CN109851570B - 一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含1,2,4‑三嗪的查耳酮类衍生物、其制备方法及应用，其通式如下所示，其中，n=2,3,4，R为苯基、取代苯基或取代芳杂环基，R1为苯基、取代苯基或C1‑C6的烷基。本发明对白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯菌具有较好的抑制活性，原料易得，反应条件温和，后处理简单，产率高。

Description

一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，同时还涉及该含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物类衍生物的制备方法，及该含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物在抑制植物细菌活性方面的应用。
背景技术
水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌是较难治理的三种植物病菌，每年全球由这三种病菌导致的经济损失达数十亿美元。目前主要采用噻菌铜(Thiodiazole-copper)和叶枯唑(Bismerthiazol)作为商品药剂进行防治，但其效果不明显。
查耳酮是一种天然有机化合物，查耳酮及其衍生物因具有较好的杀菌、抗病毒、杀虫等生物活性在农用上得以广泛应用。
2011年，刘晓芳等(Eur.J.Med.Chem,2011,46,3469-3473.)报道了一系列含苯甲酸和2,4-噻唑烷二酮部分的查耳酮类化合物，并进行了抑菌活性测试，结果表明部分化合物对革兰氏阴性菌具有较好的抑制活性，最低抑菌浓度MIC值为0.5-4mg/mL。
2014年，Yin等(Eur.J.Med.Chem,2014,71,148-159.)合成了一系列三唑查耳酮类化合物，并对其进行了抑制金黄色葡萄球菌活性测试，结果表明大多数化合物具有较好的抑菌活性，最低抑菌浓度(MIC)为4μg/mL，明显优于阳性对照药氯霉素(MIC＝16μg/mL)。
2015年，koneni等(Med.Chem.Lett,2015,6,809-813.)报道了一个含噻唑的查耳酮衍生物，并对其进行了抗金黄色葡萄球菌生物活性测试，测试结果表明该化合物表现出较好的抑菌活性，进一步测试结果表明该化合物为非溶血性且对哺乳动物细胞无毒。
1,2,4-三嗪是一种重要的含氮杂环，其特殊的结构和性质使其具有高化学活性、反应位点多等优点。由于1,2,4-三嗪兼具廉价易得、易保存、结构稳定等优点，1,2,4-三嗪及其衍生物具有抗癌、抑菌、抗炎镇痛、抗HIV-1、抗糖尿病、抗疟疾等活性不少品种还具有低毒、低残留等优点。目前该类化合物的分子设计和合成及生物活性研究是农药和医药创制的热点之一。
2015年，Tamboli等(J.Enzym.Inhib.Med.Chem,2015,5,1475-6366.)合成了一系列含吗啉乙胺的5,6-二苯基-1,2,4-三嗪化合物，且对合成的化合物进行了抗血小板体外、体外和体内活性测定，结果表明，该类化合物具有良好的抗血栓形成活性，合成的化合物有较好的体内抗血栓形成特性。其IC50优于对照药阿司匹林。
2017年，Fu等(Eur.J.Med.Chem,2017,138,1076-1088)采用活性基团拼接法将1,2,3-三唑引入5,6-二苯基-1,2,4-三嗪中，合成了一系列含1,2,3-三唑的5,6-二苯基-1,2,4-三嗪类新化合物。对合成的化合物进行了抗肿瘤(MGC-803，EC-109和PC-3))活性测试，结果表明，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，其中化合物的最低半抑制浓度IC50为7.59μM优于对照5-氟尿嘧啶。
2017年，Wang等(Bioorg.Med.Chem.Lett,2017,27,1115-1118)采用活性基团拼接法,合成了一系列新型的含5,6-二苯基-1,2,4-三嗪衍生物并且对合成的化合物进行了抑制α-葡糖苷酶活性的测试，结果表明，该类化合物具有良好的抑制α-葡糖苷酶，其中化合物的最低IC50＝12.46±0.13μM优于对照药阿卡波糖(IC50＝817.38±6.27μM)。
综上所述，查耳酮类化合物对植物细菌具有一定的抑制活性，1,2,4-三嗪具抗癌、抗α-葡糖苷酶和抗血小板体等多种生物活性但在抑制植物细菌方面的活性未有相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯菌具有较好的抑制活性，原料易得，反应条件温和，后处理简单，产率高的含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物在抑制植物细菌活性方面的应用。
本发明的一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其通式如下所示：
Figure BDA0001966847940000031
其中，n＝2,3,4，R为苯基、取代苯基或C1-C6的烷基，R1为苯基、取代苯基、取代芳杂环基或C1-C6的烷基。
上述的一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其中：R中所述的取代苯基为苯环上邻、间、对位上含有甲氧基、甲基、三氟甲基、异丙基或卤原子。
上述的一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其中：R1中所述的取代苯基为苯环上邻、间、对位上含有甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基、异丙基或卤原子，或苯环上含有一个以上甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基、异丙基或卤原子。
上述的一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其中：R1中所述的取代芳杂环基为呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、2-氯吡啶基或2-氯噻唑基。
本发明的一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其合成步骤如下：
(1)2-羟基苯乙酮或4-羟基苯乙酮与取代芳香醛在碱性条件下制备1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮:
Figure BDA0001966847940000041
(2)1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与二溴烷烃，在回流条件下制备1-(4-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮或1-(2-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮：
Figure BDA0001966847940000042
(3)2,3-丁烷二酮或苯偶酰与氨基硫脲合成5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇或5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇：
Figure BDA0001966847940000043
(4)1-(4-(2-溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮或1-(2-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮与5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇或5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇发生反应，合成含取代基的1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物。
本发明的一种含1,2,4-三嗪的查耳酮衍生物在抑制水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯菌具有较好的抑制活性的应用。
本发明与现有技术要比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明以1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与具有优良生物活性的含取代基的1,2,4-三嗪发生反应，生成含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，并在浓度为100μg/mL和50μg/mL时，测定了目标化合物的抑制植物细菌活性。抑菌活性测试结果表明：绝大部分化合物对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌拥有较好的抑制活性，优于现有商品化药剂，可用于制备抑制植物病菌药剂。本发明的制备方法是以对羟基苯乙酮或邻羟基苯乙酮和取代芳香醛为原料，经醛酮缩合制备1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮；1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与二溴烷烃发生取代反应生成1-(4-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮或1-(2-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮；2,3-丁烷二酮或苯偶酰以及氨基硫脲为原料合成5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇或5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇；1-(4-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮或1-(2-(溴烷氧基)-苯基-3-取代芳基-2-丙烯-1-酮与5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇或5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇发生反应生成含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物。此制备方法以对羟基苯乙酮或邻羟基苯乙酮和取代芳香醛以及2,3-丁烷二酮、苯偶酰、氨基硫脲为原料，均为常见的有机试剂与溶剂，原料易得。并且此方法在常温或较低温度下就可反应，反应条件温和，后处理简单，产率高，可达38％-65％之间。
具体实施方式
实施例1
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X1)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：将4-羟基苯乙酮(2.5g)以及2-甲氧基苯甲醛(3.0g)加入到无水乙醇中，搅拌约15min后，冰浴该反应体系约30min后，向体系中缓慢加入15mL的4mol/L的NaOH溶液，待NaOH溶液滴加完毕后，撤去冰浴室，常温搅拌约24h。待反应结束后，将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为5～6后，有大量黄色固体析出，将固体抽出，最后用乙醇/水体系(1:3)重结晶，即得黄色固体，产率78％。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：将4-(羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(1.34g)以及无水K2CO3(2.18g)和50mL乙腈加入到100mL的三口烧瓶中，常温搅拌30min后，向体系中滴加2.74mL的二溴乙烷溶液，滴加完毕后80℃条件下搅拌6h,待反应结束后将体系转移至500mL的烧杯中加入适量的水后再用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥有基层，减压蒸馏得到黄色固体，产率68％。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：将苯偶酰(1.5g)及35mL冰醋酸加入到100mL的三口烧瓶中，再将氨基硫脲(0.65g)溶于25mL的热水中后将混合体系加入到三口烧瓶中，该体系在100℃条件下搅拌4h，待反应结束后乘热过滤得黄色固体，产率78％。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：将1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(0.8g)，5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇(1.31g),K2CO3(1.25g)以及50mL的DMF加入到100mL的单口圆底烧瓶中，常温搅拌用TCL检测至新点产生且原料点不再变化，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得到粗品，经硅胶层析柱[V:V(石油醚:乙酸乙酯＝3.1]得(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮。产率54％，熔点：136.5-137.8℃。
实施例2
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X2)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2,4-二甲氧基苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例3
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X3)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例4
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X4)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以呋喃-2-甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例5
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X5)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-氯苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例6
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X6)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例7
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X7)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-氟苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例8
(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X8)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以异丙基苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(异丙基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例9
(E)-1-(4-(2-((5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X9)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2,4-二甲氧基苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以2,3-丁烷二酮为原料。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例10
(E)-1-(4-(2-((5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X10)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-溴苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以2,3-丁烷二酮为原料。
(4)(E)-1-(4-(2-((5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例11
(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X11)包括以下步骤:
(1)2-(羟基苯基)-3-(2甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-羟基苯乙酮和2-甲氧基苯甲醛为原料。
(2)1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例12
(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X12)包括以下步骤:
(1)2-(羟基苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-羟基苯乙酮和4-二甲基氨基苯甲醛为原料。
(2)1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-二甲基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-二甲基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-二甲基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例13
(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-甲基-2-噻唑基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X13)包括以下步骤:
(1)2-(羟基苯基)-3-(4-甲基-2-噻唑基))-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-羟基苯乙酮和4-甲基噻唑-2-甲醛为原料。
(2)1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-甲基-2-噻唑基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-甲基-2-噻唑基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-甲基-2-噻唑基))-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例14
(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X14)包括以下步骤:
(1)2-(羟基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-羟基苯乙酮和4-氟苯甲醛为原料。
(2)1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例15
(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X15)包括以下步骤:
(1)2-(羟基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-羟基苯乙酮和噻吩-2-甲醛为原料。
(2)1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(2-(2-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基乙氧基)苯基)-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-(2-溴乙氧基)苯基-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例16
(E)-1-(4-(3-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基丙氧基)苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X16)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-羟基苯乙酮和4-硝基苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(3-溴丙氧基)苯基-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以1,3-二溴丙烷为原料。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(3-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基丙氧基)苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(3-溴丙氧基)苯基-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
实施例17
(E)-1-(4-(4-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基丁氧基)苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物编号为X17)包括以下步骤:
(1)4-(羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-羟基苯乙酮和4-硝基苯甲醛为原料。
(2)1-(4-(4-溴丁氧基)苯基-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(3)5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)(E)-1-(4-(4-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯基丁氧基)苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮的合成，如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-(4-溴丁氧基)苯基-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮为原料。
表1实施例1-17制得的目标化合物理化性质及其质谱分析数据
Figure BDA0001966847940000131
Figure BDA0001966847940000141
表2实施例1-17制得的目标化合物核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BDA0001966847940000142
Figure BDA0001966847940000151
Figure BDA0001966847940000161
Figure BDA0001966847940000171
Figure BDA0001966847940000181
试验例1：实施例1-17制得的目标化合物的抑菌活性
采用浊度法，以水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯为测试对象，以商品药剂噻菌铜(Thiodiazole-copper)和叶枯唑(Bismerthiazol)为阳性对照药剂，在样品浓度为100μg/mL和50μg/mL浓度下测试了目标化合物的离体抑菌活性，将样品和对照药剂分别配制成浓度为100μg/mL和50μg/mL的含毒NB液体培养基于试管中，测定OD值，该值为无菌培养基OD值。然后接入受试菌种，在28℃、180r/min恒温摇床振荡培养48h,将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD值，该值即为含菌培养基的OD值。按下式计算所测化合物的抑制率，结果见表3、表4和表5。
抑制率＝(校正后对照培养基菌液OD值-校正后含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
表3.化合物X1-X17对水稻白叶枯病菌测定结果
Figure BDA0001966847940000182
Figure BDA0001966847940000191
a三个平行样；b商品药噻菌铜和叶枯唑分别作为对照药剂。
表4.化合物X1-X17对柑橘溃疡病菌测定结果
Figure BDA0001966847940000192
a三个平行样；b商品药噻菌铜和叶枯唑分别作为对照药剂。
表5.化合物X1-X17对烟草青枯病菌测定结果
Figure BDA0001966847940000193
a三个平行样；b商品药噻菌铜和叶枯唑分别作为对照药剂。
从表中可知，化合物X1-X17对水稻白叶枯病菌都表现出一定的抑制活性，部分化合物在100μg/mL浓度下对柑橘溃疡病菌都表现出优良的抑制活性，明显高于对照药剂噻菌铜(75.96％)和叶枯唑(70.54％)；大部分化合物在100μg/mL浓度下对烟草青枯都表现出较好的抑制活性，其中X6(83.79％)，X7(88.61％)，X8(96.79％)，X9(83.51％)，X12(99.95％)，X14(85.12％)和X17(93.78％)均高于对照药剂噻菌铜(80.23％)和叶枯唑(52.15％)。
以上所述仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例作任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其通式如下所示：
Figure FDA0003468457830000011
其中，n＝2,3,4，R为苯基、取代苯基或C1-C6的烷基，R1为苯基、取代苯基、取代芳杂环基或C1-C6的烷基；
其中：R中所述的取代苯基为苯环上邻、间、对位上含有甲氧基、甲基、三氟甲基、异丙基或卤原子；
R1中所述的取代苯基为苯环上邻、间、对位上含有甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基、异丙基或卤原子，或苯环上含有一个以上甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基、异丙基或卤原子；
R1中所述的取代芳杂环基为呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、2-氯吡啶基或2-氯噻唑基。
2.一种含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物，其合成步骤如下：
(1)2-羟基苯乙酮或4-羟基苯乙酮与取代芳香醛在碱性条件下制备1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮：
Figure FDA0003468457830000012
(2)1-(2-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮或1-(4-羟基苯基)-3-(取代芳香基)-2-丙烯-1-酮与二溴烷烃，在回流条件下制备1-(4-(溴烷氧基)苯基-3-取代芳基) -2-丙烯-1-酮或1-(2-(溴烷氧基)苯基-3-取代芳基) -2-丙烯-1-酮：
Figure FDA0003468457830000013
(3)2,3-丁烷二酮或苯偶酰与氨基硫脲合成5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇或5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇：
Figure FDA0003468457830000021
(4)1-(4-(2-溴烷氧基)苯基-3-取代芳基) -2-丙烯-1-酮或1-(2-(溴烷氧基)苯基-3-取代芳基) -2-丙烯-1-酮与5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-巯醇或5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-巯醇发生反应，合成含取代基的1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物。
3.一种包括权利要求1所述的含1,2,4-三嗪的查耳酮类衍生物在抑制水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯菌中的应用。
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