CN110041355B - 一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法 - Google Patents
一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂*类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种硼取代的手性二苯并‑1,4‑氮杂
类化合物的方法，在金属盐与手性配体催化下，以联烯、硼试剂、七元环状亚胺为原料一步合成目标产物。本发明可以较高的收率、非对映选择性以及对映选择性的合成硼取代的手性二苯并‑1,4‑氮杂
Description
技术领域
本发明总体涉及化学合成领域，具体涉及一种通过铜催化的不对称联烯双官能化反应合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂
类化合物的新方法。
背景技术
二苯并-1,4-氮杂
类是一种重要的药效基团，这种结构存在于众多天然化合物中，因此在制药工业和药物化学中引起了广泛关注。许多抗抑郁药物，抗组织胺类药物，孕酮受体激动剂等药物均含有该药效基团[(a)J.M.Klunder,K.D.Hargrave,M.West,E.Cullen,K.Pal,M.L.Behnke,S.R.Kapadia,D.W.McNeil,J.C.Wu,G.C.Chow and J.Adams,J.Med.Chem.,1992,35,1887；(b)A.Hadou,A.Hamid,H.Mathouet,M.-F.
and A.
Heterocycles 2008,76,1017.(c)P.P.M.A.Dols,B.J.B.Folmer,H.Hamersma,C.W.Kuil,H.Lucas,L.Ollero,J.B.M.Rewinkel and P.H.H.Hermkens,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,1461.]。而有机硼化物的获取方法已成为现代合成有机化学的核心课题，其碳硼键可用于形成碳碳键以及引入羟基等高转换价值的官能团。因此，在化合物中引入含硼官能团对于该化合物的进一步改造具有重要的意义。[(a)Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457.(b)Miyaura,N.Top.Curr.Chem.2002,219,11.(c)Molander,G.A.；Ellis,N.Acc.Chem.Res.2007,40,275.(d)Boronic Acids；Hall,D.G.,Ed.；Wiley-VCH:Weinheim,2011.]
尽管硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂
类化合物非常重要，但制备手性的二苯并-1,4-氮杂
类化合物的方法较少，并且硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂
类化合物至今仍未被合成[(a)Y.-Q.Wang and Y.-Y.Ren,Chinese J.Catal.2015,36,93；(b)Y.-Y.Ren,Y.-Q.Wang and S.Liu,J.Org.Chem.2014,79,11759.]。到目前为止，与该化合物相关的的合成仅仅报道两例第一例是在醋酸银和手性磷酸的催化下，把二苯并-1,4-氮杂
和炔发生不对称的炔基化第二例是铱催化下的二苯并-1,4-氮杂
的不对称氢化[(a)Y.-Y.Ren,Y.-Q.Wang and S.Liu,J.Org.Chem.2014,79,11759.(b)K.Gao,C.-Bi.Yu,Y.-G.Zhou andX.Zhang,Chem.Commun.2011,47,7845；]。因此，发展高效的合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂
类化合物的方法将提高此类药物活性结构的多样性，对药物发现、合成起到推动作用，具有重要的科学和社会价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种铜催化的富电联烯、七元环状亚胺以及含硼化合物发生三组分反应来合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂
类化合物。本方法具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂
类化合物的方法，在碱添加剂、金属盐和手性配体的存在下，利用七元环状亚胺来捕获烯丙基硼铜中间体，具体步骤为：
在惰性气体保护下，将铜盐与手性配体，碱添加剂，在反应介质中搅拌，后在惰性气体保护下加入含硼化合物搅拌，最后再在惰性气体保护下加入七元环状亚胺和联烯进行反应。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂
类化合物。
所述铜盐与七元环状亚胺的摩尔比为0.01:1-10:1。
所述手性配体与七元环状亚胺的摩尔比为0.01:1-10:1。
所述碱添加剂与七元环状亚胺的摩尔比为0.1:1-10:1。
所述联烯与七元环状亚胺的摩尔比为1:1-10:1。
所述含硼化合物与七元环状亚胺的摩尔比为1:1-10:1。
所述的反应介质至少为四氢呋喃，乙醚，甲苯，1,4-二氧六环，三氟甲苯，1，2-二氯乙烷中的一种。优选反应介质为三氟甲苯。
所述手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂
类化合物至少具有以下结构：
I和II互为对映异构体,式中:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7为C1-C40的烷基，C3-C12的环烷基，带有取代基的C3-C12环烷基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，C1-C10的烷基并环结构；X为氧、硫或碳。R8为吸电子基团，如烷氧酰基、氨酰基、氰基、三氟甲基等。
所述的联烯至少具有以下结构：
R1、R2、R3、R4与I、II中的R1、R2、R3、R4相同；
所述的七元环状亚胺至少具有以下结构：
R5、R6、X、R8与I、II中的R5、R6、X、R8相同；
所述的含硼化合物至少具有以下结构：
R7与I、II中的R7相同
所述铜盐为无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的一种。
所述手性配体至少具有以下结构之一：
R9为C1-C10内的烷基，C3-C8内的环烷基，苯基及取代苯基，或苄基及取代苄基；R10、R11为C1-C10内的烷基、烷氧基，C3-C8内的环烷基，取代或非取代的芳香基团；R12为含有手性结构的下列基团：C1-C10内的烷基，C3-C8内的环烷基，苯基或取代的苯基，苄基或取代苄基。
所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱,如三乙胺、DBU、K3PO4、K2CO3、Cs2C03、Na2CO3、t-BuONa、t-BuOLi以及t-BuOK。优选为t-BuOK。
