CN101318976A - 一种含氨基膦酸酯的氰基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗植物病毒作用的化合物——含α-氨基膦酸酯的氰基丙烯酸酯类衍生物及制备方法和生物活性,是由下列通式表示的化合物及其制备方法。本发明介绍了以醛、氨水、磷酸二烷基酯、对甲苯磺酸、二硫化碳、氰基乙酸酯(酰胺)、硫酸二甲酯为原料,以氢氧化钠、浓硫酸为催化剂,经四步合成含α-氨基膦酸酯的氰基丙烯酸酯类衍生物。本发明化合物a、d、e、h对烟草花叶病(TMV)有较高钝化、治疗、保护抑制作用,表现出较高的抗植物病毒的活性。
Description
技术领域
本发明具有抗植物病毒作用的药物是含有氨基膦酸酯的氰基丙烯酸酯衍生物及其制备方法。
2-氰基丙烯酸酯及其类似物具有新颖光合作用PSII抑制作用的生物活性,其研究最早见于1969年的法国专利,自1981年第一次报道了它的Hill反应抑制活性后,合成方法和除草生物活性受到人们的广泛关注,研究表明其具有除草、杀虫、杀菌、抗病毒及抗癌等方面重要的生物活性,由于丙烯酸酯类化合物具有作用机制新颖,对有益生物无毒,环境友好,已成为国内外农药研究重要方向。
背景技术
氰基丙烯酸酯类化合物因其新颖的作用机理,对环境友好等特点,近几年来成为国内外医药研究的热点。
在除草活性方面:2000年刘华银等人(刘华银,谭惠芬,杨华铮.生物合理设计光系统II抑制剂研究(VI)-2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(苄氨)基丙烯酸乙酯的合成及其Hill反应抑制活性,高等学校化学学报,2000,21,1855)在比较同源蛋白结构的基础上,用同源模建方法建立了豌豆(pisum satirum)光合反应中心32kD蛋白(D1)的三维结构模型,并开展了基于受体D1蛋白结构的新型光合作用抑制剂分子设计,合成了2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(苄氨基)丙烯酸乙酯。生物活性测定结果表明,绝大部分化合物表现出较好的Hill反应抑制活性,这类化合物结构与活性存在一定规律,对于烷氨基化合物,随着烷基碳原子数目的增加,化合物的Hill反应抑制活性增加(PI50从4.88到6.17),当苄基α位引入手性基团后,分子的立体结构对活性有较大影响,从测试活性数据可见,其消旋体较R体活性高出数十倍。2003年汪清民等人(汪清民,黄润秋,曹焕岩,孙会凯.含杂环甲胺基氰基丙烯酸酯类化合物及除草活性,中国授权专利ZL 03130523.7,2003-07-31)报道了一种含杂环甲胺基氰基丙烯酸酯类化合物,生物活性测定表明化合物对阔叶杂草及禾本科杂草有较高的除草活性,而且对作物表现出优良的选择性。在5~100g/mu剂量下,可作为玉米田中油菜、反枝苋等阔叶杂草及稗草等禾本科杂草的除草剂。剂量为5g/mu时,化合物仍有较好的活性,部分化合物对油菜的抑制率达到90%以上。2004年汪清民等人(Wang Q M,San H K,Huang R Q.Synthesis andHerbicidal Activity of(Z)-Ethoxyethyl 2-cyano-3-(2-methylthio-5-pyridyl-methglamino)acrylates,Heteroatom Chemistry,2004,15,67)报道了2-乙氧乙基-2-氰基-3-(2-甲基硫基)-5-吡啶甲胺基丙烯酸酯的合成与生物活性。经生物活性测试表明,目标化合物在药剂浓度为1.5kg/ha下,对油菜花科杂草抑制率达98.4%。2004年汪清民(WangQ.-M.;Li,H.;Li,Y.-H.;Huang,R.-Q.J.Agric.Food Chem.2004,52,1918)合成了系列2-氰基-3-(5-(2-氯噻唑)甲胺基)丙烯酸酯类化合物,并对其进行了PSII电子传导抑制活性的测试,发现几乎所有的化合物均表现出良好的除草活性。2005年吴彦超等(Wu,Y.-C.;Wu,C.;Zou,X.-M.;Hu,F.-Z.;Yang,H.-Z.Design and Synthesis of NovelFluorine-containing Acrylates,Chin.Chem.Lett.2005,16,1293)合成了6个含三氟甲基的氰基丙烯酸酯新化合物,.生测结果表明:该类新化合物对油菜和稗草表现出很好的抑制活性,其中化合物c和d在100×10-6浓度下对油菜抑制率分别为62.3和64.8%,化合物b和e在100×10-6浓度下对稗草抑制率分别为54.0和51.5%。2005年刘玉秀等(Liu,Y.-X;Zhao,Q.-Q;Wang,Q.-M;Huang,R.-Q;Li,Y.Synthesisand herbicidal activity of 2-cyano-3-(2-fluoro-5-pyridyl)methylaminoacrylates.J.Fluorine Chem.,2005,126,345)在吡啶环的2-位引入氟,合成了4个含2-氟-5-吡啶甲胺基的氰基丙烯酸酯新化合物,生测结果表明:含2-氟-5-吡啶甲胺基的氰基丙烯酸酯化合物表现出很好的除草活性,化合物在1500g a.i./hm2浓度下对反枝苋和油菜的苗后处理抑制率都达100%,化合物d在1500g a.i./hm2浓度下对稗草、反枝苋和油菜三种杂草的苗后处理抑制率都达100%,同时该类化合物对三种杂草的土壤处理抑制活性也较高。2006年邹小毛等(邹小毛,郁丽敏,高颍,施欢乐,裴江,刘斌,李慧芬,胡方中,杨华铮.2-氰基-3-(2-氟吡啶-5-基)甲氨基-3-甲硫基氰基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性,有机化学,2006,26,337)将氟原子引入该类化合物结构中得到含氟代吡啶甲氨基的氰基丙烯酸酯类化合物。活性测试表明化合物具有很高的除草活性,部分化合物在1500g/ha浓度下对阔叶杂草的防效在90%以上,将氟代吡啶的基团引入氰基丙烯酸酯中,分子中的R基团对活性有较大影响,在1500g/ha,苗后茎叶处理时,当R基团是苯基、邻位或间位有取代基的苯基,对阔叶植物如油菜的生长表现出很高的抑制活性;当R基团是对位有取代基的苯基时,目标化合物的除草活性较低;当R基团是乙基时,目标化合物的活性最高。2006年刘玉秀等(刘玉秀,李姮,赵奇奇,汪清民,黄润秋.2-氰基-3-取代吡啶甲胺基-3-取代丙烯酸乙氧乙酯的合成和除草活性研究,有机化学,2006,26,1232)设计合成了一系列含有烷氧基取代的2-吡啶甲胺基、3-吡啶甲胺基及4-吡啶甲胺基的氰基丙烯酸酯化合物,生测结果显示:部分化合物对油菜表现出较高的除草活性.3-吡啶甲胺基化合物(60.4%)对油菜除草活性高于.2-吡啶甲胺基化合物(41.3%)和4-吡啶甲胺基化合物(15.8%),说明吡啶基中氮的位置对生物活性起到很重要的作用。在2-烷氧基-3-吡啶基期基丙烯酸酯类化合物中,3-吡啶基的2-位的大基团有益于提高化合物的生物活性。当R为异丙基时,化合物对油菜的活性高于其他化合物,表明在丙烯酸酯的3-位有适合的取代基对生物活性高低起到重要的作用。2006年高颖等(Gao,Y.;Zou,X.-M.;Yu,L.-M.;Xu,H.;Liu,B.;Zhu,Y.-Q.;Hu,F.-Z.;Yang,H.-Z.2-氰基-3-甲硫基-3-取代甲氨基丙烯酸酯类化合物的合成及其除草活性,Chin.J.Chem.2006,24,521)设计合成了31个含有2-氰基-3-甲硫基-3-甲氨基的丙烯酸酯化合物,测试化合物对稗草、反枝苋和油菜的除草活性,生测结果显示:部分化合物对表现出较高的除草活性。
