CN112250614B - 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法 - Google Patents

3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112250614B
CN112250614B CN202011125496.7A CN202011125496A CN112250614B CN 112250614 B CN112250614 B CN 112250614B CN 202011125496 A CN202011125496 A CN 202011125496A CN 112250614 B CN112250614 B CN 112250614B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
indol
phenyl
spiro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011125496.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112250614A (zh
Inventor
徐小平
纪顺俊
张瑞英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou University
Original Assignee
Suzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou University filed Critical Suzhou University
Priority to CN202011125496.7A priority Critical patent/CN112250614B/zh
Priority to PCT/CN2020/123620 priority patent/WO2022082817A1/zh
Priority to US17/613,472 priority patent/US20220315533A1/en
Publication of CN112250614A publication Critical patent/CN112250614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112250614B publication Critical patent/CN112250614B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3‑螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法：在保护气氛和有机溶剂中，以3‑吲哚乙醇类化合物作为反应原料，在添加剂和有机碱的作用下于20‑60℃下反应，反应完全后得到了3‑螺三元环吲哚酮类化合物，其中，添加剂选自N‑溴代琥珀酰亚胺或N‑氯代琥珀酰亚胺。本发明的方法无需使用金属催化剂，在NBS或NCS的作用下一步合成3‑螺三元环吲哚酮衍生物，反应条件温和，操作简单安全，收率较高。

Description

3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法。
背景技术
螺环(3,3’-环丙烷)-2-吲哚酮整合了两个重要的药效基团，2-吲哚酮和环丙烷骨架，在药物研发和合成化学研究领域备受关注。该类螺环骨架存在于多种农药和医药分子中，包括抗艾滋病毒药物、肥胖抑制剂、肾上腺素激动剂、抗呼吸道合胞病毒化合物。此外，Carreira等人还证明了螺环[3,3’-环丙烷]吲哚酮是一种多功能的合成子(Angew.Chem.,Int.Ed.1999,111,3379-3381，J.Am.Chem.Soc.2005,127,11505-11515,J.Am.Chem.Soc.2002,124,14826-14827)，可以通过亚胺的扩环反应合成螺环[吡咯烷-3,3’-吲哚]环，进而制备天然产物中存在的多种生物碱。
目前，合成螺环(3,3’-环丙烷)-2-吲哚酮的方法存在的一些弊端如下：1)需要先将烷基链引入到底物中，再进行环化反应，该两步合成法很大程度上抑制了此类化合物的高效合成；2)反应底物涉及危险试剂，例如重氮化合物；3)需要使用到钯、银等贵金属盐，经济性差，投入成本高。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法，本发明的方法无需使用金属催化剂，在NBS或NCS的作用下一步合成3-螺三元环吲哚酮衍生物，反应条件温和，操作简单安全，收率较高。
本发明的目的是提供一种3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
在保护气氛和有机溶剂中，将式(I)或式(III)所示的化合物在添加剂和有机碱的作用下于20-60℃下反应，反应完全后得到式(II)或式(IV)所示的化合物，其中，所述添加剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；
反应路线分别如下，其中，式(I)不包括式(III)所示的情况：
Figure BDA0002733480180000021
其中，式(I)-(IV)中的R1选自氢、C1-C4烷基或卤素；R2选自氢、C1-C4烷基、苄基或苯基；Ar选自苯基、取代苯基或噻吩基，所述取代苯基上的取代基选自卤素、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基中的一种或几种；X选自氯或溴。
进一步地，有机碱选自三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、氢化钠(NaH)和三乙胺(Et3N)中的一种或几种。优选地，有机碱选自Et3N。
进一步地，式(I)或式(III)所示的化合物与添加剂的摩尔比为1:1-3，优选为1:2。
进一步地，有机溶剂为1,2-二氯乙烷、1,2-二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种。优选地，有机溶剂为乙腈(CH3CN)。
进一步地，R1选自氢、甲基或卤素。
进一步地，R2选自氢、甲基、苄基或苯基。
进一步地，Ar选自苯基、取代苯基或噻吩基；所述取代苯基上的取代基选自卤素、甲氧基或甲基。
进一步地，反应时间为6-15h。优选地，反应时间为8h。
进一步地，保护气氛选自氩气(Ar)、氧气(O2)和空气中的一种或几种。
进一步地，卤素选自氟、氯或溴。
优选地，添加剂为NBS。反应温度优选为25℃。
优选地，式(I)或式(III)所示的化合物选自2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(1)，1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(2)，1,1-双(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(3)，2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二对甲苯基-1-醇(4)，2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二(噻吩-2-基)乙烷-1-醇(5)，1,1-二苯基-2-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(6)，1,1-双(4-氟苯基)-2-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(7)，2-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二对甲苯基-1-醇(8)，2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(9)，2-(1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(10)，1,1-双(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(11)，2-(1H-吲哚-3-基)-1,1-二-间甲苯基-1-醇(12)，1,1-双(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(13)，2-(1H-吲哚-3-基)-1,1-二对甲苯基-1-醇(14)，2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(15)，2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(16)，2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(17)，2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(18)，2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(19)，2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(20)，2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(21)。以上各编号对应的具体结构式如下：
