CN104987350A - 一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物及制备和应用 - Google Patents
一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物及制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物及制备和应用。该化合物的结构是由下列通式(I)表示。本发明介绍了以硫脲奎宁或硫脲奎尼丁为手性催化剂，4A分子筛为助催化剂，二氯甲烷为溶剂，室温条件快速合成高收率高光学活性含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物。本发明化合物(R)-4h尤其对黄瓜花叶病毒在治疗、保护及钝化活性方面均高于商品药剂宁南霉素；化合物(R)-4q尤其对烟草花叶病毒在治疗、保护及钝化活性方面均高于商品药剂宁南霉素。且化合物(R)-4h和(R)-4q对烟草花叶病毒 (TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)及南方水稻黑条矮缩病毒(SRBSDV)等有较好的抑制作用，具有较好的普适性，可用于抗植物病毒手性农药的制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种含苯并噻唑杂环的高收率高光学活性α-氨基膦酸酯化合物的不对称制备方法以及对烟草花叶病毒病、黄瓜花叶病毒病、南方水稻黑条矮缩病毒病具有较好抑制作用的用途。
背景技术
据统计: 世界上已有的650种农药中，已有173种已商品化的手性农药，另有22种手性农药正在开发之中。其中，年销售额超过1亿美元的有30余种，超过2500万美元的有60余种；高活性对映体成分的手性农药年销售额超过100亿美元，纯手性对映体手性农药年销售额接近30亿，手性农药占全球市场的35%。并且单一手性农药具有药效高、用药量省、三废少、对作物和环境生态更安全、相对成本更低和极具市场竞争力等优点，是理想的新型农药先导分子。
众所周知，植物病毒病是仅次于真菌的第二大病害。因其危害严重和防治困难，常被称为“植物癌症”。当前广泛使用宁南霉素、盐酸吗啉胍、病毒唑和氨基寡糖等抑制剂防治植物病毒病，但是这些药剂存在着防效差和使用成本高等问题。为此，创制出高效、低毒的手性抗植物病毒剂，满足农业生产的需要，同时也符合市场的需求。
α-氨基膦酸及其衍生物具有杀菌、除草、抗肿瘤、抗植物病毒、抗HIV 病毒等多种生物活性。它们的生物活性与其立体结构有较大的关系，因此对α-氨基膦酸酯的不对称合成方法引起人们的关注。目前最有效的不对称合成α-氨基膦酸酯化合物方法是亚胺与亚磷酸酯的不对称膦氢化反应即Pudovik reaction。如2004年Jacobsen等(Joly, G. D.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4102)报道了由手性硫脲作为催化剂, 催化高对映选择性N-苄基亚胺的氢化磷酰化手性α-氨基膦酸酯45 的合成, 对于含支链的脂肪族和芳香族亚胺, 取得了很高的对映选择性(81%～99% ee), 不含支链的脂肪族亚胺由于在反应条件下迅速分解而得不到预期的结果,而且反应活性与亲核性亚磷酸酯的电性有关, 当亚磷酸酯中含有拉电子基团时反应活性较高(Scheme 1)。
2005 年Akiyama 等(Akiyama, T.; Morita, H.; Itoh, J.; Fuchibe, K. Org. Lett., 2005, 7, 2583)由(R)-BINOL 衍生得到的环状磷酸化合物4作为Bronsted 酸催化剂(10 mol%)催化合成了手性α-氨基膦酸酯5. 在所得实验数据中, 二异丙基亚磷酸酯作为亲核试剂的反应结果最好, 二异丙基亚磷酸酯与不同N-对甲氧基苯基亚胺6反应的产率为72%～97%, 对映选择性为52%～90% (Scheme 2). 同时作者又对不同的磷亲核试剂作了对比, 发现当用亚磷酸三异丙酯作为亲核试剂时产率和对映选择性都很低, 进而推测磷亲核试剂中羟基起着决定性作用。
2006年Pettersen等(Pettersen, D.; Marcolini, M.; Bemardi, L.; Fini, F.; Herrera, R. P.; Sgarzani, V.; Ricci, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 6269)报道了由奎宁为手性催化剂, 亚磷酸二乙酯为亲核试剂, 以二甲苯为溶剂, -20℃条件下催化N-Boc亚胺合成手性氨基膦酸酯化合物，获得一般的收率，较高的对应选择性(Scheme 3)。
2007年Katsuki等(Saito, B.; Egami, H.; Katsuki, T. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1978)报道了用手性铝试剂催化N-邻甲氧芳基亚胺的氢化磷酰化反应合成旋光性α-氨基膦酸酯，对于含芳香族亚胺取得较好对映选择性（87-95%ee），而杂环族亚胺取得一般对映选择性(Scheme 4)。
2008年Yamamoto等 (Abell, J. P.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10521) 报道了以手性8-羟基喹啉-联苯萘酚铝配合物为催化剂，不对称催化N-二苯基膦酰基亚胺的氢化磷酰化反应，其反应活性还与亲核性亚磷酸酯有关, 当亚磷酸酯为亚磷酸二（三氟乙酯）时取得较好对映选择性（88-96%ee）(Scheme 5)。
2009年Wang等(Zhao, D.; Wang, Y.; Mao, L.; Wang, R. J. Eur. Chem. 2009, 15, 10983) 报道了由双四氢吡络衍生物为手性配体，二乙基锌为催化剂，以甲苯为溶剂，在室温条件下，进行不对称催化N-苯甲酰基亚胺，获得好的收率及高的ee值(Scheme 6)。
2009年Nakamura等[20]报道了分别由氢化奎宁和氢化奎尼丁为催化剂, 以亚磷酸二苯酯为亲核试剂, 对N-2,4,6-三甲基苯磺酰基酮亚胺进行不对称催化, 芳香酮亚胺取得高的对应选择性, 而脂肪酮亚胺取得一般的对应选择性(Scheme 7)。
2011年Antilla等(Ingle, G. K.; Liang, Y.; Mormino, M. G.; Li, G.; Fronczek, F. R.; Antilla, J. C. Org. Lett. 2011, 13, 2054)报道了由手性磷酸镁盐为催化剂，二苯基膦氧化物为亲核试剂，以乙腈为溶剂，室温条件下不对称催化N-二苯甲基亚胺，反应12小时，对芳香族亚胺获得高的收率和高的ee值，而脂肪族亚胺获得一般的收率及ee值( Scheme 8)。
2013年Shibasaki等(Yin, L.; Bao, Y.; Kumagai, N.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10338)报道了以手性双膦配体，三乙胺为碱，及亚铜离子液起助催化，不对称催化N-硫代磷酰基酮亚胺的氢化磷酰化反应，其反应条件温和，手性配体用量低，催化效率高，且催化剂可循环使用，取得较好的对映选择性（86-97%ee）(Scheme 9) 。
据上述文献报道，合成光学活性的α-氨基膦酸酯主要采用的手性催化剂有联苯萘酚类，金鸡纳碱类，硫脲类，胍类，吡洛类等，由于这些催化剂均适用于特定结构的底物亚胺及亲核试剂亚磷酸酯，且催化剂的催化效率不高。目前还未见文献报道采用硫脲奎宁手性催化剂催化合成含杂环苯并噻唑的手性α-氨基膦酸酯化合物，该法反应条件温和，催化剂廉价易得，收率及ee值均高于90%，操作简单，且此类化合物还具有较好的抗植物病毒活性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯类化合物，该类化合物可应用于制备抗植物病毒剂的手性药物中，对植物病毒具有明显的抑制作用。本发明的另一目的是提供此手性α-氨基膦酸酯类化合物的制备方法。