在杀菌活性方面:2001年王凤云等(王凤云,粟寒,倪珏萍,李捷,郭丽琴,2-氰基3-取代苯基丙烯酸酯类化合物、组合物及其制备方法以及在农作物杀菌剂上的应用,ZL 01115993.0,2001-05-08,Chem,Abstr,2001,138,89583)报道了2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯类化合物防治多种作物上由镰刀菌、锈菌、灰霉菌等多种真菌引起的病害方面的应用以及含有该化合物增效农药组合物的配制和应用.以2-氰基-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯与其他杀菌剂为有效成分,制成不同剂型包含悬浮种子处理剂、乳油、水分散颗粒剂等,采用种子处理或叶面喷雾施药方式,能有效地防治水稻恶苗病等水稻病害,提高水稻生产的产量和质量.从中筛选创制出新型氰基丙烯酸酯类杀菌剂JS399-19,生物活性研究表明,JS399-19对小麦赤霉病菌的抑制活性EC50值为0.1895~0.2252g/L,同时具有保护和治疗作用;田间试验显示:应用剂量为300~750g/hm2,可有效控制小麦赤霉病的发生与危害,研究比较表明JS399-19对小麦赤霉病的防效显著优于多菌灵。2006年王龙根等(王龙根,王凤云,刁亚梅,倪珏萍,韦萍,2-氰基-3-取代氨基-3-(2-甲基苯基)丙烯酸乙酯的合成和杀菌活性,有机化学,2005,25,1254)报道了由2-甲基苯甲酰氯与氰乙酸乙酯反应得到2-氰基-3-羟基-3-(2-甲基苯基)丙烯酸乙酯,经氯化得到2-氰基-3-氯-3-(2-甲基苯基)丙烯酸乙酯,再用三乙胺处理合成了11个2-氰基-3-取代氨基-3-(2-甲基苯基)丙烯酸乙酯类目标化合物。以浓度1.0g/L对7种病原菌进行活体普筛,结果表明该类化合物对小麦纹枯、油菜菌核、黄瓜霜霉及水稻稻瘟和百叶枯等均有活性,尤其对于油菜菌核及水稻百叶枯活性较好。
在抗病毒活性方面:2005年宋宝安等(Baoan Song,Huiping Zhang,Hua Wang,Song Yang,Linhong Jin,Deyu Hu,Lili Pang,Wei He.Synthesis and Antiviral Activity of Novel Chiral CyanoacrylateDerivatives.Journal Agric Food Chem.,2005,53,7885)利用微波催化合成了系列手性2-氰基丙烯酸酯,采用半叶枯斑法测定了所得化合物的抗烟草花叶病毒(TMV)活性,生物活性测定表明手性化合物34c-R的活体钝化和活体治疗效果分别为89.1%和43.1%。
在其它生物活性方面:2004年杨松等(杨松,金林红,宋宝安,钟惠民,刘刚,氰基丙烯酸酯衍生物及制备方法和生物活性,ZL200410040350.7,2004-07-30)首次报道了以二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯、芳香胺为原料,氢化钠为催化剂,合成了含取代苯胺基的氰基丙烯酸酯类衍生物,生物活性结果表明.部分化合物对PC3前列腺癌细胞增殖有抑制效果,对NIN3T3细胞ERK蛋白磷酸化有增殖抑制效果,表现出良好的抗癌活性。2005年宋宝安等(Baoan Song,SongYang,Huimin Zhong,Linhong Jin,Deyu Hu,Gang Liu.Synthesis andBioactivity of 2-Cyanacrylates containing a trifluoromethyl Moiety.JFluorine Chem.,2005,126,87)由3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯与对三氟甲基苯胺及脂肪胺反应合成了含有三氟甲基苯基的2-氰基丙烯酸酯类化合物,同时对其进行了抗癌活性测试(MTT),生物活性测定表明对人源雄性非依赖性前列腺癌细胞(PC3)和人表皮癌细胞(A431)具有较高的抑制活性。2005年张慧苹等(Huiping Zhang,Baoan Song,Huimin Zhong,Song Yang,Linhong Jin,Deyu Hu,Wei He.Synthesis of2-Cyanoacrylates Containing Pyridinyl Moiety under UltrasoundIrradiation.J Heterocyclic Chem.,2005,42,1211)报道了3-甲硫基-3-取代吡啶氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物的合成,相对于该类化合物经典合成方法之耗时长、产率低的缺点,利用超声催化合成方法,得到了较高的产率,该方法具有优越性。抗癌活性测试表明,该类化合物对PC3和A431细胞均具有一定的抑制活性。2005年欧阳贵平等(GuipingOuyang,Baoan Song,Huiping Zhang,Song Yang,Linhong Jin,QianzhuLi,Deyu Hu.A Novel Synthesis of(E)-3-Methylthio-3-SubstitutedArylamino-2-Cyanoacrylates under Microwave Irradiation,Molecules,2005,10,1351)报道了由3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯合成3-甲硫基-3-取代芳氨基-2-氰基丙烯酸酯类化合物的微波催化合成方法,从温度、时间、功率以及溶剂等因素考虑,设计条件试验寻求最优反应条件。结果证明在微波催化30min、50℃条件下反应得到较高的产率(64.0~93.5%),相对于原来的方法耗时长、产率低的特点,该方法简单环保、条件温和并且时间短、产率高。对所得化合物进行抗癌活性测试(MTT)时发现部分化合物对PC3细胞显示很好的活性。
氰基丙烯酸酯类化合物具有独特的结构和新颖的作用机制,在农用除草剂和抗病毒剂的研究中应用日趋广泛。近来研究者课题组在工作中发现部分氰基丙烯酸酯类化合物具有抗烟草花叶病(TMV)活性,本发明的目的是依此为基础,以抑制植物光合作用氰基丙烯酸酯为先导化合物,引入氨基膦酸酯结构,设计新型含氨基膦酸酯结构的氰基丙烯酸酯类化合物,进行抗烟草花叶病毒病新农药创制研究。
发明内容
以抑制植物光合作用氰基丙烯酸酯为先导化合物,引入氨基膦酸酯结构,设计合成一系列结构新颖的含氨基膦酸酯结构的氰基丙烯酸酯类化合物,进行抗烟草花叶病毒病新农药创制研究。其结构通式如下:
式中:作为苯环上的取代基,R1可为邻位、间位、对位。R1为1)邻、间、对位单取代或多取代卤原子,(2)邻、间、对位单取代或多取代腈基,(3)邻,间,对位单取代或多取代硝基,(4)邻,间,对位单取代或多取代羟基,(5)邻,间,对位单取代或多取代巯基,(6)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(7)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(8)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(9)被取代的羰基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)氨基,(iii)C1-6烷基氨基,(iv)C1-6烷基氧基,(v)C1-6烷基硫基,(vi)C3-8环烷基,(10)可被1或2个取代基取代的氨基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)C2-6链烯基,(iii)C2-6链炔基,(iv)C1-6烷基磺酰基,(v)C2-6链烯基磺酰基,(vi)C2-6链炔基磺酰基,(vii)C1-6烷基羰基,(viii)C2-6链烯基羰基,(ix)C2-6链炔基羰基,(11)C1-6烷基磺酰基,(12)C2-6链烯基磺酰基,(13)C2-6链炔基磺酰基,(14)C1-6烷基亚磺酰基,(15)C2-6链烯基亚磺酰基,(16)C2-6链炔基亚磺酰基,(17)甲酰基,(18)C3-8环烷基或C3-8环烯基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(19)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代。