CN108658885B - 一种2,4二芳基恶唑的合成方法 - Google Patents
一种2,4二芳基恶唑的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108658885B CN108658885B CN201810430450.2A CN201810430450A CN108658885B CN 108658885 B CN108658885 B CN 108658885B CN 201810430450 A CN201810430450 A CN 201810430450A CN 108658885 B CN108658885 B CN 108658885B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diaryl
- substituent group
- synthetic method
- halogen
- oxazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2,4二芳基恶唑的合成方法，该方法是将芳基甲酮类化合物在含过硫酸铵与卤素季铵盐的DMSO溶液体系中进行环化反应，即得2,4二芳基恶唑，该方法利用廉价的芳基甲酮类化合物、季铵盐及二甲基亚砜等作为原料，在温和反应条件及在无重金或贵金属催化作用下，通过一锅法高产率合成2,4二芳基恶唑类化合物，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种恶唑类化合物的合成方法，特别涉及一种由芳基甲酮类化合物与无机季铵及二甲基亚砜共同构建恶唑环合成2,4二芳基恶唑的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
恶唑类化合物是以恶唑环为母体的一类化合物，恶唑环为含N和O的五元杂环，恶唑类化合物广泛存在于许多药理活性分子和天然产物中，是医药领域一类十分重要的有机化合物，目前常见的具有药物活性的分子式如下：
早期，恶唑类化合物主要依靠从天然产物中通过物理方法提取，但仅仅依靠物理提取已经不能满足现有社会的需求。大量研发人员对恶唑类化合物的化学合成方法进行了研究，取得了一些成果。目前报道比较多的是采用甲基酮为原料来合成二取代恶唑类化合物，如([1]Jiang,H.F.；Huang,H.W.；Cao,H.；Qi,C.R.Org.Lett.2010,12,5561.[2]Gao,Q.H.；Fei,Z.；Zhu,Y.P.；Lian,M.；Jia,F.C.；Liu,M.C.；She,N.F.；Wu,A.X.Tetrahedron.2013,69,22.[3]Xue,W.J.；Li,Q.；Zhu,Y.P.；Wang,J.G.；Wu,A.X.Chem.Comm.2012,48,3485.[4]Xue.W.J.；Zhang,W.；Zheng,K.L.；Dai,Y.；Guo,Y.Q.；Li,H.Z.；Gao,F.F.；Wu,A.X.Asian.J.Org.Chem.2013,2,638.[5]Chatterjee,T.；Cho,J.Y.；Cho,E.J.；J.Org.Chem.2016,81,6995-7000；[6]Liu,C.K.；Yang,Z.；Zeng,Y.；Guo,K.；Fang,Z.Asian.J.Org.Chem.2017,6,1104.)这些文献报道了采用甲基酮为原料可以成功获得恶唑类化合物。除了采用甲基酮合成恶唑类化合物外，还有许多方法也已被报道用于合成恶唑衍生物，如([7]Forsyth,C.J.；Ahemd,F.；Cink,R.D.；Lee,C.S.J.Am.Chem.Soc.1998,120,5597.[8]Feldman,K.S.；Eastman,K.J.；Lessene,G.Org.Lett.2002,4,3525.[8]Burgett,A.W.J.；Li,Q.Y.；Wei,Q.；Harran,P.G.Angew.Chem.Int.Ed.2003,115,5111.[9]Conqueron,P.Y.；Didier,C.；Ciufolini,M.A.Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,1411.[10]Nicolaou,K.C.；Hao,J.L.；Reddy,M.V.；Rao,P.B.；Rassias,G.；Snyder,S.A.；Huang,X.H.；Chen,D.Y.K.；Brenzovich,W.E.；Giuseppone,N.；Giannakakou,P.；O’Brate,A.J.Am.Chem.Soc.2004,126,12897.[11]Zhang,J.M.；Ciufolini,M.A.Org.Lett.2009,11,2389.[12]Zhang,J.M.；Ciufolini,M.A.Org.Lett.2011,13,390.)报道了采用N-烷基酰胺衍生物通过分子内环化反应可以获得恶唑类化合物，典型的反应如下反应式：
