CN115521271B - 一种含n-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

一种含n-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含N‑异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物，其特征在于：其通式为下式(I)：
Figure DDA0003817124960000011
式(I)中*表示手性碳原子；其中：R1为C1‑C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基。所述的化合物具有抗烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、黄瓜霜霉病菌和魔芋软腐病菌活性。

Description

一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物、制 备方法及用途
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物，该化合物的制备方法以及对烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病菌、黄瓜霜霉病菌、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、魔芋软腐病菌具有抑制作用的用途。
背景技术
在植物侵染性病害中,常见的主要有真菌性病害,细菌性病害,病毒性病害这三类，它们对农作物造成了巨大的经济损失，目前，宁南霉素、病毒唑等是常用的抗植物病毒剂，但都存在成本高、效能低等问题，农业抗菌剂有：噻唑锌，羟美唑，多菌灵等，但这类抗菌剂又给环境保护带来了巨大的压力。手性农药酮一化合物的2个对映体之间的活性差别悬殊，在我国当前要求大力建设可持续发展的农业形势下，深入开展手性农药的研究，对今后农药的清洁生产和环境友好农药的开发都具有重要的意义。
1992年，Seckinger等(Seckinger,K.；Chollet,R.；Blarer,S.Optical isomer ofdimethenamid:U.S.Patent 5,457,085[P].1995-10-10.)在原瑞士山道士公司(现先正达)研制，德国巴斯夫公司开发的氯乙酰胺类除草剂—高效二甲噻胺 (dimethenamid-P)。作为玉米(Zea mays)、大豆、花生及甜菜(Triticum aestivum) 苗前除草使用，在使用药剂量为400～820g/hm2时，对一年生禾本杂草如稗草、马唐、牛筋草、稷属杂草、狗尾草和阔叶杂草如鬼针草、香甘菊、鸭舌草 (Monochoria vaginalis Presl.)、莎草等有较好防除效果。
2007年，Zhu等(Zhu,W.；Dang,Z；Qiu,J.Stereoselective toxicokinetics andtissue distribution of ethofumesate in rabbits[J].Chirality:ThePharmacological, Biological,and Chemical Consequences of Molecular Asymmetry,2007,19(8): 632-637.)研究了戊唑醇在兔子体内的代谢，将戊唑醇注射入兔子的体内后，20 分钟-60分钟后，各部位均达到最大浓度，随后的代谢过程，右旋的S体在肝、肾、肺等消解得较快，左旋的R体在心脏和脑中消解较快。
2009年，肖等(肖文精.明志会.陆良秋.高效的合成光学活性噁唑啉-2-酮衍生物的方法：CN，101585817[P].2009.)利用手性催化合成法合成了一系列手性唑啉-2-酮衍生物，选用单子叶植物稗草(根/茎)和双子叶植物油菜(根/茎)为测试对象，在质量浓度为100mg/L分别对手性化合物唑啉-2-酮衍生物进行生物活性测试，测试对照药剂为商品药三唑醇，生物测试结果表明：手性化合物唑啉-2-酮衍生物对测试对象表现了较好的防除效果。以上文献表明，含有N-异噻唑苯磺酰胺基团的化合物具有较好抗菌活性并且丙二酸酯类化合物具有广泛的生物活性。
但是，还未见有将N-异噻唑苯磺酰胺基团引入具有抗菌活性丙二酸酯类衍生物中，合成一系列含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物具有较高抗菌活性方面的相关报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于防治抗烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病菌、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、魔芋软腐病菌活性的用途。
本发明的技术方案是：一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物，其通式为下式(I)：
Figure BDA0003817124950000021
式(I)中*表示手性碳原子；其中：R1为C1-C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基。
所述的C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基。
所述的取代苯基的取代基为卤素、甲基或甲氧基。
所述的一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物的制备方法，以4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料，以以手性硫脲催化剂A1或A2为催化剂，甲苯为溶剂，微波法合成N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性α-丙二酸酯类化合物的合成方法，其合成路线为：
Figure BDA0003817124950000031
合成步骤和工艺条件为：将4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料投入单口瓶，加入以手性硫脲催化剂A1或A2为催化剂，加入甲苯，在微波反应器中，反应2-4小时结束，减压回收溶剂，经过柱色谱分离得到目标产物。
所述的一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物在制备防治作物病害的药物和药剂中的应用。
所述的作物病害包括植物真菌性病害、植物细菌性病害和植物病毒病。
所述的作物病害包括烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病菌、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和魔芋软腐病菌。
其中部分化合物的结构特征如下：
I1-(R)：R1＝Et；R2＝Ph； I1-(S)：R1＝Et；R2＝Ph；
I2-(R)：R1＝i-Pr；R2＝4-Br-Ph； I2-(S)：R1＝i-Pr；R2＝4-Br-Ph；
I3-(R)：R1＝Me；R2＝4-Me-Ph； I3-(S)：R1＝Me；R2＝4-Me-Ph；
I4-(R)：R1＝Et；R2＝4-OMe-Ph； I4-(S)：R1＝Et；R2＝4-OMe-Ph；
I5-(R)：R1＝Et；R2＝Furyl； I5-(S)：R1＝Et；R2＝Furyl；
I6-(R)：R1＝Me；R2＝Ch； I6-(S)：R1＝Me；R2＝Ch；
I7-(R)：R1＝Et；R2＝Pen； I7-(S)：R1＝Et；R2＝Pen。
本发明的有益效果：合成了具有抗烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、黄瓜霜霉病菌、魔芋软腐病菌活性的含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物。本发明的优点在于，原料易得，工艺简单，反应条件温和，反应收率高。并且本发明中的化合物I2在防治黄瓜花叶病毒活性方面，无论是治疗、保护还是钝化活性，均优于商品化对照药剂宁南霉素。另外，本发明，还对生物活性最优的化合物I2的制备方法进行了深入的研究，并最终确定本发明中活性最优化合物I2的连续生产制备方法。
具体实施方式