(20)氟,(21)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基,(22)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基,(23)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基,(24)单氟或多氟取代的羰基,所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-6烷基,(ii)单氟或多氟取代C1-6烷基氨基,(iii)单氟或多氟取代C1-6烷基氧基,(iv)单氟或多氟取代C1-6烷基硫基,(v)单氟或多氟取代C3-8环烷基,(25)单氟或多氟取代的氨基,所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-6烷基,(ii)单氟或多氟取代C2-6链烯基,(iii)单氟或多氟取代C2-6链炔基,(iv)单氟或多氟取代C1-6烷基磺酰基,(v)单氟或多氟取代C2-6链烯基磺酰基,(vi)单氟或多氟取代C2-6链炔基磺酰基,(vii)单氟或多氟取代C1-6烷基羰基,(viii)单氟或多氟取代C2-6链烯基羰基,(ix)单氟或多氟取代C2-6链炔基羰基,(26)单氟或多氟取代C1-6烷基磺酰基,(27)单氟或多氟取代C2-6链烯基磺酰基,(28)单氟或多氟取代C2-6链炔基磺酰基,(29)单氟或多氟取代C1-6烷基亚磺酰基,(30)单氟或多氟取代C2-6链烯基亚磺酰基,(31)单氟或多氟取代C2-6链炔基亚磺酰基。R2、R3分别为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基。R4为(1)C1-6烷氧基,(2)胺基,(3)C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基,(4)取代胺基,其中取代胺基中的取代基可为(i)C1-6烷基C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基,(ii)苄基,(5)杂环基团,包括吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基,并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代:(1)卤原子,(2)腈基,(3)硝基,(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基,其中各基团均可以被至少一个或多个齿原子取代基所取代,(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代,(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代,(8)被取代的羰基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)氨基,(iii)C1-6烷基氨基,(iv)C1-6烷基氧基,(v)C1-6烷基硫基,(vi)C3-8环烷基,(9)可被1或2各取代基取代的氨基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)C2-6链烯基,(iii)C2-6链炔基,(iv)C1-6烷基磺酰基,(v)C2-6链烯基磺酰基,(vi)C2-6链炔基磺酰基,(vii)C1-6烷基羰基,(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基,(10)C1-6烷基磺酰基,(11)C2-6链烯基磺酰基,(12)C2-6链炔基磺酰基,(13)C1-6烷基亚磺酰基,(14)C2-6链烯基亚磺酰基,(15)C2-6链炔基亚磺酰基,(16)甲酰基,(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。
本发明内容中,C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中,C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位、本发明内容中,C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
本发明内容中,卤原子可为氟、氯、溴、碘。
本发明内容中,可为一种药物组合物,其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其用途是作为植物病毒抑制剂。
所述药物组合物,含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
本发明化合物或其植物保护上可接受的盐作为活性成分也可用于防治出现在农牧业、森林方面上的植物病毒、杂草、动物害虫,以及储藏产品、材料保护、卫生方面上的动物害虫。本发明化合物作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂。特别是在作为抗植物病毒剂时本发明化合物对烟草花叶病(TMV)有着很好的活性。
本发明是以醛、氨水、对甲苯磺酸、亚磷酸酯、二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯为原料,以四氢呋喃、无水乙醇、甲苯、乙腈为溶剂,以氢氧化钠、浓硫酸为催化剂,经四步合成,合成路线如下:
第一步:α-胺基苄基膦酸酯的制备
将醛加入到28%的氨水中,回流搅拌1小时。在此过程中,有白色沉淀产生,将其过滤烘干。随后,将磷酸二烷基酯投入此固体中。固体溶解,在70℃下回流2小时,中间体在此过程中产生。之后滴入用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸至反应体系中,在0℃搅拌2小时。将所得沉淀物过滤,用适量四氢呋喃洗涤。在常温下,往沉淀物加入10%的氨水搅拌30分钟。用醚萃取2次去除不纯物,然后水相用乙醚萃取2次。
最后旋干溶剂,用薄层层析法TLC(乙醚∶正己烷=9∶1)得到纯的油状产物α-胺基苄基膦酸酯。
醛∶氨水∶亚磷酸酯∶对甲苯磺酸=1∶1-1.5∶1-1.5∶1-1.5(摩尔比)
反应温度:0-70℃
反应时间:2-15h
本步骤适用于所上述α-胺基苄基膦酸酯的合成。
第二步:氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成
1、氰基丙烯酸酯的合成
在干燥的接有分水器装置的三口瓶中加入氰基乙酸,醇,无水硫酸(1.2和甲苯,在磁力搅拌下回流至不再有水产生。过滤,滤液用10%碳酸氢钠洗涤,无水硫酸镁干燥,旋干甲苯,减压蒸馏得到相应的酯。
氰基乙酸∶醇∶硫酸=1∶1.0-2.0∶1.0-1.5(摩尔比)
反应温度:100-120℃
反应时间:3-5h
本步骤适用于所有上述氰基丙烯酸酯的合成。
