减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯2∶1)，并将得到的固体用异丙醚研磨，得到化合物4(328mg)浅黄色粉末。
MS(APCI)218[M+H]+
(4)将化合物4(590mg)悬浮在三氟乙酸(17.5ml)中，并在加热下回流。23小时之后，减压浓缩反应溶液，并用NH-硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇-氯仿1∶50)，得到化合物5(328mg)浅黄色粉末。
MS(APCI)218[M+H]+
(5)将化合物5(327mg)溶于THF-乙醇(3.8ml-3.8ml)中，并向其中加入2N氢氧化钠水溶液(3.76ml)。在室温下将混合物搅拌21小时。在冰冷却下，在搅拌下，向混合物中逐滴加入2N盐酸(3.76ml)。将沉淀的无色晶体过滤，用水-乙醇(10∶1)和异丙醚洗涤，并干燥，得到化合物6(279mg)无色粉末。
MS(ESI)188[M-H]-
参考实施例7
(1)将化合物1(2.00g)、碘化亚铜(I)(105mg)、碳酸氢钠(953mg)和丙炔酸甲酯(1.84g)悬浮在DMF(50ml)中。在氩气氛中，向混合物中加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(384mg)，并在加热下、在60℃将混合物搅拌6小时。将反应混合物静置冷却，并向其中加入乙酸乙酯。然后，用盐水洗涤混合物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯20∶1至3∶1)，得到化合物2(1.09g)浅黄色粉末。
MS(APCI)322[M+H]+
(2)将碘化亚铜(I)(1.94g)悬浮在二乙醚(20ml)中。然后，在搅拌下，在0℃，用30分钟向其中逐滴加入0.5M乙基锂的苯-环己烷(41ml)溶液。然后，在搅拌下，在-78℃，用20分钟向其中逐滴加入化合物2(1.09g)的THF(10ml)溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后向其中加入水(2ml)。将混合物温热至室温。通过硅藻土滤出不溶解物，并用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入柠檬酸水溶液，并分离混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯20∶1至7∶3)，得到化合物3(1.15g)红色油。
MS(APCI)352[M+H]+
(3)向化合物3(1.00g)的二噁烷(30ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(0.2ml)溶液。在加热下，在50℃搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却，然后向其中加入柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤提取层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯20∶1至7∶3)，得到化合物4(289mg)无色粉末。
MS(APCI)352[M+H]+
(4)将化合物4(280mg)悬浮在三氟乙酸(6ml)中，并在加热下将混合物回流。18小时之后，冷却悬浮液，然后减压浓缩。向残余物中加入甲醇和乙醇的3∶1混合溶剂，并通过硅藻土滤出不溶解物。减压浓缩滤液。向残余物中加入乙醇(3ml)、THF(3ml)和2N氢氧化钠水溶液(1ml)，并在室温下搅拌混合物18小时。减压浓缩反应混合物，然后在冰冷却下向其中加入2N盐酸(1ml)。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤提取层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和异丙醚的混合溶剂研磨，过滤并干燥，得到化合物5(124mg)无色粉末。
MS(APCI)218[M+H]+
参考实施例8
Figure GPA00001141219300511
(1)向化合物1(8.11g)的DMF(325ml)溶液中加入氟化铯(11.5g)、氟氢化钾(2.76g)和水(3.63ml)，并在加热下、在80℃搅拌混合物24小时。将反应混合物静置冷却，并向其中加入乙酸乙酯。然后，用盐水洗涤混合物，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯4∶1至2∶1)，得到化合物2(4.34g)浅黄色固体。
MS(APCI)342[M+H]+
(2)将化合物2(4.34g)溶于三氟乙酸(87ml)中，并在加热下将混合物回流3天。冷却混合物，然后减压浓缩。向残余物中加入氯仿和碳酸氢钠水溶液，并分离混合物。用无水硫酸镁干燥提取层，并减压浓缩。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-THF-甲醇10∶1∶0至20∶1∶1)，得到化合物3(2.70g)淡褐色粉末。