实施例1:I1-(R):(R)-2-((((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基) 氨基)(苯基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入以手性硫脲催化剂A2为催化剂(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4小时后结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
I1-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C24H27N3O6S2[M+H]+cacld: 518.14473,found:518.14386.
实施例2:I1-(S):(S)-2-((((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基) 氨基)(苯基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂手性催化剂A1(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4小时后结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V)得到目标产物。
I1-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C24H27N3O6S2[M+H]+cacld: 518.14473,found:518.14386.
实施例3：I2-(R):(R)-2-((4-溴苯基)((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二异丙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、4-溴苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二异丙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A2(0.0001mol)对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程， 5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯:8:1V/V) 得到目标产物。
I2-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C26H30BrN3O6S2[M+H]+cacld: 624.08356,found:624.08212.
实施例4：I2-(S):(S)-2-((4-溴苯基)((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二异丙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、4-溴苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二异丙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A1(0.0001mol)对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程， 5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯:8:1V/V) 得到目标产物。
I2-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C26H30BrN3O6S2[M+H]+cacld: 624.08356,found:624.08212.
实施例5：I3-(R):(R)-2-((((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)(对甲苯基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4- 甲基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二异丙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂 A2(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4 小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V) 得到目标产物。
I3-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C23H25N3O6S2[M+H]+cacld: 504.12852,found:504.12801.
实施例6：I3-(S):(S)-2-((((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)(对甲苯基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.001mol)、4- 甲基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸二异丙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂 A1(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，4 小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V) 得到目标产物。
I3-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C23H25N3O6S2[M+H]+cacld: 504.12852,found:504.12801.
实施例7：I4-(R):(R)-2-((4-甲氧基苯基)((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基) 氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、4-甲氧基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A2(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1 V/V)得到目标产物。
I4-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C25H29N3O7S2[M+H]+cacld: 548.15926,found:548.15832.
实施例8：I4-(S):(S)-2-((4-甲氧基苯基)((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基) 氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、4-甲氧基苯甲醛(0.001mol)、丙二酸乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A1(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1 V/V)得到目标产物。
I4-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C25H29N3O7S2[M+H]+cacld: 548.15926,found:548.15832.
实施例9：I5-(R):(R)-2-(呋喃-2-基((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、2-呋喃甲醛(0.001mol)、丙二酸乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A2(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程， 5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V) 得到目标产物。
I5-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C22H25N3O7S2[M+H]+cacld: 508.12654,found:508.12123.
实施例10：I5-(S):(S)-2-(呋喃-2-基((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、2-呋喃甲醛(0.001mol)、丙二酸乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A1(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5小时候结束反应，减压回收溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V) 得到目标产物。
I5-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C22H25N3O7S2[M+H]+cacld: 508.12654,found:508.12123.
实施例11：I6-(R):(R)-2-(环己基((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、环己基甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A2(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程， 4小时候结束反应，减压回收溶剂溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1 V/V)得到目标产物。
I6-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C22H29N3O6S2[M+H]+ cacld:496.15479,found:496.15389.
实施例12：I6-(S):(S)-2-(环己基((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基)苯基)氨基)甲基)丙二酸二甲酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、环己基甲醛(0.001mol)、丙二酸二甲酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂A1(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程， 4小时候结束反应，减压回收溶剂溶剂，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1 V/V)得到目标产物。
I6-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C22H29N3O6S2[M+H]+ cacld:496.15479,found:496.15389.
实施例13：I7-(R):(R)-2-(1-((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基) 苯基)氨基)己基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、己醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂 A2(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5 小时候结束反应，减压回收甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V) 得到目标产物。
I7-(R)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C22H23N3O6S2[M+H]+ cacld:512.18258,found:512.18211.
实施例14：I7-(S):(S)-2-(1-((4-(N-(5-甲基异噻唑-3-基)氨磺酰基) 苯基)氨基)己基)丙二酸二乙酯；
在100mL单口瓶中，加入4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺 (0.001mol)、己醛(0.001mol)、丙二酸二乙酯(0.0015mol)，加入手性硫脲催化剂 A1(0.0001mol)，对二甲苯(40mL)为溶剂，升温回流，TLC监测反应进程，5 小时候结束反应，减压回收甲苯，经过柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1V/V) 得到目标产物。
I7-(S)的理化性质：黄色油状物，80.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ.HRMS(ESI)m/z for C22H23N3O6S2[M+H]+ cacld:512.18258,found:512.18211.
实施例15：目标化合物抗烟草花叶病毒治疗、钝化和保护活性
(1)测试方法
A.病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding；et al.1967)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主心叶烟(Nicotiana glutinosa L.)植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000rpm离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液。整个试验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定 260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为lcm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％1cm 260nm是3.1。
B、药剂对TMV侵染的活性治疗作用：选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用清水冲洗。待叶片干后，在右半叶涂施药剂，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
C、药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的心叶烟，先用毛笔在右半叶涂施药剂，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照，待叶片干后，笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用清水冲洗。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度 23±1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3 株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
D、药剂对TMV侵染的活体钝化作用
药剂对TMV侵染的活体钝化作用:选长势一致的心叶烟，向全叶撒匀金刚砂，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30分钟，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄笕色黎右半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄笕色黎左半叶，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3 株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复，按下列公式计算抑制率。
Y＝(C-A)/C×100％
其中：Y为化合物对烟草花叶病毒的抑制率；C为对照组(左半叶)枯斑个数，A为对照组(右半叶)枯斑个数。