2、氰基丙烯酰胺的合成
向氰基乙酸乙酯中逐滴加入胺,反应体系在室温下搅拌2小时。在此过程中有白色沉淀产生,过滤,烘干。
氰基乙酸乙酯∶胺=1∶1.0-1.5(物质的量之比)
反应温度:20-25℃
反应时间:1-3h
本步骤适用于所有上述氰基丙烯酰胺的合成。
第三步:3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成
在0℃下,向氢氧化钠和无水乙腈的混合物中逐滴加入氰基丙烯酸酯(酰胺)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳,约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯,在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入水,再加入乙酸乙酯,分液。有机层用无水硫酸镁干燥后,旋干乙酸乙酯得到相应的3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)。
氰基丙烯酸酯(酰胺)∶二硫化碳∶硫酸二甲酯∶氢氧化钠=1∶1-1.5∶1-2∶2.0-3.0(物质的量之比)
反应温度:0-25℃
反应时间:10-15h
本步骤适用于所有上述3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成。
第四步:3-甲硫基-3-(α-胺基苄基膦酸酯)-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成
往干燥的三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)和α-胺基苄基膦酸酯,在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的目标产物α-胺基苄基膦酸酯。
3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)∶α-胺基苄基膦酸酯=1∶1.0-1.5∶(物质的量之比)
反应温度:70-80℃
反应时间:3-5h
本步骤适用于所有上述3-甲硫基-3-(α-胺基苄基膦酸酯)-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成。
附图说明:
3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺(化合物编号为V)通过X射线单晶衍射仪测试获得的分子结构图和晶胞堆积图。
图1.化合物编号为V的分子结构图;图2.化合物编号为V的晶胞堆积图。
具体实施方式
实施例一、3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯的合成(化合物编号为a):
(1)氨基苄基膦酸二乙酯的合成:
将苯甲醛(1.59g,15mmol)加入到28%,15mL的氨水中,回流搅拌1小时。在此过程中,有白色沉淀产生,将其过滤烘干。随后,将磷酸二乙基酯(0.83g,6mmol)投入此固体中。固体溶解,在70℃下回流2小时,中间体在此过程中产生。之后滴入用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸(1.63g,6mmol)至反应体系中,在0℃搅拌2小时。将所得沉淀物过滤,用20mL四氢呋喃洗涤。在常温下,往沉淀物加入10%的30mL氨水搅拌30分钟。用醚(2×50mL)萃取去除不纯物,然后水相用乙醚(2×50mL)萃取。最后旋干溶剂,用薄层层析法TLC(乙醚∶正己烷=9∶1)得到纯的油状产物氨基苄基膦酸二乙酯,收率40.5%。
(2)氰基乙酸甲酯的合成:
在干燥的50mL接有分水器装置的三口瓶中加入氰基乙酸(12.7g,11.9mmol),甲醇5.0g(15.8mmol),无水硫酸(1.2g,12.0mmol)和甲苯(15mL),在磁力搅拌下回流至不再有水产生。过滤,滤液用10%碳酸氢钠洗涤,无水硫酸镁干燥,旋干甲苯,减压蒸馏得到无色液体氰基乙酸甲酯,收率65.1%。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸甲酯的合成:
在0℃下,向氢氧化钠(1.60g,40mmol)和无水乙腈(30mL)的混合物中逐滴加入氰基乙酸乙氧乙酯(1.98g,20mmol)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳(1.50g,20mmol),约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯(5.04g,40mmol),在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入40mL水,得白色沉淀3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸甲酯,抽滤,烘干,收率76.2%,熔点79~80℃。
(4)3-硫甲基-3-{(二乙氧基瞵酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸甲酯(0.52g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二乙酯(0.66g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的油状产物,收率51.3%。
实施例二、3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯的合成(化合物编号为j):
(1)氨基苄基膦酸二乙酯的合成:
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)氰基乙酸乙氧乙酯的合成:
在干燥的50mL接有分水器装置的三口瓶中加入氰基乙酸(12.7g,11.9mmol),乙二醇单乙醚(1.42g,15.8mmol),无水硫酸(1.2g,12.0mmol)和甲苯(15mL),在磁力搅拌下回流至不再有水产生。过滤,滤液用10%碳酸氢钠洗涤,无水硫酸镁干燥,旋干甲苯,减压蒸馏得到无色液体氰基乙酸乙氧乙酯,收率58.6%。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙氧乙酯的合成:
在0℃下,向氢氧化钠(1.60g,40mmol)和无水乙腈(30mL)的混合物中逐滴加入氰基乙酸乙氧乙酯(3.14g,20mmol)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳(1.50g,20mmol),约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯(5.04g,40mmol),在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入40mL水,得白色沉淀3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙氧乙酯,抽滤、烘干,收率71.9%,熔点31~32℃。
(4)3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯的合成(化合物编号为j):
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙氧乙酯(0.65g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二乙酯(0.66g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的油状产物,收率55.2%。