MS(APCI)222[M+H]+
(3)将化合物3(2.70g)悬浮在THF(30.5ml)中，并在冰冷却下向其中加入2N氢氧化钠水溶液(30.5ml)。在室温下将混合物搅拌5小时。然后，在冰冷却下，向其中逐滴加入1N盐酸溶液(61ml)，并将沉淀的固体过滤，用水洗涤，然后干燥，得到化合物4(2.13g)灰白色粉末。
MS(APCI)208[M+H]+
参考实施例9
Figure GPA00001141219300521
向化合物2(4.82g)的甲苯(80ml)溶液中加入化合物1(11.1g)，并在加热下将混合物回流6小时。用冰冷却反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化，得到化合物3(2.77g)淡棕色油。
MS(APCI)179[M+H]+
参考实施例10
Figure GPA00001141219300522
向化合物2(1.38g)的甲苯(17ml)溶液中加入化合物1(4.01g)，并在加热下将混合物回流2天。用冰冷却反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化，得到化合物3(1.10g)淡棕色油。
MS(APCI)214[M+H]+
参考实施例11-1
Figure GPA00001141219300523
向化合物2(1.50g)中加入化合物1(2.25ml)、四-正丁基碘化铵(30mg)和碘化钠(30mg)，并在加热下、在100℃搅拌混合物2天。用冰冷却反应混合物，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤提取层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯20∶1至4∶1)，得到化合物3(508mg)橙色油。
MS(APCI)269[M+H]+
参考实施例11-2
Figure GPA00001141219300531
将化合物2(12.3g)、化合物1(12.0g)、乙酸铯(28.2g)和碘化铜(copper iodide)(11.2g)溶于DMSO(15ml)中。在氩气氛下，在加热下，在90℃搅拌混合物过夜。冷却后，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：乙酸乙酯-正己烷梯度)，得到化合物3(8.71g)无色油。
MS(APCI)251[M+H]+..
IR(液体石蜡)3356，1683cm-1..
参考实施例11-3至11-6
用与参考实施例11-2类似的方式进行反应或处理，获得下列化合物。
Figure GPA00001141219300541
Figure GPA00001141219300542
参考实施例11-7
Figure GPA00001141219300543
将乙酸铯(7.29g)和碘化铜(2.89g)与甲苯共沸至干，并向其中顺序加入化合物1(2.41g)的DMSO(10ml)溶液、碘苯(1.90ml)和DMSO(5ml)。给混合物脱气，然后充满氩气。在加热下，在90℃搅拌混合物20小时。然后，在冰冷却下，向其中加入氨水(15ml)、盐水(15ml)、水(15ml)和乙酸乙酯(100ml)，并搅拌混合物，然后分离。用乙酸乙酯提取水层，合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的棕色油(3.66g)纯化(洗脱液：5至20％乙酸乙酯-氯仿梯度)，得到化合物2(1536mg)浅黄色油。
MS(APCI)209[M+H]+
参考实施例12
Figure GPA00001141219300544
将化合物1(2.971g)溶于甲醇(30ml)中，并在室温下向其中慢慢地逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(4.46g)的甲醇(30ml)溶液。搅拌混合物2.5小时，并减压蒸馏去除溶剂。然后，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：己烷-乙酸乙酯5∶1)，得到化合物2(2.71g)无色粉末。
MS(APCI)251[M+H]+
参考实施例13-1
Figure GPA00001141219300551
在冰冷却下，向化合物1(3.78g)的甲苯(50ml)溶液中逐滴加入化合物2(2.50ml)的甲苯(10ml)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。将沉淀滤出，并向其中加入5％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，并将得到的油溶于乙醇(25ml)中。然后，向其中加入氢氧化钾(5.55g)，并在加热下将混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入乙醇。滤出不溶解物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯10∶1)，得到化合物3(2.92g)淡棕色油。
