CN109293616B - 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用，其通式（I）如下所示：其中：R为苯基、取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基，所述的R取代苯基是甲基、一个或以上的甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或者一个或以上卤原子取代的苯基；R取代芳杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基或取代噻唑基。本发明具在抑制水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌等植物细菌活性，且原料易得、在较低温度下即可反应，反应条件较为温和、后处理简单、产率较高。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含香豆素的查尔酮衍生物，同时还涉及该含香豆素的查尔酮衍生物的制备方法，以及该含香豆素的查尔酮衍生物在抑制植物细菌方面的应用。
背景技术
查尔酮是一种天然有机化合物，查尔酮及其衍生物因具有较好的杀菌、抗病毒、杀虫等生物活性在农用上得以广泛应用。
2011年，刘晓芳等(Eur.J.Med.Chem,2011,46,3469-3473.)报道了一系列含苯甲酸和2,4-噻唑烷二酮部分的查尔酮类化合物，并进行了抑菌活性测试，结果表明部分化合物对革兰氏阴性菌具有较好的抑制活性，最低抑菌浓度MIC值为0.5-4mg/mL。
2014年，Yin等(Eur.J.Med.Chem,2014,71,148-159.)合成了一系列三唑查尔酮类化合物，并对其进行了抑菌活性测试，结果表明大多数化合物具有较好的抑菌活性，最低抑菌浓度(MIC)为4μg/mL，明显优于阳性对照药氯霉素(MIC＝16μg/mL)。
2015年，koneni等(Med.Chem.Lett,2015,6,809-813.)报道了一个含噻唑的查尔酮衍生物，并对其进行了抗金黄色葡萄球菌生物活性测试，测试结果表明该化合物表现出较好的抑菌活性，进一步测试结果表明该化合物为非溶血性且对哺乳动物细胞无毒。
香豆素是一类广泛分布于自然界且有着芳香气味的天然产物，尤其是高等植物界芸香科及伞形科中；该类化合物有着抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗心率失常、抗HIV、降压等多种药理活性；且分子量相对较小，合成条件简易，生物利用率高；另外，它们在激光染料有机非线性材料、液晶材料、感光剂、纳米太阳能电池、辐射防护剂等方面也有着很重要的作用。因此，香豆素是一类倍受人们关注的化合物。
2014年，Wang等(Bioorg.Med.Chem，2014,22,5727-5737.)设计并合成了一系列4-羟基香豆素衍生物，这些化合物对革兰氏阳性菌株显示出良好的抗菌活性。其中一个化合物表现出最有效的抗枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌活性，MIC分别为0.236，0.355μg/mL。
2015年，Saleta等(Bioorg.Med.Chem,2015,23,7045-7052.)设计并合成了一系列具有不同取代模式的香豆素—查尔酮化合物。他们的抗菌活性针对重要类型的人类细菌菌株(大肠杆菌，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌)和多种海洋病原体海洋屈挠杆菌菌株进行了评估，部分衍生物对海洋屈挠杆菌的不同菌株表现出高活性，其中一个化合物比恩诺沙星活性高出20倍。
2015年，Vaarla等(Bioorg.Med.Chem.Lett,2015,25,5797-5803.)合成了一系列新的香豆素取代的噻唑基-3-芳基-吡唑-4-甲醛，其中一个化合物显示出对抗前列腺癌DU-145细胞系和革兰氏阴性细菌菌株的良好抗癌特性和抗菌活性。
2018年，Hu等(Eur.J.Med.Chem,2018,143,958-969.)报道了39种香豆素衍生物的设计，合成和生物学评价。测试了它们对大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，无乳链球菌和黄杆菌的抗菌活性，结果表明部分化合物有着广谱的抑制细菌活性。
综上所述，查尔酮和香豆素类化合物在抑制细菌方面已有着较多的研究报道，并且已有将两者结合起来在抑制动物细菌方面进行研究，但未见有将香豆素与查尔酮结合，并在抑制植物细菌方面进行研究报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种具在抑制水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌等植物细菌活性，且原料易得、在较低温度下即可反应，反应条件较为温和、后处理简单、产率较高的含香豆素的查尔酮类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含香豆素的查尔酮类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含香豆素查尔酮衍生物在抑制植物细菌活性方面的应用。
本发明的一种含香豆素的查尔酮类衍生物，其通式如下所示：
其中：R为苯基、取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基。
上述的一种含香豆素的查尔酮类衍生物，其中：所述的R取代苯基是甲基、一个或以上的甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或者一个或以上卤原子取代的苯基；R取代芳杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基或取代噻唑基。
本发明的一种含香豆素的查尔酮类衍生物的，合成路线如下：
(1)以对羟基苯乙酮和取代芳香醛为原料，在碱性条件下制备1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮：
(2)以4-羟基香豆素和三氯氧磷原料制备4-氯香豆素：
(3)以1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与4-氯香豆素发生醚化反应，生成含香豆素的查尔酮类衍生物：
本发明的一种含香豆素的查尔酮类衍生物在抑制水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌等植物细菌活性方面的应用。