所述的反应温度为：-80～200℃；优选为25℃。
反应时间为：5min～100h；优选为12小时。
本发明的方程式为：
本发明以联烯、联二硼酸酯、七元环状亚胺为原料，采用铜盐和手性P,N-(或P,P-、卡宾)配体原位生成的金属络合物为催化剂，一锅法合成手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂
类化合物，具有以下优点:
1、原料、手性催化剂廉价易得，反应操作简单，可以有效节省人力、物理成本，且操作简单可有效减少后处理废物的产生。
2、反应活性好、立体选择性高。铜盐与手性P,N-(或P,P-、卡宾)配体原位生成的金属络合物与联二硼酸酯、联烯生成手性有机金属中间体，其可有效控制最后一步对七元环状亚胺亲核加成反应的立体选择性，从而高立体选择性的得到目标产物(最高达到>20:1的非对映选择性(I:II)以及96％ee值的对映选择性(I))。
3、该发明得到的目标产物含有双键和硼官能团，可以方便通过Suzuki偶联、双键的官能化反应等对其进行衍生化，得到结构多样化的手性二苯并-1,4-氮杂
类衍生物，对药物发现具有重要意义。
附图说明
图1是实施例1制备的(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1的核磁共振氢谱；
图2是实施例1制备的(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1的核磁共振碳谱；
图3是实施例11制备的(S)-11-((R)-1-(4-溴苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-2的核磁共振氢谱；
图4是实施例11制备的(S)-11-((R)-1-(4-溴苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-2的核磁共振碳谱；
图5是实施例12制备的(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-(对甲苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-3的核磁共振氢谱；
图6是实施例12制备的(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-(对甲苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-3的核磁共振碳谱；
图7是实施例13制备的(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-4的核磁共振氢谱；
图8是实施例13制备的(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-4的核磁共振碳谱；
图9是实施例14制备的((S)-7-氯-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-5的核磁共振氢谱；
图10是实施例14制备的((S)-7-氯-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-5的核磁共振碳谱；
图11是实施例15制备的(S)-7-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-6的核磁共振氢谱；
图12是实施例15制备的(S)-7-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-6的核磁共振碳谱；
图13是实施例16制备的((S)-8-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-7的核磁共振氢谱；
图14是实施例16制备的((S)-8-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-7的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述,但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过300M核磁共振仪测定,高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
CuCl和L-1-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
首先，把史莱克管中抽换气三次后，加入CuCl(0.02mmol,10mol％)，配体L-1-1(0.024mmol,12mol％)，t-BuOK(0.2mmol,1eq.)和三氟甲苯(1ml)，常温下搅拌1h。再在氩气保护下把双联频哪醇硼酸酯V-1(0.22mmol,1.1eq.)溶于三氟甲苯(0.5ml)中，加入上述反应体系，继续常温搅拌半小时。最后再在氩气保护下把亚胺IV-1(0.2mmol，1eq.)和联烯III-1(0.3mmol，1.5eq.)溶于0.5ml三氟甲苯中，加入上述反应体系，25℃反应12h。反应完毕,减压旋蒸至约0.5毫升,硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10:1),减压浓缩,真空干燥,得到化合物I-1,白色固体,75％收率，88％的ee值；
(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图1、图2所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.23–7.17(m,2H),7.18–7.10(m,5H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.90–6.78(m,1H),6.82–6.72(m,2H),6.67(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.49(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.93(d,J＝3.0Hz,1H),5.79(d,J＝3.0Hz,1H),5.04(d,J＝11.3Hz,1H),4.62–4.48(m,2H),1.34(d,J＝4.3Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.6,143.1,142.7,137.1,132.4(d,J＝4.3Hz),129.0,128.2,127.8(d,J＝5.7Hz),125.7,123.8,123.2,121.2,120.5,118.0(d,J＝6.2Hz),83.4,60.6,57.6,24.5。HPLC(DAICEL CHIRALPAK IA,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝6.5min,tR(minor)＝7.5min.
