CN101817803B - 一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有光学活性含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的合成方法和生物活性。该光学活性的含有苯并噻唑基团的β-氨基酸酯具有通式(I)表示的结构，式中R1为氢、对氯、邻氯、对氟、邻氟、对甲基、邻甲氧基等基团；R2为4-甲基、6-甲氧基等基团；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基等基团。本发明介绍了以金鸡纳碱硫脲有机催化剂催化苯并噻唑亚胺和丙二酸酯的Mannich反应，一步合成得到产物，反应的产率和对映体选择性均较高。本发明中的化合物c、d、e对烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜花叶病毒(CMV)具有较高治疗和钝化抑制作用，表现出较好的抗植物病毒活性。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗植物病毒作用的光学活性的含苯并噻唑基团β-氨基酸酯化合物及其制备方法。
背景技术
噻唑类化合物具有广谱的生物活性，可以用于农药和医药的研究中。自从1962年Merck公司成功开发噻菌灵(Triabendazole)以来，噻唑类化合物的生物活性的研究引起了人们极大的兴趣，并成功地开发了很多噻唑类农药品种(Fitzjohn，S.；Robinson，M.P.Bezoxazole and benzothiazole Derivatives[P].WO 9406783，1994-03-31.Naka，I.P.；Matsuno，H.，Inami，S.et al.Preparation of epalrestat[P].JP08291155，1997-10-21.)。同时噻唑类化合物在医药方面的研究也越来越引起化学家们的兴趣(Sebrell，L.B.；Boord，C.E.Preparation and properties of1-mercaptobenzothiazole its homologs and derivatives[J].1927，49，1748-1758.Zhang，L.；Biamonte，M.；Busch，D.7-Substituted benzothiazolothio-andpyridinethiazolothio-purines as potent heat shock protein 90inhibitors[J].J.Med.Chem，2006，49，5352-5362.Chen，J.L.Preparation of N-substitutedbenzenesulfonamide as PPARr modulators for use in the treatment of neoplasm，osteoporosis inflammation and related diseases[P].WO 2005086904，2005-09-22.)。苯并噻唑及其衍生物作为稠杂环体系中的一员，是一类具有广泛生物活性的物质。在农用方面，具有抗农用真菌、杀虫、杀螨、杀线虫、抗植物病毒、除草、植物生长调节等活性；如1987年德国拜耳开发的高效除草剂苯噻草胺(Mefenacet)，在浓度6.66～10.67mg(a.i.)/m2时，对稻田稗草及稻田一年生杂草如牛毛毡、瓜皮草、泽泻、眼子菜、水莎草等都有良好的防效，并对水稻具有优异的选择性。另外，在医药方面，苯并噻唑及其衍生物具有消炎镇痛、抗肿瘤、抗惊厥、治疗艾滋病、白血病以及心脑血管疾病等活性。(Hong，Y.P.；Song，B.A.；Wu，P.et al.Research advances in synthesis and biological activity ofbenzothiazole derivatives[J].Journal of Anhui Agri.Sci.2005，33，1254-1257.)。
氨基酸及其衍生物作为天然手性源，在现代医药和农药的发展中有广泛的应用。对手性氨基酸类农药的研究起源于上个世纪60年代初，人们发现某些天然氨基酸具有杀虫活性。后续有大量关于活性氨基酸农药的研究报道，其可作为杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂等。作为农药用的氨基酸衍生物，由于其具有毒性低、高效无公害、易被生物全部降解利用、原料来源广泛等特点，它已成为农药、医药领域研究的热点。1999年，Kong等报道了氨基酸类化合物(1)、(2)作为杀虫剂：(Kong，Y.；Li，Z.C.Research and development ofpesticides of amino acids[J].Journal of Southwest China Normal University(NaturalScience)，1999，24，362-369.)；
2008年Yang等报道了南京农业大学开发的金霜灵，2003年Jiang等报道了拜耳公司开发的benthiavalicarb-isopropyl和意大利米兰公司开发的valiphenal氨基酸类化合物作为杀菌剂：(Yang，J.C.；Wu，Q.；Liu，C.L.et al.Recent Advanceson the Development of Agricultural Fungicides[J].Journal of Agrochemicals，2008，47，402-405.Jiang，M.G.；Zhang，W.H.；Wang，M.H.et al.Investigation in chiralsource，chiral pool and the chiral intermediates of pesticides[J].Chinese Journal ofBioprocess Engineering，2003，123-25)；
1999年Kong等，报道了氨基酸类化合物草甘膦、(3)、(4)、(5)作为除草剂、植物生长调节剂、除草剂解毒剂(Kong，Y.；Li，Z.C.Research and development ofpesticides of amino acids[J].Journal of Southwest China Normal University(NaturalScience)，1999，24，362-369.)；
2007年Zhou等报道了DL-β-氨基丁酸(BABA)，2000年Meng等报道了氨基酸金属配体化合物作为抗植物病毒剂、诱导抗植物病毒剂(Zhou，C.A.；Yang，Y.H.；Liang，J.F.et al.On the induced disease-resistance by β-aminonbutyric acid[J].Journal of Hunan Agricultural University(Natural Sciences)2007，33，68-71.Meng，F.D.；Zhao，Q.Q.；Li，M.X.et al.Synthesis and characterization of Ag(I)-amino acidSchiff base complexes and inhibition to Tobacco mosaic virus[J].Journal ofchemical reagents，2000，22，176-177.)。对药物化学、农业化学来说根据活性基团拼接原理，构建含苯并噻唑基团的β-氨基酸类化合物具有重要的研究意义。