Figure BDA0002733480180000031
优选地，式(II)或式(IV)所示的化合物选自5'-溴-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(22)，5'-溴-2,2-双(4-氟苯基)-1'-甲基螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(23)，5'-溴-2,2-双(4-甲氧基苯基)-1'-甲基螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(24)，5'-溴-1'-甲基-2,2-二对甲苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(25)，5'-溴-1'-甲基-2-(噻吩-2-基)-2-(噻吩-3-基)螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(26)，1',2,2-三苯基螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(27)，2,2-双(4-氟苯基)-1'-苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(28)，1'-苯基-2,2-二对甲苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(29)，1'-苄基-5'-溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(30)，5'-氯-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(31)，5'-溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(32)，5'-溴-2,2-双(4-氟苯基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(33)，5'-溴-2,2-二对甲苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(34)，5'-溴-2,2-双(3-氟苯基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(35)，5'-溴-2,2-二-间甲苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(36)，5'-溴-6'-氯-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(37)，5',6'-二溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(38)，5'-溴-6'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(39)，5'-溴-7'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(40)，7'-溴-5'-氟-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(41)，7'-溴-5'-氯-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(42)，5',7'-二溴-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(43)。以上各编号对应的具体结构式如下：
Figure BDA0002733480180000041
Figure BDA0002733480180000051
进一步地，以上合成方法中还包括在反应结束后，经柱层析后得到式(II)或式(IV)所示的化合物的步骤。
以其中2-(1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)参与的反应为例，本发明的反应原理如下：
由于式(I)不包括式(III)所示的情况，即式(I)所示的化合物在C(5)无取代基团，此时在NBS的作用下，生成溴鎓离子中间体A，接着吲哚侧链的醇羟基亲核进攻吲哚2-位关环的同时吲哚苯环接受体系中Br+的亲电取代，得到中间体B，碱性环境中，中间体B脱掉一分子HBr获得芳构化中间体C。由于双苯基的存在，中间体C这种吲哚啉并呋喃骨架在体系中不稳定，极易发生C-O的断裂，实现氧原子的迁移，最终转化成稳定的式II所示的螺三元环产物；
Figure BDA0002733480180000052
而当C(5)被取代时，即采用式(III)所示的化合物为原料时，则经历与上述过程类似的反应历程，但是反应过程中，由于C(5)被取代，吲哚苯环接受体系中Br+的亲电取代时，亲电取代位发生在C(7)位，得到中间体E，随后最终得到7-溴代的目标产物IV：
Figure BDA0002733480180000053
本发明以3-吲哚乙醇类化合物作为反应原料，在添加剂NBS或NCS的作用下，在有机碱存在的碱性环境中，一锅法制备了3-螺三元环吲哚酮类化合物。借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
(1)利用一锅法同时实现了含两个重要的药效基团，2-吲哚酮和环丙烷骨架的螺环吲哚酮的制备，与之前的底物预官能化再环化方法相比，经济性和效率性都得到了提升；
(2)本发明的产物3-螺三元环吲哚酮衍生物的分子核心骨架可利用扩环反应合成螺环[吡咯烷-3，3’-吲哚]环，进而可以制备天然产物中存在的多种生物碱，提升了该类化合物在生物活性领域的潜在应用价值；
(3)本发明的产物3-螺三元环吲哚酮衍生物成功以良好的收率实现了克级的反应规模，为将来该类化合物的批量生产及广泛应用提供了良好的应用基础；
(4)本发明提供了一种更为安全，经济，高效的合成方法。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明中，所涉及的NBS、NCS和NIS的具体结构式如下，其他编号对应的化合物与说明书上文中的一致：
Figure BDA0002733480180000061
实施例1
5'-溴-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(22)的合成
称取0.2mmol 2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(编号(1)对应的化合物，0.0654g)，0.4mmol的NBS(0.0712g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0669g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.22–7.20(m,2H),7.19–7.16(m,6H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.59(s,1H),3.15(s,3H),2.58(d,J＝4.0Hz,1H),2.29(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为5'-溴-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为83％。
实施例2
1',2,2-三苯基螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(27)的合成
称取0.2mmol 1,1-二苯基-2-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-醇(编号(6)对应的化合物，0.0778g)，0.4mmol的NBS(0.0712g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0519g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.56–7.44(m,6H),7.43–7.35(m,3H),7.32–7.26(m,5H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.76(d,J＝8.0Hz,1H),2.80(d,J＝4.0Hz,1H),2.50(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为，1',2,2-三苯基螺环[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为66％。