本发明提供的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯类化合物，该化合物的结构由通式（I）表示如下：
式( I )中
* 表示手性碳原子；
R为(1) 氢；(2)单取代或多取代卤原子；(3)单取代或多取代腈基；(4)单取代或多取代硝基；(5)单取代或多取代羟基；(6)单取代或多取代巯基；(7)单取代或多取代三氟甲基；(8) 单取代或多取代甲基、乙基及丙基；(9) 甲酰基；
Ar为(1) 含单取代或多取代基苯；(2) 含取代基的呋喃，苯并呋喃，噻酚，苯并噻酚，三唑，噻唑，吡啶杂环。
进一步的，所述手性α-氨基膦酸酯化合物可以是以下化合物中的一种：
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯基)甲基膦酸酯（化合物(R)-4a）；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯基)甲基膦酸酯（化合物(S)-4a）；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氟苯基)甲基膦酸酯（化合物(R)-4b）；
(S)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氟苯基)甲基膦酸酯（化合物(S)-4b）；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氯苯基)甲基膦酸酯（化合物(R)-4c）；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氯苯基)甲基膦酸酯（化合物(S)-4c）；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4d)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4d)；
(R)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4e)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4e)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-硝基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4f)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-硝基苯基)甲基膦酸酯（化合物(S)-4f）；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-氯苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4g)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-氯苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4g)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4h)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲基苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4h)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-溴苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4i)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-溴苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4i)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4j)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4j)：
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2,4-二氯苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4k)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2,4-二氯苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4k)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4l);
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4l)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-溴苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4m)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-溴苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4m)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-硝基苯基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4n)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-硝基苯基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4n)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4o)；
(S)-O,O’-二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4o)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并呋喃-2-基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4p)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并呋喃-2-基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4p)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(噻吩-2-基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4q)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(噻吩-2-基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4q)；
(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并噻吩-2-基)甲基膦酸酯(化合物(R)-4r)；
(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并噻吩-2-基)甲基膦酸酯(化合物(S)-4r).