实施例三、3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成(化合物编号为o)
(1)氨基苄基膦酸二乙酯的合成:
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)氰基乙酰胺的合成:
向氰基乙酸乙酯(2.26g,20mmol)中逐滴加入23%的20ml氨水,反应体系在室温下搅拌2小时。在此过程中有白色沉淀产生,过滤,烘干,收率85.1%,熔点120~122℃。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酰胺的合成:
在0℃下,向氢氧化钠(1.60g,40mmol)和无水乙腈(30mL)的混合物中逐滴加入氰基乙酰胺(1.68g,20mmol)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳(1.50g,20mmol),约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯(5.04g,40mmol),在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入40mL水,得白色沉淀3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酰胺,抽滤、烘干,收率68.8%,熔点94~95℃。
(4)3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酰胺(0.49g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二乙酯(0.66g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的油状产物,收率67.0%。
实施例四、3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成(化合物编号为s):
(1)氨基(2-氟苄基)膦酸二乙酯的合成:
将邻氟苯甲醛(1.86g,15mmol)加入到28%,15mL的氨水中,回流搅拌1小时。在此过程中,有白色沉淀产生,将其过滤烘干。随后,将磷酸二乙基酯(0.83g,6mmol)投入此固体中。固体溶解,在70℃下回流2小时,中间体在此过程中产生。之后滴入用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸(1.63g,6mmol)至反应体系中,在0℃搅拌2小时。将所得沉淀物过滤,用20mL四氢呋喃洗涤。在常温下,往沉淀物加入10%的30mL氨水搅拌30分钟。用醚(2×50mL)萃取去除不纯物,然后水相用乙醚(2×50mL)萃取。最后旋干溶剂,用薄层层析法TLC(乙醚∶正己烷=9∶1)得到纯的油状产物氨基苄基膦酸二乙酯,收率55.1%。
(2)氰基乙酰胺的合成:
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酰胺的合成:
如实施例三(3)方法和条件合成。
(4)3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酰胺(0.49g,2.5mmol)和氨基(2-氟苄基)膦酸二乙酯(0.71g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的油状产物,收率61.3%。
实施例五、3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成(化合物编号为q):
(1)氨基苄基膦酸二异丙酯的合成:
将苯甲醛(1.59g,15mmol)加入到28%,15mL的氨水中,回流搅拌1小时。在此过程中,有白色沉淀产生,将其过滤烘干。随后,将磷酸二异丙基酯(0.83g,6mmol)投入此固体中。固体溶解,在70℃下回流2小时,中间体在此过程中产生。之后滴入用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸(1.75g,6mmol)至反应体系中,在0℃搅拌2小时。将所得沉淀物过滤,用20mL四氢呋喃洗涤。在常温下,往沉淀物加入10%的30mL氨水搅拌30分钟。用醚(2×50mL)萃取去除不纯物,然后水相用乙醚(2×50mL)萃取。最后旋干溶剂,用薄层层析法TLC(乙醚∶正己烷=9∶1)得到纯的油状产物氨基苄基膦酸二异丙酯,收率50.3%。
(2)氰基乙酰胺的合成:
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酰胺的合成:
如实施例三(3)方法和条件合成。
(4)3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酰胺(0.49g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二异丙酯(0.73g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到白色固体,收率70.0%,熔点181.4~183.0℃。
实施例六、3-硫甲基-3-{(二正丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺(化合物编号为r):
(1)氨基苄基膦酸二丁酯的合成:
将苯甲醛(1.59g,15mmol)加入到28%,15mL的氨水中,回流搅拌1小时。在此过程中,有白色沉淀产生,将其过滤烘干。随后,将磷酸二异丙基酯(1.14g,6mmol)投入此固体中。固体溶解,在70℃下回流2小时,中间体在此过程中产生。之后滴入用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸(1.75g,6mmol)至反应体系中,在0℃搅拌2小时。将所得沉淀物过滤,用20mL四氢呋喃洗涤。在常温下,往沉淀物加入10%的30mL氨水搅拌30分钟。用醚(2×50mL)萃取去除不纯物,然后水相用乙醚(2×50mL)萃取。最后旋干溶剂,用薄层层析法TLC(乙醚∶正己烷=9∶1)得到纯的油状产物氨基苄基膦酸二丁酯,收率52.3%。
(2)氰基乙酰胺的合成:
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酰胺的合成:
如实施例三(3)方法和条件合成。
(4)3-硫甲基-3-{(二正丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酰胺(0.49g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二丁酯(0.80g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到白色固体,收率61.0%,熔点93.9~94.8℃。
实施例七、3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙酯的合成(化合物编号为g):
(1)氨基苄基膦酸二异丙酯的合成:
如实施例五(1)方法和条件合成。
(2)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯的合成:
在0℃下,向氢氧化钠(1.60g,40mmol)和无水乙腈(30mL)的混合物中逐滴加入氰基乙酸乙酯(2.26g,20mmol)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳(1.50g,20mmol),约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯(5.04g,40mmol),在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入40mL水,得白色沉淀3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯,抽滤,烘干,收率86.2%,熔点56~57℃。
(3)3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙酯的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯(0.54g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二异丙酯(0.73g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的油状产物,收率58.0%。
实施例八、3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺的合成(化合物编号为v):
(1)氨基苄基膦酸二异丙酯的合成:
如实施例五(1)方法和条件合成。
(2)N-苄基-2-氰基乙酰胺的合成:
向氰基乙酸乙酯(2.26g,20mmol)中逐滴加入苄胺(2.146g,20mmol),反应体系在室温下搅拌2小时。在此过程中有白色沉淀产生,过滤,烘干,收率80.8%;熔点123~124℃。
(3)3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯-N-苄基酰胺的合成:
在0℃下,向氢氧化钠(1.60g,40mmol)和无水乙腈(30mL)的混合物中逐滴加入N-苄基-2-氰基乙酰胺(3.48g,20mmol)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳(1.50g,20mmol),约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯(5.04g,40mmol),在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入40mL水,得白色沉淀3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯-N-苄基酰胺,抽滤,烘干,收率81.0%,熔点74~75℃。
(4)3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺的合成:
往干燥的50mL三口瓶中加入3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯-N-苄基酰胺(0.70g,2.5mmol)和α-胺基苄基膦酸二异丙酯(0.73g,2.5mmol),在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到白色晶体,收率45.0%,熔点93.4~95.0℃。
培养出化合物v的单晶,通过X射线单晶衍射仪测得化合物的相关晶体数据,获得分子结构图和晶胞堆积图。晶体属正交晶系,空间群为I4(1)/a,a=10.4331(14)nm,b=12.3900(16)nm,c=21.0677(15)nm,α=90°,β=91.193(6)°,γ=90.000°,Z=26,V=2737.0(5)nm3,Dc=1.682mg/m3,μ=0.961mm-1,F(000)=1378。最终R=0.0558,wR=0.1610,最高电子密度峰值为338e/nm3,晶体结构如图1、2。
利用类似的合成方法,在第一步选用相同的情况下,在第二步选用不同醇和胺,在第四步选用不同的第一步产物和第三步产物合成的氰基丙烯酸酯类衍生物如表1所示。部分合成的氰基丙烯酸酯类化合物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示,物化性质与元素分析数据如表2所示,红外光谱(IR)数据如表3所示,核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表2化合物的物化性质与元素分析
表3化合物的IR数据
表4化合物的13C NMR数据
实施例九、化合物a对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
试验方法
1.1病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr,Hebert T T.A simple techniquefor purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J].Phytopathology,1967,57,1285.),选取接种3周以上,TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片,在磷酸缓冲液中匀浆,双层纱布过滤,1000g离心,经2次聚乙二醇处理,再离心,沉淀用磷酸缓冲液悬浮,即得到TMV的粗提掖。整个实验在4℃下进行(深见顺一,上杉康彦〔日〕,李树正,王笃枯,焦书梅译.农药实验法-杀菌剂篇[M]北京:农业出版社,1991,93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值,根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)=(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中E表示消光系数,即波长260nm时,浓度为0.1%(1mg/mL)的悬浮液,在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1% 1cm 260nm是3.1。
1.2药剂对TMV侵染的活体保护作用
选长势一致的心叶烟,用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂,右半叶涂施灭菌水作对照,12小时,待叶片干后,接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液,浓度为6×10-3mg/mL,人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上,在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1~2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。3~4天后即出现病斑,到病斑容易计数时进行统计。
1.3药剂对TMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min,摩擦接种心叶烟左半叶,灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3~4天后记录枯斑数。
1.4药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟,先用毛笔蘸取病毒汁液,全叶接种病毒,接种后用水冲洗。待叶片干后,在左半叶涂施药剂,右半叶涂施灭菌水作对照。3~4天后记录枯斑数。