氨基酸类化合物都是具有光学活性的化合物，研究表明氨基酸类化合物光学活性与生物活性有重要关系。现阶段获得光学活性的氨基酸类化合物主要有手性拆分、定向合成和不对称催化等方法，除此之外，采用新的试剂、新的活化理念构建含苯并噻唑基团的β-氨基酸类化合物的新方法并不多见。但到目前为止还未见有关以苯并噻唑亚胺和丙二酸酯以金鸡纳碱硫脲有机催化剂催化的Mannich反应的研究，该反应原料简单易得、反应条件温和、对映体过量值高，因此研究有机催化的Mannich反应合成含苯并噻唑基团的β-氨基酸类化合物具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提出一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯，探索有机催化的苯并噻唑亚胺和丙二酸酯的类Mannich反应，直接合成具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的方法，以及它们作为抗植物病毒剂的生物活性。
本发明提出了一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯(I)
式(I)中
*表示手性碳原子；
R1为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)邻，间，对位单取代或多取代腈基；(4)邻，间，对位单取代或多取代硝基；(5)邻，间，对位单取代或多取代羟基；(6)邻，间，对位单取代或多取代巯基；(7).邻，间，对位单取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(9)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(10)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；(11)C1-6烷基磺酰基；(12)C2-6链烯基磺酰基；(13)C1-6烷基亚磺酰基；(14)甲酰基；(15)C3-8环烷基或C3-8环烯基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代；
R2为(1)4，5，6，7位甲基；(2)4，5，6，7位甲氧基；(3)4，5，6，7位乙氧基；(4)4，5，6，7位单取代或多取代卤原子；(5)4，5，6，7位单取代或多取代硝基；
R3为乙基、甲基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苯基或烯丙基。
其中R1组分C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基或新己基；R1组份C2-6链烯基为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)或异己烯基(双键在1位、2位)；R1组份C2-6链炔基为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)或新己炔基(叁键在1位、2位或3位)；卤原子为氟、氯、溴或碘。
以通式(I)所表示的具有光学含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的合成路线如下：
反应式中，R1，R2，R3的定义与权利要求1式(I)中的定义相同，Q-1为奎宁衍生的硫脲催化剂；DCM为二氯甲烷；Yield：产率；ee：对映选择性过量值；10mol％系指催化剂投料摩尔量为相应的苯并噻唑亚胺投料摩尔量的0.1倍；r.t为室温。
根据上述合成路线，具体化合成的化合物包括二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为a)
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为b)
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为c)
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为d)
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为e)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为f)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为g)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为h)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为i)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为j)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-甲基苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为k)
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为l)
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为m)
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为n)
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为o)
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为p)
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为q)
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-甲基苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为r)
具体化合物合成方法，在反应瓶中加入一定量的含苯基、卤代苯基或甲基苯基的苯并噻唑亚胺，加0.1倍相应的苯并噻唑亚胺摩尔量的Q-1奎宁硫脲催化剂，用二氯甲烷溶解搅拌5～10min，加入用二氯甲烷溶解的丙二酸酯，丙二酸酯用量为相应的苯并噻唑亚胺投料摩尔量的1.2倍，将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂V正己烷∶V乙酸乙酯＝3～5∶1)，72～96h后停止反应，用薄层层析色谱分离提纯，直接得到式(I)目标产物，对映选择性过量值用高效液相色谱仪(HPLC)手性柱通过与消旋体对照而测定，HPLC分析用手性ChiralpakIA柱；消旋体是以苯并噻唑亚胺和丙二酸酯的反应获得。
通式(I)所表示的具有光学活性的苯并噻唑基团的β-氨基酸酯，对烟草花叶病毒(TMV)有较好的治疗和钝化作用；也对黄瓜花叶病毒(CMV)有较好的治疗和钝化作用，可以作为抗植物病毒药物。
本发明中所述的室温系指室内常温即10～30℃。
具体实施方式
下面通过实例来具体地说明本发明的(I)式中化合物的制备方法。这些实施例仅对本发明进行说明，而不是对本发明进行限制。
实施例1
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为a)的制备：
室温下，在25mL的单口瓶中加入63.4mg(0.25mmol)的苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，称取15.0mgQ-1催化剂加入其中，催化剂用量为苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺摩尔量的0.1倍，加入1.5mL的二氯甲烷在室温下搅拌5min至固体全溶解，再称取48.5mg(0.30mmol)丙二酸二乙酯用1.0mL二氯甲烷溶解后缓慢滴加入反应体系中，在室温下继续搅拌反应，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙 酸乙酯＝5∶1)，反应72h后停止反应，反应混合物直接上薄层层析色谱进行分离提纯，展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝5∶1，得92.8mg目标化合物，产率90％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶异丙醇＝95∶5，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝254nm，保留时间为tmajor＝7.85min，tminor＝14.81min。
