CN111825509A - 一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性3,4,4‑三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，主要由5‑取代‑2(3H)‑呋喃酮类化合物和乙炔基噁唑烷酮类化合物通过不对称[3+2]串联环化反应合成一系列手性3,4,4‑三取代吡咯烷酮类化合物的方法。该方法采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性吡啶双噁唑啉配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性3,4,4‑三取代吡咯烷酮类化合物，其对映体过量百分数高达97％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由5-取代-2(3H)-呋喃酮类化合物和乙炔基噁唑烷酮类化合物通过不对称[3+2]串联环化反应合成手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的方法。
背景技术
吡咯烷酮类杂环化合物是含氮杂环化合物中一个重要的结构单元，具有多样的生物活性与药理活性，例如抗癌、抗菌、消炎、止痛、杀虫等作用，此外，吡咯烷酮结构还广泛存在于各种天然产物及具有生物活性的药物分子中。[(a)E.J.Corey,W.-D.Z.Li,Chem.Pharm.Bull.1999,47,1.(b)K.Nishimura,Y.Hitotsuyanagi,N.Sugeta,H.Fukaya,Y.Aoyagi,T.Hasuda,T.Kinoshita,K.Takeya,J.Nat.Prod.2007,70,758.(c)R.A.Shenvi,E.J.Corey,J.Am.Chem.Soc.2009,131,5746.(d)A.R.Carroll,T.Arumugan,J.Redburn,A.Ngo,G.P.Guymer,P.I.Forster,R.J.Quinn,J.Nat.Prod.2010,73,988.(e)T.-h.Fu,W.T.McElroy,M.Shamszad,S.F.Martin,Org.Lett.2012,14,3834.]因此，该类化合物的合成一直受到科研工作者们的广泛关注，也是有机合成领域的热点之一。这类化合物合成常用的经典方法有：丁二酰亚胺电解法、γ-内酯氨解法(Reppe法)、顺丁烯二酸酐氢化氨解法、丙烯腈法以及γ-氨基酸脱水环化法等。但是这些方法局限性较大，反应条件基本都十分苛刻，无法实现多取代吡咯烷酮的合成，在药物开发、天然产物合成等领域应用有非常大的局限性。对于含有手性中心特别是含有季碳手性中心的吡咯烷酮结构的高效高对映选择性合成，一直是有机合成中的难点之一。而该类手性化合物通常的合成方法是将手性中心预先引入到底物中，再进行吡咯烷酮骨架结构的制备，其过程冗杂，步骤经济性低。发展高效的不对称合成方法一步构建含有手性中心的吡咯烷酮结构也因此受到重视。如：(1)可以通过直接氢化或氢化接力环化的方法来合成手性吡咯烷酮化合物。2006年，Krische等通过铑催化分子内醛基与炔酮氢化环化反应，以较好的对映选择性得到了4-位带有手性中心的吡咯烷酮(J.U.Rhee,M.J.Krische,J.Am.Chem.Soc.2006,128,10674.)。随后Zhang和Liu等人利用亚膦酰胺配体在铱催化条件下直接氢化还原β，γ-不饱和γ-内酰胺，成功合成5-位带有手性中心的吡咯烷酮结构(Q.Yuan,D.Liu,W.Zhang,Org.Lett.2017,19,1144.)。(2)而随着有机合成方法学的不断发展，C-H键活化作为简洁高效的合成方法被广泛应用于有机合成化学中，而通过不对称C-H键活化来合成手性吡咯烷酮骨架也是一个被广泛应用的合成方法。如：Shibata等人报道了通过手性铱催化剂催化的不对称sp3C-H烷基化来合成手性吡咯烷酮结构。(Y.Tahara,M.Michino,M.Ito,K.S.Kanyiva,T.Shibata,Chem.Commun.2015,51,16660.)。随后Chang等人报道了通过以手性二胺为配体的铱催化1,4-二氧-2-噁唑-5-酮的分子内不对称C-H键插入，成功构建5-取代的手性吡咯烷酮结构。该法原子利用率较高，步骤经济性好，但是该法由于是分子内反应，因此对于底物有一定的限制(Y.Park,S.Chang,Nat.Catal.2019,2,219。)。(3)其他方法如CpRu(I)催化不对称烯丙基取代也可以合成手性吡咯烷酮结构。2012年，Kitamura等利用CpRu(I)作为催化剂，以含有轴手性的吡啶作为配体，通过分子内烯丙基取代反应构建了含有手性季碳中心的吡咯烷酮结构，不过其对映体过量只有86％。(T.Seki,S.Tanaka,M.Kitamura,Org.Lett.2012,14,608.)。随后，Okamura和Onitsuka等人报道了通过面手性CpRu络合物催化烯丙基氯与α溴代酰胺，以较好的收率及对映选择性构建含有双手性中心的吡咯烷酮结构(N.Kanbayashi,K.Takenaka,T.-A.Okamura,K.Onitsuka,Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,4897.)。而上述方法中，关于合成含有季碳的光学活性吡咯烷酮结构却鲜有报道，因此开发新型的手性吡咯烷酮特别是含有手性季碳中心的吡咯烷酮结构具有十分重要的实际意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过铜催化的5-取代-2(3H)-呋喃类与乙炔基噁唑烷酮类化合物通过不对称[3+2]串联环化反应合成手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。
本发明提供了一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，在碱添加剂的存在下，以手性铜催化剂催化5-取代-2(3H)-呋喃类化合物与乙炔基噁唑烷酮类化合物通过不对称[3+2]串联环化反应来合成手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物。
具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性吡啶双噁唑啉-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的制备：将乙炔基噁唑烷酮类化合物、5-取代-2(3H)-呋喃类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中进行催化反应，-10℃下搅拌反应24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