另外，现有技术中的报道的恶唑类化合物的合成都采用贵金属或者重金属等作为催化剂，如文献([13]He,W.M.；Li,C.Q.；Zhang,L.M.J.Am.Chem.Soc.2011,133,8482.[14]Peng,H.H.；Akhmedov,N.G.；Liang,Y.F.；Jiao,N.；Shi,X.D.J.Am.Chem.Soc.2015,137,8912.[15]Mai,S.Y.；Rao,C.Q.；Chen,M.,Su,J.H.；Du,J.F.；Song,Q.L.Chem.Comm.2017,53,10366.[16]Grotkopp,O.；Ahmad,A.；Frank,W.；Müller,T.J.J.Org.Biomol.Chem.2011,9,8130.[17]Zheng,M.F.；Huang,L.B.；Huang,H.W.；Li,X.W.；Wu,W.Q.；Jiang,H.F.Org.Lett.2014,16,5906.[18]Bathula,S.R.,Reddy,M.P.；Viswanadhan,K.K.D.R.；Sathyanarayana,P.；Reddy,M.S.Eur.J.Org.Chem.2013,2013,4552–4557.)公开了采用Au、Au-Fe、Au-Cu、Pd、NBS等作为催化剂来催化环化合成恶唑类化合物。这些方法存在一些明显的技术缺陷，采用的催化剂成本高，且易造成环境污染，底物的原料成本也较高，反应条件要求高，收率相对较低，不利于工业化生产，特别是这些方法均只能得到2,5取代的恶唑环。2016年，文献([19]Chen,L.L.；Li,H.J.；Li,P.H.；Wang,L.Org.Lett.2016,18,3646)公开了一种由恶唑环在9-苯基-10-甲基吖啶鎓高氯酸根的可见光催化下进行烷基偶联，获得2,4二取代的恶唑类化合物。但是该方法催化剂和原料成本高。
发明内容
针对现有的恶唑环的构建方法存在原料成本高、收率偏低、需采用重金属或贵金属作为催化剂，难以得到2,4二取代恶唑等缺陷，本发明的目的是在于提供一种利用廉价的芳基甲酮类化合物、季铵盐及二甲基亚砜等作为原料，在温和反应条件及在无重金或贵金属催化作用下，通过一锅法高产率合成2,4二芳基恶唑类化合物的方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种2,4二芳基恶唑的合成方法，该方法是芳基甲酮类化合物在含过硫酸铵与卤素季铵盐的DMSO溶液体系中进行环化反应，即得；
所述芳基甲酮类化合物具有式1结构：
所述2,4二芳基恶唑具有式2结构：
其中，Ar为芳基或芳杂环基。
优选的方案，所述芳基为萘基、含取代基的萘基、苯、含取代基的苯基；所述芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡咯基。较优选的方案，Ar可以为含取代基的苯基，含取代基的苯基包括卤素取代苯基、烷基取代苯基、硝基取代苯基、烷氧基取代苯基或烷硫基取代苯基。卤素取代苯基包括氟、氯、溴或碘取代的苯基，常见的是氟、氯或溴取代的苯基。取代的数量可以为1～5个，常见的取代基数量为1个，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置，取代基的位置对恶唑环的合成影响不大。烷基取代苯基主要是短链烷基取代的苯基，如C1～C5的烷基取代苯基，取代基的数量一般为1～3个，常见的为单取代的烷基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置，取代基的位置对恶唑环的合成影响不大。烷氧基取代苯基主要是短链烷氧基取代的苯基，如C1～C5的烷氧基取代苯基，取代基的数量一般为1～2个，常见的为单取代的烷氧基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置。硫氧基取代苯基主要是短链硫氧基取代的苯基，如C1～C5的硫氧基取代苯基，取代基的数量一般为1～2个，常见的为单取代的硫氧基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置。硝基取代苯基常见的为单取代的硝基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置。氰基取代苯基常见的为单取代的氰基取代苯基，在苯环上的取代位置可以为苯环上可取代的任意位置。R可以为含取代基的萘基，其包含卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基中至少一种取代基。理论上，含这些取代基的萘基甲基酮都适合用于合成相应的恶唑环，本发明例举典型的萘乙酮作为合成恶唑环进行例举说明。
优选的方案，所述卤素季铵盐包括TBAI、TBAB中至少一种。最优选的卤素季铵盐为TBAI，其相对其他卤素的季铵盐等具有更好的促进恶唑环生成的积极作用。I2对恶唑环的生成也具有促进作用，但效果远远差于TBAI。
优选的方案，过硫酸铵为芳基甲酮类化合物摩尔量的1～2.5倍。最优选为1.5倍。
优选的方案，卤素季铵盐的摩尔量为芳基甲酮类化合物摩尔量的10～30％。最优选为15～25％。
优选的方案，芳基甲酮类化合物在DMSO溶液体系中的浓度为0.1～1mol/L。最优选为0.15～0.25mol/L。
优选的方案，DMSO溶液体系可以包含水或其他溶剂，DMSO混合溶液体系包含体积比不超过1/3的水和/或其他有机溶剂。但是纯DMSO体系最有利于恶唑环的合成，如水/DMSO混合溶液体系中含水量越高，相同条件下，相对于纯DMSO溶液体系，目标产物的收率降低。
优选的方案，所述环化反应的温度为100～140℃，反应时间为1～6小时。较优选的方案，环化反应的温度为110～130℃，反应时间为1.5～2.5小时。反应温度过高或过低均会降低环化产物，而反应时间延长导致副反应增多，反应时间过短，转化率较低。
本发明的一种2,4二芳基恶唑的合成反应方程式如下：
该反应由两个甲基酮化合物分子提供的α甲基、过硫酸铵分子提供的一个铵根离子及二甲基亚砜分子提供的一个氧进行不对称环化，合成恶唑环，其2,4位含取代基，5位为氢，2,4位取代基为甲基酮引入的取代基R(R为芳基)。
本发明还提供了2,4二取代恶唑的合成反应机理：以苯乙酮与过硫酸铵及二甲亚砜偶联构建恶唑环来对反应机理进行说明：经过查阅和参考相关文献，设计了一系列的机理研究实验，如下反应方程式(1)、方程式(2)和方程式(3)所示。反应方程式(1)为自由基抑制实验。在标准实验条件下进行2,4二取代恶唑的合成，在反应体系中添加适量的2,2,6,6-四甲基哌啶氧基(TEMPO)或丁基化的羟基甲苯(BHT)，发现反应还是以良好收率获得2,4二取代恶唑目标化合物3a。从而说明该反应并非按照自由基反应机理进行。反应方程式(2)为检测中间体的实验，当在标准条件下反应30分钟后中止反应，通过GC-MS检测出反应体系中可能存在的中间体A，由此进一步将中间体A用作起始材料代替苯乙酮。值得注意的是，中间体A只能在标准条件下转化为最终产品2,4二取代恶唑，而当I2或S2O8 2-分别被除去时，没有最终产品可以获得，从而说明中间体A为2,4二取代恶唑合成过程中必要的中间体。然后，我们进一步使用A和C在S2O8 2-和DMSO存在下在标准条件下反应，可以以良好收率得到目标产物，如方程(3)。并且从方程式(3)中b、c和d可以看出，DMSO和S2O8 2-是后续环化反应必不可少的化合物，同时证明了苯乙酮A在标准反应条件下生成了中间体C。
标准反应条件：底物(1.0当量)，(NH4)2S2O8(3.0当量)，TBAI(20mol％)，DMSO(3mL)，在120℃搅拌2小时。
根据上述实验提出苯乙酮与过硫酸铵、二甲亚砜偶联构建氮氧杂环反应可能的合理反应机理，如下反应路线所示。部分苯乙酮的-Csp3-H键被I-氧化生成的I2激活，发生取代反应形成中间体A，中间体A在S2O8 2-氧化作用下，脱除中间体A的一个甲基H原子，生成的碳负原子进攻DMSO进行偶联，再脱除小分子DMS，得到中间体B(可以通过GC-MS检测到)。同时，季铵根离子受热释放氨，部分苯乙酮很容易与氨发生缩合生成中间体C，而中间体C与中间体B发生取代反应，氨基将碘取代，而取代反应产物中包含不稳定的羟基和活泼的甲基，容易发生分子内环化，得到目标产物(TM)。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的2,4二芳基恶唑合成过程中避免了使用重金属或贵金属作为催化剂，而采用廉价易得的卤素季铵盐作为催化剂，不但节约了成本，而且避免了环境的污染。
2)本发明的2,4二芳基恶唑合成过程中采用芳基甲酮和二甲基亚砜及过硫酸铵等作为基本原料，这些原料都为现有的常规化工原料，成本低廉，有利于工业化生产。
3)本发明的2,4二芳基恶唑合成过程中采用无机的季铵根离子作为恶唑环合成的氮源，相对现有技术中采用的有机胺类，在成本上具有绝对的优势。
4)本发明的2,4二芳基恶唑合成过程中采用一锅法反应，且反应条件温和，可以在空气环境中进行反应，操作简单，满足工业生产要求。
5)本发明的2,4二芳基恶唑合成过程中合成过程中原料利用率高，产物收率达到80％左右。
附图说明
图1为实施例1制备的2,4二芳基恶唑的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备的2,4二芳基恶唑的核磁碳谱图；
图3为实施例4制备的2,4二芳基恶唑的核磁氢谱图；
图4为实施例4制备的2,4二芳基恶唑的核磁碳谱图；
图5为实施例13制备的2,4二芳基恶唑的核磁氢谱图；
图6为实施例13制备的2,4二芳基恶唑的核磁碳谱图；
图7为实施例16制备的2,4二芳基恶唑的核磁氢谱图；
图8为实施例16制备的2,4二芳基恶唑的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
除另有说明外，所有反应在带螺纹末端的密封管(25mL)中进行。
所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。
产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目～400目)。
所有目标化合物均基于GC-MS和NMR(1H和13C)光谱数据进行表征。
1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)检测采用Bruker ADVANCE III光谱仪，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数J的单位为赫兹(Hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代DMSO在39.52ppm七重态的中心线。
GC-MS采用GC-MS QP2010设备检测，HRMS采用电子电离(EI)方法测量，质量分析仪类型为TOF，EI采用Esquire 3000plus仪器检测。
1、条件优化实验：
以苯乙酮作为反应基本原料为例，寻求最佳的反应条件，对季铵盐种类及用量、催化剂种类及用量、反应温度及时间、反应溶剂及用量等多个影响因素进行了探讨。
表1.优化反应条件a
从表1中可以看出，与其他溶剂相比，DMSO是参与形成恶唑环的唯一有效溶剂(表1，条目2～5)，单独采用DMF、甲苯、甲醇、乙腈等常见的溶剂都无法获得目标产物，主要原因是DMSO是恶唑环构建的氧源，因此，溶剂中必须要含有适量的DMSO，恶唑环才能顺利生成。同时实验证明，也可以采用DMSO的混合溶剂，如DMSO/H2O，随着水比例的提高，收率会适当降低(表1，条目6和7)。
从表1中可以看出，过硫酸铵在恶唑环合成中发挥了关键作用，在没有过硫酸铵的情况下产品结构会发生改变，得到的不是恶唑环产物，其他季铵盐如醋酸铵、碘化铵和碳酸铵等(表1，分别是条目8至10)，均得不到恶唑环产物。
从表1中可以看出，TBAI是恶唑环合成过程中重要的催化剂，虽然TBAB，I2和I-等液具有一定的催化作用，但是效果远远要差于采用TBAI作为催化剂(表1，条目11至13)。特别要说明的是，本发明的恶唑环合成反应在没有添加催化剂的情况下无法得到目标产物(表1，条目14)。
从表1中可以看出，温度也是影响目标产物产量的另一个重要因素。在120℃充分搅拌下，反应可在2h内顺利完成，但在100℃温度下反应超过4h，还能检测到一定量的苯乙酮未没有转化，而在80℃温度下反应超过12h，只能得到微量的目标产物(表1，分别是条目15和16)，而在120℃延长反应时间至12h，产物收率明显降低。反应进一步分别在O2和Ar的气氛中进行，两者可以得到相似的结果(表1，分别为条目18和19)。
综上优化实验，得出恶唑环合成的最佳反应条件：苯乙酮(0.5mmol)，(NH4)2S2O8(3.0当量，0.75mmol)，TBAI(20mol％)，DMSO(3mL)，反应温度120℃，反应时间2h。
2、底物优化实验：
在确定了恶唑环合成的最优反应条件后，进一步对苯乙酮衍生物的选择范围进行了探究，实验结果如表2所示，苯乙酮衍生物的苯环上包含的不同取代基的电子效应对恶唑环的合成影响较小。同时，苯乙酮衍生物的苯环上取代基的位置对恶唑环的合成也几乎没有影响，各种位置取代的苯乙酮衍生物都能以极好的产率获得恶唑环。如取代基为对位时，苯乙酮衍生物都能以极好的产率获得恶唑环(3b至3g，分别为70至88％收率)。当取代基的位置从对位改变为间位时，含甲基(3h)和卤素(3i，3j和3k)的苯乙酮衍生物也可以很好地合成恶唑环，分别得到85％，80％，78％和62％的产率，而间位为强拉电子基团硝基时，可以以中等收率获得恶唑环(3l，47％)。当取代基的位置为邻位时，甲基、甲氧基或卤素等都以较高的产率获得恶唑环，如分别以85％，75％和78％的收率获得所需产物3m，3n和3o(3m至3o)。
表2.苯乙酮衍生物底物优化的范围a,b
a反应条件：苯乙酮(0.5mmol)，(NH4)2S2O8(3.0当量，0.75mmol，170mmg)，TBAI(20mol％)，DMSO(3mL)，反应温度120℃，反应时间2h。
b分离收率。
c产物的X射线晶体结构显示。
d反应进行6小时。
在研究了苯乙酮衍生物的选择范围后，试图将其他甲基酮转化为2,4-二取代的恶唑。大量实验表明，2-萘乙酮可以如苯乙酮那样以优良的产率(75％)得到产物4a。令人惊讶的是，当在最佳条件下研究杂环甲基酮(2-呋喃丙酮和2-乙酰噻吩)时，反应也可以进行得很好(4b，58％；和4c，52％)。
表3其他甲基酮衍生物的范围a,b
a反应条件：苯乙酮(0.5mmol)，(NH4)2S2O8(3.0当量，0.75mmol170mmg)，TBAI(20mol％)，DMSO(3mL)，反应温度120℃，反应时间2h。
b分离收率。
以下实施例1～17均按以下操作进行：
将甲基酮类化合物(0.5mmol)，(NH4)2S2O8(3当量，0.75mmol，170mg)，TBAI(20mol％，18mg)，DMSO(3mL)加入到密封管中。将反应物在120℃剧烈搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后洗涤并用H2O和乙酸乙酯(EA)萃取。最后，用旋转蒸发器浓缩萃取液并通过使用硅胶(200-300目尺寸)和石油醚(PE)/乙酸乙酯(EA)作为洗脱剂的柱色谱法进行纯化。
实施例1
(phenyl)(4-phenyloxazol-2-yl)methanone(3a)
52.9mg，产率85％，深黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝7.7Hz,2H),8.15(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.68(t,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝15.1Hz,2H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.71,157.52,142.68,136.22,134.94,134.03,131.03,129.91,128.89,128.86,128.49,125.83.
实施例2
(4-methylphenyl)(4-(4-methylphenyloxazol)-2-yl)methanone(3b)
60.9mg，产率88％，橘黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝7.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.72(d,J＝7.1Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝5.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.40,157.59,145.10,142.64,138.77,135.67,132.49,131.16,129.54,129.22,127.17,125.73,21.81,21.32.
实施例3
(4-methoxylphenyl)(4-(4-methoxylphenyloxazol)-2-yl)methanone(3c)
63.5mg，产率82％，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝7.7Hz,2H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.00(dd,J＝17.3,7.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.11,164.37,160.02,157.67,142.29,134.90,133.56,127.97,127.16,122.70,114.26,113.80,55.52,55.32.
实施例4
(4-fluorophenyl)(4-(4-fluorolphenyloxazol)-2-yl)methanone(3d)
60.6mg，产率85％，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77–8.56(m,2H),8.11(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.87,166.45(d,J＝257.1Hz),163.04(d,J＝248.9Hz),157.37,141.84,135.94,133.88(d,J＝9.6Hz),132.78(d,J＝9.9Hz),131.21(d,J＝2.8Hz),130.64(d,J＝9.3Hz),127.65(d,J＝8.3Hz),115.89(t,J＝22.4Hz).
实施例5
(4-chlorophenyl)(4-(4-chlorophenyloxazol)-2-yl)methanone(3e)
61.2mg，产率77％，棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8.2Hz,2H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.16,157.31,141.75,140.86,136.47,134.79,133.09,132.39,129.17,128.90,128.25,127.07.
实施例6
(4-iodophenyl)(4-(4-iodophenyloxazol)-2-yl)methanone(3f)
91.5mg，产率73％，淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝7.6Hz,2H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.73,157.31,141.89,138.56,138.05,137.91,134.05,132.22,131.04,129.44,129.27,127.45,115.48,102.91,94.62.
实施例7
(4-sulfurmethylphenyl)(4-(4-sulfurmethylphenyloxazol)-2-yl)methanone(3g)
59.7mg，产率70％，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝8.2Hz,2H),8.01(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.09(m,4H),2.46(s,3H),2.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.30,157.51,147.62,142.07,139.52,135.73,131.30,131.00,126.57,126.43,126.09,124.60,15.46,14.54.
实施例8
(3-methylphenyl)(4-(3-methylphenyloxazol)-2-yl)methanone(3h)
58.9mg，产率85％，深黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.71–7.60(m,2H),7.46(q,J＝7.9Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),2.48(s,3H),2.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.02,157.60,142.77,138.62,138.32,136.14,134.99,134.86,131.16,129.84,129.63,128.79,128.49,128.37,126.46,122.96.
实施例9
(3-fluorophenyl)(4-(3-fluorophenyloxazol)-2-yl)methanone(3i)
58.9mg，产率80％，黄白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(d,J＝9.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.65–7.48(m,3H),7.40(dt,J＝16.1,7.5Hz,2H),7.08(t,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.04(d,J＝2.6Hz),164.03(d,J＝66.1Hz),
161.58(d,J＝67.4Hz),157.18,141.74(d,J＝2.7Hz),136.94,136.53(d,J＝7.0Hz),131.85(d,J＝8.3Hz),130.58(d,J＝8.3Hz),130.21(d,J＝7.7Hz),126.83(d,J＝3.0Hz),121.42(d,J＝2.9Hz),121.20(d,J＝21.5Hz),117.69(d,J＝23.5Hz),115.83(d,J＝21.2Hz),112.86(d,J＝23.2Hz).
实施例10
(3-chlorophenyl)(4-(3-chlorophenyloxazol)-2-yl)methanone(3j)
62mg，产率78％，粉色黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝7.0Hz,2H),8.18(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.31(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.09(s),157.20(s),141.63(s),136.98(s),136.19(s),135.01(s),134.81(s),134.06(s),131.48(s),130.77(s),130.25(s),129.88(s),129.22(s),129.02(s),125.91(s),123.92(s).
实施例11
(3-bromophenyl)(4-(3-bromophenyloxazol)-2-yl)methanone(3k)
63.1mg，产率62％，深黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.79(dd,J＝17.3,7.9Hz,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.11,157.20,141.53,136.99,136.41,133.68,131.97,131.74,130.52,130.14,129.70,128.83,127.20,124.40,123.12,122.77.
实施例12
(3-nitrophenyl)(4-(3-nitrophenyloxazol)-2-yl)methanone(3l)
39.8mg，产率47％，深黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),8.93(d,J＝7.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.24(dd,J＝17.7,7.9Hz,2H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.92,157.09,148.75,148.33,141.04,137.99,136.31,135.74,131.59,131.27,130.24,129.94,128.34,126.08,123.75,120.70.
实施例13
(2-methylphenyl)(4-(2-methylphenyloxazol)-2-yl)methanone(3m)
59.0mg，产率85％，亮黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.75(d,J＝32.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,5H),2.54(s,3H),2.47(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.13,182.13,157.38,142.02,139.56,138.06,135.71,134.94,132.20,131.59,131.55,130.92,129.19,128.85,128.64,126.14,125.29,21.61,20.73.
实施例14
(2-chlorophenyl)(4-(2-chlorophenyloxazol)-2-yl)methanone(3n)
62mg，产率78％，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(s,2H),7.44(dd,J＝14.2,5.9Hz,2H),7.38–7.27(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ180.26,156.51,140.28,139.49,135.67,132.90,132.74,131.76,130.93,130.58,130.28,130.17,129.56,128.54,127.12,126.57.
实施例15
(naphthyl)(4-naphthyl-2-yl)methanone(4a)
65.4mg，产率75％，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.10(d,J＝5.9Hz,1H),8.03–7.83(m,6H),7.74–7.58(m,2H),7.54(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.61,157.81,142.78,136.53,136.01,134.16,133.44,132.39,132.27,130.25,130.25,129.14,128.72,128.38,128.30,127.80,127.27,126.83,126.66,126.55,125.51,125.01,123.43,119.07.
实施例16
(furan)(4-furan-2-yl)methanone(4b)
33.2mg，产率58％，棕黑色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.81(s,1H),7.48(s,1H),6.85(s,1H),6.68(s,1H),6.52(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.50,156.71,150.03,149.10,145.62,142.89,135.85,135.15,124.64,112.91,111.52,108.33.
实施例17
(thiophene)(4-thiophene-2-yl)methanone(4c)
33.9mg，产率52％，黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝4.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝4.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.41,156.78,140.48,137.82,137.41,136.69,135.39,132.33,128.64,127.85,126.03,125.24.
Claims (7)
1.一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：芳基甲酮类化合物在含过硫酸铵与卤素季铵盐的DMSO溶液体系中进行环化反应，即得；
所述芳基甲酮类化合物具有式1结构：
所述2,4二芳基恶唑具有式2结构：
其中，Ar为芳基或芳杂环基；
所述芳基为萘基、含取代基的萘基、苯、含取代基的苯基；所述芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡咯基；
所述含取代基的苯基包含卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基中至少一种取代基；
所述含取代基的萘基包含卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基中至少一种取代基；
芳基甲酮类化合物在DMSO溶液体系中的浓度为0.1～1mol/L。
2.根据权利要求1所述的一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：所述含取代基的苯基包含一个取代基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述烷基为C1～C5的烷基；所述烷氧基包括C1～C5的烷氧基；烷硫基包括C1～C5的烷硫基。
3.根据权利要求1或2所述的一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：所述卤素季铵盐包括TBAI、TBAB中至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：所述过硫酸铵用量为芳基甲酮类化合物摩尔量的1～2.5倍。
5.根据权利要求1或2所述的一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：卤素季铵盐的摩尔量为芳基甲酮类化合物摩尔量的10～30％。
6.根据权利要求1所述的一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：所述DMSO混合溶液体系包含体积比不超过1/3的水和/或其他有机溶剂。
7.根据权利要求1或2所述的一种2,4二芳基恶唑的合成方法，其特征在于：所述环化反应的温度为110～130℃，反应时间为1.5～2.5小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810430450.2A CN108658885B (zh) | 2018-05-08 | 2018-05-08 | 一种2,4二芳基恶唑的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810430450.2A CN108658885B (zh) | 2018-05-08 | 2018-05-08 | 一种2,4二芳基恶唑的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108658885A CN108658885A (zh) | 2018-10-16 |
| CN108658885B true CN108658885B (zh) | 2019-11-05 |
Family
ID=63778830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810430450.2A Active CN108658885B (zh) | 2018-05-08 | 2018-05-08 | 一种2,4二芳基恶唑的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108658885B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111675668B (zh) * | 2020-06-28 | 2022-09-13 | 南京林业大学 | 一种tempo催化的以肟类化合物为原料合成螺异噁唑啉的反应方法 |
| CN111925338A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-13 | 浙江工业大学 | 一种2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107629028A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-01-26 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种基于分子间闭环反应合成呋喃衍生物的方法 |
| CN107739353A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-02-27 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种2,3,5‑三取代呋喃的合成方法 |
| CN107793354A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-03-13 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种分子间环化合成喹啉衍生物的方法 |
| CN107793385A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种呋喃衍生物的合成方法 |
-
2018
- 2018-05-08 CN CN201810430450.2A patent/CN108658885B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107629028A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-01-26 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种基于分子间闭环反应合成呋喃衍生物的方法 |
| CN107739353A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-02-27 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种2,3,5‑三取代呋喃的合成方法 |
| CN107793385A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-03-13 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种呋喃衍生物的合成方法 |
| CN107793354A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-03-13 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种分子间环化合成喹啉衍生物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108658885A (zh) | 2018-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Winter et al. | Photochemical rearrangement of N-chlorolactams: a route to N-heterocycles through concerted ring contraction | |
| Hu et al. | Phosphine‐Catalyzed Asymmetric Formal [4+ 2] Tandem Cyclization of Activated Dienes with Isatylidenemalononitriles: Enantioselective Synthesis of Multistereogenic Spirocyclic Oxindoles | |
| Kishi et al. | Preparation of phenanthridines from o-cyanobiaryls via addition of organic lithiums to nitriles and imino radical cyclization with iodine | |
| Cao et al. | Chemoselective Reduction of Isatin‐Derived Electron‐Deficient Alkenes Using Alkylphosphanes as Reduction Reagents | |
| Zhao et al. | KO t Bu-mediated stereoselective addition of quinazolines to alkynes under mild conditions | |
| Wirtanen et al. | Selective and Scalable Electrosynthesis of 2H‐2‐(Aryl)‐benzo [d]‐1, 2, 3‐triazoles and Their N‐Oxides by Using Leaded Bronze Cathodes | |
| Chirila et al. | [Co (MeTAA)] Metalloradical catalytic route to ketenes via carbonylation of carbene radicals | |
| Zhou et al. | Asymmetric Diels–Alder reactions of 2, 4, 6‐trienals via tetraenamine catalysis | |
| CN108658885B (zh) | 一种2,4二芳基恶唑的合成方法 | |
| Yuan et al. | Palladium‐Catalyzed Enantioselective Alkenylation of Enelactams Using a Relay Heck Strategy | |
| CN108358933A (zh) | 一种多取代吡咯化合物的制备方法 | |
| Zheng et al. | Copper‐or Thermally Induced Divergent Outcomes: Synthesis of 4‐Methyl 2H‐Chromenes and Spiro‐4H‐Pyrazoles | |
| He et al. | ZnCl2‐Catalyzed [4+ 1] Annulation of Alkylthio‐Substituted Enaminones and Enaminothiones with Sulfur Ylides | |
| Lavernhe et al. | Copper‐Catalyzed Aza‐Sonogashira Cross‐Coupling To Form Ynimines: Development and Application to the Synthesis of Heterocycles | |
| Tian et al. | Phosphine‐Catalyzed Annulations between Modified Allylic Derivatives and Polar Dienes and Substituent Effect on the Annulation Mode | |
| Chabaud et al. | Rhodium (III)‐Catalyzed Synthesis of Aryl Spirocycles by Aromatic C H Activation/Intramolecular Heck‐Type Reaction | |
| Xu et al. | Pd‐Catalyzed Asymmetric Allylic Substitution Annulation Using Enolizable Ketimines as Nucleophiles: An Alternative Approach to Chiral Tetrahydroindoles | |
| Zhong et al. | Asymmetric Synthesis of Spiro [Azetidine‐3, 3′‐Indoline]‐2, 2′‐Diones via Copper (I)‐Catalyzed Kinugasa/C− C Coupling Cascade Reaction | |
| Jiang et al. | Enantioselective synthesis of biologically important spiro [indoline-3, 2′-quinazolines] via catalytic asymmetric isatin-involved tandem reactions | |
| Yan et al. | Oxytrifluoromethylthiolation of 2, 3‐Allenoates with Trifluoromethanesulfinyl Chloride: A Synthetic Approach to Trifluoromethylthiolated 4‐Oxo‐2 (E)‐alkenoates and Furans | |
| Du et al. | Intramolecular redox reaction for the synthesis of N-aryl pyrroles catalyzed by Lewis acids | |
| Liao et al. | Phosphine‐Catalyzed (4+ 2) Annulation of Alkenes with Acidic Hydrogen‐Tethered Allylic Carbonates | |
| Liu et al. | Synthesis of 1, 2‐Dihydrocyclobuta [b] quinoline Derivatives from Isocyanophenyl‐Substituted Methylenecyclopropanes | |
| Shi et al. | Lewis Acid Catalyzed Cascade Reactions of Diarylvinylidenecyclopropanes and 1, 1, 3‐Triarylprop‐2‐yn‐1‐ols or Their Methyl Ethers | |
| Zhang et al. | A Recyclable Organocascade Reaction System: Stereoselective Precipitation of Optically Active cis‐δ‐Lactols with Quaternary Stereocenters during the Michael–Hemiacetalization Reaction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211125 Address after: 431700 Economic Development Zone of Qiaoxiang, Tianmen City, Hubei Province Patentee after: HUBEI TEYER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 518000 No.6 Qinglong Road, Qinglong Road, Qinghua community, Longhua street, Longhua District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee before: Shenzhen Pengbo Information Technology Co.,Ltd. Effective date of registration: 20211125 Address after: 518000 No.6 Qinglong Road, Qinglong Road, Qinghua community, Longhua street, Longhua District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee after: Shenzhen Pengbo Information Technology Co.,Ltd. Address before: No.1 shijihu Chuangye Road, Yuanjiang City, Yiyang City, Hunan Province 413100 Patentee before: YUANJIANG HUALONG CATALYST TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |