CN115322147B - 一种苯磺酰胺类衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

一种苯磺酰胺类衍生物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酰胺类衍生物，其特征在于：其通式为下式(I)：其中：R1为C1‑C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基。本发明合成了对烟草花叶病毒、猕猴桃溃疡病菌、嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌具有抑制作用的苯磺酰胺类衍生物。本发明的优点在于，原料易得，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。

Description

一种苯磺酰胺类衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明及化学技术领域，具体来说涉及一种苯磺酰胺类衍生物、该化合物的制备方法以及对烟草花叶病毒、猕猴桃溃疡病菌、嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌具有抑制作用的用途。
背景技术
植物病毒病、植物病原菌和植物病原真菌对全球的农业经济带来巨大损失，烟草花叶病毒(Tobacco Mosaic Virus,TMV)最早被人类发现并提纯鉴定的一种植物病毒病，因此，TMV被作为病毒学研究的范例，TMV可以感染属于36个科的400多种植物，对农业造成了巨大的经济损失和安全压力。宁南霉素和病毒唑是使用最广泛的抗病毒药，但它们也有缺点，实际上，目前没有能够完全抑制TMV的抗病毒剂，因此，TMV的控制可能为有效治疗植物病毒开辟道路。随着保护地的继续发展和高附加值作物的连年栽培，细菌性病害和真菌性病害也呈现发展越来越难以控制的趋势，由于嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌等真菌引起的发生在食用菌上的蛛网病、绿霉病、干泡病等，也给我国的食用菌种植产业造成了巨大的损害。由于烟草花叶病毒、猕猴桃溃疡病菌、嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌等病菌引起的病害对农业造成了巨大的经济损失，由真菌和细菌引起的植物病害导致农作物的谷物产量显着下降，目前，市面上常用的抗菌剂不仅有田间防效不佳，不利于环境的可持续发展的缺点，更使细菌和真菌的耐药性不断增强，因此，研发一种高效、低毒、对环境友好的抗病毒剂和抗菌剂已刻不容缓。
在杂环化合物中,含氮杂环化合物占据着重要的位置,由于其存在着独特的生物活性,得到许多化学家的青睐，吡啶杂环因其具有良好的生物活性和环境相容性，成为国内外研究的热点。近年来，发现含有吡啶杂环的化合物具有较好的抗植物病毒活性。
1994年，钱旭红等(钱旭红,倪长春.新型三氟甲基吡啶类衍生物的合成及生物活性测试研究[J].高等学校化学学报,1994,15(2):224-226.)以三氟乙氧基、乙氧基、二甲氨基等为原料，合成系列取代的三氟甲基吡啶类化合物。生物活性测试结果表明，在100μg/mL浓度下，部分化合物对棉花红腐病菌、枯萎病菌、小棉赤霉并具有极强的杀灭作用。
2012年，Zeng等(Zeng,Y.M.；Shen,S.W.；Liu,F.M.Synthesis and BiologicalActivity of New 5-Heteroaryl-2-pyridone Derivatives[J].Chinese Journal ofOrganic Chemistry,2012,32(1):88-94.)以3-氰基-5乙酰基---甲基吡啶-2-酮为起始原料，经过多步反应，合成了含有均三唑并[3,4-b][1,3,4,]噻二嗪或1,3,4-系列新型含二唑啉的两类新型吡啶酮类化合物，采用滤纸片法测试了目标化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和酵母菌的抑菌作用，生物活性测试结果表明，部分化合物表现出较好的抑菌活性。
2017年，Znn等(Zan,N.N.；Wan,F.X.；Wang,S.S.；Zhang,J.H.；Jiang,L.Synthesisand Biological Activity of Novel 3-Phenylpropan-1-one Oxime Ethers ContainingPyridine Moiety[J].Chinese Journal of Organic Chemistry,2017,37(6):1537-1541.)以3-乙酰吡啶、苯甲醛、取代苯胺等为起始原料，经过缩合、加成、肟化反应等反应，设计合成了一系列含有吡啶环的3-苯基-1-丙酮肟醚类衍生物。用菌丝生长速率法测定了该类化合物对菌核菌和灰霉菌的抑制活性，生物活性测试结果表明，部分化合物均对两种病原菌有很高的活性，其活性高于对照药剂百菌清。
综上所述，吡啶类衍生物表现出了一定的杀菌活性。为创制新型高效的抗病毒剂和杀菌剂，本发明在前期工作的基础上，设计合成了系列苯磺酰胺类衍生物，期望筛选出高活性的抗病毒药物和抗菌药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有抗病毒活性和杀菌活性的苯磺酰胺类衍生物及其制备方法。
本发明的另一目的在于对烟草花叶病毒、猕猴桃溃疡病菌、嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌具有抑制作用的用途。
本发明的技术方案是：一种苯磺酰胺类衍生物，其通式为下式(I)：
其中：R1为C1-C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基。
所述的取代苯基的取代基为卤素、甲基或甲氧基。
所述的C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基。
所述的一种苯磺酰胺类衍生物的制备方法，以4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料，对二甲苯为溶剂，一锅法合成苯磺酰胺类衍生物，其合成路线为：
合成步骤和工艺条件为：将4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯投入单口瓶，加入对二甲苯，升温至回流，反应4-6小时结束，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离得到目标产物。
所述的柱色谱分离条件为石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V。
所述的一种苯磺酰胺类衍生物在制备防治作物病害的药物和药剂中的应用。
所述的作物病害包括烟草花叶病、猕猴桃溃疡病、蛛网病、绿霉病和干泡病。
其中部分化合物(I1-I7)的结构特征如下：
I1：R1＝Me R2＝Ph；
I2：R1＝i-Pr R2＝4-Cl-Ph；
I3：R1＝Me R2＝4-Me-Ph；
I4：R1＝Et R2＝4-OMe-Ph；
I5：R1＝Et R2＝Furyl；
I6：R1＝Me R2＝Ch；
I7：R1＝Et R2＝Pen；