步骤(2)中所述手性铜催化剂与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为0.01～100％:1，
所述碱添加剂与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述5-取代-2(3H)-呋喃类化合物与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为1～5:1。
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
所述手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2，R3为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；C1～C10的烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷基磺酰基、C1～C10烷基磷酰基，苯甲酰基及取代苯甲酰基、苯氧羰基及取代苯氧羰基、苯磺酰基及取代苯磺酰基或苯基磷酰基及取代苯基磷酰基中的一种或两种以上。
所述5-取代-2(3H)-呋喃类化合物具有以下结构：
式中：R3为与结构式I、II中R3相同基团。
所述乙炔基噁唑烷酮类化合物具有以下结构：
式中：R1、R2为与结构式I、II中R1、R2相同基团。
所述铜盐为各种二价铜盐如Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2和各种一价铜盐如CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4，优选为Cu(OAc)2·H2O、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(OTf)2。
所述手性吡啶双噁唑啉配体具有以下结构特征：
式中：R4，R5，R6，R7为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
所述所述的碱添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为iPr2NEt、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、Cy2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4中的一种或两种以上，优选iPr2NEt、Cy2NEt或Et3N。
所述的催化反应条件优选为：
温度：-10℃；
反应介质：甲醇/二氯甲烷；
压力：常压；
时间：24小时。
所述手性铜催化剂与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比优选为1～10％:1，
所述碱添加剂与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比优选为1.2:1；
所述5-取代-2(3H)-呋喃类化合物与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比优选为3:1。
本发明的反应方程式为：
本发明具有以下优点：
1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。
2、起始原料廉价易得。
3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。
4、相比于传统方法，该方法可以方便地合成各种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-丙酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-1的核磁共振氢谱；
图2为实施例1制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-丙酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-1的核磁共振碳谱；
图3为实施例11制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-丙酰基)-4-乙炔基-4-(4-甲基苯基)吡咯烷Ⅱ-2的核磁共振氢谱；
图4为实施例11制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-丙酰基)-4-乙炔基-4-(4-甲基苯基)吡咯烷的核磁共振碳谱；
图5为实施例12制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-苯乙酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-3的核磁共振氢谱；
图6为实施例12制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-苯乙酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-3的核磁共振碳谱；
图7为实施例13制备的N-对甲苯磺酰基-3-(4-氯苯甲酰亚甲基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-4的核磁共振氢谱；
图8为实施例13制备的N-对甲苯磺酰基-3-(4-氯苯甲酰亚甲基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-4的核磁共振碳谱；
图9为实施例15制备的N-对甲苯磺酰基-3-(4-甲基苯甲酰亚甲基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-5的核磁共振氢谱；
图10为实施例15制备的N-对甲苯磺酰基-3-(4-甲基苯甲酰亚甲基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-5的核磁共振碳谱；
图11为实施例16制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-丁酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-6的核磁共振氢谱；