本发明与现有技术要比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明将1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与4-氯香豆素发生反应，生成含香豆素的查尔酮类衍生物，并在浓度为100和50μg/mL时，测定了该类化合物的抑制植物细菌活性，结果表明：本发明的化合物对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌拥有较好的抑制活性，可用于制备抗植物病菌药剂。本发明的制备方法是以对羟基苯乙酮和取代芳香醛为原料，经醛酮缩合制备1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮；4-羟基香豆素和三氯氧磷经三乙胺催化进行卤代反应制备4-氯香豆素；1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮和的4-氯香豆素发生反应，生成含香豆素的查尔酮类衍生物。对羟基苯乙酮、4-羟基香豆素、三氯氧磷和三乙胺均为常见的有机试剂与溶剂，原料易得。并且此方法在较低温度下即可反应，反应条件较为温和，后处理简易，产率较高，可达54％-90％之间。
具体实施方式
实施例1
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C1)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的合成：将对羟基苯乙酮(0.5g)和2-吡啶甲醛(0.4mL)加入到30mL的乙醇中，搅拌约15min后，常温搅拌体系约30min后，向体系中加入约4mL的4mol·L-1的NaOH溶液，滴加完毕，撤去冰浴室，常温搅拌约24h。待反应结束后，将体系转移至1000mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系PH约为5～6后，有大量黄色固体析出，将固体抽出，最后用乙醇/水体系(1:3)重结晶，即得黄色固体，产率88％。
(2)4-氯香豆素的合成：将4-羟基香豆素(4g)和三氯氧磷(40mL)置于100mL的三口瓶中搅拌，加入10mL三乙胺，回流2h后补加10mL三乙胺，再搅拌约3h后将体系转移至500mL的烧杯中，加入适量冰水中并搅拌；而后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有基层，去溶，得到白色固体，产率49％。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的合成：将4-氯香豆素(0.20g)、1-(4-羟基苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.25g)和碳酸钾(0.09g)置于50ml圆底烧瓶中，加入30ml乙腈搅拌溶解，85℃下回流5h；滤掉碳酸钾，并用乙醇冲洗滤饼，然后将滤液倒入足量乙醇/水(1:4)体系中搅拌，抽滤，烘干，得到白色固体，产率88％。
实施例2
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C2)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-氯苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例3
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C3)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以噻吩-2-甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例4
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C4)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例5
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C5)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲氧基苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例6
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3,4-二甲氧基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C6)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(3,4-二甲氧基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3,4-二甲氧基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(3,4-二甲氧基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例7
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-甲基-5-噻唑基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C7)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基-5-噻唑基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲基噻唑-5-甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-甲基-5-噻唑基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基-5-噻唑基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例8
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C8)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲基苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例9
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C9)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-硝基苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例10
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C10)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-三氟甲氧基苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例11
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3-氯-4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C11)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(3-氯-4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以3-氯-4-溴苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3-氯-4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(3-氯-4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例12
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C12)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-三氟甲基苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例13
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C13)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以3-吡啶甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例14
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C14)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-氯苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例15
1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成(化合物编号为C15)，包括以下步骤：
(1)1-(4-羟基苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以3-溴苯甲醛为原料。
(2)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(2)步。
(3)1-(4-(4-香豆素基)-苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以1-(4-羟基苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
表1实施例1-15制得的化合物理化性质及其质谱分析数据
表2实施例1-15制得的化合物核磁共振氢谱和碳谱数据
实施例C1-15化合物的抑菌活性
(目标化合物对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)的抑制活性
采用浊度法，以水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri)为供试对象，以商品药剂噻菌铜(Thiodiazolecopper)和叶枯唑(Bismerthiazol)为阳性对照药剂，在样品浓度为100和50μg/mL浓度下测试了目标化合物的离体抑菌活性。将样品和对照药剂分别配制成浓度为100和50μg/mL的NB液体培养基于试管中，测定OD值，该值为无菌培养基OD值；然后接入受试菌种，在28℃、180r/min恒温摇床振荡培养48h,将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD值，该值即为含菌培养基的OD值。按下式计算所测化合物的抑制率，结果见表3与表4。
抑制率＝(校正后对照培养基菌液OD值—校正后含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值
校正OD值＝含菌培养基OD值―无菌培养基OD值
表3.实施例1-15制得的化合物对水稻白叶枯病菌抑制活性
a三个平行样；b商品药噻菌铜和叶枯唑分别作为对照药剂。
表4.实施例1-15制得的化合物对柑橘溃疡病菌抑制活性
a三个平行样；b商品药噻菌铜和叶枯唑分别作为对照药剂。
实施例1-15制得的化合物C1-C15的抑菌活性测试结果见表3和表4.
由表3可以看出，部分化合物对水稻白叶枯病菌表现出较好的抑制活性，如C1、C2、C3、C4、C6、C7和C10，在供试浓度下对水稻白叶枯病菌的抑制活性明显高于对照药剂噻菌铜(35.98和25.81％)，化合物C1、C2、C3和C10在50μg/mL浓度下对水稻白叶枯病菌的抑制率优于噻菌铜(25.81％)。其中，化合物C1在供试浓度下对水稻白叶枯病菌的抑制率分别为71.01和46.80％，优于叶枯唑(57.45和33.38％)。
由表4可以看出，部分化合物对柑橘溃疡病菌表现出较好的抑制活性，如C3、C5、C6、C8、C9、C11、C13和C14在100μg/mL浓度下对柑橘溃疡病菌的抑制活性明显高于对照药剂噻菌铜(36.62％)；化合物C5、C9和C14在100μg/mL浓度下对柑橘溃疡病菌的抑制率与叶枯唑(71.29％)相当；化合物C9在50μg/mL浓度下对柑橘溃疡病菌的抑制活性亦与叶枯唑(47.49％)相当。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种含香豆素的查尔酮类衍生物，其通式如下所示：
其中：R为苯基、取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基，所述的取代苯基是甲基、硝基、一个或以上的甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或者一个或以上卤原子取代的苯基；所述的 取代芳杂环基是吡啶基、噻吩基、呋喃基或4-甲基-5-噻唑基。
2.如权利要求1所述的一种含香豆素的查尔酮类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
(1)以对羟基苯乙酮和取代芳香醛为原料，在碱性条件下制备1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮：
(2)以4-羟基香豆素和三氯氧磷原料制备4-氯香豆素：
(3)以1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与4-氯香豆素发生醚化反应，生成含香豆素的查尔酮类衍生物：
3.如权利要求1所述的一种含香豆素的查尔酮类衍生物在抑制水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌活性方面的应用。
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