L-1-1,III-1,IV-1,V-1的结构式如下：
实施例2
L-1-2作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-1-2替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，95％收率，72％ee值。
L-1-2，I-1的结构式如下：
实施例3
L-3-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-3-1替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，55％收率，96％ee值。
L-3-1，I-1的结构式如下：
实施例4
L-4-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-4-1替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，60％收率，66％ee值。
L-4-1，I-1的结构式如下：
实施例5
L-5-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-5-1替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，80％收率，15％ee值。
L-5-1，I-1的结构式如下：
实施例6
用六氟磷酸四乙腈亚铜和L-1-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的CuCl用六氟磷酸四乙腈亚铜替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，71％收率，82％ee值。
实施例7
用三氟甲磺酸亚铜和L-1-1作为催化剂催化反应，生成产物(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的CuCl用六氟磷酸四乙腈亚铜替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，65％收率，80％ee值。
实施例8
用t-BuONa作为碱制备(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的t-BuOK用t-BuONa替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，57％收率，87％ee值。
实施例9
用KOMe作为碱制备(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的t-BuOK用KOMe替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，59％收率，86％ee值。
实施例10
在-10摄氏度下制备(S)-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-1。
将实施例1中的反应温度改为-10摄氏度，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，52％收率，88％ee值。
实施例11
用联烯III-2作为底物制备(S)-11-((R)-1-(4-溴苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-2。
将实施例1中的联烯III-1用联烯III-2替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-2，76％收率，88％ee值。
(S)-11-((R)-1-(4-溴苯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-2的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32–7.21(m,2H),7.16–7.00(m,5H),6.90–6.77(m,2H),6.77–6.71(m,1H),6.67(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.47(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.92(d,J＝2.9Hz,1H),5.76(d,J＝2.9Hz,1H),4.95(d,J＝11.3Hz,1H),4.53(d,J＝11.2Hz,1H),4.45(s,1H),1.31(d,J＝2.6Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.6,143.0,141.8,136.8,132.8,132.0,130.8,129.5,128.9,128.4,123.9,123.4,121.2,120.6,119.5,118.1,118.0,83.5,60.5,57.0,24.4.HPLC(DAICEL CHIRALPAK IE.,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝6.9min,tR(minor)＝7.3min.
III-2，I-2的结构为:
实施例12
用联烯III-3作为底物制备(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-(对甲苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-3。
将实施例1中的联烯III-1用联烯III-3替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-3，57％收率，88％ee值。
(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-(对甲苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-3的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图5、图6所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.16–7.04(m,5H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),6.85–6.75(m,3H),6.65(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.47(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.88(d,J＝3.0Hz,1H),5.75(d,J＝3.0Hz,1H),5.04(d,J＝11.3Hz,1H),4.66–4.42(m,2H),2.22(s,3H),1.32(d,J＝3.9Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.6,143.1,139.7,137.1,135.1,132.5,132.2,128.9,128.5,128.1,127.5,123.8,123.2,121.1,120.5,118.0,117.8,83.3,60.4,57.2,24.4,20.6.HPLC(DAICEL CHIRALPAK IE,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝5.4min,tR(minor)＝7.0min.
III-3，I-3的结构为:
实施例13
用联烯III-4作为底物制备(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-4。
将实施例1中的联烯III-1用联烯III-4替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-4，65％收率，83％ee值。
(S)-11-((R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-4的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(dd,J＝4.9,1.3Hz,3H),6.92–6.74(m,2H),6.74–6.62(m,2H),6.48(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.95(d,J＝2.9Hz,1H),5.79(d,J＝2.9Hz,1H),4.98(d,J＝11.2Hz,1H),4.65(d,J＝11.2Hz,1H),4.48(s,1H),1.32(d,J＝3.2Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.6,146.8,143.0,136.7,133.3,131.8,128.9,128.5,128.0,124.7(d,J＝3.9Hz),124.0,123.4,121.3,120.7,118.1,118.0,83.5,60.6,57.5,29.4,24.4.HPLC(DAICEL CHIRALPAK IE,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝5.9min,tR(minor)＝7.4min.
III-4，I-4的结构为:
实施例14
用亚胺IV-2作为底物制备(S)-7-氯-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-5。
将实施例1中的亚胺IV-1用联烯IV-2替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-5，68％收率，80％ee值。
((S)-7-氯-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-5的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.20–7.03(m,8H),6.92–6.66(m,3H),6.39(d,J＝8.5Hz,1H),5.92(d,J＝3.0Hz,1H),5.78(d,J＝3.0Hz,1H),5.01(d,J＝11.3Hz,1H),4.70–4.33(m,2H),1.33(d,J＝5.0Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.1,143.1,142.4,135.9,132.5,132.1,129.0,128.3,127.9,127.7,125.8,123.7,123.5,121.6,121.3,120.5,118.6,83.4,60.5,57.6,24.4.HPLC(DAICEL CHIRALPAK IE,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝7.3min,tR(minor)＝9.0min.