图12为实施例16制备的N-对甲苯磺酰基-3-(2-丁酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-6的核磁共振碳谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker400核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
Cu(OTf)2和L-1-1络合作为催化剂催化反应，生成手性N-对甲苯磺酰基-3-(2-丙酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷I-1。
向反应管中加入金属前体Cu(OTf)2(0.010mmol，5mol％)及手性配体L-1-1(0.020mmol，10mol％)，氮气保护下加入1.0mL无水甲醇，60℃搅拌1小时。然后将反应管移至-10℃的恒温反应冷冻机中，将乙炔基噁唑烷酮Ⅳ-1(0.2mmol，1.0equiv)，5-甲基-2(3H)-呋喃Ⅲ-1(0.6mmol，3.0equiv)和Cy2NMe(0.24mmol，1.2equiv)溶于2.0mL无水甲醇与无水二氯甲烷体积比为1:1的混合溶液中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-10℃搅拌反应24h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得红褐色油状物，90％收率，97％ee，dr>25:1。产物I-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.14(m,5H),4.27(d,J＝10.4Hz,1H),4.19(d,J＝10.4Hz,1H),3.77(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.50(s,1H),2.40(s,3H),2.34(dd,J＝17.9,7.2Hz,1H),2.01(dd,J＝17.9,5.0Hz,1H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.2,171.7,145.6,137.9,134.5,129.8,128.9,128.2,128.1,126.0,83.7,74.3,57.8,50.5,42.7,39.2,30.1,21.6.HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,220nm,40℃):tR(major)＝16.4min,tR(minor)＝26.5min。
Ⅲ-1，Ⅳ-1，I-1，L-1-1的结构式如下：
实施例2
L-1-2作为配体反应生成产物I-1
将实施例1中的配体L-1-1用配体L-1-2代替，溶剂为无水甲醇，其余同实施例1。反应得到化合物I-1，40％收率，11％ee，dr＝10:1。
L-1-2的结构式如下：
实施例3
Et3N作为碱添加剂生成产物I-1
将实施例1中的碱添加剂Cy2NMe用Et3N代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，79％收率，88％ee，dr＝5:1。
实施例4
iPr2NEt作为碱添加剂生成产物I-1
将实施例1中的碱添加剂Cy2NMe用iPr2NEt代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅱ-1，86％收率，95.5％ee,dr＝15:1。
实施例5
CuI和L-1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中Cu(OTf)2用CuI代替，其余同实施例1。得到化合物I-1，65％收率，90％ee,dr＝13:1。
实施例6：CuOTf·0.5C6H6和L-1-1催化反应生成产物I-1
将实施例1中的Cu(OTf)2用CuOTf·0.5C6H6代替，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，47％收率，67％ee，dr＝10:1。
实施例7
无碱添加剂反应生成产物I-1
将实施例1中的Cy2NMe去掉，温度为-10℃，其余同实施例1。没有得到目标产物。
实施例8
无水四氢呋喃与无水甲醇作为混合溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的无水甲醇与无水二氯甲烷(v:v＝2:1)混合溶剂替换为无水甲醇与无水四氢呋喃(v:v＝2:1)混合溶剂，其余同实施例1。得到化合物I-1，50％收率，96％ee，dr＝15：1。
实施例9
二氯甲烷作为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的无水甲醇与无水二氯甲烷(v:v＝2:1)混合溶剂替换为二氯甲烷溶剂，其余同实施例1，没有得到产物。
实施例10
甲醇作为溶剂反应生成产物I-1
将实施例1中的无水甲醇与无水二氯甲烷(v:v＝2:1)混合溶剂替换为甲醇溶剂，其余同实施例1，得到化合物I-1，70％收率，94％ee，dr>25:1。
实施例11
IV-2作为底物反应生成产物N-对甲苯磺酰基-3-(2-丙酰基)-4-乙炔基-4-(4-甲基苯基)吡咯烷I-2
将实施例1中的乙炔基噁唑烷酮IV-1替换为IV-2，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-2，81％收率，97％ee，dr＝20：1。产物I-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),4.31(d,J＝10.3Hz,1H),4.24(d,J＝10.3Hz,1H),3.81(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),2.54(s,1H),2.47(s,3H),2.41(dd,J＝17.9,7.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.08(dd,J＝17.8,5.1Hz,1H),2.02(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.3,171.9,145.5,138.0,134.9,134.5,129.8,129.5,128.1,125.9,83.9,74.1,58.0,50.5,42.4,39.2,30.1,21.7,20.8.HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,220nm,40℃):tR(major)＝15.4min,tR(minor)＝20.8min.
