CN103833789A - 含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗植物病毒作用的化合物——含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类衍生物的制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制备方法。本发明介绍了以各种苯并噻唑胺和苯并呋喃甲醛为起始原料，以甲苯为溶剂，以冰醋酸为催化剂，第一步在回流条件下合成含有苯并呋喃基团的亚胺，再将该亚胺与不同亚磷酸酯加入到甲苯溶剂中，经加热回流得到含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类衍生物。本发明化合物b、f、g和i对烟草花叶病毒(TMV)病具有较高的治疗活性；化合物a、b、o和p对烟草花叶病毒具有较高的钝化活性；化合物f、i和j对烟草花叶病毒具有较高的保护活性。因此，该类含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类衍生物表现出较高抗植物病毒活性。
Description
技术领域
本发明具有抗植物病毒作用的药物含有苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯衍生物及其制备方法。
背景技术
α-氨基膦酸酯类化合物因其新颖的作用机理，对环境友好等特点，近几年来成为国内外农药和医药研究的热点之一。
在合成方面，由醛、胺和亚磷酸酯三组分合成α-氨基膦酸酯的方法可分为两种: 一种是采用亚胺加成法，即先使醛和胺反应生成亚胺，再和亚磷酸酯反应得到目标产物：2013年，Peiwei Zhang等(Peiwei Zhang，Chenghao Tang，Zhiwei Chen，Bo Wang，Xiang Wang，Linhong Jin，Song Yang，Deyu Hu*，Design, Synthesis, and Antiviral Activity of α-Aminophosphonates Bearing a Benzothiophene moiety)报道了以苯并噻吩-3-甲醛与4位或6位取代的2-氨基苯并噻唑在干燥甲苯溶剂中，冰醋酸为催化剂条件下反应8-24h，重结晶得到亚胺，将亚胺溶解在干燥二甲苯中，然后加入亚磷酸酯，并在回流条件下反应，薄层层析得到目标化合物。另外一种方法是由醛、胺和亚磷酸酯三组分进行“一锅法”反应直接得到目标产物：2005年，胡德禹等(胡德禹，宋宝安*，张国平，杨松，何伟，吴扬兰，洪艳平，金林红，刘刚. 超声辐射下O,O'-二正丁基-α-(4-三氟甲基苯胺基)-2-氟苯基膦酸酯的合成与晶体结构，有机化学, 2005, 25, 854-858) 采用BF3·Et2O催化和45 kHz 超声辐射下，亚磷酸二正丁酯与邻氟苯甲醛、对三氟甲基苯胺在78～80 ℃, 无溶剂条件下进行类 Mannich 反应, 0.5 h 即可以较高收率获得目标化合物α-氨基膦酸酯。
在抗植物病毒活性方面：1997年，戴庆等(戴庆, 陈茹玉*. N-对甲苯磺酰基-α-氨基膦酸及其单酯的合成及活性研究，高等学校化学学报, 1997, 18, 1992-1994)以乙酰氯为溶剂，烷氧基二氯化磷、芳醛和对甲苯磺酰胺发生类Mannich反应，再经水解得到了N-对甲苯磺酰基-α-氨基膦酸及其单酯。并且采用半叶枯斑法对所合成的该类化合物进行抗烟草花叶病毒(TMV)生物活性测试，生物活性测试结果表明，其中部分化合物在药剂浓度为500 μg/mL时，对烟草花叶病毒(TMV)的抑制率分别达50%和53%，药效优于对照药商品化药剂NS-83。2003年，宋宝安等(宋宝安，蒋木庚，吴扬兰，何湘琼，杨松，金林红，刘刚，胡德禹. N-对三氟甲基苯基-α-氨基膦酸酯的合成、晶体结构及生物活性，有机化学，2003, 23, 967-972)采用取代苯甲醛、4-三氟甲基苯胺、亚磷酸酯为原料，“一锅法”合成了含氟α-氨基膦酸酯类化合物。对所合成的化合物进行了抗烟草花叶病毒（TMV）田间生物测试，结果表明，该类化合物具有较好的抑制TMV活性，其中化合物(二乙酯(4-氟苯基)((4-三氟甲基)苯基)氨基)甲基)膦酸酯在0.0005%浓度下对TMV防效达到了67.3%。2006年，徐应淑等(Yingshu Xu，Kai Yan，Baoan Song*，Gangfang Xu，Song Yang，Wei Xue，Deyu Hu，Ping Lu，Guiping Ouyang，Linhong Jin，Zhuo Chen. Synthesis and Antiviral Bioactivities of α-Aminophosphonates Containing Alkoxyethyl Moieties. Molecules, 2006, 11, 666-676)以取代芳胺或取代苯并噻唑胺，取代苯甲醛和亚磷酸烷氧酯为原料，在微波促进下一锅法合成了12个α-氨基膦酸酯类化合物。生物活性测试结果表明，在浓度为500 μg/mL时，该类化合物都具有一定的抗烟草花叶病毒(TMV)活性，其中化合物二(2-甲氧乙基)(苯基((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)甲基)膦酸酯在500 μg/mL浓度下对TMV治疗活性达到了56.5%。2008年龙宁等(NING LONG, XUE-JIAN CAI, BAO-AN SONG,* SONG YANG, ZHUO CHEN, PINAKI S. BHADURY, DE-YU HU, LIN-HONG JIN, AND WEI XUE. Synthesis and Antiviral Activities of Cyanoacrylate Derivatives Containing an 
-Aminophosphonate Moiety. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5242–5246)报道了由3,3-二硫甲基2-氰基丙烯酸酯(酰胺)和α-氨基膦酸酯在乙醇为溶剂下加热回流得到系列含α-氨基膦酸酯类氰基丙烯酸酯(酰胺)类衍生物，并经抗烟草花叶病毒活性测试发现化合物3-甲硫基-3-(二正丁氧基膦酰基-1-苯基-甲氨基)-2-氰基丙烯酸甲酯具有很好的抗烟草花叶病毒治疗活性(在500 μg/mL浓度下为60.2%，对照药剂宁南霉素为55.8%)。
在杀菌活性方面：2006年，孙凤梅等(孙凤梅，石德清，田嫚嫚，谭效松. 2-氧代-2-[1-(3-吡啶甲基氨基)-I’-芳基]甲基-4-芳基-5, 5-二甲基-1, 3, 2-二氧磷杂环己烷的合成与生物活性，高等学校化学学报, 2006, 27, 2092-2096)采用活性基团拼接原理，用吡啶胺，芳醛和环状的亚磷酸酯为原料合成了含吡啶基的α-氨基环状膦酸酯类化合物，采用平皿法, 以药液质量浓度为5.0×10-5 g/mL对棉花枯萎(Fusarium oxysporium)、水稻纹(Rhizoctonia solani)、黄瓜灰霉(Botrytis cinereapers)、小麦赤霉(Gibberella zeae)、苹果轮纹(Dothiorella gregaria)、棉花炭疽( Colletotrichum gossip ii )等6种菌进行了杀菌效果测试，当在药剂质量浓度为5.0×10-5 g /mL时, 所有化合物对水稻纹枯(Rgizoctonia solani)菌的抑制活性均在80%以上，对苹果轮纹(Dothiorella gregaria )菌的抑菌活性均可达到70%以上，而对其它4种菌的活性略差，在30% ~ 90%之间。2008年，李建平等(李建平，刘锐杰，侯瑛，刘萍. 