实施例2
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为b)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入67.6mg(0.25mmol)的2-氟苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，得97.8mg目标化合物，产率91％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶异丙醇＝90∶10，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝254nm，保留时间为tmajor＝7.09min，tminor＝10.61min。
实施例3
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为c)的制备：
室温下，在25mL的单口瓶中加入572.0mg(2.0mmol)的2-氯苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，称取120.0mg Q-1催化剂加入其中，催化剂用量为2-氯苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺摩尔量的0.1倍，加入4.0mL的二氯甲烷在室温下搅拌10min至固体全溶解，再称取388.0mg(2.4mmol)丙二酸二乙酯用2.0mL二氯甲烷溶解后缓慢滴加入反应体系中，在室温下继续搅拌反应，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝5∶1)，反应72h后停止反应，反应混合物直接上薄层层析色谱进行分离提纯，展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝5∶1，得795.2mg目标化合物，产率89％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶异丙醇＝95∶5，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝254nm，保留时间为tmajor＝10.36min，tminor＝16.63min。
实施例4
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为d)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入67.5mg(0.25mmol)的4-氟苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，得95.6mg目标化合物，产率89％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝95∶5，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝8.41min，tminor＝14.97min。
实施例5
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为e)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入71.5mg(0.25mmol)的4-氯苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，得100.0mg目标化合物，产率89％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝95∶5，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝8.72min，tminor＝15.41min。
实施例6
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为f)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入67.4mg(0.25mmol的苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得86.8mg目标化合物，产率81％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝8.35min，tminor＝10.23min。
实施例7
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为g)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入72.1mg(0.25mmol)的2-氟苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得95.5mg目标化合物，产率86％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝8.64min，tminor＝7.02min。
实施例8
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为h)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入75.5mg(0.25mmol)的2-氯苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得99.2mg目标化合物，产率86％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝6.51min，tminor＝7.79min。
实施例9
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为i)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入72.1mg(0.25mmol)的4-氟苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得90.3mg目标化合物，产率81％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝11.55min，tminor＝7.80min。
实施例10
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为j)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入75.6mg(0.25mmol)的4-氯苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得93.6mg目标化合物，产率81％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝7.98min，tminor＝12.40min。
实施例11