IV-2，I-2的结构式如下：
实施例12
III-2作为底物反应生成产物N-对甲苯磺酰基-3-(2-苯乙酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷Ⅱ-3
将实施例1中的5-甲基-2(3H)-呋喃III-1替换为III-2，其余同实施例1，得到化合物I-3，90％收率，95.5％ee，dr＝13:1。产物I-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.09(m,9H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),4.24(d,J＝10.4Hz,1H),4.04(t,J＝5.7Hz,1H),2.95(dd,J＝18.0,5.9Hz,1H),2.57–2.49(m,2H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.7,171.9,145.5,138.0,136.1,134.5,133.2,129.7,128.9,128.4,128.2,128.1,127.9,126.1,83.8,74.4,57.9,50.4,42.9,34.7,21.6.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝85/15,0.8ml/min,220nm,40℃):tR(major)＝15.3min,tR(minor)＝19.7min.
IV-2，Ⅱ-3的结构式如下：
实施例13
III-3作为底物反应生成产物N-对甲苯磺酰基-3-(4-氯苯甲酰亚甲基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷I-4
将实施例1中的5-甲基-2(3H)-呋喃III-1替换为III-3，其余同实施例1，得到化合物I-4，95％收率，94％ee，dr＝13:1。产物I-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：
1H MR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.26–7.16(m,5H),4.38(d,J＝10.4Hz,1H),4.32(d,J＝10.4Hz,1H),4.08(t,J＝5.9Hz,1H),2.97(dd,J＝18.0,6.2Hz,1H),2.59–2.53(m,2H),2.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.6,171.7,145.6,139.6,137.9,134.5,134.4,129.8,129.4,128.9,128.7,128.3,128.2,126.1,83.8,74.4,57.9,50.4,42.9,34.7,21.6.HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝70/30,0.8ml/min,220nm,40℃):tR(major)＝19.4min,tR(minor)＝30.8min.
Ⅲ-3，I-4的结构式如下：
实施例14
III-4作为底物反应生成产物N-对甲苯磺酰基-3-(4-甲基苯甲酰亚甲基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷I-5
将实施例1中的5-甲基-2(3H)-呋喃III-1替换为III-4，其余同实施例1，得到化合物I-5，91％收率，96％ee，dr＝13:1。产物I-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.31–7.20(m,5H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),4.42(d,J＝10.4Hz,1H),4.35(d,J＝10.4Hz,1H),4.14(t,J＝5.8Hz,1H),3.05(dd,J＝18.0,5.9Hz,1H),2.66–2.59(m,2H),2.50(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.3,171.9,145.5,144.0,138.0,134.5,133.6,129.7,129.1,128.9,128.2(two signals overlapped),128.1,126.2,83.9,74.3,57.9,50.4,43.0,34.6,21.6,21.5.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,220nm,40℃):tR(major)＝13.3min,tR(minor)＝21.6min.
III-4，I-5的结构式如下：
实施例15
III-5作为底物反应生成产物N-对甲苯磺酰基-3-(2-丁酰基)-4-乙炔基-4-苯基吡咯烷I-6
将实施例1中的炔丙醇酯III-1替换为III-5，其余同实施例1，得到化合物I-6，71％收率，96％ee，dr>25:1。产物I-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.24(m,5H),4.37(d,J＝10.3Hz,1H),4.29(d,J＝10.4Hz,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,1H),2.58(s,1H),2.49(s,3H),2.43–2.29(m,2H),2.26–2.17(m,1H),2.07(dd,J＝17.6,5.0Hz,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ207.0,171.9,145.6,138.0,134.5,129.8,128.9,128.2,128.1,126.1,83.8,74.3,57.9,50.6,42.7,38.1,36.2,21.7,7.5.HPLC(Chiralpak AD-H,n-hexane/i-PrOH＝80/20,0.8ml/min,220nm,40℃):tR(major)＝16.3min,tR(minor)＝21.4min.
