JP5442906B2 - キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法 - Google Patents

キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法 Download PDF

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関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年４月６日に出願された米国仮特許出願第６１／３２１，３３２号および２０１０年４月６日に出願された米国仮特許出願第６１／３２１，３２９の優先権の利益を主張する。本出願はまた、２０１０年４月６日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／０００５１８の優先権の利益を主張する。これら３つの出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
タンパク質キナーゼは、癌などのさまざまな疾患における新たな治療剤を求めて広範囲にわたる研究の対象とされてきた。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路に関与する、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのホスホリル転移を生じることで細胞内シグナル伝達を媒介することが知られている。細胞外刺激や他の刺激が細胞内で多様な細胞応答を生じさせる、多数のキナーゼおよび経路がある。
セリン／トレオニンキナーゼのｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）ファミリーには、少なくとも４種類の周知のメンバーすなわち、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２（Ｓｎｋとしても知られる）、ＰＬＫ３（Ｆｎｋ又はＰｒｋとしても知られる）、ＰＬＫ４（Ｓａｋとしても知られる）が含まれる。ＰＬＫ４は、ＰＬＫファミリーのうち最も理解が進んでおらず、最も多岐にわたるメンバーである。ＰＬＫ４のＮ末端触媒ドメインは、ＰＬＫ１〜３とは異なる基質特異性を有する。また、ＰＬＫ４は、ＰＬＫ１〜３のタンデムＰＢ配列ではなく、単一のｐｏｌｏ−ｂｏｘ配列だけを含む多岐にわたるＣ末端も有し、これが局在化ドメインではなくホモ二量体化ドメインとして機能するようにみえる（Ｌｏｗｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，（２００５） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２４： ２４８〜２５９）。
ＰＬＫ４は、有糸分裂開始と停止の制御、中心体複製の制御因子に関与することが知られている（Ｈａｂｅｄａｎｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７： １１４０〜１１４６，２００５）。ＰＬＫ４転写物はＳ相からＭ相にかけて増加し、タンパク質は後期促進複合体（ＡＰＣ）によってユビキチン化され、破壊される（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１： ４４１〜４４６，２００１；Ｆｏｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６： ４６６５〜４６７２，１９９６）。ＰＬＫ４は、後期有糸分裂進行（Ｆｏｄｅ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ．９１： ６３８８〜６３９２，１９９４；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１： ４４１〜４４６，２００１）、細胞の生存、原腸形成後の胚の発達（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１： ４４１〜４４６，２００１）に必要とされる。ＰＬＫ４ノックアウトマウスは胎生致死性（Ｅ７．５）であり、有糸分裂とアポトーシス細胞の顕著な増加がある（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１１： ４４１〜４４６，２００１）。ＰＬＫ４はｐ５３によって転写抑制される（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ７： ３１２〜３２３，２００５）。この抑制は、おそらくヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）リプレッサーの動員によって媒介され、抑制がｐ５３誘発アポトーシスに寄与するようにみえる（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ７： ３１２〜３２３，２００５）。
ＰＬＫ４は結腸直腸腫瘍で過発現されることが報告されており、隣接する正常な腸粘膜での発現は少ない旨が報告された（Ｍａｃｍｉｌｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．８： ７２９〜７４０，２００１）。また、いくつかの腫瘍細胞系でＰＬＫ４ ｍＲＮＡが過発現されることが報告されている（Ｈｉｔｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，米国特許出願公開第２００３／００２７７５６号明細書）。さらに、２００７年１１月２０日に出願された係属中の米国仮特許出願第６１，００３，８２５号明細書（その教示全体を本明細書に援用する）において、出願人らは基底細胞様腫瘍でのＰＬＫ４の過発現について述べている。
ＰＬＫ４は結腸直腸腫瘍で過発現されることが報告されており、隣接する正常な腸粘膜での発現は少ない旨が報告された（Ｍａｃｍｉｌｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．８： ７２９〜７４０，２００１）。また、いくつかの腫瘍細胞系でＰＬＫ４ ｍＲＮＡが過発現されることが報告されている（Ｈｉｔｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，米国特許出願公開第２００３／００２７７５６号明細書）。さらに、２００７年１１月２０日に出願された係属中の米国仮特許出願第６１，００３，８２５号明細書（その教示全体を本明細書に援用する）において、出願人らは基底細胞様腫瘍でのＰＬＫ４の過発現について述べている。
ＨＰＶ関連肛門生殖器癌および口腔咽頭癌では、ヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ−１６）Ｅ７腫瘍性タンパク質が過発現される。Ｅ７腫瘍性タンパク質は、単一の母方中心小体で複数の娘の同時形成を伴う経路を介して中心体過剰複製のきっかけとなる。ＨＰＶ−１６ Ｅ７腫瘍性タンパク質は、異常な中心小体生合成を詳細に調べるための道具として用いられ、いくつかのエビデンスの系統でＰＬＫ４がこのプロセスに決定的な役割を果たすとしている（Ｄｕｅｎｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．５０： ７４１〜７４７，２００９）。また、ＨＰＶ−１６ Ｅ７を安定して発現しているケラチノサイトで、ＰＬＫ４転写レベルの増加が認められている。ＨＰＶ−１６ Ｅ７がＰＬＫ４ ｍＲＮＡを上方制御する機能は、これが網膜芽細胞腫（ｐＲｂ）タンパク質を分解する機能に左右されることが見出されたことから、ＰＬＫ４の調節解除におけるＥ２Ｆ−媒介遺伝子転写の役割が示唆された（Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ，ＡＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０１０，Ａｂｓｔｒ．５３５４）。これらの結果では、ＰＬＫ４を、中心小体異常、不正確な有糸分裂、ＨＰＶ関連癌の悪性の進行を防止するための小分子阻害の標的としている。
このように、タンパク質キナーゼ、特にＰＬＫ４を阻害する作用剤には、癌を治療できる可能性がある。タンパク質キナーゼ阻害剤、特にＰＬＫ４阻害剤として機能し得る別の作用剤に対する需要がある。
出願人らは、特定のスピロシクロプロピルインドリノン化合物が、ｐｏｌｏ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）やオーロラキナーゼなどのキナーゼに対する強力な阻害剤であることを発見した（実施例ＢおよびＦ参照）。また、出願人らは、これらのスピロシクロプロピルインドリノン化合物が強力な抗癌活性を有し（実施例Ｊ参照）、抗血管形成活性（実施例Ｋ）を呈することも発見した。これらの発見に基づいて、スピロシクロプロピルインドリノン化合物、その医薬組成物、スピロシクロプロピルインドリノン化合物で癌を治療する方法が、ここに開示される。
本発明の一実施形態は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）

で表される化合物である。構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。構造式中の変数は以下に規定される：
Ｒａは、−Ｆ、メトキシ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、２−メトキシエチルまたは−ＣＨ２ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｃ＝Ｃ−（任意に置換されたフェニル）である。
構造式（Ｉ）および（ＩＩ）における変数についての代替的な値を以下に示す：
Ｒａは、−Ｆ、メトキシ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、−Ｈ又はメチルであり；
Ｒ６は、−Ｃ＝Ｃ−（フェニル）であり、−Ｃ＝Ｃ−（フェニル）中のフェニルが任意に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、（Ｃ１〜６アミノアルキル）、（Ｃ１〜６アルキルアミノ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６ジアルキルアミノ）Ｃ１〜６アルキル、（フェニル）Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ−ピペリジニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ−モルホリニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ−ピロリジニル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ−ピペラジニルおよび−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ−オキサゼパニルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｎ−ピペラジニルが任意に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１−６アシルでＮ’置換される。
もうひとつの実施形態では、本発明は、中性化合物として実施例の区分に開示される化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である。
もうひとつの実施形態では、本発明は、ｉ）構造式（Ｉ）で表される化合物、構造式（ＩＩ）で表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、ｉｉ）薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明のもうひとつの実施形態は、構造式（Ｉ）で表される化合物、構造式（ＩＩ）で表される化合物、実施例に示される化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を治療有効量で被検体に投与することを含む、癌のある被検体の治療方法である。
本発明のもうひとつの実施形態は、構造式（Ｉ）で表される化合物、構造式（ＩＩ）で表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を治療有効量で被検体に投与することを含む、オーロラＢおよび／又はＰＬＫ−４の阻害を必要とする被検体においてオーロラＢおよび／又はＰＬＫ−４を阻害する方法である。
本発明のもうひとつの実施形態は、構造式（Ｉ）で表される化合物、構造式（ＩＩ）で表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のものの薬学的に許容される塩を使用することである。あるいは、この治療法は、オーロラＢおよび／又はＰＬＫ−４の阻害を必要とする被検体でオーロラＢおよび／又はＰＬＫ−４を阻害するためのものである。
本発明のもうひとつの実施形態は、構造式（Ｉ）で表される化合物、構造式（ＩＩ）で表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のものの薬学的に許容される塩を使用することである。
本発明のもうひとつの実施形態は、構造式（Ｉ）で表される化合物、構造式（ＩＩ）で表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のものの薬学的に許容される塩を、オーロラＢおよび／又はＰＬＫ−４の阻害を必要とする被検体でオーロラＢおよび／又はＰＬＫ−４を阻害するための医薬品の製造に使用することである。
化合物Ａ２３の抗血管形成作用を示す。
本発明の化合物の具体例としては、以下の実施例で例示される化合物、その立体異性体、その薬学的に許容できる塩があげられる。
本明細書に記載の構造式で、水素原子（単数又は複数）が構造式（単数又は複数）の芳香環（単数又は複数）の特定位置（単数又は複数）に示される場合、この（これらの）特定位置（単数又は複数）における置換は許されない。
化合物が、迅速に平衡状態になる２種類以上の構造的に異なる化合物の混合物である場合、互変異性型が存在する。本発明の特定の化合物には、互変異性型が存在する。たとえば、以下の構造式（Ｉ）に含まれる化合物は、少なくとも以下の互変異性型を含む。
化合物の１つの互変異性型が名称又は構造によって示される場合、その化合物の全ての互変異性型が含まれるものと理解される。
本発明の化合物は、少なくとも２つのキラル中心およびシクロプロパンを含有し、シクロプロパンについての異性体（すなわち、シス／トランス異性体）、エナンチオマーおよび／又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本発明の化合物が、立体化学を示さずに表記又は指定される場合、立体異性的に純粋な形態（純粋なシス又は純粋なトランス、エナンチオマー的に純粋又はジアステレオマー的に純粋など）と立体異性体混合物の両方が包含されるものと理解される。たとえば、構造式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す「シス」および「トランス」異性体を有する。

環Ａおよび環Ｂがシスであり、

環Ａおよび環Ｂがトランスである。
「環Ａおよび環Ｂはシスである」という言い回しは、環Ａおよび環Ｂがともにシクロプロパンの同じ側にあることを意味するのに対し、「環Ａおよび環Ｂがトランスである」という言い回しは、環Ａおよび環Ｂがシクロプロパンの異なる側にあることを意味する。シス／トランス変種の立体異性体も、幾何異性体と呼ばれる。よって、構造式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、純粋なシス異性体、純粋なトランス異性体ならびに、シス幾何異性体が多いシス／トランス混合物およびトランス幾何異性体が多いシス／トランス混合物をはじめとするこれらの混合物を含む。たとえば、構造式（ＩＩ）は、環Ａと環Ｂとのシス関係を示す。環Ａおよび環Ｂに対する構造式（Ｉ）のシスおよびトランス形態も本発明に包含されることが理解される。
幾何異性体を名称又は構造で示す場合、表記又は指示した幾何異性体の幾何異性体的純度が、重量比で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％純粋であることが理解される。幾何異性体的純度は、混合物中における表記又は指示した幾何異性体の重量を、混合物中の両方の幾何異性体の総重量で割って求められる。
ラセミ混合物とは、５０％が１つのエナンチオマー、５０％がその対応するエナンチオマーであることを意味する。本発明は、本発明の化合物のエナンチオマー的に純粋な混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー的に豊富な混合物、ラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物を包含する。
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化又はキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素であるエナンチオマー又は立体異性体に分解できる。エナンチオマーおよびジアステレオマーはまた、周知の不斉合成法によって、ジアステレオマー的又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、触媒から得られる。
単一のエナンチオマーを示す化合物が名称又は構造によって記載される場合、特に明記しないかぎり、その化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％光学的に純粋（「エナンチオマー的に純粋」ともいう）である。光学純度は、表記又は指示したエナンチオマーの混合物中の重量を、両エナンチオマーの混合物中の総重量で割ったものである。
開示される化合物の立体化学が構造によって表記又は指示され、その表記又は指示された構造が、２つ以上の立体異性体（ジアステレオマー対の場合など）を包含する場合、包含される立体異性体の１つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれると理解される。また、表記又は指示された立体異性体の立体異性体的純度が、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％であることも理解される。この場合の立体異性体的純度は、名称又は構造によって包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で割って求められる。
本発明に含まれるのは、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩である。開示される化合物は、塩基性アミン基を有するため、薬学的に許容される酸（単数又は複数）との間で薬学的に許容される塩を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、無機酸塩（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸など）および有機酸塩（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸など）があげられる。カルボン酸などの酸性基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基（単数又は複数）との間で薬学的に許容される塩を形成できる。薬学的に許容される好適な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）があげられる。四級アンモニウム基を有する化合物も、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、過塩素酸などの対アニオンを含有する。このような塩の他の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩又はラセミ混合塩をはじめとするその混合物など］、コハク酸塩、安息香酸塩ならびに、グルタミン酸などのアミノ酸との塩があげられる。
「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードを含む。
「脂肪族基」は、非芳香族非環式であり、炭素と水素のみで構成され、二重結合および／又は三重結合などの１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。脂肪族基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。脂肪族基は一般に、約１〜約２０個の炭素原子、一般に約１〜約１０個の炭素原子、より一般的には約１〜約６個の炭素原子を含有する。「置換脂肪族基」は、１つ以上の任意の「置換可能な炭素原子」で置換される。脂肪族基の「置換可能な炭素原子」は、１つ以上の水素原子と結合される脂肪族基の炭素である。１つ以上の水素原子を、好適な置換基で置換してもよい。「ハロ脂肪族基」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、先に定義したような脂肪族基である。
単独で、あるいは「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルアミン」、「シクロアルキル」、「ジアルキルアミン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」などのより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。本明細書で使用する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は「低級アルキル」を示す。同様に、「低級アルコキシ」、「低級ハロアルキル」、「低級アリールアルキル」、「低級アルキルアミン」、「低級シクロアルキルアルキル」、「低級ジアルキルアミン」、「低級アルキルアミノ」、「低級ジアルキルアミノ」「低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の飽和鎖を含む。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を意味する。
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルを意味し、「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキルを意味し、「アルコキシアルキル」はアルコキシ基で置換されたアルキルを意味し、「アルキルアミン」はアルキル基で置換されたアミンを意味し、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、「ジアルキルアミン」は２個のアルキル基で置換されたアミンを意味し、「アルキルカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキルである）を意味し、「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）を意味し、アルキルは先に定義したとおりである。
「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。好ましくは、ハロアルキル又はハロアルコキシのハロゲンはＦである。
「アシル基」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル基又はアリール基（置換されていてもよいフェニルなど）である。Ｒは、好ましくは未置換のアルキル基又はフェニルである。
「アルキレン基」は−［ＣＨ２］ｚ−によって表され、式中、ｚは正の整数であり、好ましくは１〜８、一層好ましくは１〜４である。
「アルケニレン」は、１つのメチレンが二重結合で置換されたアルキレン基である。
単独で、あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アリール基」という用語は、カルボン酸芳香環を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」「カルボン酸芳香環」、「アリール基」、「カルボン酸芳香族基」という用語と同義に用いられてもよい。アリール基は一般に、６〜１４個の環原子を有する。例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどがあげられる。「置換アリール基」は、水素に結合した環炭素原子である１つ以上の任意の置換可能な環原子で置換される。
「シクロアルキル」という用語は、単環又は多環式の飽和炭化水素環系を示す。たとえば、Ｃ５〜７シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロペンチルを含むがこれに限定されるものではなく、各々が置換されていてもよい。
単独で、又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」、「複素芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「複素芳香環」、「複素芳香族基」という用語は、炭素と、少なくとも１つの（一般に１〜４個、より一般的には１又は２個の）ヘテロ原子（酸素、窒素又はイオウなど）とから選択される５〜１４個の環原子を有する芳香環基を示す。「ヘテロアリール」は、単環式の複素芳香環が１つ以上の他のカルボン酸芳香族又は複素芳香環と融合した単環および多環式の環を含む。それ自体、「５〜１４員環のヘテロアリール」は、単環、二環又は三環式の環系を含む。
５〜６員環の単環ヘテロアリール基の例としては、フラニル（２−フラニル、３−フラニルなど）、イミダゾリル（Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリルなど）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリルなど）、オキサジアゾリル（２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリルなど）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリルなど）、ピラゾリル（３−ピラゾリル、４−ピラゾリルなど）、ピロリル（１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリルなど）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルなど）、ピリダジニル（３−ピリダジニルなど）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリルなど）、トリアゾリル（２−トリアゾリル、５−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（テトラゾリルなど）、チエニル（２−チエニル、３−チエニルなど）、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルがあげられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル又はベンゾズソオキサゾリルがあげられる。「置換されたヘテロアリール基」は、水素に結合した環炭素又は環窒素原子である、１つ以上の任意の置換可能な環原子で置換される。
「ヘテロシクリル基」又は「複素環基」という用語は、１〜３個の環ヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式非芳香環あるいは、１〜４個の環ヘテロ原子を含有する７〜２０員の環を有する多環式環を意味し、多環式環は、１つ以上の単環式非芳香族複素環が１つ以上の芳香族又は複素芳香環と融合している。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、フェニル基と融合した単環式非芳香族複素環を有する二環式環である。多環式複素環基の例として、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルなど）、イソインドリニル（２−エチルイソインドリン−５−イル、２−メチルイソインドリン−５−イルなど）、インドリニル、テトラヒドロベンゾ［ｆ］オキサゼピニル（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルなど）があげられる。
「非芳香族複素環基」という用語は、１〜３個の環ヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式非芳香環あるいは、１〜４個の環ヘテロ原子を含有する７〜２０員の多環式非芳香環を意味する。各ヘテロ原子は、窒素、四級窒素、酸化窒素（ＮＯなど）；酸素；イオウ（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立に選択される。置換された非芳香族複素環基を好適なヘテロ原子又は炭素原子経由で結合させてもよい。代表的な非芳香族複素環基として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあげられる。「置換された非芳香族複素環基」は、水素に結合した環炭素又は環窒素原子である、１つ以上の任意の置換可能な環原子で置換される。
特に明記しないかぎり、置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロアリール基に適した置換基として：
ｉ） ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１；−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ；または一緒になって−Ｏ−［ＣＨ２］ｐ−Ｏ−、−Ｓ−［ＣＨ２］ｐ−Ｓ−もしくは−［ＣＨ２］ｑ−を形成する２つのオルト置換基；あるいは
ｉｉ） ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ１−１０脂肪族基；あるいは
ｉｉｉ） （Ｃ０−１０アルキレン）−Ａｒ１、（Ｃ２−１０アルケニレン）−Ａｒ１であって、Ａｒ１が、Ｃ６−１４アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基であり、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、（Ｃ１−１０ハロアルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、（Ｃ１−１０アルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０ジアルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され、前記フェニルおよび前記５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されるもの
が挙げられ；
各々のＲ１は独立して：
ｉ） 水素；
ｉｉ） それぞれ任意にかつ独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、（Ｃ１−１０アルキレン）−Ａｒ１０、（Ｃ２−１０アルケニレン）−Ａｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ６−１４アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基；あるいは
ｉｉｉ） ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、Ａｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２からなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−１０脂肪族基であり、
ただし置換基が−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１または−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１である場合、Ｒ１は水素以外であるものとし、
各Ｒ２は、独立して、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＮＲ１と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６ジアルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基を形成し；
ｉ） 水素；
ｉｉ） それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、（Ｃ１−１０ハロアルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、（Ｃ１−１０アルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０ジアルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、（フェニル）Ｃ１−１０アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ１−１０アルキル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ６−１４アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基；あるいは
ｉｉｉ） ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニルおよびフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−１０アルキル基であって、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたもの；
Ｒ１１は各々独立して、Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であるか、あるいは
−Ｎ（Ｒ１１）２は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６ジアルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１２は各々独立してＲ１０であるが、Ｒ１２は水素ではないものとし；
Ｒ２１は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ２１で表されるフェニルおよびヘテロアリール基のそれぞれは、独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２１で表されるアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；あるいは
Ｎ（Ｒ２１）２は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基を形成し；
Ｒ２２は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒ２２で表されるフェニルおよびヘテロアリール基のそれぞれは、独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ２２で表されるアルキル基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−１０脂肪族、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒで表される脂肪族基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒで表されるフェニルおよびヘテロアリール基のそれぞれならびにＲで表される脂肪族基についてのフェニルおよびヘテロアリール置換基は、任意にかつ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されるか、あるいは
Ｎ（Ｒ）２は、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アミノアルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６ジアルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基を形成し；
Ａｒ１は、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、（Ｃ１−１０ハロアルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−１０アミノアルキル、（Ｃ１−１０アルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０ジアルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）２、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ６−１４アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基であり、前記フェニルおよび前記５〜６員ヘテロアリールは、各々独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３ハロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ａｒ１０は、各々独立して、Ｃ６−１４アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基であり、各々は任意にかつ独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−１０アルキル）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、（Ｃ１−１０ハロアルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０アルコキシ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−１０アミノアルキル、（Ｃ１−１０アルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ１−１０ジアルキルアミノ）Ｃ１−１０アルキル、（フェニル）Ｃ１−１０アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）Ｃ１−１０アルキル、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルおよびＣ１−１０アルキルカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ｐは、１、２または３であり；
各ｑは２、３、４または５である。
脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロアリール基についての適切な置換基の他の例として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、Ｃ２〜２０アルキニル、アミノ、Ｃ１〜２０アルキルアミノ、Ｃ１〜２０ジアルキルアミノ、Ｃ１〜２０アルコキシ、（Ｃ１〜１０アルコキシ）Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０ハロアルコキシ、（Ｃ１〜１０ハロアルコキシ）Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ１〜２０ハロアルキルがあげられる。
本発明のスピロシクロプロピルインドリノン化合物は、ＰＬＫ４、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、オーロラＡ、オーロラＢ、ＦＬＴ−３をはじめとするさまざまなキナーゼを阻害可能である（実施例Ｂ〜Ｇを参照）。よって、通常、本発明のスピロシクロプロピルインドリノン化合物は、このようなキナーゼに関連した疾患又は症状の治療に有用である。たとえば、ＰＬＫ４、ＰＬＫ１、オーロラＡ、オーロラＢは、細胞の有糸分裂進行に関与すると考えられている。よって、これらの酵素の小分子阻害剤は、強力な抗腫瘍薬になり得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物が、ＰＬＫ、オーロラＡ、オーロラＢおよび／又はＦＬＴ−３阻害剤であり、このようなキナーゼ（単数又は複数）と関連している癌などの疾患を治療するのに有用である。もうひとつの特定の実施形態では、本発明の化合物がＰＬＫ阻害剤であり、癌などのＰＬＫと関連している疾患を治療するのに有用である。一般に、ＰＬＫは、ＰＬＫ４、ＰＬＫ２、ＰＬＫ１である。一例では、ＰＬＫはＰＬＫ１およびＰＬＫ４である。別の例では、ＰＬＫはＰＬＫ４である。もうひとつの特定の実施形態では、本発明の化合物がオーロラＡおよび／又はＢ阻害剤であり、癌などのさまざまな症状の治療のためにオーロラＡおよび／又はＢ活性を阻害するのに有用である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、本発明の化合物がＦＬＴ−３阻害剤であり、癌などのさまざまな症状の治療のためにＦＬＴ−３活性を阻害するのに有用である。
本発明のもうひとつの態様は、本発明の化合物を有効量で被検体に投与することを含む、癌のある被検体を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明の化合物が腫瘍の成長を阻害する。具体的には、本発明の化合物は、ＰＬＫ、オーロラＡ、オーロラＢ、ＦＬＴ−３のうちの少なくとも１つを過発現する腫瘍の成長を阻害する。特に、本発明の化合物は、ＰＬＫ、たとえばＰＬＫ１、ＰＬＫ２および／又はＰＬＫ４を過発現する腫瘍の成長を阻害する。なお具体的には、本発明の化合物は、ＰＬＫ４を過発現する腫瘍の成長を阻害する。もうひとつの実施形態では、本発明の化合物が、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するか腫瘍細胞の増殖を阻害することで、腫瘍の成長を阻害する。
本発明の方法によって治療又は予防可能な癌としては、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、肉腫、腫瘍随伴病変、骨肉腫、胚細胞腫、神経膠腫、中皮腫があげられる。特定の一実施形態では、癌が、肺癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫又は卵巣癌である。もうひとつの特定の実施形態では、癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形膠芽細胞腫又は卵巣癌である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、癌が乳癌である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、癌が基底サブタイプ乳癌又は管腔Ｂサブタイプ乳癌である。一実施形態では、基底サブタイプ乳癌が、ＥＲ（エストロゲン受容体）、ＨＥＲ２、ＰＲ（プロゲステロン受容体）陰性乳癌である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、癌が軟部組織癌である。「軟部組織癌」は、身体の軟部組織由来の腫瘍を包含する、当該技術分野で認識されている用語である。このような軟部組織は、平滑筋、骨格筋、腱、線維性組織、脂肪組織、血液、リンパ管、血管周囲組織、神経、間葉細胞、滑膜組織を含むがこれに限定されるものではない、身体のさまざまな構造および臓器を結合し、支持し、又は取り囲む。よって、軟部組織癌は、脂肪組織、筋肉組織、神経組織、関節組織、血管、リンパ管、線維組織の癌であり得る。軟部組織癌は、良性又は悪性であり得る。通常、悪性軟部組織癌は、肉腫又は軟部肉腫と呼ばれる。軟部組織腫瘍には多くのタイプがあり、一例として、脂肪腫、脂肪芽細胞腫、褐色脂肪腫、脂肪肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、神経線維腫、シュワン細胞腫（神経鞘腫）、神経腫、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、神経原性肉腫、結節性腱滑膜炎、滑膜肉腫、血管腫、グロムス腫瘍、血管周皮腫、血管内皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、線維腫、弾性線維腫、表在性線維腫症、線維性組織球腫、線維肉腫、線維腫症、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、粘液腫、顆粒細胞腫、悪性間葉細胞腫、肺胞軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍があげられる。特定の実施形態では、軟部組織癌が、線維肉腫、胃腸肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形型脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫、滑膜肉腫からなる群から選択される肉腫である。
本発明はさらに、被検体で、ＰＬＫ２又はＰＬＫ４活性などのＰＬＫ活性を効果的に低下させるのに有効な量で、本明細書に開示の化合物を被検体に投与することを含む、腫瘍細胞のある被検体を治療する方法に関する。特定の実施形態では、ＰＬＫがＰＬＫ４である。
「有効量」という用語は、被検体に投与されると、対照と比較して、被検体で（臨床症候又は癌細胞の量による判定などで）癌が発症する尤度を下げる又は癌を、阻害し、抑制し、又は減少させるなど、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を生じる量を意味する。具体的には、「癌のある被検体を治療する」とは、以下のうち１つ以上を部分的に又は実質的に達成することを含む。癌の増殖又は転移を止める、癌の拡散を減らす（腫瘍のサイズを小さくするか、羅患部位数を減少させるなど）、癌の増殖速度を抑制する、癌と関連した臨床症候又は指標（組織又は血清成分など）を寛解又は改善させる。これは、癌が再発する尤度も下げる。
通常、本発明の化合物の有効量は、所定の薬剤又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾患又は機能障害のタイプ、治療対象となる被検体又は宿主のアイデンティティなどのさまざまな要因次第で変わるが、それでもなお当業者であれば常法的に判断できるものである。本発明の化合物の有効量は、当該技術分野で周知の常法によって当業者が容易に判断できるものである。
一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約０．０５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、もうひとつの変形例では、約２〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。癌を患っている被検体を効果的に治療するのに必要な薬用量に特定の要因が影響し得る旨は、当業者であれば自明であろうし、これらの要因としては、疾患又は機能障害の重篤度、治療歴、被検体の全身の健康状態および／又は年齢、存在する他の疾患があげられるが、これに限定されるものではない。
さらに、有効量の本発明の化合物を用いた被検体の「治療」計画は、単回投与からなるものであってもよく、あるいは、一連の適用を含むものであってもよい。たとえば、本発明の化合物は、少なくとも週に１回投与できるものである。しかしながら、もうひとつの実施形態では、特定の治療のために、化合物を被検体に週に約１回から１日１回投与してもよい。治療期間の長さは、疾患重篤度、患者の年齢、本発明の化合物の濃度および活性又はこれらの組み合わせなどのさまざまな要因に左右される。特定の治療又は予防計画の過程で、治療又は予防目的で用いられる化合物の有効薬用量が増えたり減ったりすることもある旨も自明であろう。薬用量の変化の結果が生じることもあり、当該技術分野で周知の標準的な診断アッセイによって明らかにされる。場合によっては、慢性投与が必要とされることもある。
本明細書で使用する場合、「治療」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能又は検出不能を問わず、１つ以上の症候又は症状の緩和又は寛解、疾患程度の軽減、安定した（すなわち悪化しない）疾患状態、疾患が転移する尤度の低減、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の寛解又は緩和、および寛解（部分的又は全面的を問わず）があげられるが、これに限定されるものではない。また、「治療」は、治療を受けなかった場合に想定される生存時間と比較して、生存時間の延長を意味し得る。また、「治療」は、疾患発症尤度の低減又は疾患再発尤度の低減を含む。
「被検体」は、哺乳動物であり、好ましくは人間であるが、コンパニオンアニマル（イヌ、ネコなど）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの獣医による治療が必要な動物であってもよい。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の医薬組成物が単独投与される単剤療法である。したがって、この実施形態では、本発明の化合物が、医薬組成物中の唯一の薬学的活性成分であるか、被検体に投与される唯一の薬学的活性成分である。
もうひとつの実施形態では、本発明の方法が、所望の疾患又は適応症を治療するための当該技術分野で周知の他の治療的に活性な薬剤又は治療法の１つ以上との併用療法である。一例では、１つ以上の他の抗増殖又は抗癌療法を本発明の化合物と併用する。別の例では、本明細書で開示する化合物を当該技術分野で周知の他の抗癌剤１種類以上と同時投与する。本発明の化合物との併用で使用できる抗癌療法としては、外科手術、放射線療法（γ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体を含むがこれに限定されるものではない）、内分泌治療法があげられる。本発明の化合物との併用で使用できる抗癌剤としては、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むがこれに限定されるものではない）、温熱療法および寒冷療法、有害作用を減弱する作用剤（鎮吐薬など）、その他の認可された化学療法薬（タキソールおよびその類似体など）があげられる。
本発明の化合物を他の抗癌剤と併用する場合、それらは同時に投与できる。本明細書で使用する場合、「同時に投与」とは、２種類の物質が被検体で同時に生物学的に活性であるように被検体に投与されることを意味する。投与の厳密な詳細については、互いの存在下における２種類の物質の薬物動態に左右され、薬物動態が適切であれば、一方を投与して２４時間以内などの時間内に他方の物質を投与することを含み得る。適切な投与計画の設計は、当業者であれば常法である。特定の実施形態では、２種類の物質は実質的に同時に、すなわち互いに数分以内に投与されるか、両方の物質を含む単一の組成物で投与される。あるいは、被検体で同時に一方だけが生物学的に活性であるように、２種類の作用剤を別々に投与してもよい。
本発明の化合物は、当業者には理解されるように、選択される投与経路に応じてさまざまな形態で患者に投与可能なものである。本発明の化合物は、たとえば経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ又は経皮投与してもよく、医薬組成物はそれに合わせて処方される。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、局所投与様式があげられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続輸液によるものであってもよい。
本発明の化合物は、被検体に投与するための医薬組成物に適宜処方できるものである。本発明の医薬組成物は、乳糖、デンプン、セルロース、デキストロースなどの１種類以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／又は希釈剤を任意に含む。香味料、甘味料ならびに、メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベンなどの保存料といった他の補形剤も含めることが可能である。好適な補形剤の一層完全な一覧が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （５ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２００５））に掲載されている。当業者であれば、さまざまなタイプの投与経路に適した製剤をどのように調製するかを知っているであろう。好適な製剤の選択と調製のための従来の手順および成分については、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３−２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ： Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）（１９９９年刊）に記載されている。キャリア、希釈剤および／又は補形剤は、医薬組成物の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で「許容可能」である。
一般に、経口治療投与のためには、本発明の化合物に補形剤を取り入れてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用される。
一般に、非経口投与のためには、適宜ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合した水の中で本発明の化合物の溶液を一般に調製できる。また、アルコールを含有するかしないかを問わず、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、それらの混合物中で、さらには油中で、分散液を調製してもよい。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物には微生物の成長を防ぐ保存料を含有する。
一般に、注射用では、滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用に、本発明の化合物の滅菌水溶液又は分散液ならびに、滅菌粉末。
経鼻投与では、本発明の化合物は、エアロゾル、点滴薬、ゲル、粉末として処方可能である。エアロゾル製剤は一般に、生理学的に許容可能な水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常は、噴霧装置と一緒に使用されるカートリッジ又はレフィルの形態を取り得る、密閉容器内で無菌形態での単回又は多回用量で提供される。あるいは、密閉容器が、使用後に廃棄することを想定した単回投与用の経鼻吸入器又は計量弁を取り付けたエアロゾルディスペンサなどの単位分注装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサを含む場合、噴霧剤を含有し、その噴霧剤は、圧縮空気あるいは、フルオロクロロ炭化水素などの有機噴霧剤などの圧縮ガスであればよい。また、エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態を取ることもできる。
頬側又は舌下投与のためには、本発明の化合物は、糖類、アカシア、トラガカント又はゼラチンならびにグリセリンなどのキャリアと一緒に、錠剤、薬用キャンディ又は菱形錠剤として処方可能なものである。
直腸投与のためには、本発明の化合物は、カカオバターなどの従来の坐剤ベースを含有する坐薬の形態で処方可能なものである。
本発明の化合物は、単独で、又は癌を治療するための他の作用剤との同時投与用に処方可能なものである。よって、もうひとつの態様では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤、本明細書で開示する化合物又はその薬学的に許容される塩ならびに、たとえばグルコース代謝阻害剤又はタキソールであるがこれに限定されるものではない、別の抗癌剤を含む。
本発明のもうひとつの態様によれば、本発明の化合物は、従来技術において確立されたプロセスと類似のプロセスで調製可能なものである。例示目的で、環ＡおよびＢが本明細書で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に概説した方法で調製すればよい。適宜置換したインダゾリルメチレンインドリノン１の反応物（環Ａは本明細書で定義したとおりであり、環ＢおよびＣは、一緒になってインダゾールである）を、塩基（水素化ナトリウム、ＬＤＡ又はＮａＨＭＤＳなど）の存在下、極性溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなど）中で、トリメチルスルホニウムヨージド又はトリメチルスルホキソニウムヨージドなどの好適なメチレン源と反応させる。適当な温度（通常は２０℃〜６０℃の範囲）で反応を適宜実施する。Ａｒがフェニルであり、ヘテロアリール基が本明細書で定義したとおりであり、Ｐ１が好適なインダゾール保護基（Ｂｏｃ、アセチル又はＳＥＭなど）を表し、Ｘがハロゲン化物であるビニルリンケージを、一般的なＨｅｃｋ反応条件下で取り込むことが可能である。あるいは、ボロン酸又はボロン酸エステルを用いて、Ａｒがフェニルであり、ヘテロアリール基が本明細書で定義したとおりであり、Ｐ１が好適なインダゾール保護基（Ｂｏｃ、アセチル又はＳＥＭなど）を表し、Ｘがハロゲン化物であるものを、一般的な鈴木反応条件下で取り込むことが可能である。好都合なことに、たとえば１００〜１５０℃の範囲、あるいは通常約１２０℃で、反応を好ましくはマイクロ波照射条件下にて実施する。保護基の除去については、変換など達成されることが周知のどの手順で実施してもよい。たとえば、保護基Ｐ１がＳＥＭである場合、還流で、ＴＨＦなどの極性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、あるいは三フッ化ホウ素エーテラートおよび２Ｎ ＨＣｌ（エタノール中）で段階的に処理して変換を実施できる。
本発明のもうひとつの態様（スキーム２）では、Ｒ６が本明細書で定義したとおりであり、Ｐ１がＨ又は好適なインダゾール保護基（Ｂｏｃ、アセチル又はＳＥＭなど）のいずれかであり、Ｘがハロゲン化物であるアリールリンケージを、一般的な鈴木反応条件下で取り込むことが可能である。好都合なことに、たとえば１００〜１５０℃の範囲、あるいは通常約１２０℃で、反応を好ましくはマイクロ波照射条件下にて実施する。保護基の除去については、変換など達成されることが周知のどの手順で実施してもよい。たとえば、保護基Ｐ１がＳＥＭである場合、還流で、ＴＨＦなどの極性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、あるいは三フッ化ホウ素エーテラートおよび２Ｎ ＨＣｌ（エタノール中）で段階的に処理して変換を実施できる。
本発明のもうひとつの態様（スキーム４）では、Ｒ５が本明細書で定義したとおりであり、Ｒ６が本明細書で定義したとおりである（Ｉ）などの化合物でシクロプロパン化を実施可能であり、極性溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＭＳＯなど）中、塩基（水素化ナトリウム、ＬＤＡ又はＮａＨＭＤＳなど）の存在下、トリメチルスルホニウムヨージド又はトリメチルスルホキソニウムヨージドなどの好適なメチレン源と反応させる。反応を適当な温度（通常、２０℃〜６０℃の範囲）で適宜実施する。
本発明のもうひとつの態様では、ビス−求電子剤２を含むＴＨＦなどの好適な溶媒中、置換されたオキシインドール１を水素化ナトリウムなどの強塩基で処理して生成されるジアニオンの反応から、インダゾリル−スピロ−シクロプロパン−インドリノン３が得られる（スキーム５）。（Ｓ）ジメシレートを用いる場合、ほぼ所望の（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーだけが形成され、検出可能な望ましくない（１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーはわずかしかないか、まったくない。
好適な反応条件を用いることで、Ｂｎ又はＰＭＢ部分を含有するインダゾリル−スピロ−シクロプロパン−インドリノン３を脱保護してもよい。このような保護基を２つ以上含有する化合物３を、ワンポット反応での両方の部位で脱保護し、化合物４を得るようにしてもよい（スキーム６）。ＰＭＢ又はＢｎ基を含有する化合物３を、ＤＭＳＯ又はＤＭＳを含むＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＫＯｔＢｕ又はｔＢｕＬｉなどの強塩基ならびに、Ｏ２、ＭｏＯＰＨ又はＭｏＯＰＤなどの酸素ドナーで処理して脱保護し、ｉｎ ｓｉｔｕで形成されるヒドロペルオキシド中間体を低減してもよい（Ａ．Ａ．Ｈａｄｄａｃｈ，Ａ．Ｋｅｌｌｅｍａｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｖ．Ｄｅａｔｏｎ−Ｒｅｗｏｌｉｎｓｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，３９９〜４０２；Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｅ．Ｋｗａｓｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，４５１〜４５４）。あるいは、ＰＭＢ基を含有する化合物３を、５０℃〜１３０℃の温度で、ＴＦＡ、ＴｆＯＨ又はこれらの酸の混合物などの酸で処理して脱保護し、インダゾリル−スピロ−シクロプロパン−インドリノン４を提供してもよい。
水を用いて又は水の非存在下で、アセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＮＭＰ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯｔＢｕなどの塩基の存在下、ヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤で処理することで、インダゾリル−スピロ−シクロプロパン−インドリノン４をヨウ素化し、５（スキーム７）の化合物を提供してもよい。
（Ｉ．Ｍｏｌｄｖａｉ，Ｅ．Ｇａｃｓ−Ｂａｉｔｚ，Ｍ．Ｂａｌａｚｓ，Ｍ．Ｉｎｃｚｅ ａｎｄ Ｃ．Ｓｚａｎｔａｙ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３２９，５４１〜５４９）に従って、ＨＣＯＳＹ ＮＭＲ実験を用いてラセミ参照標準の合成時に生成されるマイナージアステレオマーと比較して１Ｈ ＮＭＲの各プロトンにシグナルを割り当てた後、ＮＯＥＳＹ実験で、シクロプロパンのプロトンとインドリノンの４位のプロトンとの空間を通した相互作用を判断することで、シクロプロパン環の相対立体化学を（１Ｒ＊，２Ｓ＊）と表記できる。この生成物の絶対立体化学については、ジオールの立体配置を（Ｓ）であると予想し、ｅ．ｅ．を保ちつつジオールの（Ｓ）立体中心を反転させるシクロプロパンの形成にはＳＮ２カップリングプロセスを想定した、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓの簡略記号を適用して、（１Ｒ，２Ｓ）と表記できる。
いかように限定することをも意図しない以下の実施例によって、本発明を例示する。実施例は連続的にナンバリングされないことに注意されたい。
Ａ．本発明の化合物の合成
一般的な実験方法：
Ｈｅｃｋ反応における使用前にシリカゲルでのクロマトグラフィで精製したＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ビニルフェニル）メタンアミン以外、市販の開始材料、試薬、溶媒は、入手したままの状態で使用した。通常、無水反応については、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器で実施した。反応の進行は通常、２５４ｎｍのＵＶで可視化してＭｅｒｃｋシリカゲルプレートを用いるＴＬＣによって、分析的ＨＰＬＣによって、あるいはＬＣＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｘｑｕｉｒｅ ４０００）によって監視した。中間体又は最終生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製については、ＥＭＤ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した２３０〜４００メッシュのシリカゲル６０を用いて実施した。ときには最終生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。精製は、流量３０〜５０ｍＬ／分で２０〜４０分間にわたり、勾配約５〜３０％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ水から７０〜１００％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ水への勾配で、Ｖａｒｉａｎ Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍ １０ｕ Ｃ−１８逆相カラムを用いたＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒモデルＳＤ−１ ＨＰＬＣ系で実施した。所望の材料を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して、最終生成物を得た。Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計でプロトンＮＭＲを記録し、Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ４０００分光計を用いて質量スペクトルを得た。２．５×１００ｍｍのジャケットなしのステンレス鋼管を有するＯｐｔｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｌｔｄから得たＡＡ−５５ Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒを用いて、特定の試料濃度（ｃ、単位ｇ／１００ｍＬ）で、ナトリウムＤ−ｌｉｎｅ（５８９．４４ｎＭ）で旋光度を測定した。
以下の例外を除き、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１１．０に組み込まれたソフトウェアを用いて化合物名を生成した。相対立体化学が既知のラセミ化合物については、Ｎｏｒｔｈ（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９８）によって説明されているように、Ｒ＊／Ｓ＊系を用いて命名した。この場合、番号の小さいほうの原子を任意にＲ＊と定義し、番号の大きいほうの原子をその中心に対して定義する。よって、２つのキラル中心を持つ化合物のエナンチオマーのラセミ混合物は、既知の相対立体化学に応じて（１Ｒ＊、２Ｓ＊）又は（１Ｒ＊、２Ｒ＊）と表示される。標準的なＲおよびＳ命名法を用いて、９５％ｅ．ｅ．を超える単一のエナンチオマー又はエナンチオマー的に豊富な化合物を記載する。
略語：
ａｑ． 水性
ＢＦ３．ＯＥｔ２ 三フッ化ホウ素エーテラート
ｂｒ． ブロード
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニーネ１，４−フタラジンジイルジエーテル
（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
％ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰％
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時
Ｈｅｘ ヘキサン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ−ＭＳ 質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィ
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭＳ ＥＳＩ 質量スペクトル、エレクトロスプレーイオン化
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｏ／Ｎ 一晩
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐＨＰＬＣ 分取スケール高圧液体クロマトグラフィ
分取ＴＬＣ 分取スケール薄層クロマトグラフィ
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ｔＢｕＯＯＨ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔｅｍｐ． 温度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｗｔ％ 重量パーセント
開始材料の調製
５−メトキシオキシインドールの合成

５−メトキシイサチン（１０．６２ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に入れた溶液に、Ｎ２Ｈ４×Ｈ２Ｏ（水和ヒドラジン、６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた（発熱）。添加後、得られた混合物を１４０℃（油温）で２時間加熱した後、室温まで冷ました。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、６ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。氷（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。形成された沈殿物を吸引濾過によって回収し、Ｈ２Ｏですすいだ後、乾燥させて５−メトキシオキシインドール（６．５２３ｇ）を褐色の固体として得た。（約１０％の不純物が開始材料である５−メトキシイサチンからのオキシムである）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２〜６．７９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ １６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ９Ｈ９ＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値１６４．１。
（ＥおよびＺ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オンの合成

３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（１．３６０ｇ、５ｍｍｏｌ）と５−メトキシオキシインドール（１．０６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とをメタノール（５０ｍＬ）に入れた混合物に、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流（油温７５℃）した後、室温まで冷まし、室温にて２時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させて（Ｅ／Ｚ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン（Ｅ／Ｚ＝２：１）を濃い煉瓦色の固体（１．９６６ｇ、９４％）として得た。この混合物を、異性体を精製せずに中間体として使用した。
この中間体を、以下の３とおりの条件でも調製した。丸底フラスコに、５−メトキシオキシインドール（Ｐｒｉｍｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手可能な市販の試薬、３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）を仕込んだ。次に、反応物を４時間かけて６０℃まで加熱した。鮮紅色の沈殿物が形成され、室温まで冷ますことで、これをさらに沈殿させた。次に、赤色の粉末を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、６５８ｍｇ、８６％の表題化合物を得た。（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体（ＮＭＲで８４：１６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） １３．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１２ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４１８．００。
（Ｅ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成

３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（１．３６０ｇ、５ｍｍｏｌ）と２−オキシインドール（７３２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に入れた混合物に、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０分間還流（油温７５℃）した後、室温まで冷ました。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させて、（Ｅ／Ｚ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−インドリン−２−オンを黄色の固体（Ｅ：Ｚ＝５：１、１．８６ｇ）として得た。この混合物を、異性体を精製せずに中間体として使用するか、あるいは、室温にてＴＨＦに溶解させて（４６．８５ｍＬ中１．５７ｇ）純粋なＥ異性体を精製してもよい。この透明な溶液に攪拌しながらヘキサン（１４６．８ｍＬ）を加え、黄色の沈殿物を得た。この固体懸濁液を７０℃で３０分間加熱し、続いて室温まで冷ました。黄色の固体を濾過し、ヘキサン（３．１４ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１．２２ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．７１（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；ＭＳ ＥＳＩ ３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ１０ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値３８７．９９。
（Ｅ）−３−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−インドリン−２−オンの合成

オキシインドール（６６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（２ｇ、５ｍｍｏｌ）とを、エタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。ピペリジン（０．１ｍＬ）を加え、この溶液を２時間かけて７０℃まで加熱し、室温まで冷まし、一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、オレンジ色の固体を得て、これをエタノールで粉砕して表題化合物を定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３〜０．８９（ｍ，２Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２２Ｈ２４ＩＮ３Ｏ２Ｓｉｉ＋Ｈ］＋としたときの計算値５１８．４。
（１Ｒ＊、２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロ−プロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．８９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（１．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その後、（Ｅ）−３−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オン（２．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２）で黄色の固体（１．５ｇ、６６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，８．０Ｈｚ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．５７〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．０９（ｍ，１Ｈ），０．８９〜０．８４（ｍ，２Ｈ），−０．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２３Ｈ２６ＩＮ３Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ］＋としたときの計算値５３２．４。
（Ｅ）−５−フルオロ−３−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成

丸底フラスコに、５−フルオロインドリン−２−オン（１００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）と、３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（２６６．１８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）と、ピペリジン（１３ｕＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、メタノール（７．５ｍＬ）とを仕込んだ。次に、反応物を４時間かけて５５℃まで加熱した上で、反応マスを室温まで冷ました。濾過およびメタノール（０．５０ｍＬ×２）での洗浄によって、表題化合物を黄色の固体（２７３ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−フルオロ−２−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

トリメチルスルホキソニウムヨージド（１６４．４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（８９．６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）（油中６０％分散）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に入れた懸濁液に室温にて加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その後、（Ｅ）−５−フルオロ−３−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オン（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍｌ）に入れた溶液を加えた。この溶液を５５℃で７．０時間攪拌した後、２５％ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）上で室温にて反応マスをクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ×２）し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン：アセトン８０：２０）で精製し、クリーム状の半固体を得て、これをヘキサン（２．０ｍＬ）で粉砕し、表題化合物をオフホワイトの粉末（９４ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４〜３．４８（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒドの合成

１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．７９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液に、Ｉ２（５．９１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液を滴下して加え、反応物を２時間攪拌したままにした。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．３０ｇ）／Ｋ２ＣＯ３（０．２０ｇ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）からなる水溶液を加え、この溶液を１時間攪拌した。次に、この溶液を氷水（３００ｍＬ）の上に注いで生成物を沈殿させ、真空濾過によって回収して、乾燥後に３．０２ｇ、８１％のベージュ色の粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ８Ｈ５ＩＮ２Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２７２．９５。
３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒドおよび３−ヨード−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒドの合成

３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（３．０１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）および５０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に入れた懸濁液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（３６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃まで冷却した。次に、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を０℃で３時間攪拌した。次に、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の入った分離漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄（２×１００ｍＬ）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中にて除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、２．８８ｇ、６５％のＮ−１異性体（高いほうの溶出点）と７５７ｍｇ、１７％のＮ−２異性体（低いほうの溶出点）を得た。Ｎ−１異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），−０．０４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４２５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，［Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ２Ｏ２Ｓｉ＋Ｎａ］＋としたときの計算値４２５．０２。
Ｎ−２異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），−０．０３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４２５．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，［Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ２Ｏ２Ｓｉ＋Ｎａ］＋としたときの計算値４２５．０２。
３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルの合成

ＮａＮＯ２（１１．０４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に入れた溶液に、６−シアノインドール（５．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を一度にゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温にて５分間攪拌した。ＨＣｌ（３２ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ ６Ｎ）を滴下漏斗で３０分間かけて滴下して加え、ｐＨは約１であった。得られた懸濁液を室温にて４．５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えた。沈殿物を溶解させるためにさらに１０分間攪拌した後、２つの層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、６．８６４ｇ（１００％）の表題化合物が褐色（珈琲色）の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１４．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．２２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ １７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ９Ｈ５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値１７２．０。
（Ｅ）−３−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オンの合成

オキシインドール（６７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（７３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と反応させて３２ｍｇ、５１％を得たこと以外は、（Ｅ）−３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチレン）インドリン−２−オンの場合で説明した方法で、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２６２．１０。
（ＥおよびＺ）−３−（（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

Ａ．（Ｅ）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ビニルフェニル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、マイクロ波照射の代わりに密閉した管の中で９０℃で一晩加熱して、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ２２Ａでの方法に基づいて表題化合物を合成した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を淡いオレンジ色のガム（３３．４ｍｇ、４４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），−０．０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ］＋としたときの計算値４３６．６。
Ｂ．（Ｅ）−３−（（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン
ピペリジン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、５−メトキシオキシインドール（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（前の脱保護時にＴＢＡＦが混入、９５．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れた溶液に加えた。次に、反応物を２５時間かけて７５℃まで加熱した。溶媒を真空中にて蒸発させた。クロマトグラフィ（５ｇシリカＳＰＥ管、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％ＭｅＯＨ）によって、褐色の油（１０５ｍｇ、ＮＭＲでは生成物およびＴＢＡＦを含有）を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ブラインで洗浄（３×１５ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中にて蒸発させて、表題化合物を褐色の油（１１０ｍｇ、それ以上精製することなく使用）として得た。
Ｃ．（Ｅ＆Ｚ）−３−（（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン
実施例Ａ２２Ｂの方法に基づいて、３−（（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を三フッ化ホウ素エーテラートで処理した後、２ＮのＨＣｌ（水／ＥｔＯＨ）で処理した。追加のＥｔＯＨを用いて溶媒を真空中にて除去し、共沸的に水を除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解させ、濾過して固体を除去した後、溶媒を真空中にて蒸発させた。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣでの精製によって、表題化合物（Ｅ異性体、第１の溶出画分、ＨＰＬＣで９４％）をオレンジ色の固体（１１ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５１〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４５１．２２。第２の溶出画分は、Ｚ−異性体（５ｍｇ、３０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ８．８９ （ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４５１．２２。
１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オンの合成

イサチン（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液に、６０％ＮａＨ（１．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．３５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、氷、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（１５０ｍＬ×２）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、濃い朱色の液体を得て、これをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に再溶解させた。Ｎ２Ｈ４−ｘＨ２Ｏ（２ｍＬ）を７分間かけて滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温にて５分間攪拌した後、１４０℃（油温）で２時間攪拌した上で、室温まで冷ました。氷／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた後、６ＭのＨＣｌ（７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。さらに氷／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬ×３）した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜４０％）で精製し、表題化合物をオレンジ色の液体（２．３２ｇ、２ステップで６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ １９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値１９２．１。
２−（２−オキソインドリン−１−イル）アセトアミドの合成

イサチン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、クロロアセトアミド（３．７４ｇ、４０ｍｍｏｌ）とを１００ｍＬのフラスコに入れた混合物に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃（油温）で２時間加熱した。室温まで冷ました後、これを氷／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収して、乾燥後に２−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）アセトアミド（４．３２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。
上記の２−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）アセトアミド（４．３２ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に再溶解させ、Ｎ２Ｈ４−ｘＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた混合物を室温にて５分間攪拌した後、１４０℃で２時間攪拌した上で、室温まで冷ました。反応物を氷（２０ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）でクエンチした後、室温にて３０分間攪拌した。吸引濾過によって、粗表題化合物（２．９２ｇ）が明るい黄色の固体として得られた。生成物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた後、２ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を分離し、水性層を吸引濾過して、表題化合物を乾燥後に明るいベージュ色の固体（１．７８ｇ、２ステップで２７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．５９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２８〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ １９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値１９１．１；ＭＳ ＥＳＩ １７４．０［Ｍ−ＮＨ２］＋，［Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２−ＮＨ２］＋としたときの計算値 １７４．１；ＭＳ ＥＳＩ １４６．０［Ｍ−ＣＯＮＨ２］＋，［Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２−ＣＯＮＨ２］＋としたときの計算値１４６．１。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とを２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／４ｍＬ）を加えた後、１ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＰｈ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加え、得られた混合物をアルゴンでパージし、続いて１２０℃で３時間レンジ加熱した。水性ワークアップ後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、粗表題化合物を明るい黄色の泡沫（５１２ｍｇ）として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０〜６．８８（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値３０２．１。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）とを２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ（７ｍＬ／３．５ｍＬ）を加えた後、１ＭのＮａ２ＣＯ３（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１分間攪拌した後、Ｐｈ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．９ｍｏｌ％）を加え、得られた混合物をアルゴンでパージし、１２０℃で３時間レンジ加熱した。この反応を同じ規模で２回繰り返し、得られた混合物を合わせた。水性ワークアップによって、粗表題化合物が濃いオレンジ色の固体／泡沫（３．１０ｇ）として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。純粋な化合物の試料は、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）によって取得可能である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈと重なる；合計２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残渣と部分的に重なる），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３３２．１。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−エチル−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの調製方法を用いて、５−エチルインドリン−２−オン（８８５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）から、単一のジアステレオマーとしての表題化合物（７１０ｇ、２ステップで３３％、ヘキサン／ＭｅＯＨから粉砕）を明るいオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４４（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ１６ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４３０．０。
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの調製方法を用いて、５−メチルインドリン−２−オン（７７２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（１．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）から、粗表題化合物（２．０６ｇ、２ステップで９９％）を黄色の固体として得た。ＮＭＲでは表題化合物と少量のジアステレオマーとの６：１混合物であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．２０（ｍ １Ｈ），２．００〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４１６．０。
２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミドの合成

２−（２−オキソインドリン−１−イル）アセトアミド（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、ピペリジン（０．０４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７５℃（油温）で９０分間加熱した。室温まで冷ました後、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、黄色の固体（８５０ｍｇ）を得た。
トリメチルスルホキソニウムヨージド（８８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と６０％ＮａＨ（４８６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）とを１００ｍＬ容のフラスコに入れた混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて５分間攪拌した上で、上記の黄色の固体（８５０ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた懸濁液をピペットで加えた。添加後、得られた桃色の混合物を室温にて２時間攪拌し、０℃まで冷却した。反応物を氷／Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした後、氷／Ｈ２Ｏでクエンチして、合計容量１００ｍＬとした。室温にて２分間攪拌した後、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、粗表題化合物を乾燥後に桃色の固体（８０５ｍｇ、２ステップで８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７．０３ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７．０６ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ１５ＩＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４５９．０。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの調製方法を用いて、１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、粗表題化合物（７５０ｍｇ、２ステップで８２％）を明るいベージュ色の固体として得た。ＮＭＲでは、表題化合物と少量のジアステレオマーとの６：１混合物であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４８ （ｓ，１ Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４〜６．５６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８〜３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２５ （ｓ，３Ｈおよびｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ重なり；合計４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６０．０。
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミンの合成

４−エチニルベンズアルデヒド（２５０．７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とをＤＣＥ（６．５ｍＬ）に入れた混合物に、氷酢酸（３滴）を加えた。得られた混合物を室温にて２．５時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約４０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出（１００ｍＬ、続いて２×５０ｍＬ）し、混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカ、０〜３％２Ｍ ＮＨ３−メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製したところ、１−（４−エチニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８０．１ｍｇ、９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）。
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２０ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を、１−（４−エチニルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＨＲｕＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３（１０４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアルゴンでパージしたトルエン（９．０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間加熱した。生成物をＥｔ２Ｏに抽出し（２５０ｍＬ）、有機層を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏ中）で精製したところ、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（４０２ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲで２０％ピナコール不純物を含有、収率６８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ２６ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２８８．２。
（（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジンの合成

４−エチニルベンズアルデヒド（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とをＤＣＥ（３５ｍＬ）に入れた混合物に、氷酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）に抽出し、混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、１−（４−エチニルフェニル）ピロリジンを定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，４Ｈ），１．８０ （ｂｓ，４Ｈ）。
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に入れた溶液に、１−（４−エチニルフェニル）ピロリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＨＲｕＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。得られた混合物を５０℃で４時間加熱した。生成物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に抽出し、有機層を水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製したところ、表題化合物（１．２ｇ、７７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｂｓ，４Ｈ），１．７９（ｂｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝３０ｍＬ、１ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、１時間）の調製方法を用いて、４−（４−ブロモベンジル）モルホリン（４．１８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（４．３５ｇ、７１％）を白色から黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４７〜２．４２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２８ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３３０．２。
（Ｅ）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝８ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、一晩）の調製方法を用いて、４−ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（４９８ｍｇ、７１％）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１５Ｈ１９ＢＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値２５９．１。
（Ｅ）−４−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリンの合成

３−エチニルベンズアルデヒド（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．８７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）に入れた混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。水性ワークアップに続いて、ＥｔＯＡｃで抽出したところ、粗４−（３−エチニルベンジル）モルホリン（０．９８ｇ）が明るい褐色の油として得られた。実施例Ａ４２Ａの調製方法（ＰｈＣＨ３＝１２ｍＬ、１ｍｏｌ％ＨＲｕＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３、５０℃、２時間）を用いて、表題化合物（１．７５ｇ、２ステップでの定量的収率）を明るい褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２７（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８〜３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５２〜２．４２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２８ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３３０．２。
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミンの合成

（Ｅ）−４−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリンの調製方法（ＰｈＣＨ３＝１２ｍＬ、２ｍｏｌ％ＨＲｕＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３、５０℃、２時間）を用いて、３−エチニルベンズアルデヒド（５２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＭｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｏｌ）から、表題化合物（１．３６ｇ、２ステップでの定量的収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２７（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．５３〜２．４３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ２６ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２８８．２。
（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１２ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、２時間）の調製方法を用いて、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（６５３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（２６７ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７〜３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９０〜２．８４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ２７ＢＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３１５．２。
シス−２，６−ジメチル−４−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝２５ｍＬ、１ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、２時間）の調製方法を用いて、４−（４−ブロモベンジル）−シス−２，６−ジメチルモルホリン（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（２．５２ｇ、７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５〜３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３５８．２。
（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１０ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、２時間）の調製方法を用いて、１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン（６９１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（６７４ｍｇ、７６％）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６〜３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６５〜２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２９ＢＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３２９．２。
（Ｅ）−１−エチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１２ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、２時間）の調製方法を用いて、１−（４−ブロモフェニル）−４−エチルピペラジン（７２９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（６０１ｍｇ、６５％）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４８ （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３４３．２。
（Ｅ）−１−イソプロピル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１０ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、一晩）の調製方法を用いて、１−（４−ヨードフェニル）−４−イソプロピルピペラジン（８９４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から、表題化合物（５０４ｍｇ、５２％）を明るいオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７６〜２．６６（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２１Ｈ３３ＢＮ２Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３５７．３。
（Ｅ）−４−（２−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）モルホリンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１２ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、一晩）の調製方法を用いて、４−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０２当量）から、表題化合物（９０２ｇ、７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０〜３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２〜２．３２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ４＋Ｈ］＋としたときの計算値３６０．２。
（Ｅ）−２−フルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１０ｍＬ、１ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、１．５時間）の調製方法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（８１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（６１０ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７．３５ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ，７．３６ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＤＣｌ３残渣と部分的に重なる），６．３２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
（Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリンの合成

（Ｅ）−２−フルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．３ｍＬ）とをＤＣＥ（２０ｍＬ）に入れた混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（２×３０ｍＬ）した。溶媒を真空中にて除去し、表題化合物を白色の固体（０．７２ｇ、９４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２０〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５〜３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．３３〜２．２３（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２７ＢＦＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３４８．２。
シス−２，６−ジメチル−１−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジンの合成

実施例Ａ５１Ａ（ＰｈＣＨ３＝１０ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、８０℃、７５分間）の調製方法を用いて、４−（４−ブロモベンジル）−シス−２，６−ジメチルピペリジン（０．６０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（０．４５ｇ、５５％）を明るい黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，７．４０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．４０（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ，７．４３ｐｐｍおよび７．３６ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，７．４０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．１４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．５３〜２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２２Ｈ３４ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３５６．３。
Ｎ−ベンジル−オキシインドールの合成

文献に記載の手順（Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１１５０５〜１１５１５）で調製。イサチン（１０．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２５ｍＬ）に入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却した上で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０ｗｔ％、２．８６ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を１０ポーション加えたところ、オレンジ色の溶液がすみやかに紫色に変わった。それ以上気体の発生が観察されなくなったら、臭化ベンジル（１３．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。２０分以内でオレンジ色に戻る色の変化が観察された。攪拌しながら水（３００ｍＬ）を加え、得られた朱色の沈殿物を濾過によって回収し、水およびわずかな冷エタノールで洗浄した。次に、沸騰しているエタノール（３００ｍＬ）から固体を再結晶化させ、Ｎ−ベンジルイサチン（１３．７ｇ、８５％）を長くて赤い針として得た。
Ｎ−ベンジルイサチン（１３．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を水和ヒドラジン（６０ｍＬ）と混合し、油浴中においた。この混合物を段階的に１２５℃まで加熱すると第１の緑色のスラッジになり、続いて粘性の固体の塊を含む黄色になった。１２５℃で合計５時間経過後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。混合有機部分を１．０ＭのＨ２ＳＯ４水溶液で２回（１回ずつ半飽和ブライン、続いてブラインを用いて）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色の固体を得た。エーテル／ペンタンから再沈殿させたところ、表題化合物がオフホワイトの固体（９．６ｇ、７５％）として得られた。スペクトルデータは文献での値と一致する（Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１１５０５〜１１５１５）。
１−ベンジル−５−フルオロインドリン−２−オンの合成

Ｎ−ベンジルイサチンの方法と同様にして、５−フルオロイサチン（１０．０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）で５−フルオロ−Ｎ−ベンジルイサチンが朱色の粉末（１４．５ｇ、９３％）として得られた。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３３〜７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２５５．０７。
５−フルオロ−Ｎ−ベンジルイサチン（１４．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を使用し、Ｎ−ベンジル−オキシインドールの方法と同様にして、表題化合物を調製した。Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が淡い黄色の固体（１０．３ｇ、７５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３０〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２４１．０９。
１−ベンジル−５−メチルインドリン−２−オンの合成

５−メチルイサチン（８．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８．１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れた混合物に、ＢｎＢｒ（６．５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた混合物を７５℃で１．５時間、油浴中で加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を氷／冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）ですすぎ、５分間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、空気乾燥させて、１−ベンジル−５−メチルイサチンを濃い赤色の固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２５２．１。
１−ベンジル−５−メチルイサチンをＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。水和ヒドラジン（５ｍＬ）を５分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた赤い透明溶液を１２０℃で２時間加熱した後、１４０℃で５時間加熱した。室温まで冷ました後、これを１Ｌ容のエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）ですすぎ、合計容量が約３００ｍＬになるまで氷を加えた。２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍＬ×２、続いて１００ｍＬ）し、有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後に高真空で２日間乾燥させたところ、表題化合物が濃い赤色の固体（１２．５３ｇ、２ステップでの定量的収率、若干のＤＭＳＯ残渣を含有）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３５〜７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ＋Ｈ］＋としたときの計算値２３８．１。
１−ベンジル−５−メトキシインドリン−２−オンの合成

５−メトキシイサチン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却した上で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０ｗｔ％、１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えたところ、濃い赤色の溶液がすぐに黒く変化した。２０分間攪拌した後、ＢｎＢｒ（３．７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を注射器で反応混合物に加え、得られた混合物を１時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を攪拌しながら加え、得られた濃い赤色の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して１−ベンジル−５−メトキシインドリン−２，３−ジオンを濃い赤色の固体（６．１ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３９〜７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値２６８．０９。
１−ベンジル−５−メトキシインドリン−２，３−ジオン（６．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）および水和ヒドラジン（５０〜６０％グレード、２．９ｍＬ、約２当量）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に入れた溶液を油浴中で１４０℃まで加熱する。３時間後、混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ水溶液で３回抽出（３０ｍＬ）した。混合有機部分を２ＭのＨ２ＳＯ４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を粘性のある褐色の油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を褐色の油（５．０ｇ、８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３４〜７．２３（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ ２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２５４．１。
Ｎ１−ベンジル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾールの合成

方法１：Ｎ１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０．２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ／水（９：１、３５０ｍＬ）に入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）とＰＰｈ３（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）とを、窒素でパージした乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中にて１０分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。ビニルボロン酸ピナコールエステル（７．５ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）および触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を６５℃に設定した油浴中で温めた。ＴＬＣで、７時間以内に開始材料が消費されたことが示された。混合物を減圧下にて濃縮してＴＨＦの大半を除去した後、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性相をさらにＥｔＯＡｃで抽出（４×５０ｍＬ）した。混合有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮（７０℃／２０ｍｂａｒ）して、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃでシリカにてクロマトグラフ処理し、表題化合物（７．５ｇ、９０％）を黄色の油として得た。この油は、放置しておいたら固まった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１８〜７．１３（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）： ２３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２３５．１。
方法２：４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリネートの使用：Ｎ１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．４４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ／水（５：１、１５ｍＬ）に入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）とＰＰｈ３（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）とを、窒素でパージしたＴＨＦ（２．５ｍＬ）中にて１０分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。使用したＴＨＦはＨＰＬＣグレードのものであり、阻害剤を含まなかった。これより低いグレード又は安定化したＴＨＦによる作用は分かっていない。４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリネート（１．１２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を６５℃に設定した油浴中で温めた。加熱を２４時間継続したが、反応は８時間未満で終了していると思われる。次に、粗混合物を希釈率の高い同一規模の第２の並行反応物と組み合わせた。混合物を減圧下にて濃縮してＴＨＦの大半を除去した後、水、ブライン、シクロヘキサンで希釈した。層を分離し、所望の生成物がすべて抽出された（３〜４回抽出）ことがＴＬＣで示されるまで、さらにシクロヘキサンを用いて水性相を抽出した。混合有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、１ｃｍのシリカパッドに通して、ベースライン材料を除去した。シリカ上に残った生成物を、シクロヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出させた（この溶離液でのＲｆ．０．１５）。混合溶出液を濃縮し、表題化合物（２．０５ｇ、８８％）を黄色の油として得た。この油は、放置しておいたら固まり、以後の反応で使用するには十分な純度であった。
方法３：Ｎ１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（上記の方法３で得られる粗材料の半分）を以下のようにして２つのバッチで処理した。粗Ｎ１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１５３ｇ、ベンジル化／平衡での収率１００％と仮定して最大０．５ｍｏｌを含有）とＮａＯＨ（４０ｇ、１．０ｍｏｌ）とをＴＨＦ／水（５：１、１．５Ｌ；ＨＰＬＣグレード阻害剤非含有ＴＨＦ）に入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）とＰＰｈ３（２．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）とを、窒素でパージしたＴＨＦ（２５０ｍＬ）中にて１０分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリネート（１１２ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）および触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を６０℃に設定した油浴中にて一晩加熱した。試料の１Ｈ ＮＭＲで、いくらかの開始材料が残っていることが示されたため、追加のビニルドナー（３０ｍＬ）を加えて完了を促すようにした。両バッチの混合物を組み合わせ、混合物を減圧下にて濃縮してＴＨＦの大半を除去した後、水、ブライン、シクロヘキサンで希釈した。層を分離し、所望の生成物がすべて抽出された（合計３．５Ｌのシクロヘキサン）ことがＴＬＣで示されるまで、さらにシクロヘキサンを用いて水性相を抽出した。混合有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、２ｃｍのシリカパッドに通して、ベースライン材料を除去した。シリカ上に残った生成物を、シクロヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出させた（この溶離液でのＲｆ．０．１５）。混合溶出液を濃縮し、表題化合物と、ビニルドナー由来のわずかなジオールと、多数のベンジル含有不純物とを含む粗油３０９ｇを得た。
方法４：蒸留したＮ１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６４．３ｇ、０．１４４モル）を用いてさらなる反応を実施したところ、ビニルドナーを追加する必要なく完全に転化し、半粗Ｎ１−ベンジル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾール（５５．５ｇ、定量的）が得られた。これをそれ以上精製することなく以下で使用した。
（Ｓ）−１−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成

方法１：Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１６．７ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７．０５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）と、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）と、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（１２．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．２ｍｏｌ％）とを丸底フラスコに入れた。ｔＢｕＯＨと水との混合物（１：１、１６０ｍＬ）を加え、攪拌時に透明で二相の混合物を形成した。この混合物を氷浴中で冷却し、部分的に沈殿させた上で、粉末Ｎ１−ベンジル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾール（４．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷浴中で５時間強く攪拌し、その時点でさらに固体は視認できず、開始材料が消費されたことがＴＬＣで示された。メタ重亜硫酸ナトリウム（４０ｇ）を加えて反応物をクエンチし、それによって生じた泡立ちが原因で反応混合物が氷浴中にあふれ出した。残りの材料を氷浴に加え、得られた混合物（約１Ｌの水と氷を含有）を一晩攪拌し、ゆっくりと温めた。セライトおよびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、混合物を十分に攪拌した後、濾過した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を用いて固体を十分に洗浄（２×５０ｍＬ）した。二相濾液を分離し、水性層をＣＨＣｌ３で抽出（４×５０ｍＬ）した。混合有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、シリカパッド（深さ１ｃｍ×直径８ｃｍ）で濾過し、さらにＥｔＯＡｃを用いて溶出して、ベースライン材料を除去した。溶出液を濃縮し、トルエンでストリップして、微量のｔＢｕＯＨを除去した。最後に、残渣を高温トルエン（１０ｍＬ／ｇ）から再結晶化させて、表題化合物を白色の針（３．８７ｇ、８４％、９８．８％ｅｅ）として得た。メジャー（Ｓ）エナンチオマーが１６．８分で溶出（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×４．６ｍｍ）；正ヘプタン中１０％ＥｔＯＨの定組成；１ｍＬ／分；周囲温度（約２２℃）；検出：２５４、２３０、２１０ｎｍ）；ラセミ参照標準から、（Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で１４．８分間であり、Ｎ１−ベンジル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾールは５．４分で溶出された。１Ｈ ＮＭＲと質量スペクトルデータは、上記にて得られたラセミ１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタン−１，２−ジオールと同一であった。旋光度：［α］２２ Ｄ＝１３°（ｃ １．０１８、ＭｅＯＨ）。
方法２：半粗Ｎ１−ベンジル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾール（上記の方法４、５５．５ｇ）を同様にしてジヒドロキシル化し、再結晶化後に、２クロップの固体である純粋な（Ｓ）−１−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタン−１，２−ジオール（３８ｇ、定量的）を得た。
方法３：Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（０．９８ｋｇ、３ｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｋｇ、３ｍｏｌ）と、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（３．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）とを、オーバーヘッドスターラーを取り付けた１０Ｌのクランプトップ反応容器に入れた。ｔＢｕＯＨと水との混合物（１：１、７．５Ｌ）を加え、攪拌時に透明で二相の混合物を形成した。この混合物をＨａａｋｅ ＥＫ９０冷却装置で冷却し、部分的に沈殿させた上で、粗Ｎ１−ベンジル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾール（約０．７〜０．８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を強く攪拌したが、冷却浴中を適切に循環できるだけの十分な空間が得られなかったため固体になり、週末をまたいで放置したところ実際の温度が−２０℃前後まで落ちた。転化はほとんど認められなかった。反応を加速するために、さらに（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１０℃まで温めた。次に、反応を満足のいくところまで進行させた。メタ重亜硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ）を少しずつ加えて反応物をクエンチした。混合物を室温にて１時間攪拌し、ほぼ透明になったところで、セライトのパッドで濾過して沈殿したＯｓＯ２を除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（４回抽出、最終容量７Ｌ）、混合有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高温トルエン（１０ｍＬ／ｇ）から再結晶化させ、９８．７％および９８．０％ｅ．ｅ．の２クロップ、合計で１６３．７ｇ（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールから５５％）の表題化合物を回収した。
（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メタンスルホニルオキシ−エチルエステルの合成

方法１：（Ｓ）−１−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタン−１，２−ジオール（３．７５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、９８．８％ｅｅ）とＥｔ３Ｎ（４．９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）とを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）に入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、ＭｓＣｌ（２．１７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を３０分間攪拌したままにした。さらにＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した後、溶液を、１．０Ｍの冷たいＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を短いシリカパッド（深さ１ｃｍ×直径８ｃｍ）に吸引下で注いだ。初期濾液にはどの生成物も含まれなかった。次に、これを１：１Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶出液を減圧下にて濃縮し、表題化合物（５．９８ｇ、〜量子）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは、上記にて得られたラセミメタンスルホン酸２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メタンスルホニルオキシ−エチルエステルと同一であった。この段階ではバッチ材料のｅ．ｅ．を判断しなかったが、次のステップに進めた。旋光度：［α］２２ Ｄ＝５８°（ｃ ０．７３、ＣＨＣｌ３）。
方法２：（Ｓ）−１−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタン−１，２−ジオール（１３４ｇ、０．５ｍｏｌ、約９８％ｅ．ｅ．）とＥｔ３Ｎ（１７４ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）とをＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）に入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、ＭｓＣｌ（８１．３ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を約１時間かけてゆっくりと加えた。内部温度が最大１１℃まで上昇した。得られた混合物を３０分間攪拌したままにした。反応物を１．０Ｍの冷たいＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、さらに１．０Ｍの冷たいＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで有機相を洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を短いシリカパッドに吸引下で注いだ。いくらかの生成物がこの濾過時にシリカから溶出し、残りは１：１Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）を用いて溶出させた。溶出液を減圧下にて濃縮して、硬質で白色の固体を得た。これをＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）で一晩粉砕した。白色の微粉末を濾過によって回収し、さらにＥｔ２Ｏで洗浄（２×１００ｍＬ）して、表題化合物（１８４．２ｇ、８７％、９９％ｅ．ｅ．）を得た。メジャー（Ｓ）エナンチオマーが１３．４分で溶出（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×４．６ｍｍ）；正ヘプタン中３０％ＥｔＯＨの定組成；１ｍＬ／分；周囲温度（約２２℃）；検出：２５４、２３０、２１０ｎｍ）；ラセミ参照標準から、（Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で１４．４分間であった。濾液には、低ｅ．ｅ．の少量の生成物が含まれていただけであり、これを廃棄した。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

方法１：Ｎ−ベンジル−オキシインドール（３．５７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、１．９２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。溶液がすみやかに濃い紫色になった。３０分後、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メタンスルホニルオキシ−エチルエステル（６．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、約９８．５％ｅｅ、事前に乾燥ＴＨＦで２回ストリップ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れた溶液を、１時間の時間をかけてシリンジポンプで加えた。ＴＬＣでは、Ｒｆ０．４５の単一の化合物にすみやかに転化したことが示された（シクロヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ、２回溶出；開始材料Ｒｆ０．５＆Ｒｆ０．２）。２時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、さらにＥｔＯＡｃを用いて水性層を抽出（４×５０ｍＬ）した。混合有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これは、１Ｈ ＮＭＲで、ほぼ表題化合物だけで構成されているようにみえた。粗生成物を短いシリカパッド（深さ１ｃｍ×直径５ｃｍ）に通し、シクロヘキサン中１：１ＥｔＯＡｃで溶出した。残渣を正ヘプタンで粉砕（３×５０ｍＬ）して鉱物油を除去し、トルエンでストリップして表題化合物（７．０ｇ、最大収率９０％）を若干の溶媒を含有するガラス質の固体として得た。ＨＰＬＣでは光学純度が９８％ｅ．ｅ．であることが示され、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが１３．３分で溶出（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；正ヘプタン中１０％ＥｔＯＨの定組成；１ｍＬ／分；周囲温度（約２２℃）；検出：２５４、２３０、２１０ｎｍ）；ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で１２．１分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２０（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．１０ （ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５６ （［Ｍ＋Ｈ］＋），［Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４５６．２。
方法２：方法１と同様におこなったがカラムクロマトグラフィは実施しなかった個々の実験の別の組で、１バッチあたり２０〜４５ｇの（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メタンスルホニルオキシ−エチルエステルを使用して、合計１３３．８ｇ、３１５ｍｍｏｌを用いた。いくつかのバッチを組み合わせ、シリカプラグに通して使用前に微量のベースライン材料を除去したが、このようにしても以後の反応には何ら差が生じるようにはみえなかった。粗生成物をフォーム状の固体（１７４．１ｇ、各粗生成物約１０％ならびにさまざまな量のＥｔＯＡｃで構成される水素化ナトリウムからの鉱物油を含有、個々のバッチ純度の推定に基づいて推定平均収率＞８０％）として単離した。この材料をさらに精製することなく用いた。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

方法１：Ｎ−ベンジル−オキシインドール（３．５７ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に入れた溶液を氷浴中で冷却した上で、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、１．９２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。溶液がすみやかに濃い紫色になった。３０分後、（Ｓ）−メタンスルホン酸２−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メタンスルホニルオキシ−エチルエステル（６．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、約９８．５％ｅｅ、事前に乾燥ＴＨＦで２回ストリップ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れた溶液を、１時間の時間をかけてシリンジポンプで加えた。ＴＬＣでは、Ｒｆ０．４５の単一の化合物にすみやかに転化したことが示された（シクロヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ、２回溶出；開始材料Ｒｆ０．５＆Ｒｆ０．２）。２時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、さらにＥｔＯＡｃを用いて水性層を抽出（４×５０ｍＬ）した。混合有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これは、１Ｈ ＮＭＲで、ほぼ表題化合物だけで構成されているようにみえた。粗生成物を短いシリカパッド（深さ１ｃｍ×直径５ｃｍ）に通し、シクロヘキサン中１：１ＥｔＯＡｃで溶出した。残渣を正ヘプタンで粉砕（３×５０ｍＬ）して鉱物油を除去し、トルエンでストリップして、表題化合物（７．０ｇ、最大収率９０％）を若干の溶媒を含有するガラス質の固体として得た。ＨＰＬＣでは光学純度が９８％ｅ．ｅ．であることが示され、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが１３．３分で溶出（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；正ヘプタン中１０％ＥｔＯＨの定組成；１ｍＬ／分；周囲温度（約２２℃）；検出：２５４、２３０、２１０ｎｍ）；ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で１２．１分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２０（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．１０（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ＋）： ４５６ （［Ｍ＋Ｈ］＋），［Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４５６．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１，２−ジイルジメタンスルホネート（５０１．４ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−５−フルオロインドリン−２−オン（２８５．０ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）とを用いて、（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製（ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）したところ、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが７．０３分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１（１５０×４．６ｍｍ）、ヘキサン中８０％ＥｔＯＨを１．０ｍＬ／分の定組成で１．０分間、続いてヘキサン中勾配８０〜９０％ＥｔＯＨで１０分間）して、表題化合物がクリーム状の固体として得られた（３５２ｍｇ、６３％；９７％ｅｅ）。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で５．９５分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．６２（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ ＥＳＩ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７４．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−５’−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例Ａ４のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ヘキサン中５〜９５％ＥｔＯＡｃのシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いる精製で、表題化合物をクリーム状の固体（１７９ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ，１Ｈ），２．３０〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２９４．１０。
（１Ｒ，２Ｓ）−５’−フルオロ−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−５’−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２４０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１０のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ヘキサン中５〜９０％ＥｔＯＡｃで、ＳＮＡＰ２５ｇカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製したところ、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが３．７分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（１５０×４．６ｍｍ）；ｎ−ヘキサン中２５％ＥｔＯＨの定組成；１．５ｍＬ／分；２４℃；検出：２５４ｎｍ）して、表題化合物がクリーム状の固体として得られた（１９５ｍｇ、５７％；９７％ｅｅ）。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で３．２分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１１ＦＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４２０．０。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

６０％ＮａＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。１−ベンジル−５−メチルインドリン−２−オン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れた溶液を２分間かけて加えた後、ＴＨＦ（５ｍＬ）ですすいだ。０℃で２０分間攪拌した後、（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１，２−ジイルジメタンスルホネート（４．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）に入れた溶液を滴下漏斗で４０分間かけて滴下して加えた後、ＴＨＦ（５ｍＬ）ですすいだ。添加後、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した（ＴＬＣによって完了が示された）後、一晩室温にて放置した。０℃まで冷却した後、反応混合物を氷（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）の入ったエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（１５０ｍＬ×２）し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて残渣を１００ｍＬのＲＢＦに移したところ、結晶が形成された。吸引濾過によって、表題化合物がベージュ色の固体（１．５３７ｇ）として得られた。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、第２のクロップをオフホワイトの固体（１．５６０ｇ）として得た。上記の手順で濾液を精製して、第３のクロップをベージュ色の固体（１１５ｍｇ）として得た。合計３．２１２ｇ（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，５．５９で部分的に重なる），５．５９（ｓ，１Ｈ，５．６２で部分的に重なる），５．５５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ） ；ＭＳ ＥＳＩ ４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ２７Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７０．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を仕込んだ１００ｍＬ容のフラスコに、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で攪拌した上で、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。添加後、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ＤＭＳＯ（１．８５ｍＬ）を加えた。１時間酸素の気泡を通したところ、反応物が均一から不均一に変化した。ＬＣ−ＭＳによって、５０分の時点での良好な転化が示された。これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）を用いて、上記の反応をさらに大きな規模で繰り返した。飽和ＮＨ４Ｃｌでのクエンチ後、２種類の反応物を組み合わせ、Ｈ２Ｏおで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（１００ｍＬ×２）した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（ヘキサン中１０〜９５％ＥｔＯＡｃ）での精製によって、表題化合物が軽い固体（６８０ｍｇ、５３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，ＭｅＯＨ残渣と重なる），２．２０〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２９０．１。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に入れた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ素（８５１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３時間攪拌し、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬ×３）して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させてＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配：１０〜９０％）で精製したところ、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーが９．６分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（１５０×４．６ｍｍ）；ｎ−ヘキサン中１０％ＥｔＯＨの定組成１．７５Ｌ／分；周囲温度；検出：２５４、２１４ｎｍ）して、表題化合物が明るい黄色の固体（７９４ｍｇ、８１％；＞９８％ｅ．ｅ．）として得られた。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で７．７分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｔ，微量のＭｅＯＨ残渣と重なる），２．３２〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４１６．０。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１，２−ジイルジメタンスルホネート（６．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および１−メチルインドリン−２−オン（２．３３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を用いて、（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製したところ、表題化合物が淡いオレンジ色の結晶性固体（５．０１ｇ、８４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３〜５．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値３８０．１８。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ４のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３〜６％ＭｅＯＨ）で精製したところ、表題化合物が淡い黄色の固体（６５６ｍｇ、７４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２９０．１３。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（９３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１０のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃで沈殿させた後、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだところ、メジャーエナンチオマーが２．４分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ａｍｙｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＨを２．５ｍＬ／分の定組成で０．５分間、続いてヘキサン中勾配２０〜５０％ＥｔＯＨで２．５分間、さらに５０％の定組成で１分間）して、表題化合物（９７０ｍｇ、７３％；＞９８％ｅｅ）が得られた。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で３．０分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４１６．０３．旋光度：［α］２３ Ｄ＝−２１０°（ｃ ０．４，ＭｅＯＨ）。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシ−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１，２−ジイルジメタンスルホネート（１．４４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−１−メチルインドリン−２−オン（０．６０１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製（ヘキサン中１〜５０％ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ２５ｇカラム）したところ、表題化合物（明るい褐色の固体、１．０５ｇ、７６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０３（ｓ，１Ｈ） ，７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．１４（ｍ，１Ｈ），メタノールピークによって−ＯＣＨ３プロトンが不明瞭になる。 ＭＳ ＥＳＩ ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４１０．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシ−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

カリウム−ｔ−ブトキシド（１Ｍ、１９．２３ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）の溶液を、（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシ−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．８７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（２．６２ｍＬ）に入れた溶液に加え、この混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。次に、無水ＤＭＳＯ（１．９７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を注射器で０℃にて混合物に加え、攪拌を５分間継続した。反応混合物をＯ２ガスで０℃にて１．５時間パージした。０℃でさらに１５分間攪拌した後、反応混合物を２５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出（４０ｍＬ×２）し、混合ＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で４０℃／１２５ｍｂａｒにて濃縮した。得られた淡い黄色の残渣を、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（４４５ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９５〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），−ＯＣＨ３プロトンがメタノールピークとマージされる。 ＭＳ ＥＳＩ ３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３２０．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシ−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシ−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．３４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１０のキラル合成方法と同様にして、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが２．６分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ａｍｙｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＨを２．５ｍＬ／分の定組成で０．５分間、続いてヘキサン中勾配２０〜５０％ＥｔＯＨで２．５分間、さらに５０％の定組成で１分間）して、表題化合物をクリーム色の固体（１．７１ｇ、９１％；９８％ｅｅ）として得た。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で３．２５分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４４６．０．旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１３４°（ｃ ０．２３８，ＭｅＯＨ）。
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１，２−ジイルジメタンスルホネート（１．２２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）インドリン−２−オン（５５０．０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を用いて、（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ２５ｇカラム）で精製したところ、表題化合物が淡い褐色の固体（７７４ｍｇ、６４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６０（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８〜４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４２４．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

ＫＯｔＢｕ（１Ｍ、１１．９７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（１．９５ｍＬ）に入れた溶液に加え、この混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。次に、無水ＤＭＳＯ（１．１８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を注射器で単一ロットで０℃にて混合物に加え、攪拌を５分間継続した。次に、反応混合物をＯ２ガスで０℃にて１．５時間パージした。０℃でさらに１５分間攪拌した後、反応混合物を２５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出（２０ｍＬ×２）し、混合ＥｔＯＡｃ層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ａｎ．硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて４０℃／１２５ｍｂａｒで濃縮した。得られた淡い黄色の残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、ＳＮＡＰ２５ｇカラムを使用）でのフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体（２０５ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３３４．２。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２６０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１０のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ＳＮＡＰ２５ｇカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａにて、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで精製したところ、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが２．６分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ａｍｙｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＨを２．５ｍＬ／分の定組成で０．５分間、続いてヘキサン中勾配２０〜５０％ＥｔＯＨで２．５分間、さらに５０％の定組成で１分間）して、表題化合物が白色の固体（２３５ｍｇ、６６％；９８％ｅｅ）として得られた。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で３．２分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４〜３．９７（ｂｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６０．０．旋光度：［α］２２ Ｄ＝−２３９° （ｃ ０．２４３，ＭｅＯＨ）。
本発明の化合物の調製
実施例Ａ１．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

トリメチルスルホキソニウムヨージド（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れた溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その後、（Ｅ）−３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチレン）インドリン−２−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題は分取ＨＰＬＣ）で白色の固体（５ｍｇ、１８％）として単離した化合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），３．１７〜３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２７６．３。
実施例Ａ２．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

トリメチルスルホキソニウムヨージド（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（１４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その後、（Ｅ）−３−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オン（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。メジャージアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）でベージュ色の固体（４４ｍｇ、２８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９８（ｄ，１Ｈ，８．０Ｈｚ），３．２０〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２７６．３。
実施例Ａ３．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ−［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ラセミ（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２５ｍｇ、実施例Ａ２で調製）をキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（３×１５ｃｍ）、（３０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）で分離し、白色の固体（１１．８ｍｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（１５×０．４６ｃｍ）、（４０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）９８％ｅ．ｅ．、Ｒｔ＝２．７分間。
実施例Ａ４．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ＨＰＬＣ分解能：
ラセミ（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２５ｍｇ、実施例Ａ２で調製）をキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（３×１５ｃｍ）、（３０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）で分離し、白色の固体（１１．５ｍｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（１５×０．４６ｃｍ）、（４０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）９７％ｅ．ｅ．、Ｒｔ＝５．２分間）。
キラル合成：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ−［Ｎ−ベンジル−シクロプロパン−１，３−インドリン］−２’−オン（６．５ｇ、最大１４ｍｍｏｌ；若干の溶媒を含有）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）との混合物に入れた溶液を、氷中で冷却した上で、ＫＯｔＢｕ（１０．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は瞬時に色が濃くなった。混合物をバルーンからの酸素で静かにパージし、ゆっくりと室温まで温めた。５時間後に試料のＮＭＲを実施したところ、約３０％の転化が認められたため、混合物を酸素バルーン下（パージなし）で一晩攪拌したまま放置した。さらに転化は起こらなかったため、さらにＫＯｔＢｕ（２０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに酸素の取り込みが明らかになったことから、効果的な脱保護にはこの大幅に過剰な塩基が必要であろうと思われる。さらに５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。ＴＨＦの大半を減圧下にて除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機部分を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中でスラリー化し、短いシリカパッド（深さ２ｃｍ×直径５ｃｍ）に吸引下で注いだ。主要な副生物（１：１ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン中Ｒｆ０．６、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｒｆ０．１５）をＣＨ２Ｃｌ２（約１Ｌ）で溶出させた。生成物（１：１ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン中Ｒｆ０．２５）を、２％、続いて５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させた。不純物が生成物と同時溶出し、後者の「画線」が悪かった。画分を含む生成物を濃縮したところ、表題化合物（２．５ｇ、６４％）が、第２のシクロプロパン含有化合物（＜１０％；おそらくモノベンジル化化合物）が混入した淡い褐色の固体として得られた。ＨＰＬＣによって、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが１４．３分で溶出（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）；正ヘプタン中４０％ＥｔＯＨの定組成；１ｍＬ／分；３５℃；検出：２５４、２３０、２１０ｎｍ）する光学純度９４％ｅ．ｅ．が示された（ただし、同時溶出不純物の存在が疑われる）。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で９．９分間であった。分析データは、実施例Ａ２で得られたものと同一であった。
実施例Ａ５．（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

実施例Ａ２の反応で得られたマイナージアステレオマーをベージュ色の固体（３．５ｍｇ、２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．２７〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値２７６．３。
実施例Ａ６．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−および（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ−［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ＮａＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）に入れた溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６９４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した後、（Ｅ／Ｚ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン（６５８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、Ｅ／Ｚ比８４：１６）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れたものを加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の粘性のある油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の固体を得て、続いてこれをヘキサンとＥｔＯＡｃとの１：１混合物で粉砕し、表題化合物を白色の粉末（４７１ｍｇ、６９％）として得た。ジアステレオマーの混合物（ＮＭＲで７：１）が得られた。実験を繰り返すと、１Ｒ＊，２Ｓ＊ジアステレオマー中心のジアステレオマーの比が６：１〜１０：１に変動した。この材料をそれ以上精製することなく以後の反応用の中間体として使用した。あるいは、材料をメタノールから再結晶化して表題化合物を１Ｒ＊，２Ｓ＊ジアステレオマー中心の１２：１混合物として得た。メジャー異性体の分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４３２．０。
実施例Ａ７．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ＨＰＬＣ分解能：
ラセミ（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５ｇ、実施例Ａ６で調製）をキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（３×１５ｃｍ）、（３０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７５ｍＬ／分）で分離し、白色の固体（６．７５ｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（１５×０．４６ｃｍ）、（４０％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）９９％ｅ．ｅ．、Ｒｔ＝２．１分間）。
キラル合成：
Ａ．（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（Ｓ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタン−１，２−ジイルジメタンスルホネート（３．３５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−５−メトキシインドリン−２−オン（２．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を用いて、（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中１５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後、粉砕（ＥｔＯＡｃ）して表題化合物を白色の固体（１．９７ｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４８６．２。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−１’−ベンジル−２−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ４のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製したところ、表題化合物が白色の固体（０．５０ｇ、８０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４〜２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．９５（ｍ １Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３０６．１２。旋光度：［α］２３ Ｄ＝−２２５°（ｃ ０．４４１，ＭｅＯＨ）。
Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１０のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕し、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが８．５分で溶出（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（１５０×４．６ｍｍ）；１．０ｍＬ／分；ｎ−ヘキサン中１０％ ｉＰｒＯＨの定組成で１．０分間、続いてｎ−ヘキサン中勾配１０〜９０％ｉＰｒＯＨで１０分間、さらにｎ−ヘキサン中９０％ｉＰｒＯＨの定組成で２．０分間；１．０ｍＬ／分；２４℃；検出：２５４ｎｍ）して、表題化合物を白色の固体（０．５２ｇ、９３％、＞９８％ｅ．ｅ．）として得た。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で６．２分間であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６〜２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ １Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４３２．０．旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１４３°（ｃ ０．３９９，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ８．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ラセミ（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５ｇ、実施例Ａ６で調製）をキラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（３×１５ｃｍ）、（３０％メタノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、７５ｍＬ／分）で分離し、白色の固体（６．６ｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（１５×０．４６ｃｍ）、（４０％イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、３ｍＬ／分）９９％ｅ．ｅ．、Ｒｔ＝３．４分間）。
実施例Ａ９．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

Ａ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−および（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
この化合物をそれ以上精製することなく中間体として使用するか、純粋なジアステレオマーを以下の手順で得た。水素化ナトリウム（３０９．９ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）（油中６０％分散）を室温にて無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に加えた。次に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（５６８．４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を同じ温度で懸濁液に加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その後、（Ｅ／Ｚ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−インドリン−２−オン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に入れた溶液を加えた。この溶液を５５℃で５時間攪拌した上で、反応物を室温にて１５分間メタノール溶液（１ｍＬ）上でクエンチし、続いて水（５０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。固体をトルエン（２１ｍＬ）中に懸濁させ、回収して表題化合物（３３１ｍｇ、６４％）をＲ＊，Ｓ＊ジアステレオマー中心の９：１混合物として得た。この白色の固体をそれ以上精製することなく以後の反応で中間体として使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１３．４７（ｓ，０．９Ｈ），１３．４１（ｓ，０．１Ｈ），１０．６２（ｓ，０．９Ｈ），１０．３５（ｓ，０．１Ｈ），７．４７（ｓ，０．９Ｈ），７．４３（ｓ，０．１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．１Ｈ），７．２３（ｍ，０．１Ｈ），７．１５（ｍ，０．３Ｈ），７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．９Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．３３ （ｍ，０．１Ｈ，水のシグナルで一部が不明瞭），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．９Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，０．９Ｈ），２．２６（ｍ ０．１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，０．１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，０．９Ｈ）。
Ｂ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
上記で得られたジアステレオマー混合物（１００ｍｇ）を５５℃で１５分間ＴＨＦ（１ｍＬ）で処理した後、３０分間室温まで冷ました。オフホワイトの固体を濾過によって回収し、表題化合物（３２ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１２ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４０２．０。
実施例Ａ１０．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ＨＰＬＣ分解能：
ラセミ（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３５ｍｇ、実施例Ａ９で調製）をキラルＨＰＬＣ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＡＸＩＡ（１５０×２１．２ｍｍ）、（勾配１０％イソプロパノール／ヘキサンから９０％イソプロパノール／ヘキサン２０ｍＬ／分）で分離し、白色の固体（８．８ｍｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＡＸＩＡ（１５０×４．６ｍｍ）、（勾配１０％イソプロパノール／ヘキサンから９０％イソプロパノール／ヘキサン１ｍＬ／分）９８％ｅ．ｅ．、Ｒｔ＝７．８分間）。
キラル合成：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ−［シクロプロパン−１，３−インドリン］−２’−オン（２．２０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、約９４％ｅｅ）とＫ２ＣＯ３（２．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とを乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れた混合物を、Ｉ２（３．４５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液で処理したが、後者についてはシリンジポンプで４５分間かけて加えた。この混合物を１．５時間攪拌した後、水（４００ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との混合物に注いだ。得られた混合物を超音波浴中で３０分間粉砕し、粘性の固体の塊を崩した後、濾過した。固体を水で洗浄（２×５０ｍＬ）し、吸引下で部分的に乾燥させた後、アセトンで２回ストリップして、残っている水を除去した。粗混合物のＨＰＬＣを実施したところ、メジャー（１Ｒ，２Ｓ）エナンチオマーが１４．１分で溶出（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）；正ヘプタン中４０％ＥｔＯＨの定組成；１ｍＬ／分；３５℃；検出：２５４、２３０、２１０ｎｍ）して光学純度９５％ｅ．ｅ．であった。ラセミ参照標準から、（１Ｓ，２Ｒ）エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で８．４分間であり、マイナージアステレオマー生成物の両エナンチオマーも６．０分および６．９分の時点で検出された。生成物のＥｔＯＡｃ溶液を短いシリカパッド（深さ２ｃｍ×直径４ｃｍ）に通し、さらにＥｔＯＡｃで溶出させることで、ベースライン材料を除去した。さらに粉砕して精製を試みた。Ｅｔ２Ｏおよびトルエンでいくつかの不純物を除去したが、光学純度の増大は観察されなかった。ＴＨＦ／シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンからの再結晶化も成功しなかったため、１：１ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いてシリカ（深さ２０ｃｍ×直径４ｃｍ）でのカラムクロマトグラフィで材料を精製し、表題化合物（１．４７ｇ、４６％）をオフホワイトの粉末として得た。分析データは、実施例Ａ９で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１１．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ラセミ（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３５ｍｇ、実施例Ａ９で調製）をキラルＨＰＬＣ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＡＸＩＡ（１５０×２１．２ｍｍ）、（勾配１０％イソプロパノール／ヘキサンから９０％イソプロパノール／ヘキサン２０ｍＬ／分）で分離し、白色の固体（７．７ｍｇ）を得た。
分析用ＨＰＬＣ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＡＸＩＡ（１５０×４．６ｍｍ）、（勾配１０％イソプロパノール／ヘキサンから９０％イソプロパノール／ヘキサン１ｍＬ／分）９８％ｅ．ｅ．、Ｒｔ＝６．７分間）。
実施例Ａ２３．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ビニルフェニル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ２２の方法、方法１Ａで、表題化合物を合成した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で単離し、表題化合物をベージュ色の固体（３８ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ２Ｓｉ＋Ｈ］＋としたときの計算値５６５．７。
Ｂ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ２２の方法、方法１Ｂで、表題化合物を合成した。粗反応混合物を減圧下にて濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色の固体およびＴＦＡ塩（１１ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３８（ｓ，２Ｈ） ３．３９〜３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．２８〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４３５．５。
実施例Ａ２４．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に入れた溶液に、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）フッ化カリウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間で１２０℃までマイクロ波照射下にて加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、溶液を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色の固体（１２ｍｇ、４４％）として得られた。
実施例Ａ２５．（１Ｓ，２Ｒ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に入れた溶液に、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）フッ化カリウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間で１２０℃までマイクロ波照射下にて加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、溶液を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色の固体（４ｍｇ、１５％）として得られた。
実施例Ａ２６．（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

実施例Ａ２３のさらに大規模な調製時（淡い黄色の固体として得られる、６３ｍｇ）、対応するマイナージアステレオマーすなわち表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣによって白色の固体として得た（４．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３３（ｓ，２Ｈ） ３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．４３〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５〜２．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４３５．５。
実施例Ａ３４．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

Ａ．ＮａＨ（６０％、８５．２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホキソニウムヨージド（１３１．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、（Ｅ）−３−（（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（１６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ、輸送およびバイアルでのすすぎ用に分割）に入れた溶液として加えた。室温にて２４時間攪拌した後、反応混合物は完全ではなかった。混合物を５５℃で１時間加熱したが、以前として完全ではなかった。室温まで冷ました後、ＮａＨ（６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホキソニウムヨージド（６９．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を５５℃で１時間加熱した上で、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄（２×２５ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５〜７．５％２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を黄色の固体（４２．８ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １３．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．２，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６５．２。
Ｂ．トリメチルスルホキソニウムヨージド（９５９．３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に入れた氷冷混合物に、大規模なＴＦＡ塩：ＮａＨ（６０％、４９１ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、（Ｅ）−３−（（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−５−メトキシインドリン−２−オンヒドロクロリド（９８４．４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ、輸送およびバイアルでのすすぎ用に分割）中の懸濁液として加えた。反応混合物を１０分間かけて室温まで温めた後、５５℃で１７時間加熱した上で、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を約１：１Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ（２５０ｍＬ、顕著なエマルション）で抽出、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２〜８％２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）で精製した。分取ＨＰＬＣでさらに精製し、メジャージアステレオマーをＴＦＡ塩（黄色の固体、１６８．４ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．６５（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．３，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６５．２。
実施例Ａ３５．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２５１．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（１９１．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂと同様にして表題化合物を調製した。Ｖａｒｉａｎ ３ｍＬ ＣｈｅｍＥｌｕｔカートリッジでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。真空中で溶媒を除去した後、Ｂｉｏｔａｇｅ（シリカ、ＳＮＡＰ−２５ｇ、ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィで表題化合物を精製した。１：１Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭで粉砕したところ、表題化合物（９２．１ｍｇ、３４％）が得られた。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、遊離塩基（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた氷冷溶液に滴下して加え、得られた混合物を氷中で４０分間攪拌したままにした後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に加えた。真空下で濾過したところ、表題化合物が塩酸塩（朱色の固体、７９ｍｇ、７９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜７．６３（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．３，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６５．２．旋光度：［α］２４ Ｄ＝−７０ｏ （ｃ ０．４４５，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ３６．（１Ｓ，２Ｒ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）メタンアミン（３３．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（２２ｍｇ、３９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．２５〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．２１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈとしたときの計算値］＋ ４６５．２。
旋光度：［α］２３ Ｄ＝８５°（ｃ ０．５４２，メタノール）．。
実施例Ａ４０．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−フルオロ−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

水素化ナトリウム（９４．７６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）（油中６０％分散）を室温にてＴＨＦ（４．０ｍＬ）に入れた懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１７３．８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌し、その後、（Ｚ）−５−フルオロ−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）インドリン−２−オン（１６０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）に入れた溶液を加えた。この溶液を５０℃で７時間攪拌した上で、反応生成量を室温にて１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）上でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬ×２）し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ヘキサン（５ｍＬ）で粉砕したところ、表題化合物がクリーム状の固体（８９ｍｇ、５４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５〜６．８１（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１１ＦＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４２０．０。
実施例Ａ４１．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外はＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ４５の方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５〜９４：６）で精製したところ、ＬＣ−ＭＳで８５％純粋な粗材料が得られた。この材料をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣでさらに精製し、白色の固体（１８ｍｇ、５１％）を得た。スペクトルは実施例Ａ４２Ｂで得たものと同じデータであった。
実施例Ａ４２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド

Ａ．（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン

オーブンで乾燥させた丸底フラスコをＮ２（ｇ）下で冷却した後、４−（４−エチニルベンジル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）と、トルエン（２．５ｍＬ）と、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４３ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。この混合物を、Ｎ２（ｇ）で溶液をパージしながら１５分間攪拌した。次に、ＨＲｕＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３（２９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間で５０℃まで加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄（２×）した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：３〜１：２）で精製して、白色の固体（１５５ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），３．７２（ｂｓ，４Ｈ），３．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｓ，４Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２８ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３３０．２２。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド

丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２５５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（２６０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（６．０ｍＬ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液３．０ｍＬ）とを仕込んだ。混合物をＡｒ（ｇ）のバルーンで１５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間で１００℃まで加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して固体を得た。Ｅｔ２Ｏを用いてこれを超音波処理し、濾過し、１８３ｍｇ、６１％の白色の固体を得た。遊離塩基（１８３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させてＨＣｌ塩を調製した後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液０．７２ｍＬ）を加えた。すぐに沈殿物が形成され、これをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）でさらに沈殿させた。固体をすみやかに濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥後にオフホワイトの固体（１５３ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．０９〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２７〜３．２０（ｍ，５Ｈ），２．２７〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５０７．２４。
実施例Ａ５１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（２−モルホリノエチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成

Ａ．（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェネチル）モルホリン
４−（４−ブロモフェネチル）モルホリン（７３１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）とトルエン（１０ｍＬ）とを２０ｍＬ容のマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、キャップをし、８０℃（油温）で２時間加熱した。室温まで冷ました後、これを飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬ×２）し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒蒸発後、Ｂｉｏｔａｇｅカラム系（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配：０〜１００％）で残渣を精製し、（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェネチル）モルホリンを白色の固体（７１４ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８４〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ，擬ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（２−モルホリノエチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェネチル）モルホリン（１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とを２０ｍＬ容のマイクロウェーブバイアルでＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／４ｍＬ）に入れた混合物に、１ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波で処理した。室温まで冷ました後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬ×２）し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去後、残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩、１１５ｍｇ、４５％）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．１２（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５２１．２。
実施例Ａ５４．４−（（Ｅ）−２−（６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル）ベンゾニトリル

Ａ．６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に入れた溶液に、シアン化銅（１．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１８５℃で１０分間マイクロ波照射して加熱した。水（１００ｍＬ）を加え、白色の沈殿物を回収した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄（２×２５ｍＬ）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（１．１ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１４．９２ （ｂｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．（Ｅ）−６−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と２−オキシインドール（８７１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れた混合物に、ピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０分間還流（油温７５℃）した後、室温まで冷ました。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させ、表題化合物をオレンジ色の固体（１．５ｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１４．６（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ） ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ．６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
（Ｅ）−６−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ１の方法で、表題化合物を合成し、表題化合物を黄色の固体（１．３ｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ） ７．０８〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８〜３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．１８（ｍ，１Ｈ）。
Ｄ．６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）酢酸（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）およびラネーニッケル（１ｇ）に入れた溶液に。次亜リン酸ナトリウム（１．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させ、滴下して加え、反応物を一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を黄色の固体（３００ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ） ７．０８〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８〜３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）。
Ｅ．４−（（Ｅ）−２−（６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル）ベンゾニトリル
ジエチル４−シアノベンジルホスホネート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間攪拌した。化合物Ａ５４Ｄ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に滴下して加え、混合物を９０分間攪拌した。反応物をＨＣｌ（０．１Ｎ）でクエンチし、得られた沈殿物を回収した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色の固体（１００ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８〜３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２６Ｈ１８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４０３．１。
実施例Ａ５５．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．４−（（Ｅ）−２−（６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル）ベンズアルデヒド
４−（（Ｅ）−２−（６−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ビニル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５４Ｄの方法で、表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ（９９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製したところ、表題化合物がオレンジ色の固体（９５ｍｇ、９４％）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４０６．２。
Ｂ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
実施例Ａ５５Ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた溶液に、モルホリン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とチタンイソプロポキシド（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とを加え、反応を３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩５０℃まで加熱した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をＴＦＡ塩（５ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ） ４．３９（ｓ，２Ｈ） ４．１２〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７９〜３．６８（ｍ，２Ｈ） ３．４４〜３．３４（ｍ，３Ｈ），３．３０〜３．１９（ｍ，２Ｈ） ２．２８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４７７．２。
実施例Ａ５６．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（１２２ｍｇ、５８％）として得られた。［α］２３．８° Ｄ＝−７９°（ｃ ０．３３、メタノール）。スペクトルは実施例Ａ５５で得たものと同じデータであった。
実施例Ａ５７．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

ピペリジン（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５５の方法、方法Ｂで、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（８ｍｇ、２８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．３１（ｓ，２Ｈ） ３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４〜２．９３（ｍ，２Ｈ） ２．２７〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５７〜１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７５．２。
実施例Ａ５８．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（１３ｍｇ、２０％）として得られた。［α］２３．６° Ｄ＝−１０９°（ｃ ０．３５、メタノール）。スペクトルは実施例Ａ５７で得たものと同じデータであった。
実施例Ａ５９．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（１７ｍｇ、２３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ） ４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９〜１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５８〜１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５０５．３。［α］２２．６° Ｄ＝−６９°（ｃ ０．２９，メタノール）。
実施例Ａ６０．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

ピロリジン（７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５５の方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３４ｍｇ、３５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０８〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ） ４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４６１．２．
実施例Ａ６１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン（２２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（１２３ｍｇ、５１％）として得られた。スペクトルは実施例Ａ６０で得たものと同じデータであった。
実施例Ａ６４．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．７−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に入れた溶液に、ホルマリン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５０℃で５分間マイクロ波照射下にて加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、表題化合物が白色の固体（８００ｍｇ、７８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３７〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．２４（ｍ，２Ｈ） ２．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２２５．９，２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ＋Ｈ］＋としたときの計算値２２６．０，２２８．０。
Ｂ．（Ｅ）−２−メチル−７−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油（７００ｍｇ、７３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝ １８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９３〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ２６ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３００．２。
Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（Ｅ）−２−メチル−７−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３２ｍｇ、３８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３〜６．５９（ｍ，１Ｈ），５．９９〜５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６５〜４．５８（ｍ，１Ｈ） ４．４２〜４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４〜３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２７〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４７７．２。［α］２４．２° Ｄ＝−８５° （ｃ ０．４０，メタノール）。
実施例Ａ６５．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−メチル−７−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３５ｍｇ、１７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｂｓ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４〜４．５９（ｍ．，１Ｈ），４．３９〜４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４４７．２。［α］２３．４° Ｄ＝−１２４° （ｃ ０．２５，メタノール）。
実施例Ａ６６．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（（Ｅ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４１５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）で精製し、表題化合物を白色の固体（３００ｍｇ、５８％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３８２．２。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（（Ｅ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（２６ｍｇ、３１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１９〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２９〜２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６３．２。
実施例Ａ７０．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
７−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ６９の方法、方法Ａで、表題化合物を合成した。ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が褐色の固体（３００ｍｇ、５５％）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ ２７４．１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ２６ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値２７４．２。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３２ｍｇ、４０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．７３〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７〜４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１〜３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４５１．２。
実施例Ａ７１．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ６９の方法、方法Ａで、表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ（３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物が白色（３２０ｍｇ、９０％）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ２１ＢＦ３ＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３５６．２。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（１８ｍｇ、１７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４３７．２。
実施例Ａ７２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．４−（４−ブロモベンジル）−１，４−オキサゼパン
４−ブロモベンズアルデヒド（６１６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５０ｍＬ）に入れた溶液に、ホモモルホリン塩酸塩（５４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１ｍＬ）とを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のシリカプラグに通してフラッシュし、白色の固体（８５０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）−１，４−オキサゼパン
４−（４−ブロモベンジル）−１，４−オキサゼパン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油（５６０ｍｇ、８８％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３４４．２。
Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）−１，４−オキサゼパン（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３８ｍｇ、２６％）として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１〜７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０〜６．５６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０２〜３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７〜３．３５（ｍ，４Ｈ），２．２９〜２．１２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９０．２。［α］２３．４° Ｄ＝−１４６°（ｃ ０．３９，メタノール）。
実施例Ａ７３．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）−１，４−オキサゼパン（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（４８ｍｇ、３１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９９〜３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６９〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ） ２．２８〜２．１１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５２０．２。［α］２２．８° Ｄ＝−７６° （ｃ ０．３３，メタノール）。
実施例Ａ７４．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．６−ブロモ−２−メチルイソキノリニウムトリフルオルメタンスルホネート
６−ブロモイソキノリン（６１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に入れた溶液を、アルゴン下にて０℃まで冷却した。メチルトリフラート（０．３８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温まで温めた。沈殿物を濾過し、エーテルで粉砕し、乾燥させ、表題化合物を黄色の固体（１．０３ｇ、９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．６４〜８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−ブロモ−２−メチルイソキノリニウムトリフルオルメタンスルホネート（３７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に入れた溶液に、ブロモクレゾールグリーンインジケーターを加えた。水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて攪拌した。ＨＣｌの酢酸（１Ｍ）溶液を定期的に加え、黄色の色を保った。１時間後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液をＮａＯＨ（１Ｍ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体（２００ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２９〜７，１７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９３〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ．（Ｅ）−２−メチル−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物を褐色の油（７２０ｍｇ、７５％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ２６ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３００．２。
Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２−メチル−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３８ｍｇ、１４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４４７．２。［α］２３．６° Ｄ＝−１４７° （ｃ ０．３０，メタノール）。
実施例Ａ７５．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

（Ｅ）−２−メチル−６−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（４２ｍｇ、２５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．６０〜４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７〜４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１〜３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７７．２。
実施例Ａ７６．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ６９の方法、方法Ａで、表題化合物を合成した。ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が褐色の固体（２６５ｍｇ、４９％）として得られた。ＭＳ ＥＳＩ ２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１６Ｈ２６ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値２７４．２。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（２４ｍｇ、３１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９５〜７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６〜４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２７〜２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４２１．２。
実施例Ａ７８．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．４−（４−ブロモフェノキシ）−１−メチルピペリジン
４−（４−ブロモフェノキシ）ピペリジン（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ６４の方法、方法Ａで調製。表題化合物を白色の固体（２７０ｍｇ、９９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８ （ｂｓ，１Ｈ），２．７３〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）ピペリジン
４−（４−ブロモフェノキシ）−１−メチルピペリジン（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油（３４０ｍｇ、９９％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３４４．２。
Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）ピペリジン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３５ｍｇ、２５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９９〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９７〜６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４〜４．７９（ｍ，０．５Ｈ），４．６５〜４．６０（ｍ，０．５Ｈ），３．６５〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７〜３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２〜２．０１（ｍ，５Ｈ），１．９６〜１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９１．３。
［α］２２ Ｄ＝−１５４°（ｃ ０．４３，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ７９．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）ピペリジン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３６ｍｇ、２５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４〜６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），，４．８１〜４．５４（ｍ，１Ｈ） ３．６５〜３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．１３（ｍ，１Ｈ） ２．９２（ｓ，３Ｈ），２．４４〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２〜２．０１（ｍ，５Ｈ），１．９６〜１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５２１．２。
実施例Ａ８０．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．２−メチル−２−モルホリノプロパンニトリル
アセトンシアノヒドリン（４．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させた。モルホリン（４．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて２４時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中にて除去し、表題化合物を定量的収率で透明な液体として得た。ＭＳ ＥＳＩ １５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値１５５．１。
Ｂ．４−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）モルホリン
マグネシウムの削り屑（１９０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加えた。１，４−ジブロモベンゼン（２．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間還流加熱した。２−メチル−２−モルホリノプロパンニトリル（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、上記の溶液に還流で滴下して加えた。混合物を２時間攪拌し、室温まで冷ました。反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１５％ＭｅＯＨ）で粗混合物を精製し、表題化合物を黄色の油（２０４ｍｇ、１０％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ２８４．０，２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋Ｈ］＋としたときの計算値２８４．１，２８６．１。
Ｃ．（Ｅ）−４−（２−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）プロパン−２−イル）モルホリン
４−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油（１４０ｍｇ、４０％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３５８．２。
Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（２−モルホリノプロパン−２−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）ピペリジン（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（５１ｍｇ、３４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．０８〜６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１３〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４１８．２［Ｍ - Ｃ４Ｈ８ＮＯ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２としたときの計算値- Ｃ４Ｈ８ＮＯ］＋ ４１８．２。［α］２２．８° Ｄ＝−１０９° （ｃ ０．３２，メタノール）。
実施例Ａ８１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ溶液１０．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下にて１時間還流加熱した。次に、溶液を室温まで冷まし、１，４−ヨードブロモベンゼン（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３（８４３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン下にて３時間、６０℃まで加熱し、室温まで冷ました。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、溶液を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固した。Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）で粗生成物を精製し、表題化合物を黄色の固体（１．２ｇ、７２％）として得た。
Ｂ．４−（４−ブロモベンジル）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｍｏｌ）に入れた溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（０．１Ｍ、１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固して、表題化合物をベージュ色の固体（５２０ｍｇ、９３％）として得た。
Ｃ．４−（４−ブロモベンジル）−１−メチルピペリジン
４−（４−ブロモベンジル）ピペリジン（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ６９の方法、方法Ａで調製。表題化合物を褐色の固体（４９０ｍｇ、８９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９９〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．３５（ｍ，３Ｈ）。
Ｄ．（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン
４−（４−ブロモベンジル）−１−メチルピペリジン（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油（３４０ｍｇ、９９％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３４２．２。
Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（３９ｍｇ、２７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７〜３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９７〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５６〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４８９．３。［α］２２．８° Ｄ＝−９６° （ｃ ０．２６，メタノール）。
実施例Ａ８２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート塩

（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（２４ｍｇ、１７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．５０〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９７〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５３〜１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５１９．３。［α］２２．８° Ｄ＝−１００°（ｃ ０．２９，メタノール）。
実施例Ａ８３．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が黄色のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、２１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．４７（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｓ．，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｂｓ．，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９１．２。［α］２４．２° Ｄ＝−１１７° （ｃ ０．５２，メタノール）。
実施例Ａ８４．（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン

実施例Ａ３４の反応で得られたマイナージアステレオマーＢを黄橙色の固体膜（３６ｍｇ、３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．４６（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．２，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６５．２。
実施例Ａ８７．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．（Ｅ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−１−メチルインドリン−２−オン
３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（４６２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および１−メチルインドリン−２−オン（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、（Ｅ）−３−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチレン）インドリン−２−オンの場合で説明した方法で、表題化合物を合成し、表題化合物を黄橙色の固体（５４５ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ１２ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４０２．０１。
Ｂ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
（Ｅ）−３−（（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−１−メチルインドリン−２−オン（５４５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は実施例Ａ６の方法で、表題化合物を合成し、表題化合物をジアステレオマーの９：１混合物（４０５ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１８Ｈ１４ＩＮ３Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４１６．０３。
Ｃ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４５の方法で、表題化合物を合成した。鈴木カップリング後、溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１６ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．４６（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０８〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．３４（ｍ，６Ｈ），３．２７〜３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９-２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．３，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９１．２４。
実施例Ａ８９．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン（０．２２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）と、ＮＥｔ３（３．０ｍＬ）と、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）と、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とを仕込んだ。バイアルにキャップをし、マイクロ波中にて１００℃で１時間加熱した。ＮＥｔ３を真空中で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出（１５ｍＬ）した。次に、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、材料をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１Ｍ溶液を１．０ｍＬ）を加え、反応物を３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出（１５ｍＬ）した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を高真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（２１２ｍｇ、９６％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値２８７．１８。
Ｂ．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ａの方法で、表題化合物を合成し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１〜５：１）後に、表題化合物を淡い黄色の固体（１３７ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２３Ｈ３５ＢＮ２Ｏ４＋Ｈ］＋としたときの計算値４１５．２８。
Ｃ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ４５の方法で、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、Ｂｏｃ保護アミンをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、不純な生成物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２００ｕＬ）を加えた。反応物を２時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末（２．０ｍｇ、４．０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜６．９９（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９〜３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４０〜３．３１（ｍ，８Ｈ），２．２８〜２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２，［Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７６．２５。
実施例Ａ９０．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２１８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。Ｂｏｃ保護中間体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３〜９６：４）で精製し、２１８ｍｇ、７２％を得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解させ、２時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、ＴＦＡ塩が得られた。この材料をＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出することで遊離塩基化した。Ａ４２Ｂの方法でＨＣｌ塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物（４８ｍｇ、１５％）が得られた。スペクトルデータは、実施例Ａ８９で得られたものと同一であった。旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１００°（ｃ ０．４３、ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ９１．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ４５の方法で、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、Ｂｏｃ保護アミン３８ｍｇを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を３時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６．５ｍｇ、６．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９〜３．４４（ｍ，４Ｈ），３．４０〜３．３１（ｍ，５Ｈ），２．２６〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６２．２，［Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４６２．２３。
実施例Ａ９２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ９１の方法で、表題化合物を合成した。表題化合物を黄色の固体（２３ｍｇ、４０％）として単離した。スペクトルデータは、実施例Ａ９１で得られたものと同一であった。
実施例Ａ９４．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（５６３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＭｅＯＨ中ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／７Ｎ ＮＨ３、９１：８：１）で精製したところ、４４３ｍｇ、６３％の遊離塩基が淡いオレンジ色の固体として得られた。Ａ４２Ｂの方法でＨＣｌ塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物（３７８ｍｇ、５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．４７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．４８〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０１〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．７２（ｍ，５Ｈ），１．５７〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．３，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４８９．２７。旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１２２°（ｃ ０．４９，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ９５．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ４３の方法で、表題化合物を合成した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物（６．５ｍｇ、１０％）が得られた。スペクトルデータは、実施例Ａ９４で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１０２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−１’−メチル−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンヒドロクロリド

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシ−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（４５４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５〜９２：８）で精製したところ、遊離塩基が黄色の固体として得られた。Ａ４２Ｂの方法でＨＣｌ塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物が淡い黄色の固体（３４６ｍｇ、５４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．０８〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．２３（ｍ，１１Ｈ），２．２７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）， ２．２２〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１．３，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５２１．２６。旋光度：［α］２２ Ｄ＝−８５°（ｃ ０．５９，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１０６．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−フルオロピロリジン
（Ｒ）−３−フルオロピロリジンヒドロクロリド（５７６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（８４９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、ＷＯ２０１０／１１５２７９の実施例Ａ１０５Ｂの方法で、表題化合物を合成し、これによって１．０９ｇ、９１％の透明で無色の油が得られた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．０，［Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮ＋Ｈ］＋としたときの計算値２５８．０３。
Ｂ．（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン
（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−フルオロピロリジン（１．０７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリネート（０．７７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ５１Ａの方法で、表題化合物を合成し、これによって１．４０ｇ、９１％の淡いオレンジ色の固体が得られた。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．３，［Ｃ１９Ｈ２７ＢＦＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３３２．２２。
Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン（６２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製（３３８ｍｇ、４８％）後に表題生成物が淡い黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．５５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０６〜７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７３〜３．３１（ｍ，５Ｈ），２．６５〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．３，［Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７９．２２。旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１２５°（ｃ ０．４４，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１０９．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１３４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（１１１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、淡い黄色の固体が得られ、Ｅｔ２Ｏを用いてこれを超音波処理し、濾過して、表題生成物（４２ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４〜７．４７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．２９〜２．２６（ｍ，１Ｈ）， ２．２２〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．２，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４４９．２３。旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１５２°（ｃ ０．４２，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１１２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン（１１５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、６４ｍｇ、３５％の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５〜７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），４．４６（ｂｓ，２Ｈ），３．８０〜３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．５４〜２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０９．３，［Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５０９．２４。旋光度：［α］２２ Ｄ＝−９１°（ｃ ０．５８，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１１３．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｅ）−２−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。反応からの残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌し、濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（４０ｍｇ、３０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３９〜３．３３（ｍ，１Ｈ） ２．２５〜２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４４９．２。
実施例Ａ１１５．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−１’−メチル−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１４７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピロリジン（１３３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）に置き換えたこと以外は、実施例Ａ４２Ｂの方法で、表題化合物を合成した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が淡い黄色の固体（４６ｍｇ、２２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５３〜７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．４，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４７５．２５．旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１４８°（ｃ ０．４０，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１１６．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１３０．９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（８８ｍｇ、４５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０８〜３．８４（ｂｍ，４Ｈ），３．４９〜３．３５（ｂｍ，５Ｈ），２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５１３．２１。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１２１°（ｃ ０．３４，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１３１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）メタンアミン（３２１．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がオフホワイトの固体（２９７ｍｇ、４６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０８〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５〜３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２１〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７〜２．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９３．２６。
［α］２３ Ｄ＝−１６９°（ｃ ０．３６，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１３２．（１Ｒ，２Ｓ）−５’−メトキシ−２−（３−（３−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝８ｍＬ／４ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（１６３ｍｇ、６７％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１０〜４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５〜３．１５（ｍ，５Ｈ；３．２０ｐｐｍでｓ，３Ｈならびに、ｍ，２Ｈが重なる），２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５０７．２
旋光度［α］２２ Ｄ＝−８９°（ｃ ０．３４，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１３３．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−（３−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、４−（３−ブロモベンジル）モルホリン（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。粗混合物をマイクロフィルタに通した後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４０％）を明るい黄色の泡沫として得た。ＮＭＲでは、１３％分枝鎖異性体であることが示された。スペクトルデータは、実施例Ａ１３２で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１３４．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（１６１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝８ｍＬ／４ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（８９ｍｇ、３８％、ＴＦＡ塩）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ，７．７０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，７．７３ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．５２〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＭｅＯＨ残渣と部分的に重なる，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４６５．２。
旋光度［α］２２ Ｄ＝−８２°（ｃ ０．３８，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１３５．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

粗（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で３０分間マイクロ波処理した。これをマイクロフィルタに通した後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。ＮＭＲでは、７％分枝鎖異性体（４３ｍｇ、３７％）であることが示された。スペクトルデータは、実施例Ａ１３４で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１４６．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロスチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）Ｎ−エチルエタンアミン（１２２．２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（５９ｍｇ、３１．６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３７〜３．２８（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５２９．２。
旋光度：［α］２３ Ｄ＝−８０°（ｃ ０．６５、メタノール）。
実施例Ａ１４７．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンビス−２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモベンジル）−４−メチルピペラジン（５３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１００℃で２時間マイクロ波処理した。ＬＣ−ＭＳでは転化の低さが認められた。さらにＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンでパージし、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が白色の固体（２３ｍｇ、１６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３〜７．４６（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，７．０４ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，７．０５ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．３０（ｍ，９Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４９０．３。
実施例Ａ１５１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（３−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝８ｍＬ／４ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（１５８ｍｇ、６７％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５〜３．１４（ｍ，５Ｈ），２．１７〜２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４７７．２
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１４４°（ｃ ０．３４，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１５２．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（３−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と４−（３−ブロモベンジル）モルホリン（５１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が白色の固体（２２ｍｇ、１９％）として得られた。ＮＭＲでは、３％分枝鎖異性体であることが示された。スペクトルデータは、実施例Ａ１５１で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１６０．２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート

２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミド（１８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（１６１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝８ｍＬ／４ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（７９ｍｇ、３３％、ＴＦＡ塩）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０〜７．４３（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，７．０４ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，７．０７ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８〜４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２７〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９２．２。
実施例Ａ１６２．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物（２４ｍｇ、２２％、ＴＦＡ塩）が白色の固体として得られた。ＮＭＲでは、５％分枝鎖異性体であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残渣と部分的に重なる），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４３５．２。
実施例Ａ１６４．２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート

２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミド（２２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（２１．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝２ｍＬ／１ｍＬ、４ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（６．９ｍｇ、２３％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ，７．７９ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，７．８０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．５７〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）， ２．３３〜２．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９２．２。
実施例Ａ１６５．２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２’−オキソ−２−（３−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテート

２−（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）アセトアミド（２２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（２４．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝２ｍＬ／１ｍＬ、４ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（１２ｍｇ、３７％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７〜７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２〜２．２２（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．６８（ｍ，５Ｈ），１．６０〜１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５３２．３。
実施例Ａ１６７．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−エチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１＊Ｒ，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−エチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝２ｍＬ／１ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（１９．５ｍｇ、３４％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残渣と部分的に重なる），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．２５〜２．１０（ｍ，４Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４６３．２。
実施例Ａ１６９．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１＊Ｒ，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝２ｍＬ／１ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（２７ｍｇ、４８％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ，７．５２ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，７．５３ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残渣と部分的に重なる），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．２２〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４４９．２。
実施例Ａ１７４．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

粗（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジン（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣでの精製に続いてＭｅＯＨから粉砕したところ、表題化合物（４ｍｇ、３％、ＴＦＡ塩）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ，７．４４ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，７．４６ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．３１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．０１〜３．００（ｍ，１２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５０６．２。
実施例Ａ１７５．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（３６．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−メチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン（３１．９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂと同様にして表題化合物を調製した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、２０ｃｃのＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ Ｃｘカートリッジに注いだ。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ後、２ＭのＮＨ３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を用いて表題化合物を溶出させた。真空中で溶媒を除去した後、表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をＴＦＡ塩（黄色の固体、２３．３ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲは、実施例Ａ１７４と同一であった。ＭＳ ＥＳＩ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５０６．３。
実施例Ａ１７７．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（２−モルホリノエチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

４−（４−ブロモフェネチル）モルホリン（７３１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０ｍＬ容のマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．７６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、キャップをし、８０℃（油温）で２時間加熱した。室温まで冷ました後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒蒸発後、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラム系（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配：０〜１００％）で精製して、（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェネチル）モルホリンを白色の固体（７１４ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８４〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３ （ｂｒ，擬ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェネチル）モルホリン（１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とを２０ｍＬ容のマイクロウェーブバイアルでＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／４ｍＬ）に入れた混合物に、１ＭのＮａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。室温まで冷ました後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を淡い黄色の固体（１１５ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．１２（ｍ，５Ｈ），３．０９〜３．０５（ｍ，２Ｈ），，２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５２１．２。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−９０°（ｃ ０．６７，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１７８．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（２−モルホリノエチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

粗（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモフェネチル）モルホリン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物が白色の固体３６ｍｇ、２８％、ＴＦＡ塩として得られた。スペクトルデータは、実施例Ａ１７７で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１７９．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

粗（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と（４−ブロモフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（５６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ）を加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。ＬＣ−ＭＳでは不完全であることが示されたため、これを１３０℃でさらに９０分間マイクロ波処理した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物（３２ｍｇ、２５％）が淡い黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５〜３．１０（ｍ，１２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５３４．３。
実施例Ａ１８０．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１’−（２−メトキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）メタンアミン（８６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝３ｍＬ／１．５ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（３０ｍｇ、２５％、ＴＦＡ塩）を無色の粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１３〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．２８〜２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９３．３。
実施例Ａ１８２．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（ピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン（６２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝３ｍＬ／１．５ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（４２ｍｇ、３５％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），３．４９〜３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４０〜３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９２．２。
実施例Ａ１８５．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−トランス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシス−２，６−ジメチル−４−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の３つの等しいバッチから、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝９ｍＬ／４．５ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（４４５ｍｇ、５７％、ＴＦＡ塩）を淡い黄色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，６．８０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．８２ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５３５．３。
旋光度 ［α］２３ Ｄ＝−９１°（ｃ ０．３１，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１８６．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−トランス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（２８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とをＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／４ｍＬ）に入れた混合物に、１ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた後Ｐｈ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、１２５℃で２時間マイクロ波処理した。水性ワークアップ（ＥｔＯＡｃで抽出）および溶媒除去後、残渣をＤＣＥ／ＴＨＦ（４５ｍＬ／１５ｍＬ）に再溶解させた。シス−２，６−ジメチルモルホリン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温にて３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出（６０ｍＬ×２）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を淡い黄色の固体（１３２ｍｇ、２ステップで２０％）として得た。スペクトルデータは、実施例Ａ１８５で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１８７．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−エチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン（不純、２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の３つの等しいバッチから、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝６ｍＬ／６ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（４１４ｍｇ、５５％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣに続いて、ＭｅＯＨから粉砕）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残渣と部分的に重なる），３．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，３．２５ｐｐｍで部分的にピークと重なる），３．２５（ｓ，３Ｈ，３．２９ｐｐｍおよび３．２０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ，３．２５ｐｐｍで部分的にピークと重なる），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５２０．３。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１０８°（ｃ ０．３７，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１８８．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−エチル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝３ｍＬ／１．５ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（５３ｍｇ、４２％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。スペクトルデータは、実施例Ａ１８７で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１８９．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−イソプロピル−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）ピペラジン（７８．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝３ｍＬ／１．５ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（８５ｍｇ、６６％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ，７．４４ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ，７．４６ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５〜３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４０〜３．３０（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５３４．３。
実施例Ａ１９０．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−（（Ｅ）−２−（２−エチルイソインドリン−５−イル）ビニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および粗（Ｅ）−２−メチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）イソインドリン（７３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝３ｍＬ／１．５ｍＬ、５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（５４ｍｇ、４６％、ＴＦＡ塩）を淡い黄色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ，７．６０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，７．６１ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．４８〜７．３７（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５〜４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残渣と重なる），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４７７．２。
実施例Ａ１９４．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メトキシ−２−（３−（４−（２−モルホリノエトキシ）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（（Ｅ）−４−（２−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）モルホリン（３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝４．５ｍＬ／９ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２５℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（４３１ｍｇ、６６％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，６．７８ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，６．８０ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０５〜３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６２〜３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０〜３．１５（ｍ，３Ｈ；ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈがｍ，２Ｈと重なる），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋としたときの計算値５３７．２。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−８５°（ｃ ０．２４，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１９５．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−メチル−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（４１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝４．５ｍＬ／９ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（４７０ｍｇ、７８％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２〜３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０９〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９１．２。
旋光度 ８９ｏ ［α］２３ Ｄ＝−８９ｏ （ｃ ０．２８，ＭｅＯＨ）．
実施例Ａ１９６．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−５’−メチル−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メチルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂの調製方法を用いて、表題化合物（２７ｍｇ、２２％、ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た。スペクトルデータは、実施例Ａ１９５で得られたものと同一であった。
実施例Ａ１９８．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシス−２，６−ジメチル−４−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の２つのバッチから、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝９ｍＬ／４．５ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２．５時間）の調製方法を用いて、表題化合物（２８４ｍｇ、５７％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９６〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９３〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ，ＭｅＯＨ残基と重なる），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５０５．３．
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１３４°（ｃ ０．２７，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ１９９．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝６ｍＬ／６ｍＬ、２．５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（１５４ｍｇ、６０％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１０〜３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５０〜３．２０（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５２５．２。
旋光度［α］２３ Ｄ＝８８°（ｃ ０．２７，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ２００．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２−フルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝７ｍＬ／７ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（２２８ｍｇ、７５％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．８２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１０〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５０〜３．１５（ｍ，５Ｈ），２．１２〜２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９５．２。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１３０°（ｃ ０．４０，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ２０１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシス−２，６−ジメチル−１−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（７８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝１．５ｍＬ／３ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（９１ｍｇ、７４％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（７．５１ｐｐｍでｓ，１Ｈ、７．５０ｐｐｍでｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈが重なる，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，７．６６ｐｐｍで部分的にピークと重なる），７．５５〜７．３８（ｍ，５Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１．２Ｈ），４．２６（ｓ，０．８Ｈ），３．６０〜３．５０（ｍ，０．７Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，ＭｅＯＨ残基と部分的に重なる），３．２０〜３．１０（ｍ，１．２Ｈ），２．２０〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．３５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値５０３．３。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１３３°（ｃ ０．２２，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ２０３．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシス−２，６−ジメチル−１−（４−（（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）ピペリジン（７８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝１．５ｍＬ／３ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（７８ｍｇ、６０％、ＴＦＡ塩）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６３（７．６６ｐｐｍでｓ，１Ｈ、７．６６ｐｐｍでｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈが重なる；２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．４０（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１．２ Ｈ），４．２８（ｓ，０．８Ｈ），３．６０〜３．５０（ｍ，０．７Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ，ＭｅＯＨ残基と重なる），３．２３〜３．１３（ｍ，４．３Ｈ；ＯＭｅおよび１．３Ｈ），２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．００〜１．３５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５３３．３。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−９３°（ｃ ０．２７，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ２０４。（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（２−モルホリノエトキシ）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェノキシ）エチル）モルホリン（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝１．５ｍＬ／３ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（９４ｍｇ、７４％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２〜６．９３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，６．８９ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，６．９１ｐｐｍで部分的にピークと重なる），６．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０〜３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６５〜３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０〜３．１８（ｍ，３Ｈ），２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５０７．２。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１３９°（ｃ ０．２９，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ２０５．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（２−モルホリノエチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェネチル）モルホリン（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、実施例Ａ５１Ｂ（ＰｈＣＨ３／ＥｔＯＨ＝１．５ｍＬ／３ｍＬ、２ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１１０℃、２時間）の調製方法を用いて、表題化合物（８９ｍｇ、７４％、ＴＦＡ塩）を明るい黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６〜２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９１．２。
旋光度［α］２３ Ｄ＝−１４１°（ｃ ０．２２，ＭｅＯＨ）。
実施例Ａ２０６．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）エタンアミン（５８８．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（４４８ｍｇ、４６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１〜３．１８（ｂｍ，７Ｈ），２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９３．２６。
旋光度：［α］２２ Ｄ＝−８０°（ｃ ０．２８６，メタノール）。
実施例Ａ２０８．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−フルオロ−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）メタンアミン（６３．９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（４２ｍｇ、４１．４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６．７７（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４２〜３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．３２〜２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４５３．２。
実施例Ａ２１１．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ−［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ−（４−エチニルベンジル）エタンアミン
４−エチニルベンズアルデヒド（０．５０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１８．７５ｍＬ）に入れた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。次に、ジエチルアミン（０．６１ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温にて混合物に加え、反応物を１８時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物を１５分間攪拌した。次に、ジクロロメタン（１８．７５ｍＬ）を加え、層を分離した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて水性層を抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、溶媒を真空下にて４０℃／２００ｍｂａｒで除去した。得られた油状の残渣を、ジクロロメタン：メタノール（１００〜９０：１０）勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を淡い黄色の濃い油（０．４５５ｇ、６３．２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７２〜２．６６（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ １８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１３Ｈ１７Ｎ＋Ｈ］＋としたときの計算値１８７．１４。
Ｂ．（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）エタナンアミン
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−エチニルベンジル）エタンアミン（０．７０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６２ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ４２Ａの合成手順で、表題化合物を黄色がかったオレンジ色の油（１．０２ｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４３〜７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．５４〜２．４９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ３０ＢＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３１６．２４。
この中間体を以下の方法で調製することも可能である。
（Ｅ）−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ドオクサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（１．９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．１６ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ２１１Ａの合成手順で、ヘキサン：エチルアセテート（１００〜７２：２５）勾配で、ＳＮＡＰ ２５ｇカラムでＢｉｏｔａｇｅを用いての精製後に、表題化合物を淡い黄色の濃い油（１．５５ｇ、６６％）として得た。
Ｄ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ−［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（７０．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）エタンアミン（６８．７６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（２９ｍｇ、２９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．２９〜３．１７（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋としたときの計算値４６３．２５。
実施例Ａ２１２．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ−［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）エタンアミン（５８９．３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（３６０ｍｇ、４２％）として得られた。スペクトルデータは実施例Ａ２１１Ｄで得られたものと同一であった。
旋光度：［α］２３ Ｄ＝−１９４°（ｃ ０．５７７，メタノール）。
実施例Ａ２１５．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロスチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−メトキシ−２−（３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４１．５１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）と、Ｐ（ｏＴｏｌ）３（５．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．０ｍＬ）に入れた混合物を密封し、攪拌しながらマイクロ波照射下にて１２５℃で２時間加熱した。次に、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、混合酢酸エチル層をブライン（４．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下にて４０℃／１００ｍｂａｒで濃縮して、黄色がかった残渣を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡い黄色の固体（９．５ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．１８〜２１．２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値５０１．２１。
実施例Ａ２１６．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロスチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．（Ｅ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
この中間体を２とおりの合成方法で調製した。
方法１．
ａ．１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および２Ｍジメチルアミン溶液（２．６２６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ２１１Ａの合成手順で、表題化合物を無色の油（４５２ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎとしたときの計算値＋Ｈ］＋ ２４９．０。
ｂ．１−（４−エチルニル−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．４５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン（０．３５６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０．４９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３．４２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３．０ｍＬ）に入れた混合物を、アルゴン雰囲気下で密封し、攪拌しながらマイクロ波照射下にて１００℃で２時間加熱した。反応物をメタノール（９ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾別した。母液を真空下にて４５℃／７５ｍｂａｒで濃縮し、褐色の濃い油を得た。ヘキサン：酢酸エチル（１００〜８０：２０）勾配で、ＳＮＡＰ ２５ｇカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅで残渣を精製し、黄色の油をトリメチルシリルエーテル（０．２５０ｇ、５２％）として得た。ＭＳ ＥＳＩ ２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１４Ｈ１９Ｆ２ＮＳｉ＋Ｈ］＋としたときの計算値２６８．１３。
メタノール（１０ｍＬ）および１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（１．６７ｍＬ）中、室温にて１．５時間、上記のトリメチルシリルエーテルの脱保護を実施した。溶媒を４０℃未満で真空中にて除去した後、室温にて水（５ｍＬ）を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出（２×１５ｍＬ）し、混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下にて４０℃／２００ｍｂａｒで溶媒を除去し、褐色がかった油を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（１００〜７５：７５）勾配で、ＳＮＡＰ ２５ｇカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅで精製し、黄色の油（９８ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ １９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２Ｎ＋Ｈ］＋としたときの計算値１９５．０９。
ｃ．（Ｅ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
１−（４−エチルニル−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９７ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２１ｍＬ、１．４８８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ４２Ａの合成手順で、ヘキサン：酢酸エチル（１００〜５０：５０）勾配で、ＫＰＮＨ ＳＮＡＰ ２５ｇｍカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅでの精製後、表題化合物を褐色の半固体（６７ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＦ２ＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３２３．１９。
方法２
ａ．（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．１０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９７ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ａの合成手順で、表題化合物を無色の油（１．１０ｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１５Ｈ１７ＢＦ２Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値２９５．１３。
ｂ．（Ｅ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）と、２Ｍジメチルアミン溶液（３．７４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例Ａ２１１Ａの合成手順で、表題化合物を無色の濃い油（０．５７１ｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２４（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ） ；ＭＳ ＥＳＩ ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＦ２ＮＯ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３２３．１９。
Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロスチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３９３．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（４００ｍｇ、５６．１％）として得られた。スペクトルデータは、実施例Ａ２１５で得られたものと同一であった。
旋光度：［α］２２ Ｄ＝−８８°（ｃ ０．３５４、メタノール）．
実施例Ａ２１７．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−２−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）スチリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−モルホリン
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．４３８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と、モルホリン（０．５９ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例Ａ２１１Ａの合成手順で、表題化合物を淡い黄色の油（１．３０ｇ、９８．４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｂｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ＋Ｈ］＋としたときの計算値２９３．０。
Ｂ．１−（４−エチルニル−２，６−ジフルオロフェニル）モルホリン
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−モルホリン（１．３２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ２１６Ａ、方法１ｂの合成手順で、表題化合物を明るい褐色の油（０．６５ｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１〜３．６７（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｂｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２ＮＯ＋Ｈ］＋としたときの計算値２３８．１０。
Ｃ．（Ｅ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン
１−（４−エチルニル−２，６−ジフルオロフェニル）モルホリン（０．９７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７８ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ４２Ａの合成手順で、表題化合物をクリーム状の固体（１．２１ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９〜３．６６（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｂｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１９Ｈ２６ＢＦ２ＮＯ３＋Ｈ］＋としたときの計算値３６６．２。
Ｄ．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）スチリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（５８．４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（２９ｍｇ、２７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１０〜３．７２（ｂｍ，４Ｈ），３．４７〜３．４２（ｂｍ，５Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１〜２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３１Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋としたときの計算値５４３．２２。
実施例Ａ２１８．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（モルホリノメチル）スチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）−５’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（５７９．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に置き換えることで、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（３４５ｍｇ、４０％）として得られた。スペクトルデータは、実施例Ａ２１７で得られたものと同一であった。
旋光度：［α］２２ Ｄ＝−７４°（ｃ ０．３４，メタノール）。
実施例Ａ２１９．（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−（Ｅ）−５’−フルオロ−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−５’−フルオロ−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（５４．８３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（３１．０ｍｇ、３７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９〜７．５２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．０８〜４．０５（ｂｍ，２Ｈ），３．７６〜３．７０（ｂｔ，２Ｈ），３．４２〜３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２６〜３．２３ （ｂｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値４９５．２２。
実施例Ａ２２０．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−５’−フルオロ−２−（３−（４−（モルホリノメチル）スチリル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

（１Ｒ，２Ｓ）−５’−フルオロ−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２４０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）モルホリン（２１６．７ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（２３０ｍｇ、６６％）として得られた。スペクトルデータは、実施例Ａ２１９で得たものと同一であった。
旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１３６°（ｃ ０．４０４，メタノール）。
実施例Ａ２２１．（１Ｒ，２Ｓ）−（Ｅ）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロスチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート

Ａ．Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル−）Ｎ−エチルエタンアミン
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（６１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８３．３５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、ジエチルアミン（４２５．２１ｍｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例Ａ２１１Ａの合成手順で、表題化合物を無色の油（６６０ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．５５〜２．５０（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ＋Ｈ］＋としたときの計算値２７８．０３。
Ｂ．Ｎ−エチル−Ｎ−（４−エチニル−２，６−ジフルオロベンジル）エタンアミン
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル−）Ｎ−エチルエタンアミン（６６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ２１６Ａ、方法１ｂの合成手順で、表題化合物を明るい褐色の油（２５２ｍｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５７〜２．５１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ＋Ｈ］＋としたときの計算値２２４．１２。
Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）Ｎ−エチルエタンアミン
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−エチニル−２，６−ジフルオロベンジル）エタンアミン（２５２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９３ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ４２Ａの合成手順で、表題化合物をクリーム状の半固体（４１０ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．５８〜２．５２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２＋Ｈ］＋としたときの計算値３５１．２２。
この中間体を以下の方法で調製することも可能である。
（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド（１．１０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）と、ジエチルアミン（０．５８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例Ａ２１１Ａの合成手順で、表題化合物をクリーム色の固体（０．５４ｇ、４１％）として得た。
Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（（ジエチルアミノ）メチル）−３，５−ジフルオロスチリル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン２，２，２−トリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル−）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−（４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ベンジル）−Ｎ−エチルエタンアミン（１３１．４ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ａ５１Ｂの方法で、表題化合物を合成した。分取ＨＰＬＣで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体（５４ｍｇ、２８．４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３５〜３．２８（ｍ，５Ｈ），２．２４〜２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，［Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２ＮＯ４＋Ｈ］＋としたときの計算値４９９．２３。
旋光度：［α］２２ Ｄ＝−１２６°（ｃ ０．４６，メタノール）。
実施例Ｂ：ＰＬＫ４阻害アッセイ
ヒトＰＬＫ４の残基１〜３９１のアミノ末端ＧＳＴ融合として、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現系から活性ＰＬＫ４を精製した。グルタチオンセファロース、ゲル透過クロマトグラフィー、イオン交換（Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｑ）を用いて、１５℃で一晩の誘導後、清澄化細胞抽出物からタンパク質を精製した。得られたタンパク質をλホスファターゼ（ＮＥＢカタログ番号Ｐ０７５３）で脱リン酸化し、グルタチオンセファロースを用いホスファターゼから分離した。脱リン酸化ＧＳＴ−ＰＬＫ４を、使用するまでアリコートで−８０℃にて保存した。
間接ＥＬＩＳＡ検出システムを使用して、ＰＬＫ４活性を測定した。ＭＢＰでプレコートした９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号３０−０１１）で、１５μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ７６９９）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｎａ２＋ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ ３５（Ｓｉｇｍａカタログ番号０３−３１７０）の存在下、脱リン酸化ＧＳＴ−ＰＬＫ４（４ｎＭ）をインキュベートした。反応を３０分間進行させた後、洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴＲＩＳ−Ｃｌ ｐＨ７．４および０．２％Ｔｗｅｅｎ ２０）でプレートを５回洗浄し、１：３０００倍に希釈した一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号９３８１）と一緒に３０分間インキュベーションした。プレートを洗浄緩衝液で５回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役二次抗体（ＢｉｏＲａｄカタログ番号１７２１０１９、１：３０００濃度）の存在下、３０分間インキュベートし、洗浄緩衝液でさらに５回洗浄して、ＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ０４４０）存在下でインキュベートした。比色反応を５分間継続させた後、停止溶液（０．５Ｎ硫酸）を加え、単色又はフィルターベースのいずれかのプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍ５又はＢｅｃｋｍａｎ ＤＴＸ８８０）にて、４５０ｎｍでの検出によって定量化した。
固定濃度（１０μＭ）又は可変の阻害剤濃度（一般に１０点用量応答滴定で５０μＭ〜０．１μＭ）のどちらかで、化合物の阻害を測定した。酵素の存在下、化合物を１５分間プレインキュベートした上でＡＴＰを加え、上述した活性アッセイを用いて残る活性を定量化した。化合物の阻害率（％）を以下の式で求めた。阻害率（％）＝１００×（１−（実験値−バックグラウンド値）／（高活性対照−バックグラウンド値））。非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いて、式（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））でＩＣ５０値を求めた。式中、Ａ＝バックグラウンド値、Ｂ＝範囲、Ｃ＝変曲点、Ｄ＝曲線フィットパラメーターである。
実施例Ｆ：オーロラＡ阻害アッセイ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手したＺ−Ｌｙｔｅアッセイキットを用いて、オーロラＡの阻害を判断した。このアッセイを、２０μＭのＡＴＰと１２ｎＭのオーロラＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３６１２）を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率（％）の値を製造業者の指示どおりに判定し、ＩＣ５０値については、非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いて得た。
実施例Ｇ：オーロラＢ阻害アッセイ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手したＺ−Ｌｙｔｅアッセイキットを用いて、オーロラＢの阻害を判断した。このアッセイを、１２８μＭのＡＴＰと２８ｎＭのオーロラＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３９７０）を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率（％）の値を製造業者の指示どおりに判定し、ＩＣ５０値については、非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いて得た。
表１では、ＰＬＫ４、オーロラＡ、オーロラＢキナーゼのＩＣ５０値を、０．１μＭ以下であれば「Ａ」、０．１μＭを超えて１μＭ以下であれば「Ｂ」、１μＭを超える場合は「Ｃ」で表記する。用量１μＭでの相対阻害のパーセンテージは、５０％以上の阻害について「Ｘ」、５０％未満の阻害について「Ｙ」で表記する。表１に示すように、本発明の多数の化合物が効果的なＰＬＫ４阻害剤である。ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３に関して、実施例Ａ２２およびＡ２３では、１０μＭで５０％阻害を超える阻害は認められなかった。また、本発明の複数の化合物が、オーロラキナーゼ、特にオーロラＢキナーゼを阻害する。
実施例Ｈ：ＦＬＴ３阻害アッセイ
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手したＺ−Ｌｙｔｅアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３１９１）を用いて、ＦＬＴ３の酵素活性を判断した。このアッセイを、１１７．５μＭのＡＴＰと１ｎＭのＦＬＴ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３１８２）を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率（％）の値を製造業者の指示どおりに判定し、ＩＣ５０値については、非線形４点ロジスティック曲線フィット（ＸＬｆｉｔ４、ＩＤＢＳ）を用いて得た。表２では、ＦＬＴ３阻害のＩＣ５０値を、選択された本発明の化合物について、０．１μＭ以下であれば「Ａ」、０．１μＭを超えて１μＭ以下であれば「Ｂ」、１μＭを超える場合は「Ｃ」で表記する。
実施例Ｉ：キナーゼ選択性アッセイ
選択された本発明の化合物の阻害活性を、フランスのＣＥＲＥＰによる４５種類のキナーゼ酵素のパネルとの対比で評価した。ＣＥＲＥＰが文書化した標準的なＨＴＲＦアッセイ法を使用して、Ａｂｌキナーゼ、Ａｋｔ１／ＰＫＢａ、ＡＭＰＫａ、ＢＭＸキナーゼ（Ｅｔｋ）、Ｂｒｋ、ＣａＭＫ２ａ、ＣａＭＫ４、ＣＤＣ２／ＣＤＫ１（ｃｙｃＢ）、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ、ＣＳＫ、ＥｐｈＢ４キナーゼ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２（Ｐ４２ｍａｐｋ）、ＦＧＦＲ２キナーゼ、ＦＧＦＲ４キナーゼ、ＦＬＴ−１キナーゼ（ＶＥＧＦＲ１）、ＦＬＴ−３キナーゼ、Ｆｙｎキナーゼ、ＩＧＦ１Ｒキナーゼ、ＩＲＫ（ＩｎｓＲ）、ＪＮＫ２、ＫＤＲキナーゼ（ＶＥＧＦＲ２）、Ｌｃｋキナーゼ、Ｌｙｎキナーゼ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＫ１／ＭＡＰ２Ｋ１、ｐ３８ａキナーゼ、ｐ３８ｄキナーゼ、ｐ３８ｇキナーゼ、ＰＤＧＦＲｂキナーゼ、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣａ、ＰＫＣｂ１、ＰＫＣｂ２、ＰＫＣｇ、Ｒｅｔキナーゼ、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、Ｓｒｃキナーゼ、Ｓｙｋ、ＴＲＫＡのヒトオルソログと対比して、アッセイを実施した（表３）。阻害率（％）を、阻害率（％）＝１００×（１−（実験値−バックグラウンド値）／（高活性対照−バックグラウンド値））の式で求めた。
上記の表３は、１０μＭ濃度で実施例Ａ２およびＡ２４について得られた阻害率値を示している。この阻害データから、Ａｂｌ、ＣＳＫ、ＦＬＴ−３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｒｅｔ、ＴＲＫＡキナーゼなどの特定のキナーゼが、本発明の化合物によって阻害されることが明らかである。これらの活性が、上記の化合物にさらに治療的上の利点をもたらす場合がある。
選択された本発明の化合物の阻害活性を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる２８４種類のキナーゼ酵素のパネルとの対比で評価した。阻害率（％）を、阻害率（％）＝１００×（１−（実験値−バックグラウンド値）／（高活性対照−バックグラウンド値））の式で求めた。
上記の表４は、０．１μＭ濃度で実施例Ａ４２について得られた阻害率値を示している。２８４キナーゼのパネルから、０．１μＭで阻害率が５０％を超えた実施例だけを表４にあげておく。この阻害データから、Ａｂｌ、Ａｒｇ、ＡｕｒＡ、ＡｕｒＢ、ＦＧＦＲ３、ＴｒｋＡ、ＴＲＫＢキナーゼなどの特定のキナーゼが、本発明の化合物によって阻害されることが明らかである。これらの活性が、上記の化合物にさらに治療的上の利点をもたらす場合がある。
実施例Ｊ：本発明の化合物の癌細胞系データ
化合物重層の２４時間前に、９６ウェルのプレートに、乳癌細胞（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨＣＣ１９５４）、結腸癌細胞（ＳＷ６２０）、肺癌細胞（Ａ５４９）を、ヒト乳腺上皮初代細胞（ＨＭＥＣ）と一緒に播種した（細胞成長速度に応じてウェル毎に８０μｌあたり１０００〜４０００個）。化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、これを５０ｎＭ〜２５０μＭの範囲の濃度まで、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）含有ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）細胞成長培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）で希釈した。各濃度からのアリコート（２０μｌ）を９６ウェルのプレートで事前播種細胞８０μｌに重層し、最終濃度を１０ｎＭ〜５０μＭにした。細胞を５日間培養した上で、スルホローダミンＢアッセイ（ＳＲＢ）を実施して、化合物の細胞成長阻害活性を判断した。
スルホローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ，Ｏａｋｖｉｌｌｅ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａから購入）は、細胞タンパク質の塩基性アミノ酸に結合する水溶性染料である。よって、結合染料の比色測定によって、細胞数と関連する総タンパク質量の推定値が得られる。培地を穏やかに吸引除去し、ウェルあたり５０μｌの氷冷１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて、４℃で３０〜６０分間インキュベートすることにより、細胞をｉｎ ｓｉｔｕで固定する。プレートを水で５回洗浄し、５分間風乾させる。５０μｌの０．４％（ｗ／ｖ）ＳＲＢ溶液を１％（ｖ／ｖ）酢酸に入れたものを各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートして、染色反応を終了する。染色後、プレートを１％酢酸で４回洗浄して未結合の染料を除去した後、５分間風乾させる。ウェルあたり１００μｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ１０．５を用いて、染色を可溶化する。５７０ｎｍで吸光度を読み取る。
ＤＭＳＯ処理のみの細胞（１００％）と比較することで、相対成長阻害のパーセンテージ（％）を計算した。細胞毒性活性を持つ化合物についてはＧＩ５０を求めた。ＧＩ５０については、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて計算した。ＧＩ５０（成長阻害）は、細胞成長の５０％阻害を引き起こす化合物濃度である。
以下の表５では、管腔乳癌細胞系（ＭＣＦ−７）、２種の基底乳癌細胞系（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨＣＣ１９５４）、肺癌細胞系（Ａ５４９）、結腸癌細胞系（ＳＷ−６２０）、初代乳細胞（ＨＭＥＣ）に対する、いくつかの化合物例のＧＩ５０値の範囲を示す。例示された化合物では、管腔乳癌および基底乳癌細胞、肺癌および結腸癌の癌細胞に対して、成長阻害／細胞死滅活性の変動が認められた。通常、これらの化合物は、ＨＭＥＣによって示されるように、正常な細胞に対しては活性をわずかしか示さなかった。このＧＩ５０の範囲を、０．１μＭ以下の場合に「Ａ」、０．１μＭを超えて１μＭ以下の場合に「Ｂ」、１μＭを超えて１０μＭ以下の場合に「Ｃ」、１０μＭを超える場合に「Ｄ」と表記する。
上述したように試験した細胞系に加えて、選択された化合物を拡大パネルに対してアッセイした。これには、乳癌細胞系（Ｔ４７ Ｄ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＳ５７８Ｔ、ＢＴ４７４、ＳＫＢＲ３、ＨＣＣ１９５４）、肺癌細胞系（Ｈ３５８）、脳癌細胞系（Ａ１７２、Ｈｓ６８３、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ）、結腸癌細胞系（Ｃｏｌｏ ２０５、ＣＴ−１５、ＨＣＴ１１６＋／−、ＨＣＴ１１６＋／＋）、卵巣癌細胞系（ＯＶＣＡＲ−３、ＳＫ−ＯＶ−３、ＳＷ ６２６）、黒色腫細胞系（５１８Ａ２）、前立腺癌細胞系（ＰＣ−３）、不死化乳細胞系（１８４Ａ１）が含まれる。上述のスルホローダミンＢアッセイ（ＳＲＢ）を用いて、被験化合物を拡大パネルに対してアッセイした（表６）。このＧＩ５０の範囲を、０．１μＭ以下の場合に「Ａ」、０．１μＭを超えて１μＭ以下の場合に「Ｂ」、１μＭを超えて５０μＭ以下の場合に「Ｃ」、５０μＭを超える場合に「Ｄ」と表記する。
実施例Ｋ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ血管形成アッセイ
本発明の特定の化合物は、ＦＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＤｂｅｔａなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に対してミクロモル濃度活性およびサブミクロモル濃度活性を有した。これらのＲＴＫに対する活性は、腫瘍成長の減速および／又は腫瘍退縮と関連付けられた抗血管形成活性を生じ得るものである。本発明の化合物の抗血管形成作用を測定するために、後述するような血管形成アッセイで選択された実施例を試験した。実施例Ａ２３の化合物は、サブミクロモル濃度で抗血管形成作用を呈することに留意されたい（図１）。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１７３０）からＨＵＶ−ＥＣ−Ｃ細胞を得て、アッセイ用に初期継代培養で使用した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ血管形成アッセイキット（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を製造業者の推奨どおりに使用した。ＥＣＭａｔｒｉｘの氷冷混合物を予冷した９６ウェルのプレートに移した。マトリクス溶液の凝固後、（３７℃で＞１時間のインキュベーション）、８，０００個の細胞を（１００μＬのＥＧＭ−２中）適切な阻害剤濃度で混合し、各ウェルに蒔いた。臨床抗血管形成ステントを、本発明の化合物Ａ１３と対比させる陽性対照として用いた。３７℃で４時間のインキュベーション後、管形成を検査した。パターン認識と分岐点計数の２つの方法を使用して、血管形成の進行を定量化し、対照管計数のパーセンテージとして表した（図１）。
以上、本発明について、特にその実施形態を参照して図示および説明したが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細にさまざまな変更を加えてもよいことは、当業者であれば理解できよう。

Claims (13)

  1. 以下の構造式：

    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 以下の構造式：

    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の構造式：

    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 薬学的に許容されるキャリアと、請求項１〜３いずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
  5. 癌を有する被検体を治療するための請求項４記載の医薬組成物。
  6. 前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、肉腫、腫瘍随伴病変、骨肉腫、胚細胞腫、神経膠腫および中皮腫からなる群から選択される、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 前記癌が、肺癌、乳癌および結腸癌からなる群から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 前記癌が、基底サブタイプ乳癌又は管腔Ｂサブタイプ乳癌である、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 前記癌が、ＰＬＫ４を過剰発現する基底サブタイプ乳癌である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 前記癌が、ＥＲ、ＨＥＲ２およびＰＲ陰性乳癌である基底サブタイプ乳癌である、請求項７記載の医薬組成物。
  11. 前記癌が軟部組織癌であり、前記軟部組織癌が、線維肉腫、胃腸肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形性脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫および滑膜肉腫からなる群から選択される肉腫である、請求項５記載の医薬組成物。
  12. 前記癌がＨＰＶ関連癌であり、前記ＨＰＶ関連癌が、子宮頸癌、肛門生殖器癌、頭頚部癌又は口腔咽頭癌である、請求項５記載の医薬組成物。
  13. 癌を有する被検体を治療するための医薬の調製のための、請求項１〜３いずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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