CN107056687B - 含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含吡啶基团的1,4‑戊二烯‑3‑酮肟酯类化合物、制备方法及用途，其结构通式(I)如下：其中：R1为卤原子、烷基，硝基；R2为苯基、取代苯基、呋喃、取代吡啶基，取代苯基可为氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基、氯代苯乙基、硝基苯基，取代吡啶基可为4‑吡啶苯基、3‑吡啶苯基、3‑氯‑2‑吡啶苯基。本发明具有较高抑制植物病菌活性。

Description

含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物、制备方法及 用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物，同时还涉及该含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物的制备方法，以及该含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物在抑制植物病菌方面的应用。
背景技术
农作物是世界上广泛种植的重要经济作物，同时,农作物病害是我国的主要农业灾害之一。其中,麦类赤霉病、稻纹枯病、柑橘溃疡病等植物病害,对我国的农业生产造成重大损失。因此，对农作物病害的防治就成为困扰植物保护界的一大问题。为此，寻找一种具有高效抑菌活性化合物也成为植物保护领域一个有待解决的问题。姜黄素(curcumin)是从姜科植物Curcuma longa L中提取的一种相对分子质量小的多酚类物质,通常认为它是姜黄中的最有效成分。大量的研究证明：姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗癌、杀虫、抑菌等作用。1,4-戊二烯-3-酮类似物与姜黄素结构相似，也具有抑菌、抗病毒等生物活性。
2008年，李少博等(李少博,胡德禹,宋宝安等.新型1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物的合成及其抑菌活性研究[J].有机化学,2008,28,311-316)以1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮肟和酰氯为原料,合成了15个新型的1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物。初步生物活性试验结果表明，在50mg/L浓度下化合物3i和3o对小麦赤霉病菌抑制率分别为51.1％和53.4％，与对照药剂恶霉灵抑制活性相当。
2008年，欧阳贵平等(Ouyang,G.P.；Chen,Z.；Cai,X.Z.et al.Synthesis andantiviral activity of novel pyrazole derivatives containing oxime estersgroup[J].Bioorganic Medicinal Chemistry,2008,16,9699-9707)报道合成了14个1-取代-5-取代苯硫基-4-吡唑酰胺肟酯类衍生物，生物活性测试结果表明，部分化合物具有极好的抗TMV活性。
2009年，王振宁等(王振宁,胡德禹,宋宝安等.1,5-二取代吡唑基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物的合成及生物活性研究[J].有机化学,2009,29,1412-1418)合成了13个1,5-二取代吡唑基-1,4-戊二烯-3-酮类化合物，并对其进行抗烟草花叶病毒的活性测试结果表明，部分化合物有一定的抗烟草花叶病毒活性。
2011年，仇秋娟等(仇秋娟,薛伟,卢平等.含肟酯4类姜黄素衍生物的合成及其抗病毒活性[J].合成化学,2011,19,36-40)以水杨醛和对氯苯甲醛作原料，经过醚化、肟化、再醚化得到11个未见报道的1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-三酮肟酯类姜黄素衍生物。采用半叶枯斑法，以宁南霉素为对照药剂，在药剂浓度为500μg/mL时，大部分化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)有一定的活性。
2012年,刘志昌等(刘志昌,王应红,张元勤等.姜黄素-N-取代吡唑类衍生物合成及抑菌活性[J].有机化学,2012,32,1487-1492)以姜黄素和取代酰肼为原料，合成了13个姜黄素-N-取代吡唑类衍生物。生物活性测试结果表明：该化合物对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、青霉、黑霉等具有较好的抑制效果。
2015年，甘秀海等(Gan,X.H.；Hu,D.Y.；Li,P et al.Design,synthesis,antiviral activityand three-dimensional quantitativestructure-activityrelationship study of novel1,4-pentadien-3-one derivatives containingthe1,3,4-oxadiazole moiety[J].J Soc Chem Ind,2015,72,534-543.)以1,4-戊二烯-3-酮和1,3,4-噁二唑为原料，合成了一系列含1,3,4-噁二唑的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物。生物活性测试结果表明：化合物8f对烟草花叶病毒有很好的保护活性，其EC50值为135.56mg/mL高于对照药剂病毒唑(435.99mg/mL)。
从上述内容可知，含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物在植物病菌方面的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有较高抑制植物病菌活性的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物在抑制植物病菌方面的应用。
本发明的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物，其结构通式(I)如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000021
其中：R1为卤原子、烷基，硝基，其中卤原子为氟、氯、溴；
R2为苯基、取代苯基、呋喃、取代吡啶基，取代苯基可为氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基、氯代苯乙基、硝基苯基，取代吡啶基可为4-吡啶苯基、3-吡啶苯基、3-氯-2-吡啶苯基。
优选合成的化合物如下：
a：4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
b：烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
c：异烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
d：3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
e：3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
f：糠酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
g：糠酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
h：4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
i:4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
j:3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
k:3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
l:肉桂酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
m:4-氟苯甲酸-1-[3-(4-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
n:4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
o:糠酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
本发明的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000041
本发明的一种含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物的制备方法，其特征是合成步骤和工艺条件为：
第一步：2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A)的制备
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000042
将化合物2-羟基苯甲醛溶解在丙酮中，室温搅拌至完全溶解，冰浴条件下缓慢滴加稀释过的氢氧化钠溶液，室温反应10-15小时，点板跟踪，反应结束后，将其倒入装有冰的烧杯中，用稀盐酸调价pH至弱酸性，有大量黄色固体析出，静置，抽率，乙醇/水重结晶，干燥，得到干净的2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮。
本步骤适用于4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮的合成
第二步：2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的制备
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000043
将化合物2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮溶解在乙醇溶液中，室温搅拌至完全溶解，冰浴条件下缓慢滴加稀释过的氢氧化钠溶液，点板跟踪，10-14小时后反应结束，将其倒入装有冰的烧杯中，用5稀盐酸调节pH至弱酸性，有大量黄色固体析出，加乙醇除去反应中的杂质，静置，抽滤，烘干，得到纯品2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
本步骤适用于4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的制备
第三步：2-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000044
将化合物2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮、碘化钾、碳酸钾于三口圆底烧瓶中，加入丙酮溶解，室温搅拌，缓慢慢滴加取代氯苄， 加热回流，4-8小时后，点板跟踪，抽率除去反应中的碳酸钾，乙酸乙酯萃取，柱层析分离后得到淡黄色固体产品。
本步骤适用于4-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的制备。
第四步：2-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1，4-戊二烯-3-酮肟
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000051
将2-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮和盐酸羟胺加入单口圆底烧瓶中，加入乙醇，室温搅拌，随后加吡啶，室温反应一天左右，点板跟踪，有乳白色固体生成，抽率，干燥，得到白色固体。
本步骤适用于4-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的制备。
第五步：苯甲酸-2-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000052
将2-(取代苄氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟、碳酸钾加入单口圆底烧瓶中，加丙酮室温搅拌溶解，几分钟后，冰浴条件下缓慢滴加稀释过的酰氯，冰浴条件下反应4-8小时，点板跟踪，有大量黄色固体生成，抽滤，得黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到白色产品。
本步骤适用于所有目标化合物的制备。
本发明的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物在用作抑菌的药物和药剂方面的应用。
本发明的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物在用作抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、水稻白叶枯病、烟草青枯病和柑橘溃疡病的药物和药剂方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明含吡啶基团的1,4-戊二烯-三酮肟酯类化合物是一类非常重要具有一定抗TMV和抑菌作用的化合物；吡啶环是重要的含氮杂环，1,4-戊二烯-三酮是一类具有抑菌、杀虫、除草、抗病毒等生物活性的姜黄素衍生物，由于其具有高活性、低毒等作用特点，非常符合绿色农药的发展要求。本发明对姜黄素结构进行优化，对所合成的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物进行植物病菌方面的试验，证实其具有较高的抑菌活性，可作为抑制植物病菌的药物。
具体实施方式
实施例1、4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯(化合物编号为a)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A1)的制备
将化合物2-羟基苯甲醛(10mmol)和丙酮(50mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，室温搅拌至完全溶解，冰浴条件下缓慢滴加稀释为5％的氢氧化钠(25mmol)溶液，室温反应12小时，点板跟踪(薄层色谱TLC,石油醚PE和乙酸乙酯EA＝3/1)，反应结束后，将其倒入装有冰的烧杯中，用5％的稀盐酸调节pH至5-6左右，有大量黄色固体析出，静置，抽率，乙醇/水重结晶，干燥，得到干净的2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B1)的制备
将化合物2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(10mmol)溶解在20mL乙醇溶液中，室温搅拌至完全溶解，加入2-吡啶苯甲醛(12mmol)于上述液中，冰浴条件下缓慢滴加稀释为5％的氢氧化钠(25mmol)溶液，点板跟踪(TLC,PE/EA＝1/1)，12小时后反应结束，将其倒入装有冰的烧杯中，用5％的稀盐酸调节pH至5-6左右，有大量黄色固体析出，加乙醇除去反应中的杂质，静置，抽滤，烘干，得到纯品2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(3)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C1)的制备
将化合物2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(10mmol)、碘化钾(5mmol)、碳酸钾(15mmol)加入到100mL三口圆底烧瓶中，加入15ml丙酮室温搅拌至溶解，缓慢滴加取代氯苄(12mmol)，加热回流，5小时后，点板跟踪(PE/EA＝1/1)，抽率除去反应中的碳酸钾，将滤液拌样，柱层析分离(洗脱剂：PE/EA＝1/1)后得到淡黄色固体产品。
(4)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D1)的制备
将1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(10mmol)和盐酸羟胺(30mmol)加入50mL单口圆底烧瓶中，加入20mL乙醇，室温搅拌，10min加入10mL吡啶，室温反应20小时，点板跟踪(TLC,PE/EA＝3/1)，有乳白色固体生成，抽率，干燥，得到白色产品。
(5)4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
将1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)、碳酸钾(15mmol)加入25mL单口圆底烧瓶中，加10mL丙酮室温搅拌溶解，10min后，冰浴条件下缓慢滴加稀释过的4-氟苯甲酰氯(12mmol)，冰浴条件下反应5小时，点板跟踪(TLC,PE/EA＝3/1)，有大量黄色固体生成，抽滤，得黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末，收率约59.1％％，熔点160-161℃。
实施例2、烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯(化合物编号为b)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A2)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B2)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯苄氧基)]苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C2)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(取代苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D2)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成。
(5)烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的制备
方法同实施例1中(5)的条件和方法合成，区别在于加入烟酰氯(12mmol)，得到烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯，淡黄色粉末，收率约71.4％，熔点154-156℃。
实施例3、异烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为c)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A3)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B3)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C3)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D3)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成。
(5)异烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
方法同实施例1中(5)的条件和方法合成，区别在于加入异烟酰氯(12mmol),得到异烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯，淡黄色粉末，收率约71.4％，熔点155-158℃。
实施例4、3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯 基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为d)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A4)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B4)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C4)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成，区别在于加入2,4-二氯苄氯，得到1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(4)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D4)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成，区别在于加入1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮，得到1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟。
(5)3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例1中(5)的条件和方法合成，区别在于加入1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(12mmol)反应，得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯，白色粉末，收率约86.3％，熔点169-171℃。
实施例5、3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为e)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A5)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B5)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C5)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D5)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成。
(5)3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例1中(5)的条件和方法合成，区别在于加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰 氯(12mmol)，得到黄色粉末，收率约56.2％，熔点118-120℃。
实施例6、糠酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯合成(化合物编号为f)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A6)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B6)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C6)的制备
如实施例4中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D6)的制备
如实施例4中(4)的条件和方法合成。
(5)糠酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯合成
如实施例4中(5)的条件和方法合成，区别在于加入糠酰氯(12mmol)，得到土黄色固体，收率约37.5％，熔点169-171℃。
实施例7、糠酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为g)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A7)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B7)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C7)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D7)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成。
(5)糠酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例1中(4)的条件和方法合成，区别在于加入糠酰氯(12mmol)，得到乳白色粉末，收率约76.0％，熔点144-145℃。
实施例8、4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为h)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A8)的制备
如实施例中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B8)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C8)的制备
如实施例4中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D8)的制备
如实施例4中(4)的条件和方法合成。
(5)4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例4中(5)的条件和方法合成,区别在于加入4-氯苯乙酰氯(12mmol)，得到淡黄色固体，收率约42.4％，熔点126-129℃。
实施例9、4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为i)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A9)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B9)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C9)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D9)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成。
(5)4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例1中(4)的条件和方法合成，区别在于加入4-氯苯乙酰氯(12mmol)，得到黄色晶体，收率约22.7％，熔点156-158℃。
实施例10、3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为j)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A10)的制备
如实施例中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B10)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C10)的制备
如实施例4中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D10)的制备
如实施例4中(4)的条件和方法合成。
(5)3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例4中(5)的条件和方法合成，区别在于加入3-氯吡啶甲酰氯(12mmol)，得到白色固体，收率约63.7％，熔点187-189℃。
实施例11、3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为k)：
(1)2-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A11)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成。
(2)2-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B11)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C11)的制备
如实施例4中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D10)的制备
如实施例4中(4)的条件和方法合成。
(5)3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例4中(5)的条件和方法合成,区别在于加入3-氯吡啶甲酰氯(12mmol)，得到淡黄色固体，收率约89.5％，熔点165-167℃。
实施例12、肉桂酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为l)：
(1)4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A12)的制备
如实施例1中(1)的条件和方法合成，区别在于加入4-羟基苯甲醛，得到4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮。
(2)4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B12)的制备
如实施例1中(2)的条件和方法合成，区别在于加入4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮，得到4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(3)1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C12)的制备
如实施例1中(3)的条件和方法合成，区别在于加入4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮和间氟氯苄，得到1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(4)1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D12)的制备
如实施例1中(4)的条件和方法合成，区别在于加入1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮，得到1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟。
(5)肉桂酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例1中(5)的条件和方法合成，区别在于加入1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)和肉桂酰氯(12mmol)，得到黄色颗粒，收率约69.8％，熔点142-144℃。
实施例13、4-氟苯甲酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为m)：
(1)4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A13)的制备
如实施例12中(1)的条件和方法合成。
(2)4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B13)的制备
如实施例12中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C13)的制备
如实施例12中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D13)的制备
如实施例12中(4)的条件和方法合成。
(5)4-氟苯甲酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例12中(4)的条件和方法合成，区别在于加入4-氟苯甲酰氯(12mmol)，得到荧光黄固体，收率约69.2％，熔点153-155℃。
实施例14、4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号为n)：
(1)4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A14)的制备
如实施例12中(1)的条件和方法合成。
(2)4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B14)的制备
如实施例12中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C14)的 制备
如实施例12中(3)的条件和方法合成，区别在于加入2-氯氯苄，得到1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(4)1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D14)的制备
如实施例12中(4)的条件和方法合成，区别在于加入1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮，得到1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟。
(5)4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例12中(4)的条件和方法合成，区别在于加入1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)和4-硝基苯甲酰氯(12mmol)，得到黄色固体，收率约87.1％，熔点171-172℃。
实施例15、糠酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物编号o)
(1)4-羟基苯基-3-丁烯-2-酮(A15)的制备
如实施例12中(1)的条件和方法合成。
(2)4-羟基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(B15)的制备
如实施例12中(2)的条件和方法合成。
(3)1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(C15)的制备
如实施例14中(3)的条件和方法合成。
(4)1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(D15)的制备
如实施例14中(4)的条件和方法合成。
(5)糠酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如实施例14中(4)的条件和方法合成，区别在于加入糠酰氯(12mmol)，得到黄色固体，收率约40.0％，熔点168-170℃。
本发明的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表2所示，物化性质如表3所示。
表1.实施例1-15制得的化合物(a-o)的1H NMR数据
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000131
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000141
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000151
表2.实施例1-15制得的化合物(a-o)的13C NMR数据
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000152
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000161
表3.实施例1-15制得的化合物a-o的理化性质
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000162
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000171
试验例1、实施例1-15制得的化合物a-o对小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、黄瓜灰霉病菌(B.cinerea)、水稻纹枯病菌(Fusarium oxysporum)的抑制活性
采用菌丝生长速率法[8]，以小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、黄瓜灰霉病菌(B.cinerea)、水稻纹枯病菌(Fusarium oxysporum)为测试对象，对化合物进行抑菌活性测试。采用PDA培养基，量取90mL培养基分装在200mL三角瓶中灭菌备用。量取10mL药剂浓度为50μg/mL供试药液加入90mLPDA培养基(40～50℃)中，充分摇匀，将其倒入灭菌后的培养皿中，设三次重复，同时加入等量的溶剂为空白对照。测试时，以小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌为测试对象，用接种针将菌饼移接到平板中央，置于恒温培养箱中培养，待对照长到直径为5cm时，测量菌落直径，每个菌落按十字交叉法测量3次，按下式计算抑菌率：
抑制率＝[(溶剂菌落直径-处理组菌落直径)/(溶剂菌落直径-0.4)]×100％
表4实施例1-15制得的化合物a-o的抑菌活性(抑制率/％)
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000172
注：“-”表示抑制率为负值
由表4可以看出，在浓度为50μg/mL时，部分化合物具有一定的抑菌作用。其中，化合物n对小麦赤霉菌的抑制率为42.77％，低于对照药剂醚菌酯；其中化合物h、o的抑制率分别为51.23％、73.61％，其中化合物o的抑制率高于对照药剂醚菌酯(70.34％)；化合物n对黄瓜灰霉菌有一定的抑 制率，其抑制率为27.79％，低于对照药剂(63.55％)。
试验例2、所得化合物a-o对水稻白叶枯病(X.oryzae)、烟草青枯病(R.solanacearum)和柑橘溃疡病(X.citri)的抑制活性
采用浑浊度法，以水稻白叶枯、烟草青枯菌、柑橘溃疡为测试对象，以商业化杀菌剂叶枯唑为对照药剂，在样品浓度为200μg/mL、100μg/mL浓度下分别对目标化合物进行了初步的离体抑菌活性筛选试验。
将药剂和对照药剂分别配制成浓度为200μg/mL和100μg/mL，并将其分别加入到含NB液体培养基的试管中，分别取200μL于96孔酶标板中测定OD值，该值为无菌培养基OD值；然后向每支试管中接入40μL活化后的柑橘溃疡病菌(X.citri)或烟草青枯病菌(R.solanacearum)或水稻白叶枯病菌(X.oryzae)菌种，在28℃、180rpm恒温摇床振荡培养24-48h，期间测试空白对照试管内溶液OD值以跟踪细菌生长状态，分别取各个浓度的菌液200μL于96孔酶标板中在分光光度计上测定OD值，该值为含菌培养基的OD值，按下式计算所测化合物的抑制率，结果见表5。
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值。
抑制率＝(校正后对照培养基OD值－校正样品培养基OD值)/校正后对照培养基OD值×100％.
表5实施例1-15制得的化合物a-o的抑菌活性(抑制率/％)
Figure DEST_PATH_GDA0001340638120000181
注：“-”表示抑制率为负值
由表5可知，在浓度200μg/mL和100μg/mL下，部分化合物表现出一定的抑菌活性。其中，化合物j在200μg/mL浓度下对水稻白叶枯菌的抑制率(89.36％)高于对照药剂叶枯唑(77.52％)；当药剂浓度为100μg/mL时，化合物g、i、n对水稻白叶枯的抑制率分别为56.35％、68.25％、56.32％，其中化合物i的抑制率高于对照药剂叶枯唑(56.37％)；同时，化合物j、k在200μg/mL浓度下对烟草青枯菌的抑制率分别为84.57％、92.44％，略低于对照药剂叶枯唑(94.09％)；当药剂浓度为100μg/mL时，化合物e、k的 抑制率分别为68.29％、72.44％，均低于对照药剂(87.07％)；化合物d、f在200μg/mL浓度下对柑橘溃疡菌的抑制率分别为94.50％、89.00％，其中化合物d的抑制率高于对照药剂(92.81％)；当浓度为100μg/mL时，化合物d、f、l的抑制率分别为83.40％、80.92％、78.70％，均高于对照药剂叶枯唑(77.53％)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物I，其结构通式(I)如下：
Figure FDA0002494083470000011
其中：R1为卤原子，硝基；
R2为苯基、呋喃、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基、氯代苯乙基、硝基苯基。
2.如权利要求1所述的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物，其中：卤原子为氟、氯、溴。
3.含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物，如下：
a：4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
b：烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
c：异烟酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
d：3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
e：3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
f：糠酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
g：糠酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
h：4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
i:4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
j:3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
k:3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
l:肉桂酸-1-[4-(3-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
m:4-氟苯甲酸-1-[3-(4-氟苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
n:4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
o:糠酸-1-[4-(2-氯苄氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯。
4.如权利要求1所述的含吡啶基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类衍生物在用作制备抑菌的药物和药剂方面的应用。
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