III-5，I-6的结构式如下：
实施例16-29
反应底物适用性
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物，见表1：
表1
| entry | Ⅲ(R<sup>1</sup>) | Ⅲ(R<sup>2</sup>) | Ⅲ(R<sup>3</sup>) | Yield(％) | ee(％) | dr |
| 1 | Ph | Ts | Me | 90 | 97 | >25:1 |
| 16 | 2-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | Ts | Me | 60 | 95 | 3:1 |
| 17 | 3-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | Ts | Me | 67 | 96 | 17:1 |
| 18 | 4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | Ts | Me | 81 | 96 | 14:1 |
| 19 | 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | Ts | Me | 79 | 96.5 | 14:1 |
| 20 | 4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | Ts | Me | 75 | 94 | 25:1 |
| 21 | 4-CF<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | Ts | Me | 78 | 90.5 | 5:1 |
| 22 | 2-Nap | Ts | Me | 76 | 97.5 | 14:1 |
| 23 | 2-thienyl | Ts | Me | 70 | 93 | 20:1 |
| 24 | Ph | Ms | Ph | 97 | 89 | 10:1 |
| 25 | Ph | Ts | 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 95 | 95 | 12:1 |
| 26 | Ph | Ts | 4-BrC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 92 | 95 | 10:1 |
| 27 | Ph | Ts | 4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 83 | 94 | 13:1 |
| 28 | Ph | Ts | 4-MeOC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 91 | 95.5 | 13:1 |
| 29 | Ph | Ts | 2-thienyl | 83 | 90.5 | 13:1 |
Claims (10)
1.一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化5-取代-2(3H)-呋喃酮类化合物和乙炔基噁唑烷酮类化合物通过不对称[3+2]串联环化反应合成手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物。
2.按照权利要求1所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：
该方法的具体步骤为：
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性吡啶双噁唑啉配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；
(2)手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的制备：将乙炔基噁唑烷酮类化合物、5-取代-2(3H)-呋喃酮类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中进行催化反应，搅拌反应24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
所述手性铜催化剂与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；
所述碱添加剂与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为0.5～10:1；
所述5-取代-2(3H)-呋喃酮类化合物与乙炔基噁唑烷酮类化合物的摩尔比为1～5:1。
3.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
4.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物具有以下结构之一：
I和II互为对映异构体，式中：R1，R2，R3为C1～C40的烷基、C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基中的一种或两种以上；C3～C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；C1～C10的烷酰基、C1～C10烷氧羰基、C1～C10烷基磺酰基、C1～C10烷基磷酰基，苯甲酰基及取代苯甲酰基、苯氧羰基及取代苯氧羰基、苯磺酰基及取代苯磺酰基或苯基磷酰基及取代苯基磷酰基中的一种或两种以上。
5.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述5-取代-2(3H)-呋喃酮类化合物具有以下结构：
式中：R3为与结构式I、II中R3相同基团。
6.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述乙炔基噁唑烷酮类化合物具有以下结构：
式中：R1、R2为与结构式I、II中R1、R2相同基团。
7.按照权利要求2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuSO4·H2O、Cu(OAc)2、CuSO4、Cu(OTf)2、CuCl2、CuOAc、CuCl、CuI、CuClO4、CuOTf·0.5C6H6、Cu(CH3CN)4BF4或Cu(CH3CN)4ClO4中的一种或两种以上。
8.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述手性吡啶双噁唑啉配体具有以下结构特征：
式中：R4，R5，R6，R7为H，C1～C10内的烷基，C3～C8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
9.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的碱添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为iPr2NEt、iPrNMe2、iBu3N、CyNMe2、Cy2NMe、Cy2NEt、NEt3、tBuOK、KOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、tBuOK、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4中的一种或两种以上。
10.按照权利要求1或2所述的一种手性3,4,4-三取代吡咯烷酮类化合物的催化不对称合成方法，其特征在于：所述的催化反应条件为：
温度：-10～10℃；
反应介质：质子性溶剂、非质子性溶剂中的一种或两种以上
压力：常压；
时间：>0.1小时。
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| CN103420995A (zh) * | 2013-09-07 | 2013-12-04 | 吉首大学 | 噁唑烷酮-烷胺基-呋喃酮型化合物及其制法和用途 |
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