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-甲基苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为k)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入70.1mg(0.25mmol)的4-甲基苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得77.5mg目标化合物，产率70％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝7.93min，tminor＝10.85min。
实施例12
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为l)的制备：
室温下，在25mL的单口瓶中加入2.54g(10.0mmol)的2-甲氧基苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，称取0.60g Q-1催化剂加入其中，催化剂用量为2-甲氧基苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺摩尔量的0.1倍，加入6.0mL的二氯甲烷在室温下搅拌10min至固体全溶解，再称取1.94g(12.0mmol)丙二酸二乙酯用2.0mL二氯甲烷溶解后缓慢滴加入反应体系中，在室温下继续搅拌反应，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，反应混合物直接上薄层层析色谱进行分离提纯，展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1，得3.71g目标化合物，产率71％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝95∶5，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝22.01min，tminor＝24.44min。
实施例13
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为m)的制备：
室温下，在25mL的单口瓶中加入63.5mg(0.25mmol)的苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，称取15.0mg(10mol％)Q-1催化剂加入其中，催化剂用量为苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺摩尔量的0.1倍，加入1.0mL的二氯甲烷在室温下搅拌5min至固体全溶解，再称取40.0mg(0.30mmol)丙二酸二甲酯用1.0mL二氯甲烷溶解后缓慢滴加入反应体系中，在室温下继续搅拌反应，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝5∶1)，反应72h后停止反应，反应混合物直接上薄层层析色谱进行分离提纯，展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝5∶1，得71.0mg目标化合物，产率74％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝80∶20，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝5.20min，tminor＝5.76min。
实施例14
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为n)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入67.5mg(0.25mmol)的2-氟苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，得85.4mg目标化合物，产率85％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝80∶20，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝5.04min，tminor＝5.47min。
实施例15
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为o)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入71.5mg(0.25mmol)的2-氯苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，得85.2mg目标化合物，产率82％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝80∶20，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝4.78min，tminor＝5.44min。
实施例16
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为p)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入72.1mg(0.25mmol)的4-氟苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得84.6mg目标化合物，产率81％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝7.96min，tminor＝10.17min。
实施例17
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为q)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入75.2mg(0.25mmol)的4-氯苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得85.8mg目标化合物，产率79％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝8.16min，tminor＝11.16min。
实施例18
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-甲基苯基)甲基)丙二酸酯(化合物编号为r)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入71.5mg(0.25mmol)的4-甲基苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，TLC板检测(展开剂为V正己烷∶V乙酸乙酯＝3∶1)，反应96h后停止反应，得77.6mg目标化合物，产率75％。
光学纯度分析色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷∶乙醇＝70∶30，v∶v)，1.0mL/min；室温，检测波长＝270nm，保留时间为tmajor＝7.92min，tminor＝9.52min。
采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。
表1化合物a-r的核磁共振氢谱数据
表2化合物a-r的理化性质与元素分析
表3化合物a-r的IR数据
表4化合物a-r的13C NMR和19FNMR数据
表5中所列的为本发明合成的通式(I)的部分化合物。
表5化合物a-r的收率和光学活性
a反应条件：室温；b分离产率。c手性高效液相色谱测定。
实施例19：供药对烟草花叶病毒(TMV)病的抑制活性试验试验方法
(1)试验方法
