CN115232088B - 一种噻唑磺酰胺类衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噻唑磺酰胺类衍生物，其特征在于：其通式为下式(I)：
Figure DDA0003817131910000011
其中：R1为C1‑C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基。合成了具有抗烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌活性的一种噻唑磺酰胺类衍生物。本发明的优点在于，原料易得，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。

Description

一种噻唑磺酰胺类衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种噻唑磺酰胺类衍生物，该化合物的制备方法以及对烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌具有抑制作用的用途。
背景技术
世界范围内的农业和林业正面临着多种疾病问题，植物病毒、植物性细菌疾病、植物性真菌疾病是引起植物病害的主要原因，给全世界范围内的农业和林业产业造成了巨大的经济损失，降低农作物产量和质量。烟草花叶病毒(Tobacco Mosaic Virus,TMV)是世界性分布的重要植物病毒，对农业生产危害较大，.是世界上最流行的植物病毒之一，给农业生产带来了相当大的危害，国内外农药研究者在这方面做了许多工作，然而，植物病毒病的防治至今尚无优秀的治疗剂。烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌对植物是具有毁灭性的细菌性疾病，会在叶子，果实和茎上局部引起病变，导致整个植株坏死，菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌这类真菌性病害对苹果产业和食用菌种植产业造成巨大损害，会导致果树的叶片，果实和茎部受损，许多铜基农药被用作杀菌剂，但随着这些农药的大量使用，也给环境造成了不小的负担。为此，创制出高效、新型、对环境友好的抗植物病毒剂和杀菌剂已迫在眉睫。
在近年来的农药的研究开发中，由于杂环类农药的开发应用，使现代农药达到了超高效，低公害的新阶段.近年开发的新农药品种中有80％是含杂环的化合物，杂环化合物由于表现出较好的生物活性、结构多样性等优点，成为当前农药领域开发的热点，噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环，其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景，显示出巨大的开发价值,受到广泛关注。
2018年，Huo等(Huo,X.Y.；Li,W.B.；Zhang,B.Y.；Chen,X.F.；Zhou,T.T.；Zhang,J.；Han,X.Q.；Dai,B.Synthesis and Fungicidal Evaluation of Novel beta-Carboline-Benzimidazole and beta-Carboline-Benzothiazole Hybrids[J].CHINESEJournal of Organic Chemisty,2018,38(12):3356-3362.)用活性结构拼接方法,合成了14个具有β-咔啉和苯并咪唑或者同它的生物电子等排体苯并噻唑连接的新分子，测试了这些化合物对棉花立枯丝核菌、棉花枯萎病原菌、葡萄灰霉病原菌、向日葵菌核和油菜菌核的杀菌活性,活性测定结果表明,在50μg/mL时,多数目标化合物对供试5种病原菌表现出一定的抑制活性。
2015年，翁等(翁建全,沈德隆,陈杰,等.N-烃氧羰基-2-噻唑烷酮衍生物的合成及其杀菌活性[J].农药学学报,2005,7(1):73-76.)以2-噻唑烷酮与氯甲酸酯等为起始原料，通过缩合反应反应，设计合成了一系列N-烃氧羰基-2-噻唑烷酮衍生物。生物活性测试结果表明，大多数化合物均显示出对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、猕猴桃青霉病菌等病菌极好的抑制活性。
2013年，Bao等(Zhang,Q.Q.；Liu,X.Y.Advances in New4-ThiazolidoneDerivatives and Their Antiviral Activities[J].Progress in PharmaceuticalSciences,2012(9):3.)报道了具有不同取代基的新型4-噻唑烷酮的衍生物及其抗病毒活性。
综上所述，噻唑类衍生物表现出了一定的抗病毒和抑菌活性。为创制新型高效的抗病毒剂抗菌剂，本发明在前期工作的基础上，设计合成了系列噻唑磺酰胺类衍生物，期望筛选出高活性的抗毒药物和抗菌药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种噻唑磺酰胺类衍生物及其制备方法。
本发明的另一目的在于防治烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌的用途。
本发明的技术方案是：一种噻唑磺酰胺类衍生物，其通式为下式(I)：
Figure BDA0003817131900000031
其中：R1为C1-C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基。
所述的C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基。
所述的取代苯基的取代基为卤素、甲基或甲氧基。
所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物的制备方法，以4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料，以对二甲苯为溶剂，一锅法合成一种噻唑磺酰胺类衍生物，其合成路线为：
Figure BDA0003817131900000041
合成步骤和工艺条件为：将4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料投入单口瓶，加入对二甲苯，升温至回流，反应4-6小时结束，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离得到目标产物。
所述的柱色谱分离条件为石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V。
所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物在制备防治作物病害的药物和药剂中的应用。
所述的作物病害包括烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌和苹果腐烂病菌。
其中部分化合物(I1-I8)的结构特征如下：
I1：R1＝Et R2＝Ph；
I2：R1＝Et R2＝4-Cl-Ph；
I3：R1＝i-Pr R2＝4-Me-Ph；
I4：R1＝Me R2＝4-OMe-Ph；
I5：R1＝Me R2＝Furyl；
I6：R1＝Me R2＝Ch；
I7：R1＝Me R2＝Pen；
I8：R1＝Me R2＝Ph。
本发明的有益效果：合成了具有抗烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌活性的一种噻唑磺酰胺类衍生物。本发明的优点在于，原料易得，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。并且本发明中的化合物I2和I5在防治烟草花叶病毒活性方面，无论是治疗、保护还是钝化活性，均优于商品化对照药剂宁南霉素。本发明中的化合物中I2、I4、I5和I7对菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌的抑制率均高于90％，明显优于商品化对照药剂恶霉灵。化合物I2和I5对烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌的抑制活性与商品化对照药剂噻菌铜相当。本发明中的化合物I5对上述多种植物病害均表现出较好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1：2-(苯基((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4小时后结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
实施例2：2-((4-氯苯基)((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4-氯苯甲醛(0.001mol)、丙二酸乙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯:8:1V/V)得到目标产物。
实施例3：2-((((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)(对甲苯基)甲基)丙二酸二异丙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4-甲基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二异丙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
实施例4：2-((4-甲氧基苯基)((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4-甲氧基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
实施例5：2-(呋喃-2-基((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、2-呋喃甲醛(0.001mol)、丙二酸甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
实施例6：2-(环己基((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、环己基甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4小时候结束反应，减压回收溶剂溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
实施例7：2-(1-((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)己基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺(0.001mol)、己醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
实施例8：2-(苯基((4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
对上述实施例I1-I8合成的一种噻唑磺酰胺类衍生物的收率、物理形态与元素分析如表1所示，核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表2所示、核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表3所示，红外光谱(IR)数据如表4所示，质谱(MS)数据如表5所示：
表1目标化合物的理化性质与元素分析
Figure BDA0003817131900000081
表2目标化合物的1H NMR数据
Figure BDA0003817131900000082
Figure BDA0003817131900000091
表3目标化合物的13C NMR数据
Figure BDA0003817131900000092
表4目标化合物的红外数据
化合物 IR(KBr)(cm-1)
I1 3336,3225,1617,1409,1318,1276,1259,1059,1031,819,645,626
I2 3326,3229,1647,1438,1313,1259,1218,1078,1048,837,681,629
I3 3469,3326,1736,1445,1316,1226,1193,1036,987,871,660
I4 3331,3234,1671,1428,1337,1262,1237,1019,937,896,746
I5 3368,3206,1665,1490,1337,1259,1117,1059,966,823,738
I6 3333,3294,1641,1438,1376,1281,1234,1156,1049,939,862
I7 3351,3284,1626,1449,1373,1212,1182,1086,1061,868,619
I8 3386,3203,1634,1443,1368,1210,1165,1079,1021,891,686
表5目标化合物的质谱数据
化合物 MS(ESI):m/z
I1 504([M+H]+),526([M+Na]+),542([M+K]+).
I2 538([M+H]+),560([M+Na]+),576([M+K]+)
I3 546([M+H]+),568([M+Na]+),584([M+K]+)
I4 506([M+H]+),528([M+Na]+),544([M+K]+)
I5 466([M+H]+),488([M+Na]+),504([M+K]+)
I6 482([M+H]+),504([M+Na]+),520([M+K]+)
I7 470([M+H]+),492([M+Na]+),508([M+K]+)
I8 476([M+H]+),498([M+Na]+),414([M+K]+)
实施例8：目标化合物抗烟草花叶病毒治疗、钝化和保护活性
(1)测试方法
A.病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding；et al.1967)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主心叶烟(Nicotiana glutinosa L.)植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000rpm离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液。整个试验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为lcm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％1cm260nm是3.1。
B、药剂对TMV侵染的活性治疗作用：选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用清水冲洗。待叶片干后，在右半叶涂施药剂，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
C、药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的心叶烟，先用毛笔在右半叶涂施药剂，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照，待叶片干后，笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用清水冲洗。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
D、药剂对TMV侵染的活体钝化作用
药剂对TMV侵染的活体钝化作用:选长势一致的心叶烟，向全叶撒匀金刚砂，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30分钟，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄笕色黎右半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄笕色黎左半叶，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
Y＝(C-A)/C×100％
其中：Y为化合物对烟草花叶病毒的抑制率；C为对照组(左半叶)枯斑个数，A为对照组(右半叶)枯斑个数。
(2)生物测试结果
表6目标化合物对烟草花叶病毒的治疗、保护、钝化活性
Figure BDA0003817131900000121
采用半叶枯斑法，浓度为500μg/mL，以宁南霉素为对照药剂测试了目标化合物的抗TMV活性，从表6生物活性测定结果可以看出目标化合物对TMV均具有中等到优秀的抑制活性，其中化合物I2和I5在治疗、保护、钝化方面，均优于对照药剂宁南霉素。
为了进一步研究目标化合物抗TMV活性，我们测定了该类化合物中I2和I5的治疗EC50值，结果见表7。
表7部分目标化合物对TMV的治疗活性的EC50值
Figure BDA0003817131900000131
结果可以看出，I2和I5对TMV保护活性的EC50分别为196.6μg/mL和220.7μg/mL，均优于对照药剂宁南霉素236.4μg/mL。
实施例9：目标化合物对菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌的抑制活性
(1)测试方法
采用离体生长速率法(Zhang,M.；et al.,2014)测定化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯200g、琼脂20g、葡萄糖20g、蒸馏水1000mL)至溶融状态(40～60℃)，将10mL药液(10倍终浓度的药液)倒入90mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入直径9cm的培养皿内，水平放置，待冷却凝固。在已经培养4d的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4mm的菌碟，将菌碟倒置于含药剂PDA平板中央，然后置于27℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法测量菌落直径，取平均值(宋素琴,等,2004)。空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5％Tween 20,每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率：
I(％)＝(C-T)/(C-0.4)×100％
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
(2)生物测试结果
表8目标化合物对菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌的抑制活性
Figure BDA0003817131900000141
从表8生测活性测试结果可以看出，大多数化合物对菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌表现出较高的抑制活性。其中化合物中I2、I4、I5和I7对菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌的抑制率均高于90％，明显优于商品化对照药剂恶霉灵。
实施例10：目标化合物对烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌的抑制活性
(1)测试方法
采用浊度法(Xu,W.M.；et al.,2012)测定化合物的杀菌活性。制备浓度为100μg/mL的被测化合物。配制NB培养基(3.0g牛肉提取物，5.0g蛋白胨，1.0g酵母粉，10.0g葡萄糖，1000mL蒸馏水，pH7.0-7.2)，分别用接菌环划一小块含有烟草青枯病菌、魔芋软腐病菌的培养基放入两个NB培养基中，塞好塞子，在28℃，180rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期(OD＝0.6-0.8)备用。取40μL的菌液、4mL水-吐温(1％吐温20)、1mL配制好的化合物溶液，将试管28±1℃下培养，并以180rpm连续摇动1-3天。通过测量595nm(OD595)处的光密度来监测细菌的生长，但含有同样浓度的溶剂和0.1％Tween 20作为空白对照，噻菌铜作为对照药剂，每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对细菌的抑制率：
I＝(Ctur-Ttur)/Ctur×100％
其中I为抑制率，Ctur代表未经药物处理的试管中细菌生长的校正的浊度值(空白对照)，Ttur代表经化合物处理的试管中细菌生长的校正的浊度值。
(2)生物测试结果
表9目标化合物对烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌的抑制活性
Figure BDA0003817131900000151
从表9生测活性测试结果可以看出，在100μg/mL浓度下，部分化合物对烟草青枯病菌和猕猴桃溃疡病菌表现出较好的抑制活性，其中化合物I2和I5对烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌的抑制活性与商品化对照药剂噻菌铜相当。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案。本发明效果是合成路线简单、产率较高，得到新型、高效的对烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌、苹果腐烂病菌均具有抑制作用的新药剂。

Claims (7)

1.一种噻唑磺酰胺类衍生物，其特征在于：其通式为下式(I)：
Figure FDA0004159090990000011
其中：R1为C1-C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基；所述的取代苯基的取代基为卤素。
2.根据权利要求1所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物，其特征在于：所述的C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：以4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料，以对二甲苯为溶剂，一锅法合成一种噻唑磺酰胺类衍生物，其合成路线为：
Figure FDA0004159090990000012
4.根据权利要求3所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：合成步骤和工艺条件为：将4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料投入单口瓶，加入对二甲苯，升温至回流，反应4-6小时结束，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离得到目标产物。
5.根据权利要求4所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的柱色谱分离条件为石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V。
6.如权利要求1-3之一所述的一种噻唑磺酰胺类衍生物在制备防治作物病害的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的作物病害包括烟草花叶病毒、烟草青枯病菌、猕猴桃溃疡病菌、菌生轮枝霉菌、哈茨木霉菌和苹果腐烂病菌。
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