实施例3
1'-苄基-5'-溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(30)的合成
称取0.2mmol 2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(编号(9)对应的化合物，0.0806g)，0.4mmol的NBS(0.0712g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0692g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.32(m,5H),7.32–7.30(m,2H),7.29(d,J＝4.0Hz,5H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(d,J＝16.0Hz,1H),4.85(d,J＝16.0Hz,1H),2.78(d,J＝4.0Hz,1H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为1'-苄基-5'-溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为72％。
实施例4
5'-氯-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(31)的合成
称取0.2mmol 2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(编号(1)对应的化合物，0.0654g)，0.4mmol的NCS(0.0532g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0421g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.28–7.24(m,4H),7.23(s,1H),7.21–7.20m,2H),7.18(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(t,J＝8.0Hz,1H),5.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.26(s,3H),2.64(d,J＝4.0Hz,1H),2.36(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为5'-氯-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为58％。
实施例5
5'-溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(32)的合成
称取0.2mmol2-(1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(编号(10)对应的化合物，0.0626g),0.4mmol的NBS(0.0712g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0601g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝9.08(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.28–7.24(m,7H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(s,1H),2.65(d,J＝4.0Hz,1H),2.40(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为5'-溴-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为77％。
实施例6
5',7'-二溴-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(43)的合成
称取0.2mmol 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(编号(21)对应的化合物，0.0506g)，0.4mmol的NBS(0.0712g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，得到0.0698g反应产物。
对上述反应产物进行表征，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(s,2H),7.31–7.21(m,5H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,1H),2.64(d,J＝4.0Hz,1H),2.43(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；根据表征数据可知，制得的反应产物为5',7'-二溴-1'-甲基-2,2-二苯基螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为73％。
对比例1
称取0.2mmol 2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,1-二苯基乙烷-1-醇(编号(1)对应的化合物，0.0654g)，0.4mmol的NIS(0.0900g)，于25mL的抽换气反应管中，进行三次抽换气，加入2mL的乙腈作溶剂，最后加入三乙胺(55.8微升)，室温下搅拌反应8小时；反应结束，反应液依次经过真空浓缩和柱层析分离(柱层析分离条件：固定相为200～300目硅胶粉，流动相为乙酸乙酯(A)和石油醚(B)，流动相变化程序(A:B)为1:6)，未分离出目标产物，说明采用NIS作为添加剂的产物的产率低下。
综上，本发明提供了一种基于3吲哚乙醇一锅法历经去芳构化五元环化/脱卤化氢芳构化/分子内的氧迁移协同缩环等高效串联过程的反应模式，构建了一系列具有潜在生物活性的螺环吲哚酮骨架衍生物。该反应原料简单易得，条件温和，避免了金属催化剂的使用，底物普适性良好，具有优良的原子经济性。该产物分子核心骨架，可利用扩环反应合成螺环[吡咯烷-3，3’-吲哚]环，进而可以制备天然产物中存在的多种生物碱，提升了该类化合物在生物活性领域的潜在应用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在保护气氛和有机溶剂中，将式(I)或式(III)所示的化合物在添加剂和有机碱的作用下于20-60℃下反应，反应完全后得到式(II)或式(IV)所示的化合物，其中，所述添加剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；
反应路线分别如下，其中，式(I)不包括式(III)所示的情况：
Figure FDA0003338001080000011
其中，式(I)-(II)中的R1选自氢、C1-C4烷基、卤素；R2选自氢、C1-C4烷基、苄基或苯基；Ar选自苯基、取代苯基或噻吩基，所述取代苯基上的取代基选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一种或几种；X选自氯或溴；
式(III)-(IV)中的R1选自C1-C4烷基、卤素；R2选自氢、C1-C4烷基、苄基或苯基；Ar选自苯基、取代苯基或噻吩基，所述取代苯基上的取代基选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一种或几种；X选自氯或溴。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠和三乙胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(I)或式(III)所示的化合物与添加剂的摩尔比为1:1-3。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、1,2-二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和乙腈中的一种或几种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于：R1选自氢、甲基或卤素。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于：R2选自氢、甲基、苄基或苯基。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于：Ar选自苯基、取代苯基或噻吩基；所述取代苯基上的取代基选自卤素、甲氧基或甲基。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应时间为6-15h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述保护气氛选自氩气、氧气和空气中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述卤素选自氟、氯或溴。