MS(APCI)152[M+H]+
参考实施例13-2至13-12
用与参考实施例13-1类似的方式进行反应和处理，获得下列化合物。
Figure GPA00001141219300561
参考实施例14
Figure GPA00001141219300563
在3℃，用30分钟向化合物1(19.18g)和乙酸乙酯-己烷1∶20至1∶10的乙醇(600ml)溶液中逐滴加入化合物2(54.1ml)的乙醇(30ml)溶液。在7℃搅拌反应混合物18.5小时，并在3℃向其中加入水(600ml)，加入过硫酸氢钾制剂(504.6g)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。通过硅藻土过滤不溶解物，并减压浓缩滤液，然后用乙酸乙酯提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。减压蒸馏残余物，得到化合物3(38.047g)。
沸点：112至123℃/1mmHg
MS(APCI)176[M+NH4+2]+/174[M+NH4]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.12-2.17(2H，m)，3.01(3H，s)，3.22-3.25(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6.5Hz)
参考实施例15-1
Figure GPA00001141219300571
将化合物2(1.38g)溶于甲苯(17ml)中，并向其中加入化合物1(4.01ml)。将混合物加热回流2天。将反应混合物冷却，然后向其中加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯10∶1)，得到化合物3(1.10g)无色晶体。
MS(APCI)214[M+H]+
参考实施例15-2至15-8
用与参考实施例15-1类似的方式进行反应和处理，制备下列化合物。
Figure GPA00001141219300572
Figure GPA00001141219300573
参考实施例16
Figure GPA00001141219300581
在氩气氛中，将化合物1(1.28g)(其是用3-溴丙胺氢溴化物合成的)和苯胺(1.38g)在加热下、在110℃搅拌1小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯2∶1至1∶1)，得到化合物2(1.10g)淡棕色油。
MS(APCI)229[M+H]+
参考实施例17-1
Figure GPA00001141219300582
将高氯酸锂(14.76g)悬浮在二乙醚(27.7ml)中，并在冰冷却下向其中加入化合物1(1.38ml)和化合物2(1.23ml)。在室温下搅拌混合物1.5小时，然后倒入水中，用氯仿提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯梯度)，得到化合物3(895mg)无色油。
MS(APCI)166[M+H]+
参考实施例17-2至17-10
用与参考实施例17-1类似的方式进行反应和处理，获得下列化合物。
Figure GPA00001141219300591
Figure GPA00001141219300592
参考实施例18-1
Figure GPA00001141219300593
将化合物1(835μl)与化合物2(500mg)混合，并在120℃搅拌混合物1小时。将反应溶液静置冷却，并向其中加入10％碳酸钾水溶液。用氯仿提取混合物。合并提取层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇1∶30)，得到化合物3(631mg)淡棕色油。
MS(APCI)221[M+H]+
参考实施例18-2至18-6
用与上述参考实施例类似的方式进行反应和处理，获得下列化合物。
Figure GPA00001141219300601
Figure GPA00001141219300602
参考实施例19
Figure GPA00001141219300603
按照J.Chem.Soc.，4166(1957)中所描述的方法制备化合物2。
熔点：36.0至37.5℃
MS(APCI)180[M+H]+
参考实施例20-1
Figure GPA00001141219300611
(1)将化合物1(1.50g)溶于氯仿(22ml)中，并在冰冷却下向其中加入吡啶(1.33ml)，用3分钟逐滴加入氯甲酸苄基酯(1.87ml)的氯仿(5ml)溶液。搅拌混合物30分钟。然后，在冰冷却下，向其中加入1N盐酸(22ml)，并用氯仿提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯6∶1)，得到化合物2(3006mg)无色油。
(2)将化合物2(1500mg)溶于乙腈(25ml)中，并向其中加入N，N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯(1856mg)和N，N′-二甲基氨基吡啶(68mg)。在室温下将混合物搅拌15小时。然后，向其中加入额外的N，N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯(286mg)，并搅拌混合物3小时。然后，向其中加入2-甲基氨基乙醇(831mg)的乙腈(3ml)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。然后，向其中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：乙酸乙酯-氯仿3∶2)，得到化合物3(1876mg)无色油。
MS(APCI)373[M+H]+
(3)将化合物3(1874mg)溶于甲醇(25ml)中，并向其中加入含水的10％钯/碳(583mg)。在氢气氛围下，大力搅拌混合物4小时。通过硅藻土滤出钯/碳，并用甲醇-乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇30∶1)，得到化合物4(904mg)浅黄色油。
MS(APCI)239[M+H]+
参考实施例20-2至20-11
用与上述参考实施例类似的方式进行反应和处理，获得下列化合物。
Figure GPA00001141219300621
参考实施例21
Figure GPA00001141219300623
(1)在冰冷却下，向化合物1(3.0g)的THF(18ml)溶液中逐滴加入2.0N二甲胺的THF(17.8ml)溶液。在冰冷却下搅拌混合物20分钟，然后向反应混合物中加入冰水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯3∶1)，得到化合物2(1642mg)无色油。
MS(APCI)205/203[M+H]+
(2)向苯胺(1.03g)中加入化合物2(820mg)，并在120℃搅拌混合物5小时。然后，向其中加入热甲苯(2.2ml)，然后将混合物静置冷却。然后，向其中加入乙酸乙酯(4.4ml)，并将混合物搅拌1小时。滤出沉淀的不溶解物，并用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯3∶1至1∶1)，得到化合物3(141mg)无色粉末。
MS(APCI)291[M+H]+
(3)用与上述(2)类似的方式，使化合物2(820mg)反应或用间甲氧基苯胺(1.36g)处理，得到化合物4(325mg)淡棕色油。
MS(APCI)351[M+H]+
参考实施例22
Figure GPA00001141219300631
在冰冷却下，用3分钟向化合物1(600mg)的THF(9ml)溶液中逐滴加入1.17M硼烷-THF复合物(4.81ml)。在室温下搅拌混合物15小时，并向其中加入额外的1.17M硼烷-THF复合物(2.4ml)。在加热下，在30℃搅拌混合物6小时。然后，在冰冷却下，向其中加入0.5N氢氧化钠水溶液，并搅拌混合物30分钟，然后用乙酸乙酯提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化，得到化合物2(495mg)无色油。
MS(APCI)200[M+H]+
参考实施例23
Figure GPA00001141219300641
(1)将硫吗啉(11.55g)溶于THF(120ml)中，并向其中加入三乙胺(13.6g)，在冰冷却下，用20分钟逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(25.7g)的THF(80ml)溶液。在室温下搅拌混合物4小时，并向其中加入乙酸乙酯。用柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶短柱色谱纯化残余物(洗脱液：氯仿)，得到化合物1(22.2g)无色晶体。
(2)将化合物1(11.1g)溶于氯仿(220ml)中，并在冰冷却下，用30分钟向其中加入间氯过苯甲酸(23.6g)。在冰冷却下，搅拌混合物1小时，温热至室温，然后搅拌20小时。向碳酸氢钠水溶液中加入反应混合物，并用乙酸乙酯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和碳酸氢钠洗涤提取层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇100∶1至30∶1)，得到化合物2(8.92g)无色粉末。
MS(APCI)253[M+NH4 +]+
(3)将化合物2(2.00g)溶于氯仿(8.5ml)中，并在冰冷却下向其中加入三氟乙酸(8.5ml)。将混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。减压浓缩混合物，并向其中加入二异丙醚，再次减压浓缩混合物。用二异丙醚研磨残余物，得到化合物3(2.10g)无色粉末。
(4)在室温下，将化合物3(2.10g)悬浮在乙醇(43ml)中，并向其中加入碳酸氢钠(2.14g)。5分钟之后，向其中加入2-溴乙氧基叔丁基二甲基甲硅烷(2.74ml)，并在60℃搅拌混合物3小时。将混合物加热至80℃，并在加热下搅拌4天。然后，向其中加入2-溴乙氧基叔丁基二甲基甲硅烷(0.91ml)和碳酸氢钠(0.71g)，并在加热下、在80℃额外搅拌混合物1天。将反应混合物冷却，并向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：乙酸乙酯-氯仿1∶5)，得到化合物4(1.94g)无色晶体。
MS(APCI)294[M+H]+
(5)在室温下，将化合物4(1.94g)悬浮在THF(10ml)中，并向其中加入1N四丁基氟化铵的THF(9.9ml，9.9mmol)溶液。将混合物额外搅拌1小时。减压浓缩混合物，然后通过NH-硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱液：氯仿-甲醇100∶1)，得到化合物5(1.100g)无色晶体。
MS(APCI)180[M+H]+
(6)将化合物5(2.50g)、化合物6(4.66g)和三苯基膦(5.49g)溶于氯仿(70ml)中，并在冰冷却下，用5分钟向其中逐滴加入40％DEAD的甲苯(9.10ml)溶液。将混合物温热至室温，然后搅拌1小时。向反应混合物中加入甲苯(5ml)，滤出沉淀，用氯仿-甲苯(5∶1)洗涤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯-氯仿1∶20)，得到化合物7(6.07g)无色泡沫。
MS(APCI)440[M+H]+
[化合物6的制备]
将苯胺(4.41g)溶于THF(90ml)中，并在冰冷却下，向其中加入三乙胺(7.55ml)，并分批地加入2-硝基苯磺酰氯(10.0g)。将混合物温热至室温，然后搅拌3小时。将反应混合物倒入0.5N盐酸中，用乙酸乙酯提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。通过加入二异丙醚将残余物结晶，得到化合物6(9.54g)。
MS(ESI)277[M-H]-
(7)在冰冷却下，将60％氢化钠(829mg)悬浮在THF(69ml)中，并向其中加入1-十二硫醇(5.29ml)。在室温下将混合物搅拌16小时。然后，在冰冷却下，用10分钟向其中加入化合物7(6.07g)的THF(104ml)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。然后，向其中加入60％氢化钠(276mg)和1-十二硫醇(1.98ml)的THF(23ml)悬浮液，并在室温下搅拌混合物1小时。然后，向反应混合物中加入额外的60％氢化钠(276mg)和1-十二硫醇(1.98ml)的THF(23ml)悬浮液，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入乙酸(1.98ml)的盐水(360ml)溶液中，并用氯仿提取。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿-甲醇200∶1至70∶1)，并通过加入己烷将得到的油结晶，得到化合物8(2.802g)无色晶体。
MS(APCI)255[M+H]+
参考实施例24-1
Figure GPA00001141219300661
(1)在加热下，将1-溴-2-氯乙烷(14.3g)和苯胺(28.0g)的混合物在60-70℃搅拌1.5小时。冷却反应混合物，并向其中加入乙酸乙酯(80ml)。滤出沉淀的固体。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(氯仿-己烷1∶1至2∶3)，得到化合物1(3.40g)淡棕色油。
MS(APCI)156/158[M+H]+
(2)将化合物1(202mg)和1-乙酰基哌嗪(416mg)溶于乙腈(3.9ml)中，并向其中加入碳酸钾(359mg)和碘化钠(19mg)。在加热下，在95℃搅拌混合物24小时。将反应溶液冷却，并向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇99∶1至91∶9)，得到化合物2(251mg)无色油。
MS(APCI)248[M+H]+
参考实施例24-2
Figure GPA00001141219300671
将化合物1(300mg)和2-哌嗪酮(483mg)溶于乙腈(6ml)中，并向其中加入碳酸钾(533mg)和碘化钠(29mg)。在加热下，在90℃搅拌混合物3天。将反应溶液冷却，并向其中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-甲醇98∶2至90∶10)，得到化合物1(239mg)无色油。
MS(APCI)220[M+H]+
参考实施例24-3
(1)将化合物1(1.0g)溶于氯仿(20ml)中，并在冰冷却下，向其中加入三乙胺(1.35ml)，逐滴加入氯甲酸苄基酯(1.38g)。然后，向其中加入吡啶(783μl)，并逐滴加入氯甲酸苄基酯(1.73g)，将混合物慢慢地温热至室温，在相同温度下搅拌。减压浓缩反应混合物，并向残余物中加入水。用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到化合物2(1.2846g)浅黄色油。
MS(APCI)290/292[M+H]+
(2)将氢化钠(144mg)悬浮在DMSO(6ml)中，并在70℃搅拌。将悬浮液冷却至室温，并向其中加入1-叔丁氧羰基-3-氧代哌嗪(600mg)的DMSO(10ml)溶液，逐滴加入化合物2(956mg)的DMSO(4ml)溶液。在室温下搅拌混合物3小时，然后在50℃搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯1∶1至1∶2)，得到化合物3(505.9mg)无色无定形粉末。
MS(APCI)454[M+H]+
(3)将化合物3(150mg)溶于甲醇(3ml)中，并向其中加入10％钯/碳(75mg)。在氢气氛围下，在室温下，在环境压力下，将混合物催化氢化。滤出催化剂，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯1∶1至1∶4)，得到化合物4(39.9mg)无色油。
MS(APCI)320[M+H]+
参考实施例25-1
Figure GPA00001141219300681
(1)将化合物1(10.0g)溶于48％溴化氢水溶液(140ml)中，并在加热下、在140℃搅拌15小时。使反应溶液冷却至室温，并蒸馏去除溶剂。向残余物中加入二乙醚，并在搅拌下、在冰冷却下慢慢地加入碳酸氢钠水溶液。分离混合物，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：正己烷-乙酸乙酯9∶1)，得到化合物2(11.6g)浅黄色油。
MS(APCI)200/202[M+H]+
(2)将化合物2(5.63g)溶于乙腈(150ml)中，并向其中加入碳酸钾(9.75g)、碘化钠(0.42g)和化合物3(7.86g)。在90℃搅拌混合物5小时。使反应溶液冷却至室温，并蒸馏去除溶剂。然后，向其中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。用无水硫酸镁干燥提取层，减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：正己烷-乙酸乙酯20∶1至3∶2)，得到化合物4(7.69g)浅黄色油。
MS(APCI)306[M+H]+
参考实施例25-2
Figure GPA00001141219300691
(1)向化合物1(475mg)的乙腈(8ml)溶液中加入三苯基膦(1.24g)。然后，在搅拌下，在冰冷却下，向其中逐滴加入四溴化碳(1.56g)的乙腈(8ml)溶液。在室温下搅拌混合物1小时，并蒸馏去除溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：正己烷-乙酸乙酯20∶1至5∶1)，得到化合物2(456mg)浅黄色油。
MS(APCI)214/216[M+H]+
(2)将化合物2(349mg)溶于乙腈(8ml)中，并向其中加入碳酸钾(452mg)、碘化钠(24mg)和化合物3(461mg)。在75℃搅拌混合物5小时。使反应溶液冷却至室温，并蒸馏去除溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱将得到的残余物纯化(洗脱液：甲醇-氯仿0∶1至1∶10)，得到化合物4(168mg)浅黄色油。
MS(APCI)262[M+H]+
用与上述参考实施例类似的方式进行反应和处理，获得下列化合物。
Figure GPA00001141219300701
Figure GPA00001141219300702
参考实施例26-1
Figure GPA00001141219300703
(1)将化合物1(1.041g)、化合物2(1.20g)和三苯基膦(1.70g)溶于氯仿(21ml)中，并在冰冷却下，用3分钟向其中逐滴加入40％DEAD的甲苯(2.81ml)溶液。将混合物温热至室温，然后搅拌混合物17小时。减压浓缩反应混合物，并向其中加入己烷。滤出沉淀，用己烷-氯仿(1∶1)洗涤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯4∶1至3∶1)，得到化合物3(1055mg)无色油。
MS(APCI)479[M+H]+
(2)在冰冷却下，将60％氢化钠(52mg)悬浮在THF(5.5ml)中，并向其中加入1-十二硫醇(324μl)。将混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。然后，在冰冷却下，向其中加入化合物3(500mg)的THF(5.5ml)溶液，并将混合物温热至室温，然后搅拌19小时。然后，向反应混合物中加入60％氢化钠(13mg)和1-十二硫醇(91μl)的THF(3ml)悬浮液，并在室温下搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯5∶1)，得到化合物4(206mg)无色油。
MS(APCI)277[M+H]+
参考实施例26-2
Figure GPA00001141219300711
(1)将化合物1(150mg)、化合物2(300g)和三苯基膦(425g)溶于氯仿(5.4ml)中，并在冰冷却下，用1分钟向其中逐滴加入40％的DEAD的甲苯(0.704ml)溶液。将混合物温热至室温，然后搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，并向其中加入己烷。滤出沉淀，用己烷-氯仿(1∶1)洗涤。减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)，得到化合物3(395mg)无色泡沫。
MS(APCI)376[M+H]+
(2)将60％氢化钠(63mg)溶于THF(10.5ml)中，并在冰冷却下，向其中加入1-十二硫醇(402μl)。将混合物温热至室温，然后搅拌30分钟。然后，在冰冷却下，向其中加入化合物3(394mg)的THF(2ml)溶液，并将混合物温热至室温，然后搅拌2小时。向反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并提取层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏去除溶剂。用硅胶柱色谱将残余物纯化(洗脱液：乙酸乙酯至乙酸乙酯-甲醇1％至3％梯度)，得到化合物4(334mg)无色无定形粉末。
MS(APCI)461[M+H]+
下列表显示了上述实施例化合物的化学结构和性能数据。
Figure GPA00001141219300721
Figure GPA00001141219300722
Figure GPA00001141219300731
Figure GPA00001141219300732
Figure GPA00001141219300741
Figure GPA00001141219300742
Figure GPA00001141219300752
*：MS(ESI)[M+H]+
Figure GPA00001141219300761
Figure GPA00001141219300762
*：MS(ESI)[M+H]+
Figure GPA00001141219300771
Figure GPA00001141219300781
Figure GPA00001141219300782
*：MS(ESI)[M+H]+
Figure GPA00001141219300791
Figure GPA00001141219300792
*：MS(ESI)[M+H]+
Figure GPA00001141219300801
Figure GPA00001141219300802
*：MS(ESI)[M+H]+
Figure GPA00001141219300811
Figure GPA00001141219300812
*：MS(ESI)[M+H]+
Figure GPA00001141219300822
Figure GPA00001141219300831
Figure GPA00001141219300832
Figure GPA00001141219300861
Figure GPA00001141219300862
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*：MS(ESI)[M+H]+
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*：MS(ESI)[M+H]+
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*：MS(ESI)[M+H]+
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*：MS(ESI)[M+H]+
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实验1：在麻醉的狗中，对心房有效不应期(ERP)的效果
(1)手术
通过静脉内给予戊巴比妥钠(诱发(induction)：30mg/kg，连续：5mg/kg/hr)，将任何性别的杂种狗麻醉，并将导管插入它们的呼吸道，以便进行人工呼吸(15ccx20个循环/分钟)。将维持麻醉和给予样品的每个导管分别插入到它们的两侧前臂正中静脉中。将导管插入左股静脉中，并连续地给予KN补液3B(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)(50至100ml/hr)。通过插入到左股动脉的导管中的压力传感器，分别用压力-失真放大器测定血压，用脉波(作为起动器)测定心率。进行正中开胸术之后，切开心包，露出心脏，并将电刺激用的电极和心电图分析测定装置安装在心房处。将用于心电图测定的电极安装在身体表面处(感应(induction)II)。
(2)ERP的测定
使用S1-S2额外刺激技术，测定心房ERP。基本刺激周期是200ms，应用方形波刺激，其是诱导刺激的阈值的2至4倍，2ms宽。连续8次S1刺激之后，应用S2刺激，S1-S2连接阶段缩短5ms。将最长的S 1-S2间隔(与S2刺激消失有关的心房激动)假定为ERP。由心房电描记图来判断存在或不存在心房激动。在静止期间，确定可以稳定地获得两次以上的ERP(ms)，然后静脉内给予样品或溶剂。在药物给予之后的给定时间，测定ERP。将开始给予药物之后和之前的ERP进行比较，计算变化率(％)。
结果，优选的本发明化合物，尤其是下列表中的化合物，给予1mg/kg，可以显示超过10％的ERP延长活性。
实施例   ERP延长活性(1mg/kg)
  1-2   13.2％
  1-7   15.0％
  1-12   10.0％
  1-32   10.5％
  1-45   12.2％
  1-81   18.4％
  2-41   15.8％
  2-53   15.0％
  4-3   15.8％
  4-8   14.3％
  4-55   15.0％
  5-10   15.8％
  5-34   12.2％
  6-5   10.0％
  6-30   10.0％
  6-32   10.0％
  6-52   20.0％
  8-5   15.9％
实施例   ERP延长活性(1mg/kg)
  9-27   12.2％
  10-21   22.2％
工业实用性
本发明的化合物或其可药用盐具有IKur阻断活性，并且可有效用于预防或治疗心律失常，例如心房纤颤。

Claims (13)

1.式(1)的化合物：
Figure FPA00001141219200011
其中环X是苯或吡啶；
R1是取代的烷基；
R2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基团；
R3是氢或烷基；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是氢或烷基；
R6和R7可以相同或不同，并且各自是氢或卤素；或其可药用盐。
2.式(1-a)的化合物：
Figure FPA00001141219200012
其中环X是苯或吡啶；
R1是取代的烷基；
R2是任选取代的芳基或任选取代的杂环基团；
R3是氢或烷基；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是氢或烷基；
R6和R7可以相同或不同，并且各自是氢或卤素；或其可药用盐。
3.权利要求1或2的任何一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R1是被1或2个选自下列的基团取代的烷基：羟基，任选取代的氨基，烷基磺酰基，烷氧基，任选取代的杂环基团，任选取代的脲基，任选取代的氨甲酰氧基和任选取代的杂环基团-取代的羰基氧基。
4.权利要求1至3的任一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R2是任选取代的苯。
5.权利要求1至4的任一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R3和R4是氢。
6.权利要求1至4的任一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，R4是烷基。
7.权利要求1至4的任一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R3是烷基，R4是氢。
8.权利要求1至4的任一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R3是氢，R4是卤素。
9.权利要求1至8的任一项所要求的化合物或其可药用盐，其中R6和R7是氢。
10.药物，其包含权利要求1至9的任一项所要求的化合物或其可药用盐。
11.一种IKur阻断剂，其包含权利要求1至9的任一项所要求的化合物或其可药用盐作为活性组分。
12.心律失常的预防或治疗剂，其包含权利要求1至9的任一项所要求的化合物或其可药用盐作为活性组分。
13.心房纤颤的预防或治疗剂，其包含权利要求1至9的任一项所要求的化合物或其可药用盐作为活性组分。
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