CN116730947B - 2,4,5-三取代噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2,4,5‑三取代噻唑类化合物及其制备方法和应用。所述的2,4,5‑三取代噻唑类化合物的结构式如式(IV)所示。本发明通过在噻唑环的C2位引入亲脂性侧链和C5位引入亲水性氨基胍，设计合成了一系列全新结构的2,4,5‑三取代噻唑类化合物，其制备方法为：以1‑(4‑羟基苯基)硫脲和3‑氯乙酰丙酮为原料，经Hantzsch噻唑合成反应得到第一步产物(I)，第一步产物(I)与溴代烷(II)反应，制得第二步产物(III)，第二步产物(III)与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物(IV)。该2,4,5‑三取代噻唑类化合物呈现出抗菌活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有很好的抗菌活性，可作为抗菌候选化合物。

Description

2,4,5-三取代噻唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗菌技术领域，涉及一种抗菌药物或工业杀菌剂，具体涉及一种新结构的2,4,5-三取代噻唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
细菌感染是一种常见疾病，在工业上也是一种常见的物料或产品的变质源头。严重威胁着人类的健康和工业生产。尽管目前医药上和工业上有几个种类的杀菌药或剂可用，但随着这些药剂的长使用历史，微生物的自求生能力促使其产生了一定的耐药性。发现新的靶标和全新结构的杀菌剂变成该领域研究的重要课题。2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）是工业上广泛使用的一类广谱、高效杀菌剂，其结构特点在于五元内同时含有氮、硫杂原子和环上带有酮基，通过同分异构处理和衍生构建结构全新的2,4,5-三取代噻唑类化合物，有可能产生全新结构的杀菌剂。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖、对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌活性的2,4,5-三取代噻唑类化合物或其盐。
所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物的结构式如式（IV）所示：
式（IV）
其中，R选自、、或。
优选，所述的R选自、或。
本发明的第二个目的是提供一种上述的结构式如式（IV）所示的2,4,5-三取代噻唑类化合物的制备方法，该制备方法以1-(4-羟基苯基)硫脲和3-氯乙酰丙酮为原料，经Hantzsch噻唑合成反应得到第一步产物（I），第一步产物（I）与溴代烷（II）反应，制得第二步产物(III)，第二步产物（III）与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物(IV)，所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物的合成反应式为：
；
其中，R选自、、或。
优选，所述的R选自、或。
进一步优选，包括以下步骤：第一步：将1-(4-羟基苯基)硫脲、3-氯乙酰丙酮和乙醇加入反应器中，加热搅拌反应，得到第一步产物（I）；第二步：将第一步产物（I）、溴代烷（II）、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺加入反应器中，加热搅拌反应，得到第二步产物（III）；第三步：将第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐、氯化锂、乙醇加入反应器中，加热搅拌反应，得到上述的结构式如式（IV）所示的2,4,5-三取代噻唑类化合物。
本发明的制备方法，其总收率可在33%~51%。
优选，第一步所述的1-(4-羟基苯基)硫脲和3-氯乙酰丙酮的物质的量的比为1:1.2；第二步所述的第一步产物（I）、溴代烷（II）和碳酸钾的物质的量的比为1:1:1.7；第三步所述的第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐和氯化锂的物质的量的比为1:1.3:0.4；所述的加热搅拌反应为70℃下搅拌反应。
优选，所述的溴代烷选自溴代环己烷、溴代环庚烷或1-溴正庚烷。
本发明的第三个目的是提供上述的结构式如式（IV）所示的2,4,5-三取代噻唑类化合物或其盐在制备抗菌药剂中的应用。
优选，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
本发明的第四个目的是提供一种抗菌药剂，该抗菌药剂含有上述的结构式如式（IV）所示的2,4,5-三取代噻唑类化合物或其盐作为活性成分。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明根据现代药物设计理论及有机合成实验技术，对2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）进行改造，设计合成了一系列全新结构的2,4,5-三取代噻唑类化合物，并进行了抗菌活性研究。研究结果表明：这类结构新颖的2,4,5-三取代噻唑类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌活性，在治疗细菌感染的疾病或工业微生物危害中具有较大的应用价值。一些目标物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌作用，优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT），可作为抗菌候选化合物研究。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
,2,4,5-三取代噻唑类化合物的制备方法为：
；
其中，所述的R选自、、或。
实施例1
2-((4-(环己基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVa）的制备步骤：
将10 mmol的1-(4-羟基苯基)硫脲、12 mmol的3-氯乙酰丙酮、60 mL乙醇加入150mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物I，即2-((4-羟基苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率80%。
将5 mmol的第一步产物I、5 mmol的溴代环己烷IIa、8.5 mmol碳酸钾、15 mL的N,N-二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应12小时，反应完毕，将反应混合物倒在碎冰上，过滤，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为乙酸乙酯：己烷体积比为3：7）纯化，得到第二步产物IIIa，即2-((4-(环己基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率70%。
将2 mmol的第二步产物IIIa、2.6 mmol氨基胍盐酸盐、0.8 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVa），收率80%，总收率44%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 10.22 (s, 1H, secamine), 7.84 (s, 3H, guanidine), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 6.79(d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 3.64 (m, 1H, cyclohexane), 2.49 (s, 3H,methyl), 2.38 (s, 3H, methyl), 1.95 (m, 2H, cyclohexane), 1.70 (m, 2H,cyclohexane), 1.53 (m, 2H, cyclohexane), 1.44 (m, 4H, cyclohexane)。HRMS(ESI): m/z calcd for C19H27N6OS+: 387.1967 [M+H]+; found: 387.1981。
实施例2
2-((4-(环庚基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVb）的制备步骤：
将10 mmol的1-(4-羟基苯基)硫脲、12 mmol的3-氯乙酰丙酮、60 mL乙醇加入150mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物I，即2-((4-羟基苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率80%。
将5 mmol的第一步产物I、5 mmol的溴代环庚烷IIb、8.5 mmol碳酸钾、15 mL的N,N-二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应12小时，反应完毕，将反应混合物倒在碎冰上，过滤，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为乙酸乙酯：己烷体积比为3：7）纯化，得到第二步产物IIIb，即2-((4-(环庚基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率80%。
将2 mmol的第二步产物IIIb、2.6 mmol氨基胍盐酸盐、0.8 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVb），收率80%，总收率51%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 10.22 (s, 1H, secamine), 7.84 (s, 3H, guanidine), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 6.79(d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 3.50 (m, 1H, methine), 2.49 (s, 3H, methyl),2.38 (s, 3H, methyl), 1.75 (m, 2H, methylene), 1.56 (m, 10H, methylene)。HRMS(ESI): m/z calcd for C20H29N6OS+: 401.2123 [M+H]+; found: 401.2134。
实施例3
2-((4-(正庚基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVc）的制备步骤：
将10 mmol的1-(4-羟基苯基)硫脲、12 mmol的3-氯乙酰丙酮、60 mL乙醇加入150mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物I，即2-((4-羟基苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率80%。
将5 mmol的第一步产物I、5 mmol的1-溴正庚烷IIc、8.5 mmol碳酸钾、15 mL的N,N-二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应12小时，反应完毕，将反应混合物倒在碎冰上，过滤，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为乙酸乙酯：己烷体积比为3：7）纯化，得到第二步产物IIIc，即2-((4-(正庚基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率60%。
将2 mmol的第二步产物IIIc、2.6 mmol氨基胍盐酸盐、0.8 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVc），收率70%，总收率33%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 10.22 (s, 1H, secamine), 7.84 (s, 3H, guanidine), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 6.95(d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H, methylene), 2.49 (s,3H, methyl), 2.38 (s, 3H, methyl), 1.74 (m, 2H, methylene), 1.42 (m, 2H,methylene), 1.26 (m, 6H, methylene), 0.88 (m, 3H, methyl)。HRMS (ESI): m/zcalcd for C20H31N6OS+: 403.2280 [M+H]+; found: 403.2293。
实施例4
2-((4-(对甲基苄氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVd）的制备步骤：
将10 mmol的1-(4-羟基苯基)硫脲、12 mmol的3-氯乙酰丙酮、60 mL乙醇加入150mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物I，即2-((4-羟基苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率80%。
将5 mmol的第一步产物I、5 mmol的4-甲基溴苄IId、8.5 mmol碳酸钾、15 mL的N,N-二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应12小时，反应完毕，将反应混合物倒在碎冰上，过滤，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为乙酸乙酯：己烷体积比为3：7）纯化，得到第二步产物IIId，即2-((4-(对甲基苄氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-乙酰基噻唑，收率80%。
将2 mmol的第二步产物IIId、2.6 mmol氨基胍盐酸盐、0.8 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVd），收率80%，总收率51%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 10.22 (s, 1H, secamine), 7.84 (s, 3H, guanidine), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 7.13(m, 4H, 1-benzene), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 5.14 (s, 2H,methylene), 2.49 (s, 3H, methyl), 2.38 (s, 3H, methyl), 2.19 (s, 3H,methyl)。HRMS (ESI): m/z calcd for C21H25N6OS+: 409.1810 [M+H]+; found: 409.1822。
实施例5
目标化合物的抗菌活性测试：
以2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）为对照药剂，采用微量稀释法测定目标物的MIC，测定目标化合物（实施例1-4制备的2,4,5-三取代噻唑类化合物）对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ATCC 6538P）、大肠杆菌（Escherichia coli ATCC 8739）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027）的抗菌活性。
微量稀释法实验步骤如下：
在96孔板的第1列加入200 μL浓度为256 μg/mL的待测样（2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮以及实施例1-4制备的2,4,5-三取代噻唑类化合物），第2-12列分别加入100 μL MH肉汤，然后从第1列取100 μL加入到第2列混合，再从第2列取100 μL加入到第3列混合，依次类推，最后从第10列取100 μL加入到第11列混合后取出100 μL多余的液体丢弃。取100 μL浓度为106 cfu/mL的菌液加入第1-11列每孔中，取100 μL浓度为106 cfu/mL的菌液加入第12列前四孔中，取100 μL MH肉汤加入第12列后四孔中，最终每孔的体积都为200 μL，第1-11列待测样浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.12 μg/mL，第12列前四孔为加菌不加药（阳性生长对照），第12列后四孔为不加菌不加药（无菌对照）。每个待测样做三个重复。将96孔板在37℃烘箱中培养24小时后，用酶标仪测OD600值，OD600值接近无菌对照的孔的浓度为最低抑菌浓度MIC。
结果显示：
（1）2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为16 μg/mL、16 μg/mL、16 μg/mL。
（2）2-((4-(环己基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVa）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为1 μg/mL、2 μg/mL、4 μg/mL，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
（3）2-((4-(环庚基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVb）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为1 μg/mL、4 μg/mL、4 μg/mL，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
（4）2-((4-(正庚基氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVc）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为4 μg/mL、4 μg/mL、4 μg/mL，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
（5）2-((4-(对甲基苄氧基)苯基)氨基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVd）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为8 μg/mL、16 μg/mL、16 μg/mL，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT），对大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用与对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）相当。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.2,4,5-三取代噻唑类化合物或其盐，所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物的结构式如式（IV）所示：
式（IV）
所述的R选自、、或。
2.根据权利要求1所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物，其特征在于，所述的R选自、或。
3.一种权利要求1所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，以1-(4-羟基苯基)硫脲和3-氯乙酰丙酮为原料，经Hantzsch噻唑合成反应得到第一步产物（I），第一步产物（I）与溴代烷（II）反应，制得第二步产物(III)，第二步产物（III）与氨基胍盐酸盐经Schiff碱反应，制得最终产物2,4,5-三取代噻唑类化合物(IV)，所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物的合成反应式为：
；
其中，所述的R选自、、或。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的R选自、或。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将1-(4-羟基苯基)硫脲、3-氯乙酰丙酮和乙醇加入反应器中，加热搅拌反应，得到第一步产物（I）；第二步：将第一步产物（I）、溴代烷（II）、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺加入反应器中，加热搅拌反应，得到第二步产物（III）；第三步：将第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐、氯化锂、乙醇加入反应器中，加热搅拌反应，得到2,4,5-三取代噻唑类化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的1-(4-羟基苯基)硫脲和3-氯乙酰丙酮的物质的量的比为1:1.2；第二步所述的第一步产物（I）、溴代烷（II）和碳酸钾的物质的量的比为1:1:1.7；第三步所述的第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐和氯化锂的物质的量的比为1:1.3:0.4；所述的加热搅拌反应为70℃下搅拌反应。
7.权利要求1所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物或其盐在制备抗细菌药剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的抗细菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
9.一种抗细菌药剂，其特征在于，含有权利要求1所述的2,4,5-三取代噻唑类化合物或其盐作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的抗细菌药剂，其特征在于，所述的抗细菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
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