计算抑制率:
其中,未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
(2)试验结果
经测试,化合物a药剂浓度为500×10-6时对活体钝化作用为64.1%,对TMV侵染的活体治疗抑制率为56.7%,对活体保护作用为29.6%,表现出良好的抗植物病毒活性。
实施例十、化合物d对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
试验方法同实施例九试验方法。
(2)试验结果
经测试,化合物d药剂浓度为500×10-6时对活体钝化作用为84.5%,对TMV侵染的活体治疗抑制率为60.2%,对活体保护作用为51.9%,表现出良好的抗植物病毒活性。
实施例十一、化合物e对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
试验方法同实施例九试验方法。
(2)试验结果
经测试,化合物e药剂浓度为500×10-6时对活体钝化作用为82.1%,对TMV侵染的活体治疗抑制率为58.3%,对活体保护作用为43.9%,表现出一定的抗植物病毒活性。
实施例十二、化合物h对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
(1)试验方法
试验方法同实施例九试验方法。
(2)试验结果
经测试,化合物h药剂浓度为500×10-6时,对活体钝化作用为83.9%,对TMV侵染的活体治疗抑制率为55.8%,对活体保护作用为52.4%,表现出一定的抗植物病毒活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案,但实施例的内容并不局限于此。
表5化合物对烟草花叶病毒的保护、钝化和治疗活性
All results are expressed as mean±SD;n=3for all groups;*P<0.05,**P<0.01.
Claims (12)
2、根据权利要求1所述的化合物,其特征是作为苯环上的取代基,R1可为邻位、间位、对位。
3、根据权利要求1所述的化合物,其特征是R1为(1)邻,间,对位单取代或多取代卤原子,(2)邻,间,对位单取代或多取代腈基,(3)邻,间,对位单取代或多取代硝基,(4)邻,间,对位单取代或多取代羟基,(5)邻,间,对位单取代或多取代巯基,(6)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(7)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(8)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(9)被取代的羰基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)氨基,(iii)C1-6烷基氨基,(iv)C1-6烷基氧基,(v)C1-6烷基硫基,(vi)C3-8环烷基,(10)可被1或2个取代基取代的氨基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)C2-6链烯基,(iii)C2-6链炔基,(iv)C1-6烷基磺酰基,(v)C2-6链烯基磺酰基,(vi)C2-6链炔基磺酰基,(vii)C1-6烷基羰基,(viii)C2-6链烯基羰基,(ix)C2-6链炔基羰基,(11)C1-6烷基磺酰基,(12)C2-6链烯基磺酰基,(13)C2-6链炔基磺酰基,(14)C1-6烷基亚磺酰基,(15)C2-6链烯基亚磺酰基,(16)C2-6链炔基亚磺酰基,(17)甲酰基,(18)C3-8环烷基或C3-8环烯基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代,(19)C3-8环烷氧基或C3-8环烯氧基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子、腈基、硝基、羟基、巯基取代基所取代。(20)氟,(21)单氟或多氟取代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基,(22)单氟或多氟取代C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C3-8环烷氧基,(23)单氟或多氟取代C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6炔硫基,(24)单氟或多氟取代的羰基,所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-6烷基,(ii)单氟或多氟取代C1-6烷基氨基,(iii)单氟或多氟取代C1-6烷基氧基,(iv)单氟或多氟取代C1-6烷基硫基,(v)单氟或多氟取代C3-8环烷基,(25)单氟或多氟取代的氨基,所述取代基选自(i)单氟或多氟取代C1-6烷基,(ii)单氟或多氟取代C2-6链烯基,(iii)单氟或多氟取代C2-6链炔基,(iv)单氟或多氟取代C1-6烷基磺酰基,(v)单氟或多氟取代C2-6链烯基磺酰基,(vi)单氟或多氟取代C2-6链炔基磺酰基,(vii)单氟或多氟取代C1-6烷基羰基,(viii)单氟或多氟取代C2-6链烯基羰基,(ix)单氟或多氟取代C2-6链炔基羰基,(26)单氟或多氟取代C1-6烷基磺酰基,(27)单氟或多氟取代C2-6链烯基磺酰基,(28)单氟或多氟取代C2-6链炔基磺酰基,(29)单氟或多氟取代C1-6烷基亚磺酰基,(30)单氟或多氟取代C2-6链烯基亚磺酰基,(31)单氟或多氟取代C2-6链炔基亚磺酰基。
4、根据权利要求1所述的化合物,其化合物通式中R2、R3分别为C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基。
5、根据权利要求1所述的化合物,其化合物通式中R4为(1)C1-6烷氧基,(2)胺基,(3)C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基,(4)取代胺基,其中取代胺基中的取代基可为(i)C1-6烷基C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基,(ii)苄基,(5)杂环基团,包括吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基,并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代:(1)卤原子,(2)腈基,(3)硝基,(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代,(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代,(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基,其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代,(8)被取代的羰基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)氨基,(iii)C1-6烷基氨基,(iv)C1-6烷基氧基,(v)C1-6烷基硫基,(vi)C3-8环烷基,(9)可被1或2各取代基取代的氨基,所述取代基选自(i)C1-6烷基,(ii)C2-6链烯基,(iii)C2-6链炔基,(iv)C1-6烷基磺酰基,(v)C2-6链烯基磺酰基,(vi)C2-6链炔基磺酰基,(vii)C1-6烷基羰基,(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基,(10)C1-6烷基磺酰基,(11)C2-6链烯基磺酰基,(12)C2-6链炔基磺酰基,(13)C1-6烷基亚磺酰基,(14)C2-6链烯基亚磺酰基,(15)C2-6链炔基亚磺酰基,(16)甲酰基,(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。
6、根据权利要求1所述的化合物中,C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
7、根据权利要求1所述的化合物中,C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位。
8、根据权利要求1所述的化合物中,C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
9、根据权利要求1所述的化合物中,本发明内容中,卤原子可为氟、氯、溴、碘。
10、根据权利要求1所述的化合物,其特征是部分合成的化合物如下:
a.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯
b.3-硫甲基-3-{(二正丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯
c.3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯
d.3-硫甲基-3-{(二正丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯
e.3-硫甲基-3-{(二正丙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸甲酯
f.3-硫甲基-3-{(二正丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙酯
g.3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙酯
h.3-硫甲基-3-{(二丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙酯
i.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙
j.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯
k.3-硫甲基-3-{(二正丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯
l.3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯
m.3-硫甲基-3-{(二正丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯
n.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯酸乙氧乙酯
o.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺
p.3-硫甲基-3-{(二正丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺
q.3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺
r.3-硫甲基-3-{(二正丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺
s.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯酰胺
t.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺
u.3-硫甲基-3-{(二正丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺
v.3-硫甲基-3-{(二异丙氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺
w.3-硫甲基-3-{(二丁氧基膦酰基-1-(2-苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺
x.3-硫甲基-3-{(二乙氧基膦酰基-1-(2-邻氟苯基)甲氨基)}氰基丙烯-N-苄基酰胺
11、根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物可用于作为植物抗病毒剂的药物。
12、根据权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于以醛、氨水、对甲苯磺酸、亚磷酸酯、二硫化碳、氰基乙酸酯、硫酸二甲酯为原料,以四氢呋喃、无水乙醇、甲苯、乙腈为溶剂,以氢氧化钠、浓硫酸为催化剂,经下列四步合成而成:
第一步:α-胺基苄基膦酸酯的制备
将醛加入到28%的氨水中,回流搅拌1小时。在此过程中,有白色沉淀产生,将其过滤烘干。随后,将磷酸二烷基酯投入此固体中。固体溶解,在70℃下回流2小时,中间体在此过程中产生。之后滴入用50mL四氢呋喃溶解的对甲苯磺酸至反应体系中,在0℃搅拌2小时。将所得沉淀物过滤,用适量四氢呋喃洗涤。在常温下,往沉淀物加入10%的氨水搅拌30分钟。用醚萃取2次去除不纯物,然后水相用乙醚萃取2次。最后旋干溶剂,用薄层层析法TLC(乙醚∶正己烷=9∶1)得到纯的油状产物α-胺基苄基膦酸酯。本步骤适用于所上述α-胺基苄基膦酸酯的合成。
第二步:氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成
1)、氰基丙烯酸酯的合成
在干燥的接有分水器装置的三口瓶中加入氰基乙酸,醇,无水硫酸(1.2和甲苯,在磁力搅拌下回流至不再有水产生。过滤,滤液用10%碳酸氢钠洗涤,无水硫酸镁干燥,旋干甲苯,减压蒸馏得到相应的酯。
2)、氰基丙烯酰胺的合成
向氰基乙酸乙酯中逐滴加入胺,反应体系在室温下搅拌2小时。在此过程中有白色沉淀产生,过滤,烘干。
第三步:3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成
在0℃下,向氢氧化钠和无水乙腈的混合物中逐滴加入上步所制备的氰基丙烯酸酯(酰胺)。搅拌0.5小时,然后滴入二硫化碳,约定20分钟滴完。之后,在常温下搅拌6小时。再滴入硫酸二甲酯,在常温下搅拌4小时。将反应体系倒入水,再加入乙酸乙酯,分液。有机层用无水硫酸镁干燥后,旋干乙酸乙酯得到相应的3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)。
第四步:3-甲硫基-3-(α-胺基苄基膦酸酯)-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)的合成
往干燥的三口瓶中加入前面步骤所制备的3,3-二甲硫基-2-氰基丙烯酸酯(酰胺)和α-胺基苄基膦酸酯,在磁力搅拌下回流下4小时。之后,旋干溶剂得到粗产品。粗产品用薄层析法TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)得到纯的目标产物α-胺基苄基膦酸酯。
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