水杨醛氨基酸席夫碱类α-氨基膦酸酯的合成及生物活性, 应用化学, 2008, 25, 1243-1245)利用氨基酸的钾盐与水杨醛设计合成了水杨醛氨基酸席夫碱钾盐，再与亚磷酸二乙酯反应，合成了一系列新型水溶性的α-氨基膦酸酯类化合物。生物活性测试结果表明，在药剂浓度为1 g/L时，活性最好的化合物可完全抑制葡萄球菌的生长。2009年，Hong Yan-Ping等(Hong Yan-Ping; ShangGuan Xin-Cheng; Xu Ming-Sheng.Synthesis, Crystal Structure and Biological Activities of N-(4-Cyanopyrazole-3-yl)-α-(3,5-difluorophenyl)-O,O-diisopropyl-α-amino phosphonate. Chin. J. Struct. Chem.,2009, 28, 730-734)以3, 5-二氟苯甲醛和氨基吡唑为原料，经过两步法合成了含吡唑的α-氨基膦酸酯化合物。并采用菌丝生长速率法，对合成的该类化合物进行离体杀菌活性筛选，生物活性测试表明，在浓度为200 μg/mL时，化合物二异丙基(((4-氰基-1H-吡唑-3-基)氨基)(3,5-二氟苯基)甲基)膦酸酯对小麦赤霉病菌和马铃薯白绢病菌的抑制率分别为47.7%和61.8%。
在除草活性方面：2006年，孙凤梅等(孙凤梅，石德清，田嫚嫚，谭效松. 2-氧代-2-[1-(3-吡啶甲基氨基)-I’-芳基]甲基-4-芳基-5, 5-二甲基-1, 3, 2-二氧磷杂环己烷的合成与生物活性，高等学校化学学报, 2006, 27, 2092-2096)采用活性基团拼接原理，用吡啶胺，芳醛和环状的亚磷酸酯为原料合成了含吡啶基的α-氨基环状膦酸酯类化合物，采用离体平皿法，以药液质量浓度为1.0×10-4 g /mL和1.0×10-5 g /mL对双子叶植物油菜(oil rape)和单子叶植物稗草(Barnyard grass)进行了除草活性测试，除草活性测试结果表明，在药剂质量浓度为1.0×10-4 g/mL时，所有化合物对双子叶植物油菜和单子叶植物稗草根抑制率都在86%以上，而对茎抑制则略弱，其中化合物4-(4-氯苯基)-2-((2,4-二氯苯基)((吡啶-3-亚甲基)氨基)甲基)-5,5-二甲基-1,3-二氧-2-膦-环己烷对油菜、稗草的根和茎的抑制率都为100%；当药液质量浓度降为1.0×10-5 g/mL时，对油菜和稗草根茎的抑制率都明显降低。2006年，孙凤梅等(孙凤梅，石德清. 2-氧代-2-[(2-氯-5-吡啶甲氨基)(芳基)甲基]-4-芳基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧膦杂环己烷的合成及其生物活性研究，有机化学，2006, 26, 1398-1402) 通过类Mannich反应“一锅法”合成了10个未见文献报道的含吡啶基的环状α-氨基膦酸酯，并测定了该系列化合物的杀虫、杀菌和除草活性，测试结果表明，所测化合物的杀虫活性和杀菌活性均不太好，但所有化合物在药液浓度为1.0×10-4 g/mL时都具有较好的除草活性。
α-氨基膦酸酯类化合物由于碳氮单键两端取代基的变化范围大、合成路线简单等特点，其合成一般由含活性亚甲基的化合物经缩合反应得中间体后再与相应的亚磷酸酯作用得到。该类化合物因其独特的结构和新颖的作用机制，在农用除草剂、杀菌剂和抗病毒剂的研究应用日趋广泛。近来研究者课题组在工作中发现大部分α-氨基膦酸酯类化合物具有抗烟草花叶病(TMV)、黄瓜花叶病毒、水稻条纹病、南方水稻黑条矮缩病的生物活性。
发明内容
本发明目的，在于设计合成了一系列结构新颖的含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类衍生物，既含有苯并呋喃杂环成分，也含有亚磷酸酯的成分；并进行了合成方法和抗植物病毒活性的新农药创制研究。
本发明一种α-氨基膦酸酯类衍生物，是该类化合物含有苯并呋喃杂环，并由下列通式表示:
其中，R1为（1）氢；（2）卤原子；（3）甲基；（4）甲氧基；
R2，R3为氢；
R4，R5为（1）C1-4烷基；（2）苯基；
本发明一种α-氨基膦酸酯类衍生物部分合成的化合物如下：
a. O,O‘-二甲基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
b. O,O‘-二乙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
c. O,O‘-二正丙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
d. O,O‘-二正丁基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
e. O,O‘-二苯基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
f. O,O‘-二甲基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
g. O,O‘-二乙基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
h. O,O‘-二苯基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
i. O,O‘-二甲基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
j. O,O‘-二乙基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
k. O,O‘-二苯基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
l. O,O‘-二甲基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
m. O,O‘-二乙基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
n. O,O‘-二苯基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
o. O,O‘-二甲基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
p. O,O‘-二乙基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯
q. O,O‘-二苯基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯。
本发明一种α-氨基膦酸酯类衍生物的制备方法是以各种苯并噻唑胺、苯并呋喃甲醛、亚磷酸酯为原料，以甲苯溶剂，以冰醋酸为催化剂，经下列两步合成而成，合成路线如下：
其中，R1为（1）氢；（2）卤原子；（3）甲基；（4）甲氧基；
R2，R3为氢；
R4，R5为（1）C1-4烷基；（2）苯基。
按下列步骤合成：
第一步：含苯并呋喃杂环亚胺的制备
将苯并呋喃醛与苯并噻唑胺加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟。在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液。随后，将冰醋酸投入此反应体系中。反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全。停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物含苯并呋喃杂环亚胺。摩尔比为，苯并呋喃醛：苯并噻唑胺：冰醋酸＝1：1：5 ；反应温度：109 ℃；反应时间：1-12h；