1.1病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding，G.V.jr；Hebert，T.T.A simple technique forpurification oftobacco mosaic virus in large quantities[J].Phytopathology，19 67，57，1285.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液体。整个实验在4℃下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯，焦书梅译.农药实验法一杀菌剂篇[M]，北京：农业出版社，1991，93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％ 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1％ 1cm 260nm是3.1。
1.2药剂对TMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3～4d后记录枯斑数。
1.3药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3-4天后记录枯斑数。
计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
(2)试验结果
经测试，化合物c和d在浓度为500μg/mL对TMV侵染的活体治疗抑制率分别为49.97％和51.03％，表现出一定的抗TMV植物病毒活性。
表6化合物a-r对烟草花叶病毒(TMV)的治疗和钝化活性
实施例20：供药对黄瓜花叶病毒(CMV)病的抑制活性试验试验方法
(1)试验方法
1.1病毒的提取
取叶片(去叶脉)5g于预冷的研钵中，加入10mL预冷的0.5％mol/L pH＝7.5的磷酸缓冲溶液(PB)(内含0.01mol/L EDTA，0.1％巯基乙醇，2％Triton X-100)研磨成浆。匀浆液用双层纱布过滤后，4℃下8000g离心20min即为病毒粗提液。(沈建国，谢荔岩，张正坤，等.一种植物提取物对CMV、PVYN及其昆虫介体的作用[J].中国农学通报，2005，21，341～344；周雪平，徐志新，徐静，等.侵染丝瓜的黄瓜花叶病毒研究[J].华南农业大学学报，1995，16，74～79)。
1.2供试化合物及对照药剂宁南霉素的配制
准确称取适量化合物于称量瓶中，加入溶剂DMF 30μL使其充分溶解，若不溶加至50μL使其溶解。用含1％Tween20的二次蒸馏水将其配成500mg/L的化合物溶液。另取125μL 2％宁南霉素水剂，加入溶剂DMF 30μL，含1％Tween20的二次蒸馏水5mL，配成500mg/L的宁南霉素溶液。
1.3活体治疗试验
以宁南霉素为对照药剂，以长势一致的苋色藜(Chenopodium amar-anticolor)做枯斑寄主。用毛笔将病毒人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上，0.5h后用清水将叶片清洗干净，光照培养箱中培养。1.5h后分别在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施溶剂。每药剂处理3株，每株6片叶。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度28±1℃，光照度10000Lux，6～7d后观察并记录产生枯斑的数目。
1.4活体钝化试验
以宁南霉素为对照药剂，以长势一致的苋色藜(Chenopodiumamaranti-color)做枯斑寄主。将500mg/L供试化合物与病毒汁液1∶1(V/V)混合钝化30min，；对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄苋色藜右半叶。每药剂处理3株，每株6片叶。随后在光照箱中保湿培养，控制温度28±1℃，光照度10000Lux，6～7d后观察并记录产生枯斑的数目。
枯斑抑制率计算公式：
X％＝(CK-T)/CK×100％
式中X：相对抑制率(％)，CK：对照组(右半叶)枯斑数(个)
T：化合物处理组(左半叶)枯斑数(个)
(2)试验结果
经测试，化合物d和e在浓度为500μg/mL对CMV侵染的活体治疗抑制率分别为53.18％和48.87％，其中化合物c和d在浓度为500μg/mL对CMV侵染的活体也表现了一定的钝化活性，钝化抑制率分别为81.24％和87.59％，表现出一定的抗CMV植物病毒活性。
表7化合物a-r对黄瓜花叶病毒(CMV)的治疗和钝化活性
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (7)
1.一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯，其特征是具有通式(I)表示的结构式
式(I)中
*表示手性碳原子；
R1为(1)氢；(2)邻，间，对位单取代或多取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R2为(1)4，5，6，7位甲基；(2)4，5，6，7位甲氧基；
R3为乙基、甲基。
2.根据权利要求1所述的一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯，其特征为：其中R1组分C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；R1组分卤原子为氟、氯、溴或碘；R1组分C1-6烷氧基为甲氧基。
3.根据权利要求1所述的一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯，其特征是部分合成的化合物如下：
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-甲基苯基)甲基)丙二酸酯
二乙基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)丙二酸酯
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氟苯基)甲基)丙二酸酯
二甲基2-((R)-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)(2-氯苯基)甲基)丙二酸酯
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氟苯基)甲基)丙二酸酯
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-氯苯基)甲基)丙二酸酯
二甲基2-((R)-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)(4-甲基苯基)甲基)丙二酸酯。
4.按照权利要求1或2或3所述的一类具有光学活性含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的制备方法，其特征是其合成路线如下：
反应式中Q-1为奎宁衍生的硫脲催化剂；DCM为二氯甲烷；Yield：产率；ee：对映选择性过量值；10mol％系指催化剂投料摩尔量为相应的苯并噻唑亚胺投料摩尔量的0.1倍；r.t为室温。
5.权利要求1所述的一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的应用，其特征是作为抗植物病毒剂的药物。
6.权利要求1所述的一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的应用，其特征是化合物可作为抗烟草花叶病毒(TMV)的药物。
7.权利要求1所述一类具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酸酯的应用，其特征是化合物可作为抗黄瓜花叶病毒(CMV)的药物。
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