(2)生物测试结果
表1目标化合物对烟草花叶病毒的治疗、保护、钝化活性
Figure BDA0003817124950000101
Figure BDA0003817124950000111
采用半叶枯斑法，浓度为500mg/L，以宁南霉素为对照药剂测试了目标化合物的抗TMV活性，从表1生物活性测定结果可以看出含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物对TMV均具有中等到优秀的抑制活性，其中I2(R)和 I5(R)在治疗、保护、钝化方面，均优于对照药剂宁南霉素。
为了进一步研究含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物抗TMV 活性，我们测定了该类化合物中I2(R)和I5(R)的治疗EC50值，结果见表2。
表2部分目标化合物对TMV的治疗活性的EC50值
Figure BDA0003817124950000112
结果可以看出，结果可以看出，化合物中I2(R)和I5(R)对TMV治疗活性的 EC50分别为193.6μg/mL和199.4μg/mL，均优于对照药剂宁南霉素246.3μg/mL。
实施例16：目标化合物对马铃薯晚疫病菌、黄瓜霜霉病菌的抑制活性
(1)测试方法
采用离体生长速率法(Ye,Y.H.；et al.,2014)测定化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯200g、琼脂20g、葡萄糖20g、蒸馏水1000mL)至溶融状态(40～60℃)，将10mL药液(10倍终浓度的药液)倒入90 mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入直径9cm的培养皿内，水平放置，待冷却凝固。在已经培养4d的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4mm的菌碟，将菌碟倒置于含药剂PDA平板中央，然后置于27℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法测量菌落直径，取平均值(宋素琴,等,2004)。空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5％Tween 20,每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率：
I(％)＝(C-T)/(C-0.4)×100％
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
(2)生物测试结果
表3目标化合物对马铃薯晚疫病菌、黄瓜霜霉病菌的抑制活性
Figure BDA0003817124950000121
从表3生测活性测试结果可以看出，在50μg/mL浓度下，大多数化合物对马铃薯晚疫病菌、黄瓜霜霉病菌表现出较高的抑制活性。其中化合物中I3(R)和 I5(R)对马铃薯晚疫病菌、黄瓜霜霉病菌的抑制率均高商品化对照药剂恶霉灵。
实施例17：目标化合物对烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、魔芋软腐病菌的抑制活性
(1)测试方法
采用浊度法(Fan,Z.J.；et al.,1996)测定化合物的杀菌活性。制备浓度为100 μg/mL的被测化合物。配制NB培养基(3.0g牛肉提取物，5.0g蛋白胨，1.0g酵母粉，10.0g葡萄糖，1000mL蒸馏水，pH 7.0-7.2)，分别用接菌环划一小块含有烟草青枯病菌、魔芋软腐病菌的培养基放入两个NB培养基中，塞好塞子，在 28℃，180rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期(OD＝0.6-0.8)备用。取40μL 的菌液、4mL水-吐温(1％吐温20)、1mL配制好的化合物溶液，将试管28±1℃下培养，并以180rpm连续摇动1-3天。通过测量600nm(OD600)处的光密度来监测细菌的生长，但含有同样浓度的溶剂和0.1％Tween 20作为空白对照，噻菌铜作为对照药剂，每处理重复三次。通过以下公式计算药剂对细菌的抑制率：
I＝(Ctur-Ttur)/Ctur×100％
其中I为抑制率，Ctur代表未经药物处理的试管中细菌生长的校正的浊度值(空白对照)，Ttur代表经化合物处理的试管中细菌生长的校正的浊度值。
(2)生物测试结果
表4目标化合物对烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、魔芋软腐病菌的抑制活性
Figure BDA0003817124950000131
从表4生测活性测试结果可以看出，在100μg/mL浓度下，大多数化合物对烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、魔芋软腐病菌表现出较高的抑制活性。其中化合物中I4(R)、I5(R)和I7(R)对柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、猕猴桃溃疡病菌的抑制率均高于90％，与商品化对照药剂恶霉灵相当。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案。本发明效果是合成路线简单、产率较高，得到新型、高效的对烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病菌、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌、魔芋软腐病菌具有抑制作用的新药剂。

Claims (7)

1.一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物，其特征在于：其通式为下式(I)：
Figure FDA0004260878150000011
式(I)中
*表示手性碳原子；其中：R1为C1-C3烷基；R2苯基、取代苯基、呋喃基、环己基或戊基；所述的取代苯基的取代基为卤素、甲基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物，其特征在于：所述的C1-C3烷基为甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1所述的一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：以4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料，以以手性硫脲催化剂A1或A2为催化剂，甲苯为溶剂，微波法合成N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性α-丙二酸酯类化合物的合成方法，其合成路线为：
Figure FDA0004260878150000021
4.根据权利要求3所述的一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：合成步骤和工艺条件为：将4-氨基-N-(5-甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺、取代醛、丙二酸酯为原料投入单口瓶，加入以手性硫脲催化剂A1或A2为催化剂，加入甲苯，在微波反应器中，反应2-4小时结束，减压回收溶剂，经过柱色谱分离得到目标产物。
5.如权利要求1-2任一所述的一种含N-异噻唑苯磺酰胺基团的手性丙二酸酯类化合物在制备防治作物病害的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的作物病害为植物真菌性病害、植物细菌性病害和植物病毒病。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的作物病害为烟草花叶病毒、马铃薯晚疫病、黄瓜霜霉病菌、烟草青枯病菌、柑橘溃疡病菌、水稻白叶枯病菌和魔芋软腐病菌。
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