本步骤适用于所有上述含苯并呋喃杂环亚胺的合成；
第二步：α-氨基膦酸酯类化合物的合成
将含苯并呋喃杂环的亚胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入一定量的干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入亚磷酸酯，于109 ℃下回流反应8小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1/1：6)得到最终的目标产物含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类化合物；反应温度：109 ℃；反应时间：0.5-9 h；摩尔比为，亚胺：亚磷酸酯=1：2 。
上述一种α-氨基膦酸酯类衍生物的应用是用于制备抗植物病毒的药物或药剂，所指植物病毒为烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、南方水稻黑条矮缩病。
本发明内容中，突出对化合物制备方法进行了深入研究，并最终确定本发明的简易，绿色环保方法；另外，化合物其用途是作为植物病毒和细菌的抑制剂。所述药物组合物，含有作为活性成分的化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物，制成的抗植物病毒剂和杀菌剂。特别是在作为抗植物病毒剂时，本发明化合物对烟草花叶病毒(TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)、南方水稻黑条矮缩病(SRBSDV)有着很好的活性。
具体实施方式
实施例一、O,O‘-二甲基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为a)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺的合成：
将0.73 g (5 mmol)苯并呋喃-2-甲醛与0.92 g (5 mmol) 2-氨基-6-氯苯并噻唑加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟。在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液。随后，将0.6 g (10 mmol)冰醋酸投入此反应体系中。反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全。停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺，收率82%。
本步骤适用于所上述含苯并呋喃杂环亚胺的合成。
(2) O,O‘-二甲基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
将62 mg (0.2 mmol)N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入4 mL干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入44 mg (0.4 mmol)亚磷酸二甲酯，于109 ℃下回流反应10小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1)得到最终的目标产物O,O‘-二甲基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯，收率83%。
本步骤适用于所有上述α-氨基膦酸酯的合成。
实施例二、O,O‘-二乙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为b)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二乙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二乙基酯(44 mg, 0.4 mmol)，反应时间为12h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：2)，收率76%。
实施例三、O,O‘-二正丙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为c)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二正丙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二正丙基酯(66 mg, 0.4 mmol)，反应时间为8 h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：4)，收率66%。
实施例四、O,O‘-二正丁基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为d)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二正丁基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二正丁基酯(80 mg, 0.4 mmol)，反应时间为6h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：2)，收率73%。
实施例五、O,O‘-二苯基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为e)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-氯苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二苯基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二苯基酯(96 mg, 0.4 mmol)，反应时间为0.5h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：7)，收率91%。
实施例六、O,O‘-二甲基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为f)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲基苯并噻唑基-2-胺的合成：
将0.73 g (5 mmol)苯并呋喃-2-甲醛与0.89 g (5 mmol) 2-氨基-6-甲基苯并噻唑加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟。在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液。随后，将0.6 g (10 mmol)冰醋酸投入此反应体系中。反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全。停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲基苯并噻唑基-2-胺，收率84%。
(2) O,O‘-二甲基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
将59 mg (0.2 mmol)N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲基苯并噻唑基-2-胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入4 mL干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入44 mg (0.4 mmol)亚磷酸二甲酯，于109 ℃下回流反应10小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1)得到最终的目标产物O,O‘-二甲基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯，收率81%。
实施例七、O,O‘-二乙基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为g)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲基苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例六(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二乙基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例六(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二乙基酯(44 mg, 0.4 mmol)，反应时间为12 h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：2)，收率76%。
实施例八、O,O‘-二苯基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为h)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲基苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例六(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二苯基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例六(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二苯基酯(96 mg, 0.4 mmol)，反应时间为1 h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：7)，收率90%。
实施例九、O,O‘-二甲基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为i)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲氧基苯并噻唑基-2-胺的合成：
将0.73 g (5 mmol)苯并呋喃-2-甲醛与0.90 g (5 mmol) 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟。在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液。随后，将0.6 g (10 mmol)冰醋酸投入此反应体系中。反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全。停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲氧基苯并噻唑基-2-胺，收率82%。
(2) O,O‘-二甲基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
将60 mg (0.2 mmol)N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲氧基苯并噻唑基-2-胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入4 mL干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入44 mg (0.4 mmol)亚磷酸二甲酯，于109 ℃下回流反应10小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1)得到最终的目标产物O,O‘-二甲基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯，收率82%。
实施例十、O,O‘-二乙基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为j)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲氧基苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例九(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二乙基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例九(2)方法和条件合成, 区别在于加入亚磷酸二乙基酯(44 mg, 0.4 mmol)，反应时间为11h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：2)，收率78%。
实施例十一、O,O‘-二苯基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为k)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-6-甲氧基苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例九(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二苯基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例九(2)方法和条件合成,区别在于加入亚磷酸二苯基酯(94 mg, 0.4 mmol)，反应时间为0.5h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：7)，收率94%。
实施例十二、O,O‘-二甲基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为l)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-4-甲基苯并噻唑基-2-胺的合成：
将0.73 g (5 mmol)苯并呋喃-2-甲醛与0.89 g (5 mmol) 2-氨基-4-甲基苯并噻唑加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟。在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液。随后，将0.6 g (10 mmol)冰醋酸投入此反应体系中。反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全。停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-4-甲基苯并噻唑基-2-胺，收率81%。
(2) O,O‘-二甲基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
将59 mg (0.2 mmol)N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-4-甲基苯并噻唑基-2-胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入4 mL干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入44 mg (0.4 mmol)亚磷酸二甲酯，于109 ℃下回流反应11小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1)得到最终的目标产物O,O‘-二甲基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯，收率87%。
实施例十三、O,O‘-二乙基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为m)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-4-甲基苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例十二(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二乙基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例十二(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二乙基酯(44 mg, 0.4 mmol)，反应时间为11h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：2)，收率79%。
实施例十四、O,O‘-二苯基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为n)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)-4-甲基苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例十二(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二苯基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例十二(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二苯基酯(93 mg, 0.4 mmol)，反应时间为1 h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：7)，收率89%。
实施例十五、O,O‘-二甲基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为o)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)苯并噻唑基-2-胺的合成：
将0.73 g (5 mmol)苯并呋喃-2-甲醛与0.86 g (5 mmol) 2-氨基苯并噻唑加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟。在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液。随后，将0.6 g (10 mmol)冰醋酸投入此反应体系中。反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全。停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物N-(苯并呋喃-2-亚甲基)苯并噻唑基-2-胺，收率84%。
(2) O,O‘-二甲基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
将59 mg (0.2 mmol)N-(苯并呋喃-2-亚甲基)苯并噻唑基-2-胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入4 mL干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入44 mg (0.4 mmol)亚磷酸二甲酯，于109 ℃下回流反应8小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1)得到最终的目标产物O,O‘-二甲基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯，收率86%。
实施例十六、O,O‘-二乙基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为p)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例十五(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二乙基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例十五(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二乙基酯(44 mg, 0.4 mmol)，反应时间为8 h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：2)，收率78%。
实施例十七、O,O‘-二苯基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成(化合物编号为q)：
(1) N-(苯并呋喃-2-亚甲基)苯并噻唑基-2-胺的合成：
如实施例十五(1)方法和条件合成。
(2) O,O‘-二苯基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯的合成：
如实施例十五(2)方法和条件合成，区别在于加入亚磷酸二苯基酯(92 mg, 0.4 mmol)，反应时间为1.5 h，柱层析法淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 =1：7)，收率94%。
利用类似的合成方法，在第一步选用不同的苯并噻唑胺，第二步选用不同的亚磷酸酯，合成的α-氨基膦酸酯类衍生物如表1所示。部分合成的α-氨基膦酸酯类化合物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示，核磁共振磷谱(31P NMR)数据如表5所示。
表1化合物的核磁共振氢谱数据
。
表2化合物的理化性质与元素分析
。
表3化合物的IR数据
表4化合物的13C NMR数据
表5化合物的31P NMR数据
实施例十八、化合物对烟草花叶病毒(TMV)病的抑制活性试验试验方法
1.1试验材料
供试烟草：普通烟K326(Nicotiana tabacum K326)，心叶烟 (Nicotiana glutinosa L.)，种子购于中国农业科学院烟草研究所；供试病毒：烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus，TMV)，购于中国科学院武汉病毒研究所；对照药剂：宁南霉素(2%水剂)，市售。
1.2 病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr, Hebert T T.A simple technique for purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J]. Phytopathology, 1967, 57, 1285.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液体。整个实验在4 °C下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯， 焦书梅译. 农药实验法―杀菌剂篇[M] 北京：农业出版社，1991, 93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值，TMV的E0.1% 1cm 260nm是3.1。
1.3药剂对TMV侵染的活体保护作用
选长势一致的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，12小时，待叶片干后，接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液，浓度为6×10-3mg/mL，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1～2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。3～4天后即出现病斑，到病斑容易计数时进行统计。
1.4药剂对TMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3～4天后记录枯斑数。
1.5药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3～4天后记录枯斑数。
计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
(2)试验结果
经测试，本发明化合物b、f、g和i对烟草花叶病毒(TMV)病具有较高的治疗活性；化合物a、b、f、o和p对烟草花叶病毒具有较高的钝化活性；化合物a、c、f、i、 j、 l、o和p对烟草花叶病毒具有较高的保护活性。因此，该类含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类衍生物表现出较高抗植物病毒活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
表6 按实施例十八的方法，化合物对烟草花叶病毒的保护、钝化和治疗活性
All results are expressed as mean ± SD; n= 3 for all groups; * P<0.05, **P<0.01。
Claims (6)
1.一种α-氨基膦酸酯类衍生物，其特征是该类化合物含有苯并呋喃杂环，并由下列通式表示:
其中，R1为（1）氢；（2）卤原子；（3）甲基；（4）甲氧基；
R2，R3为氢；
R4，R5为（1）C1-4烷基；（2）苯基。
2.根据权利要求1所述的一种α-氨基膦酸酯类衍生物，其特征是部分合成的化合物如下：
a. O,O‘-二甲基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
b. O,O‘-二乙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
c. O,O‘-二正丙基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
d. O,O‘-二正丁基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
e. O,O‘-二苯基-α-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
f. O,O‘-二甲基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
g. O,O‘-二乙基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
h. O,O‘-二苯基-α-(6-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
i. O,O‘-二甲基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
j. O,O‘-二乙基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
k. O,O‘-二苯基-α-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
l. O,O‘-二甲基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
m. O,O‘-二乙基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
n. O,O‘-二苯基-α-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
o. O,O‘-二甲基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
p. O,O‘-二乙基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯；
q. O,O‘-二苯基-α-(苯并噻唑-2-基)氨基-2-苯并呋喃甲基膦酸酯。
3.按照权利要求1所述的一种α-氨基膦酸酯类衍生物的制备方法，其特征是：以各种苯并噻唑胺、苯并呋喃甲醛、亚磷酸酯为原料，以甲苯溶剂，以冰醋酸为催化剂，经下列两步合成而成，合成路线如下：
其中，R1为（1）氢；（2）卤原子；（3）甲基；（4）甲氧基；
R2，R3为氢；
R4，R5为（1）C1-4烷基；（2）苯基。
4.根据权利要求3所述的一种α-氨基膦酸酯类衍生物的制备方法，其特征是按下列步骤合成：
第一步：含苯并呋喃杂环亚胺的制备
将苯并呋喃醛与苯并噻唑胺加入到25 mL的三口瓶中，室温搅拌5分钟；
在此过程中，醛与胺大部分溶解，反应体系变为棕色浑浊液，随后，将冰醋酸投入此反应体系中，反应体系中固体溶解，在109 ℃下回流12小时，薄层层析法跟踪反应，原料几乎反应完全，停止加热，恢复至室温，脱溶后用无水乙醇重结晶即可得到黄色固体产物含苯并呋喃杂环亚胺，摩尔比为，苯并呋喃醛：苯并噻唑胺：冰醋酸＝1：1：5 ；反应温度：109 ℃；反应时间：1-12h；
本步骤适用于所有上述含苯并呋喃杂环亚胺的合成；
第二步：α-氨基膦酸酯类化合物的合成
将含苯并呋喃杂环的亚胺加入到25 mL的三口瓶中，并加入一定量的干燥甲苯缓慢加热将其溶解，待亚胺溶解完全后加入亚磷酸酯，于109 ℃下回流反应8小时，反应用薄层层析法TLC跟踪，待亚胺反应完全后，脱溶，用柱层析法(乙酸乙酯：石油醚 =1：1/1：6)得到最终的目标产物含苯并呋喃杂环的α-氨基膦酸酯类化合物；反应温度：109 ℃；反应时间：0.5-9 h；摩尔比为，亚胺：亚磷酸酯=1：2 。
5.按照权利要求1或2所述的一种α-氨基膦酸酯类衍生物的应用，其特征在于制备抗植物病毒和杀菌的药物或药剂。
6.根据权利要求5所述的一种α-氨基膦酸酯类衍生物的应用，其特征是所指植物病毒为黄瓜花叶病毒、烟草花叶病毒或南方水稻黑条矮缩病。
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