IV-2，I-5的结构为:
实施例15
用亚胺IV-3作为底物制备(S)-7-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-6。
将实施例1中的亚胺IV-1用联烯IV-3替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-6，42％收率，85％ee值。
(S)-7-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-6的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图11、图12所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21–7.16(m,2H),7.16–7.01(m,5H),6.95(d,J＝1.9Hz,1H),6.85–6.71(m,2H),6.64(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(d,J＝3.0Hz,1H),5.76(d,J＝3.0Hz,1H),5.00(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(d,J＝11.3Hz,1H),4.39(s,1H),2.24(s,3H),1.32(d,J＝4.3Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.6,142.9,142.7,134.2,132.3,129.0,128.1,127.7,125.6,124.3,123.1,121.5,120.5,118.2,83.3,60.7,57.4,24.4,19.9.HPLC(DAICEL CHIRALPAK IE,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝6.5min,tR(minor)＝8.4min.
IV-3，I-6的结构为:
实施例16
用亚胺IV-4作为底物制备(S)-8-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-7。
将实施例1中的亚胺IV-1用联烯IV-4替代，其余同实施例1。反应得到化合物I-7，58％收率，83％ee值。
((S)-8-甲基-11-((R)-1-苯基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基)-10,11-二氢二苯并[b，f][1,4]氧氮杂
I-7的核磁共振氢谱，核磁共振碳谱分别如图13、图14所示：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.23–7.15(m,2H),7.15–6.93(m,6H),6.79–6.71(m,2H),6.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.93(d,J＝3.0Hz,1H),5.80(d,J＝3.0Hz,1H),5.02(d,J＝11.3Hz,1H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.46–4.39(m,1H),2.18(s,3H),1.32(d,J＝4.2Hz,12H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 156.8,142.7,141.1,136.6,133.3,132.3,132.2,128.9,128.1,127.7,125.6,123.2,120.9,120.4,118.5,118.2,83.3,60.4,57.5,24.4,20.3.HPLC(DAICEL CHIRALPAK IE,isopropanol/hexane＝1/99,1.0ml/min,detector 254nm),tR(major)＝6.4min,tR(minor)＝8.1min.
IV-4，I-7的结构为:
Claims (1)
1.一种合成硼取代的手性二苯并-1,4-氮杂
类化合物的方法，其特征在于：在金属盐/手性配体的络合物催化下，以联烯、含硼化合物及七元环状亚胺为原料，发生三组分串联反应，高立体选择性地得到目标产物I；
所述金属盐为氯化亚铜；
所述手性配体为L-3-1或L-4-1，结构式如下：
所述联烯具有以下结构式:
所述七元环状亚胺具有以下结构式：
所述含硼化合物具有以下结构式：
所述目标产物I具有以下结构式：
具体步骤为：
在惰性气体保护下，将铜盐与手性配体，碱添加剂，在反应介质中搅拌，然后在惰性气体保护下加入含硼化合物搅拌，最后再在惰性气体保护下加入七元环状亚胺和联烯进行反应；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性的硼取代二苯并-1,4-氮杂
类化合物；反应温度为：25℃，反应时间为：5min～100h；
所述铜盐与七元环状亚胺的摩尔比为0.01:1-10:1；
所述手性配体与七元环状亚胺的摩尔比为0.01:1-10:1；
所述碱添加剂与七元环状亚胺的摩尔比为0.1:1-10:1；
所述联烯与七元环状亚胺的摩尔比为1:1-10:1；
所述含硼化合物与七元环状亚胺的摩尔比为1:1-10:1；
所述的反应介质为四氢呋喃，乙醚，甲苯，1,4-二氧六环，三氟甲苯，1，2-二氯乙烷中的一种。
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| CN106631740A (zh) * | 2016-11-17 | 2017-05-10 | 浙江大学 | 一种高非对映选择性的环戊‑2‑烯酮‑4‑醇化合物及其制备方法 |
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| "Catalytic diastereo- and enantioselective additions of versatile allyl groups to N–H ketimines";Hwanjong Jang,et al.;《NATURE CHEMISTRY》;20170717;第9卷;第1269-1275页 * |
| "Enantioselective Generation of Adjacent Stereocenters in a Copper-Catalyzed Three-Component Coupling of Imines, Allenes, and Diboranes";Kay Yeung,et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20160819;第55卷;第11912-11916页 * |
| Kay Yeung,et al.."Enantioselective Generation of Adjacent Stereocenters in a Copper-Catalyzed Three-Component Coupling of Imines, Allenes, and Diboranes".《Angew. Chem. Int. Ed.》.2016,第55卷第11912-11916页. * |
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