CN202011125496.7A 2020-10-20 2020-10-20 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法 Active CN112250614B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011125496.7A CN112250614B (zh) 2020-10-20 2020-10-20 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法
PCT/CN2020/123620 WO2022082817A1 (zh) 2020-10-20 2020-10-26 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法
US17/613,472 US20220315533A1 (en) 2020-10-20 2020-10-26 Method for synthesizing 3-spiro three-membered ring indolinone derivative

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011125496.7A CN112250614B (zh) 2020-10-20 2020-10-20 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112250614A CN112250614A (zh) 2021-01-22
CN112250614B true CN112250614B (zh) 2022-02-01

Family

ID=74245579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011125496.7A Active CN112250614B (zh) 2020-10-20 2020-10-20 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20220315533A1 (zh)
CN (1) CN112250614B (zh)
WO (1) WO2022082817A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2756568C (en) * 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
CN102892766B (zh) * 2010-04-06 2015-05-20 大学健康网络 激酶抑制剂和用其治疗癌症的方法
CN108276324B (zh) * 2018-03-27 2020-04-10 苏州大学 含2-二芳基甲基吲哚骨架的双芳基砜化合物的合成方法
CN109608456B (zh) * 2019-01-17 2020-05-29 苏州大学 一种喹哚啉衍生物的合成方法
CN109776381B (zh) * 2019-02-26 2020-07-24 华中科技大学 一种水相中螺环吲哚酮类化合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022082817A1 (zh) 2022-04-28
CN112250614A (zh) 2021-01-22
US20220315533A1 (en) 2022-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhou et al. Rhodium (III)‐Catalyzed C‐H Activation of Benzoylacetonitriles and Cyclization with Sulfoxonium Ylides to Naphthols
CN110437238B (zh) 一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用
CN112645958B (zh) 一种手性螺环吡唑啉酮化合物及制备方法
Jin et al. A copper-catalyzed tandem reaction for the construction of coumarin fused 9 H-pyrrolo [1, 2-a] indoles
Zhou et al. Harnessing sunlight without a photosensitizer for highly efficient consecutive [3+ 2]/[4+ 2] annulation to synthesize fused benzobicyclic skeletons
CN115093410A (zh) 一种β-咔啉类化合物的制备方法
Chen et al. Cascade reaction synthesis of multisubstituted bicyclic pyridone derivatives
CN113105468B (zh) 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用
CN108329324B (zh) 一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法
Cao et al. Oxidant‐Mediated Nitrogenation and Recyclization of Imidazo [1, 2‐a] pyridines with Sodium Azide: Synthesis of 4H‐Pyrido [1, 2‐a][1, 3, 5] triazin‐4‐ones
CN112250614B (zh) 3-螺三元环吲哚酮衍生物的合成方法
Kumar Saini et al. Catalytic Cycloisomerization of Enyne Diesters Derived From 2‐Propargyloxyarylaldehydes
CN107868087B (zh) 一种制备吡咯并吲哚类衍生物的方法
CN108658885B (zh) 一种2,4二芳基恶唑的合成方法
CN112480129B (zh) 一种含胍基结构单元的多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用
Ma et al. A concise and practical stereoselective synthesis of ipragliflozin L-proline
CN111285881A (zh) 一种噻吩并[3,4-b]吲哚衍生物及其合成方法
Zhou et al. Facile Synthesis of 4-Perfluoroalkylated 2H-Pyran-2-ones Bearing Indole Skeleton via a Base-Promoted Cascade Process
CN110078749B (zh) 3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物及应用
CN108586495B (zh) 一种二氟代c2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法
CN108276420B (zh) 一种8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物及其合成方法
CN107522645A (zh) 一种制备多取代吡咯类化合物的方法
Romaniszyn et al. Asymmetric vinylogous Michael addition of 5-substituted-furan-2 (3 H)-ones to an α, β-unsaturated-γ-lactam
Bhoite et al. AgNO3‐Catalysed Intramolecular Cyclization: Access to Functionalized Cyclopentanones and Spiro‐Cyclopentanones
CN110041355B (zh) 一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant