CN111925338A - 一种2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二取代恶唑类化合物的微波制备方法。它包括如下步骤：取代羧酸和氯化亚砜升温回流反应，反应结束之后，旋蒸除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体取代酰氯，而后加入二氯甲烷稀释备用；在冰浴条件下，搅拌下将取代酰氯滴加到氨水中，酰氯滴加完毕后撤去冰浴，室温下搅拌，溶液中出现大量的白色固体，反应结束后抽滤、烘干得到取代酰胺。在CEM设计的压力反应罐中装入取代酰胺和二氯甲烷，三乙胺以及α‑溴代羰基化合物。将混合物在CEM DISCOVER 2.0环形聚焦单模微波合成仪中进行辐照。通过使压缩空气通过微波腔来将混合物冷却至室温。冷却后过滤目标化合物。用乙醇将粗固体重结晶，得到2,4‑二取代恶唑类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种恶唑化合物即2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法。
背景技术
如今，恶唑类化合物与生物体内多种酶和受体作用而呈现出广泛的生物活性如抗真菌、抗菌、抗癌、抗病毒、抗结核、降血糖、抗惊厥、消炎镇痛等,是新药研究开发的重要领域之一。目前,已有较多恶唑环的化合物作为药物广泛地应用于临床,如利奈哇胺、维吉霉素日等,在克服临床耐药性、治疗感染性疾病方面起了不可替代的作用。近年来，通过研究还发现，含氮氧杂环的恶唑类化合物，因其结构形式特点与广泛的生物活性而成为新药创制的研究领域，具有较好的杀虫、杀菌及抗病毒等活性，在农药领域也有着广泛的应用。常规合成2,4-二取代恶唑类化合物时，反应时间较长，且产率较低。微波辐射是现代有机合成化学中有用的合成技术。与常规方法相比，微波合成具有以下优点：反应时间短，产率高，加热迅速，环境友好等。
鉴于所有这些事实，本发明探究了微波辐射下合成2,4-二取代恶唑类化合物的条件。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，本发明基于微波合成具有以下优点：反应时间短，产率高，加热迅速，环境友好等优点。提供了一种2,4-二取代恶唑类化合物的微波合成方法。
所述的一种2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）原料取代羧酸和氯化亚砜在升温回流条件下反应，反应液由浑浊变为澄清后继续回流反应，反应结束之后，旋蒸除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体，冷却后变为黄色液体，即为如式（Ⅱ）所示的取代酰氯，取代酰氯中加入有机溶剂A稀释备用；
（Ⅱ）
2）冰浴条件下，不断搅拌下将步骤1）稀释后的式（Ⅱ）所示的取代酰氯缓慢滴加到氨水中，滴加完毕后撤去冰浴，室温下继续搅拌反应，溶液中出现大量的白色固体，反应结束后抽滤、烘干，得到如式（Ⅲ）所示的取代酰胺；
（Ⅲ）
3）将步骤2）得到的式（Ⅲ）所示的取代酰胺，加入到压力反应罐中，加入有机溶剂B、三乙胺（TEA）及式（Ⅳ）所示的α-溴代羰基化合物得到混合物，将装有混合物的压力反应罐在CEM DISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪中进行辐照反应，反应结束后压缩空气通过CEM DISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪的微波腔将混合物冷却至室温，过滤得到目标化合物粗固体，用有机溶剂B将粗固体重结晶，得到式（Ⅰ）所示的目标产物2,4-二取代恶唑类化合物，本发明采用的压力反应罐由CEM公司设计，与CEM DISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪配套购于CEM公司，
（Ⅳ） （Ⅰ）
式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）中：取代基R1为氢、氨基、烷基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、卤代杂环、烷氧基杂环或硝基杂环；式（Ⅰ）、式（Ⅳ）中，取代基R2为烷基、取代苯基、取代杂环，烷基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、卤代杂环、烷氧基杂环或硝基杂环。
所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤1）中的取代羧酸与氯化亚砜物质的量之比为1:6-8，优选为1:7。
所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤1）的有机溶剂A为二氯甲烷，有机溶剂A的体积用量与取代羧酸的体积之比为2-4:1，优选为3:1。
所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤2）中，氨水为80wt%的氨水，式（Ⅱ）所示的取代酰氯与氨水物质的量之比为1:1.0-1.3，优选为1:1.2。
所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤3）中式（Ⅲ）所示的取代酰胺与式（Ⅳ）所示的α-溴代羰基化合物的物质的量之比为1:1.0-1.2，优选为1:1.1。
所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤3）中有机溶剂B为无水乙醇，无水乙醇的体积用量以式（Ⅲ）所示的取代酰胺的物质的量计为3-5 mL/mmol，优选为4 mL/mmol；三乙胺的体积用量以式（Ⅲ）所示的取代硫酰胺的物质的量计为0.1-0.25mL/mmol，优选为0.2mL/mmol。
所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤3）中的重结晶用的有机溶剂B为无水乙醇，乙醇的体积用量以式（Ⅲ）所示的取代酰胺的物质的量计为1.0-1.5 mL/mmol，优选为1.2 mL/mmol。
本发明的反应过程如下：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明限定的2,4-二取代恶唑类化合物的微波辅助合成，基于2,4-二取代恶唑类化合物的缩合是吸热反应，温度越高越好，在微波辐射下，反应更快并且具有更高的产率，本发明采用作为催化剂，本发明具有反应时间短、产率高、加热迅速、环境友好等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明的2,4-二取代恶唑类化合物的常规合成，在回流条件下，取代酰胺和三乙胺以及α-溴代羰基化合物在乙醇中反应，为了优化反应条件，采用了微波辐射对流法。通过使用苯甲酰胺和α-溴代苯乙酮作为模型化合物进行优化，其优化结果如表1所示。
表1 通过或不通过微波照射的方法中化合物3a的收率比较
| 编号 | 溶剂 | 方法 | 时间 | 投料比 | 温度/ ℃ | 产率/% |
| 1 | EtOH | No-MW | 4h | 1:1.1 | r.t. | 45 |
| 2 | EtOH | No-MW | 2h | 1:1.1 | reflux | 49 |
| 3 | EtOH/TEA | No-MW | 2h | 1:1.1 | reflux | 55 |
| 4 | EtOH | MW | 15min | 1:1.1 | 80 | 72 |
| 5 | EtOH/TEA | MW | 15min | 1:1.1 | 80 | 86 |
| 6 | EtOH/TEA | MW | 20min | 1:1.1 | 80 | 92 |
| 7 | EtOH/TEA | MW | 20min | 1:1.0 | 80 | 82 |
| 8 | EtOH/TEA | MW | 20min | 1:1.2 | 80 | 91 |
| 9 | EtOH/TEA | MW | 10min | 1:1.1 | 80 | 74 |
从表1中可以看出，本发明的反应在乙醇或乙醇/ 三乙胺体系中均能顺利进行，在含催化量TEA的溶剂EtOH中，该反应可生成92％的产物，而在没有TEA的情况下，该产物的收率为72%，低一点。该结果表明与没有TEA相比，EtOH / TEA具有更高的效率，还研究了反应温度，反应时间，投料摩尔比对反应的影响，反应摩尔比（苯甲酰胺：α-溴代苯乙酮）优选为1:1.1；当反应时间从10分钟增加到20分钟时，3a的产率从74％增加到92％。
实施例1 2,4-二苯基恶唑类的微波制备
（1）苯甲酰氯（Ⅱ）的合成：
在室温下，在氯化亚砜（10mL）溶液中加入苯甲酸（5mmol）。升温回流，直至反应液由浑浊变为澄清，而后继续回流30min，反应结束之后旋蒸除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体，冷却后变为黄色晶体苯甲酰氯，而后加入3mL二氯甲烷稀释备用，得中间体（Ⅱ）；
（2）苯甲酰胺（Ⅲ）的合成：
在冰浴条件下，将已经稀释过的苯甲酰氯（5mmol）置于恒压滴液漏斗中，边搅拌边滴加到1.2mmol 80wt%的氨水中，15min后滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌，溶液中出现大量的白色固体，反应结束后抽滤、洗涤、烘干得到苯甲酰胺，产率：86%；
或（2）苯甲酰胺（Ⅲ）的合成：
在冰浴条件下，将已经稀释过的苯甲酰氯（5mmol）置于恒压滴液漏斗中，边搅拌边滴加到80wt%的氨水（1.1mmol）中，15min后滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌，溶液中出现大量的白色固体，反应结束后抽滤、洗涤、烘干得到苯甲酰胺，产率：79%。
或（2）苯甲酰胺（Ⅲ）的合成：
在冰浴条件下，将已经稀释过的苯甲酰氯（5mmol）置于恒压滴液漏斗中，边搅拌边滴加到80wt%的氨水（1.3mmol）中，15min后滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌，溶液中出现大量的白色固体，反应结束后抽滤、洗涤、烘干得到苯甲酰胺，产率：84%。
（3）2,4-二苯基恶唑（Ⅰ）的合成：
将式（Ⅱ）所示的苯甲酰胺（1mmol），无水乙醇（4mL），α-溴代苯乙酮（1.1mmol）和0.2mL的TEA（三乙胺）加入到CEM设计的10 mL压力反应罐中。将混合物在CEM DISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪中进行辐照（150 w，80℃，200 psi，20分钟）。通过使压缩空气通过微波腔5分钟来将混合物冷却至室温。冷却后过滤目标化合物。用（1mL）乙醇将粗固体重结晶，得到2,4-二苯基恶唑，结构式如下所示：
2,4-二苯基恶唑：白色固体，微波制备产率：92%；
或（3）2,4-二苯基恶唑（Ⅰ）的合成：
将式（Ⅱ）所示的苯甲酰胺（1mmol），无水乙醇（4mL），α-溴代苯乙酮（1.0mmol）和0.2mL的TEA（三乙胺）加入到CEM设计的10 mL压力反应罐中。将混合物在CEM DISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪中进行辐照（150 w，80℃，200 psi，20分钟）。通过使压缩空气通过微波腔5分钟来将混合物冷却至室温。冷却后过滤目标化合物。用（1mL）乙醇将粗固体重结晶，得到2,4-二苯基恶唑。产率：82%；
或（3）2,4-二苯基恶唑（Ⅰ）的合成：
将式（Ⅱ）所示的苯甲酰胺（1mmol），无水乙醇（4mL），α-溴代苯乙酮（1.2mmol）和0.2mL的TEA（三乙胺）加入到CEM设计的10 mL压力反应罐中。将混合物在CEM DISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪中进行辐照（150 w，80℃，200 psi，20分钟）。通过使压缩空气通过微波腔5分钟来将混合物冷却至室温。冷却后过滤目标化合物。用（1mL）乙醇将粗固体重结晶，得到2,4-二苯基恶唑。产率：91%。
实施例2 4-（4-氯苯基）-2-苯基恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的α-溴代苯乙酮改为α-溴代对氯苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3b）所示4-（4-氯苯基）-2-苯基恶唑：
4-（4-氯苯基）-2-苯基恶唑：白色固体，微波制备产率：89%。常规合成产率：80%。
实施例3 4-（4-溴苯基）-2-苯基恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的α-溴代苯乙酮改为α-溴代-对溴苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3c）所示4-（4-溴苯基）-2-苯基恶唑：
4-（4-溴苯基）-2-苯基恶唑：白色固体，微波制备产率：90%，常规合成产率：81 %。
实施例4 4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-苯基恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的α-溴代苯乙酮改为α-溴代-2-溴-4-甲氧基苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3d）所示4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-苯基恶唑：
4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-苯基恶唑: 白色固体，微波制备产率：87%；常规合成产率：79%。
实施例5 2-苯基-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的α-溴代苯乙酮改为α-溴代α-溴代-对三氟甲基苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3e）所示2-苯基-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑：
2-苯基-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑: 白色固体，微波制备产率：84%；常规合成产率：73%。
实施例6 2-（4-氯苯基）-4-苯基恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为4-氯苯甲酰胺，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3f）所示2,4-双（4-氯苯基）恶唑：
2-（4-氯苯基）-4-苯基恶唑: 白色固体，微波制备产率：86%；常规合成产率：77%。
实施例7 2,4-双（4-氯苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为4-氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为α-溴代对氯苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3g）所示2,4-双（4-氯苯基）恶唑：
2,4-双（4-氯苯基）恶唑: 白色固体，微波制备产率：84%；常规合成产率：76%。
实施例8 4-（4-溴苯基）-2-（4-氯苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为4-氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为α-溴代-2,4'-二溴苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3h）所示4-（4-溴苯基）-2-（4-氯苯基）恶唑：
4-（4-溴苯基）-2-（4-氯苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：81%；常规合成产率：70%。
实施例9 4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-氯苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为4-氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为α-溴代-2-溴-4-甲氧基苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3i）所示4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-氯苯基）恶唑：
4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-（4-氯苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：77%常规合成产率：68%。
实施例10 2-（4-氯苯基）-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为4-氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为α-溴代对三氟甲基苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3j）所示2-（4-氯苯基）-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑：
2-（4-氯苯基）-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：80%；常规合成产率：72%。
实施例11 2-（2,3-二氯苯基）-4-苯基恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为2,3-二氯苯甲酰胺，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3k）所示2-（2,3-二氯苯基）-4-苯基恶唑：
2-（2,3-二氯苯基）-4-苯基恶唑：白色固体，微波制备产率：81%；常规合成产率：74%。
实施例12 4-（4-氯苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为2,3-二氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为α-溴代对氯苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3l）所示4-（4-氯苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑：
4-（4-氯苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：83%；常规合成产率：75%。
实施例13 4-（4-溴苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为2,3-二氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为-α-溴代-2,4'-二溴苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3m）所示4-（4-氯苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑：
4-（4-氯苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：80%；常规合成产率：66%。
实施例14 4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为2,3-二氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为2-溴-4-甲氧基α-溴代苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3n）所示4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑：
4-（2-溴-4-甲氧基苯基）-2-（2,3-二氯苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：79%；常规合成产率：67%。
实施例15 2-（2,3-二氯苯基）-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑的制备
将实施例1步骤3）中的苯甲酰胺改为2,3-二氯苯甲酰胺，α-溴代苯乙酮改为α-溴代对三氟甲基苯乙酮，其他操作同实施例1，制得目标化合物式（3n）所示2-（2,3-二氯苯基）-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑：
2-（2,3-二氯苯基）-4-（4-（三氟甲基）苯基）恶唑：白色固体，微波制备产率：74%；常规合成产率：62%。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (7)
1.一种2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）原料取代羧酸和氯化亚砜在升温回流条件下反应，反应液由浑浊变为澄清后继续回流反应，反应结束之后，旋蒸除去过量的氯化亚砜，得到黄色透明液体，冷却后变为黄色液体，即为如式（Ⅱ）所示的取代酰氯，取代酰氯中加入有机溶剂A稀释备用；
（Ⅱ）
2）冰浴条件下，不断搅拌下将步骤1）稀释后的式（Ⅱ）所示的取代酰氯缓慢滴加到氨水中，滴加完毕后撤去冰浴，室温下继续搅拌反应，溶液中出现大量的白色固体，反应结束后抽滤、烘干，得到如式（Ⅲ）所示的取代酰胺；
（Ⅲ）
3）将步骤2）得到的式（Ⅲ）所示的取代酰胺，加入到压力反应罐中，加入有机溶剂B、三乙胺及式（Ⅳ）所示的α-溴代羰基化合物得到混合物，将装有混合物的压力反应罐在CEMDISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪中进行辐照反应，反应结束后压缩空气通过CEMDISCOVER 2.0 环形聚焦单模微波合成仪的微波腔将混合物冷却至室温，过滤得到目标化合物粗固体，用有机溶剂B将粗固体重结晶，得到式（Ⅰ）所示的目标产物2,4-二取代恶唑类化合物，
（Ⅳ） （Ⅰ）
式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）中：取代基R1为氢、氨基、烷基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、卤代杂环、烷氧基杂环或硝基杂环；式（Ⅰ）、式（Ⅳ）中，取代基R2为烷基、取代苯基、取代杂环，烷基、卤代苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、卤代杂环、烷氧基杂环或硝基杂环。
2.根据权利要求1所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤1）中的取代羧酸与氯化亚砜物质的量之比为1:6-8，优选为1:7。
3.根据权利要求1所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤1）的有机溶剂A为二氯甲烷，有机溶剂A的体积用量与取代羧酸的体积之比为2-4:1，优选为3:1。
4.根据权利要求1所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤2）中，氨水为80wt%的氨水，式（Ⅱ）所示的取代酰氯与氨水物质的量之比为1:1.0-1.3，优选为1:1.2。
5.根据权利要求1所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤3）中式（Ⅲ）所示的取代酰胺与式（Ⅳ）所示的α-溴代羰基化合物的物质的量之比为1:1.0-1.2，优选为1:1.1。
6.根据权利要求1所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤3）中有机溶剂B为无水乙醇，无水乙醇的体积用量以式（Ⅲ）所示的取代酰胺的物质的量计为3-5 mL/mmol，优选为4 mL/mmol；三乙胺的体积用量以式（Ⅲ）所示的取代硫酰胺的物质的量计为0.1-0.25mL/mmol，优选为0.2mL/mmol。
7.根据权利要求1所述的2,4-二取代恶唑类化合物的微波制备方法，其特征在于步骤3）中的重结晶用的有机溶剂B为无水乙醇，乙醇的体积用量以式（Ⅲ）所示的取代酰胺的物质的量计为1.0-1.5 mL/mmol，优选为1.2 mL/mmol。
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