本发明的有益效果：本发明合成了对烟草花叶病毒、猕猴桃溃疡病菌、嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌具有抑制作用的苯磺酰胺类衍生物。本发明的优点在于，原料易得，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。并且本发明中的化合物I5在防治烟草花叶病毒活性方面，无论是治疗、保护还是钝化活性，均优于商品化对照药剂宁南霉素。本发明中的化合物中I3、I5和I7对嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌的抑制率均明显优于商品化对照药剂恶霉灵。本发明中的化合物I5对猕猴桃溃疡病菌的抑制活性也与商品化对照药剂噻菌铜相当。本发明中的化合物I5对上述多种植物病害均表现出较好的抑制活性。
具体实施方式
实施例1：2-(苯基((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时后结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
实施例2：2-((4-氯苯基)((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二异丙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4-氯苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二异丙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
实施例3：2-((((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)二甲基)(对甲苯基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4-甲基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4小时候结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
实施例4：2-((4-甲氧基苯基)((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4-甲氧基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，6小时候结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
实施例5：2-(呋喃-2-基((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、2-呋喃甲醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，6小时候结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
实施例6：2-(环己基((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、环己基甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，6小时候结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
实施例7：2-(1-((4-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)苯基)氨基)己基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、己醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，6小时候结束反应，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V)得到目标产物。
对上述实施例I1-I7合成的苯磺酰胺类衍生物的收率、物理形态与元素分析如表1所示，核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表2所示、核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表3所示，红外光谱(IR)数据如表4所示，质谱(MS)数据如表5所示：
表1目标化合物的理化性质与元素分析
表2目标化合物的1H NMR数据
表3目标化合物的13C NMR数据
表4目标化合物的红外数据
表5目标化合物的质谱
化合物 MS(ESI):m/z
I1 470([M+H]+),492([M+Na]+),518([M+K]+).
I2 560([M+H]+),582([M+Na]+),598([M+K]+)
I3 484([M+H]+),506([M+Na]+),522([M+K]+)
I4 528([M+H]+),550([M+Na]+),566([M+K]+)
I5 488([M+H]+),210([M+Na]+),526([M+K]+)
I6 476([M+H]+),498([M+Na]+),514([M+K]+)
I7 492([M+H]+),514([M+Na]+),530([M+K]+)
实施例8：目标化合物抗烟草花叶病毒治疗、钝化和保护活性
(1)测试方法
A.病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding；et al.1967)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主心叶烟(Nicotiana glutinosa L.)植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000rpm离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液。整个试验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为lcm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％1cm260nm是3.1。
B、药剂对TMV侵染的活性治疗作用：选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用清水冲洗。待叶片干后，在右半叶涂施药剂，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
C、药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的心叶烟，先用毛笔在右半叶涂施药剂，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照，待叶片干后，笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用清水冲洗。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
D、药剂对TMV侵染的活体钝化作用
药剂对TMV侵染的活体钝化作用:选长势一致的心叶烟，向全叶撒匀金刚砂，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30分钟，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄笕色黎右半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄笕色黎左半叶，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
Y＝(C-A)/C×100％
其中：Y为化合物对烟草花叶病毒的抑制率；C为对照组(左半叶)枯斑个数，A为对照组(右半叶)枯斑个数。
(2)生物测试结果
表6目标化合物对烟草花叶病毒的治疗、保护、钝化活性
采用半叶枯斑法，浓度为500μg/mL，以宁南霉素为对照药剂测试了目标化合物的抗TMV活性，从表6生物活性测定结果可以看出含4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺基的丙二酸酯类化合物对TMV均具有中等到优秀的抑制活性，其中I3和I5在治疗、保护、钝化方面，均优于对照药剂宁南霉素。
为了进一步研究含4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺基的丙二酸酯类化合物抗TMV活性，我们测定了该类化合物中I3和I5的治疗EC50值，结果见表7。
表7部分目标化合物对TMV的治疗活性的EC50值
结果可以看出，化合物中I3和I5对TMV治疗活性的EC50分别为215.9和181.2μg/mL，均优于对照药剂宁南霉素221.1μg/mL。
实施例9：目标化合物对嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌的抑制活性
(1)测试方法
采用离体生长速率法(Tarun,K.C.；et al.,2006)测定化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯200g、琼脂20g、葡萄糖20g、蒸馏水1000mL)至溶融状态(40～60℃)，将10mL药液(10倍终浓度的药液)倒入90mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入直径9cm的培养皿内，水平放置，待冷却凝固。在已经培养4d的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4mm的菌碟，将菌碟倒置于含药剂PDA平板中央，然后置于27℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法测量菌落直径，取平均值(宋素琴,等,2004)。空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5％Tween 20,每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率：
I(％)＝(C-T)/(C-0.4)×100％
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
(2)生物测试结果
表8目标化合物对嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌的抑制活性
从表8生测活性测试结果可以看出，在50μg/mL下，大多数化合物对嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌表现出较高的抑制活性。其中化合物中I3、I5和I7对嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌的抑制率均高于90％，明显优于商品化对照药剂恶霉灵。
实施例10：目标化合物对猕猴桃溃疡病菌的抑制活性
(1)测试方法
采用浊度法(Yang L.；et al.,2017)测定化合物的杀菌活性。制备浓度为100μg/mL的被测化合物。配制NB培养基(3.0g牛肉提取物，5.0g蛋白胨，1.0g酵母粉，10.0g葡萄糖，1000mL蒸馏水，pH7.0-7.2)，分别用接菌环划一小块含有猕猴桃溃疡病菌的培养基放入两个NB培养基中，塞好塞子，在28℃，180rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期(OD＝0.6-0.8)备用。取40μL的菌液、4mL水-吐温(1％吐温20)、1mL配制好的化合物溶液，将试管28±1℃下培养，并以180rpm连续摇动1-3天。通过测量600nm(OD600)处的光密度来监测细菌的生长，但含有同样浓度的溶剂和0.1％Tween 20作为空白对照，噻菌铜作为对照药剂，每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对细菌的抑制率：
I＝(Ctur-Ttur)/Ctur×100％
其中I为抑制率，Ctur代表未经药物处理的试管中细菌生长的校正的浊度值(空白对照)，Ttur代表经化合物处理的试管中细菌生长的校正的浊度值。
(2)生物测试结果
表9目标化合物对猕猴桃溃疡病菌抑制活性
从表9生测活性测试结果可以看出，在100μg/mL浓度下，部分化合物对猕猴桃溃疡病菌表现出较好的抑制活性，其中化合物I5对猕猴桃溃疡病菌的抑制活性与商品化对照药剂噻菌铜相当。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案。本发明效果是合成路线简单、产率较高，得到新型、高效的对烟草花叶病毒、猕猴桃溃疡病菌、嗜菌葡枝霉菌、木霉菌、菌生轮枝霉菌具有抑制作用的新药剂。

Claims (7)

1.一种苯磺酰胺类衍生物，其特征在于：其通式为下式(I)：
其中：R1为C1-C3烷基；R2苯基、取代苯基、环己基或戊基；所述的取代苯基的取代基为卤素、甲基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的一种苯磺酰胺类衍生物，其特征在于：所述的C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1所述的一种苯磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：以4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料，对二甲苯为溶剂，一锅法合成苯磺酰胺类衍生物，其合成路线为：
4.根据权利要求3所述的一种苯磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：合成步骤和工艺条件为：将4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯投入单口瓶，加入对二甲苯，升温至回流，反应4-6小时结束，减压回收对二甲苯，经过柱色谱分离得到目标产物。
5.根据权利要求4所述的一种苯磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的柱色谱分离条件为石油醚：乙酸乙酯＝6:1V/V。
6.如权利要求1-2之一所述的一种苯磺酰胺类衍生物在制备防治作物病害的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的作物病害包括烟草花叶病、猕猴桃溃疡病、蛛网病、绿霉病和干泡病。
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