本发明提供的手性α-氨基膦酸酯化合物对植物病毒具有抑制作用，可在制备抗植物病毒剂的手性药物中进行应用。
本发明提供的手性α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，其合成路线为：
各步骤的具体操作为：
（1）含取代基芳香醛与取代基-2-氨苯并噻唑通过脱水反应得到含取代基苯并噻唑的亚胺
（2）含取代基苯并噻唑的亚胺与亚磷酸二苯酯进行膦氢化不对称反应，得到目标产物。
所述步骤（1）的具体操作为：在反应器中加入取代基芳香醛、醋酸、取代基2-氨基苯并噻唑及甲苯，将体系加热到回流并分水，反应后冷却至室温，减压蒸除溶剂，经重结晶得到含取代基苯并噻唑的亚胺；
所述步骤（2）的具体操作为：将含取代基苯并噻唑的亚胺溶于CH2Cl2中，加入硫脲奎宁催化剂及4A分子筛，搅拌均匀后，加入亚磷酸二苯酯，室温下反应一定时间，得到目标产物。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案的有益效果在于：本发明提供的具有抗植物病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物，是一种新型的具有抗植物病毒活性的化合物，可用于抗植物病毒手性农药的制备；本发明提供的具有抗植物病毒活性的手性α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜等优点；本发明提供的具有抗植物病毒活性的手性α-氨基膦酸酯化合物，能够对烟草花叶病毒（TMV）和黄瓜花叶病毒（CMV）在内的植物病毒抑制其病毒增殖，可应用于抗植物病毒手性农药的制备。
附图说明
图1含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的合成路线
图2 化合物(R)-4a（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图3 化合物(R)-4b（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图4 化合物(R)-4c（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图5 化合物(R)-4d(右图)及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图6 化合物(R)-4e（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图7 化合物(R)-4f（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图8 化合物(R)-4g（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图9 化合物(R)-4h（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图10 化合物(R)-4i（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图11 化合物(R)-4j（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图12 化合物(R)-4k（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图13 化合物(R)-4l（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图14 化合物(R)-4m(右图)及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图15 化合物(R)-4n（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图16 化合物(R)-4o（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图17 化合物(R)-4p（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图18 化合物(R)-4q（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图
图19 化合物(R)-4r（右图）及其消旋体（左图）的高效液相色谱图。
具体实施方式
图1所示为本发明含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的合成路线图，包括以下步骤：（1）含取代基芳香醛与取代基-2-氨苯并噻唑通过脱水反应得到含取代基苯并噻唑的亚胺；（2）对含取代基苯并噻唑的亚胺，采用手性硫脲奎宁或硫脲奎尼丁催化剂，进行亚磷酸二苯酯膦氢化不对称反应，得到目标产物，具体的反应路线如图1所示。
下文将结合具体实施例详细描述本发明的内容。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例一、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4a)的合成：
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(苯基)亚胺(3a)的合成：
将2-氨-4-甲基苯并噻唑（1.64 g, 10 mmol）、醋酸（0.12 g, 20 mol %）、甲苯（50 mL）及苯甲醛（1.02 g, 10 mmol )加入到100 mL圆底三口瓶中，将体系加热到回流并分水，反应后冷却至室温，减压蒸除溶剂，经石油醚重结晶得到黄色固体亚胺，收率56%，熔点78-80 ℃；
（2）(R)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯基)甲基膦酸酯的合成
室温下，在接干燥管50 mL的单口瓶中加入25 mg(0.1 mmol的苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，6 mg（0.01mmol的（S）体硫脲奎宁催化剂，以及15颗粒刚烘好的4A分子筛，加入2 mL的二氯甲烷在室温下搅拌30 min至固体全溶解，再称取33 mg(1.1 mmol) 亚磷酸二苯酯滴加入反应体系中，在室温下继续搅拌反应，TLC板检测(展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 3: 1），反应3h后停止反应，反应混合物直接上薄层层析色谱进行分离提纯，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 3: 1，得48 mg目标化合物，产率为97%；采用HPLC进行光学纯度测试，其结果见图2，由图2可知ee值为97%。（色谱条件：手性IA柱，流动相(正己烷：乙醇= 75: 25，v:v) , 流速1.0 mL/min；柱温25℃，检测波长254 nm，保留时间为tmajor= 6.54 min，tminor = 8.17 min。）
实施例二、(R)- O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氟苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4b) 的合成：
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺(3b)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-氟苯甲醛(1.24 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率56%，熔点109-111℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入27 mg(0.1 mmol)的(2-氟苯基)-1-(4-甲基苯并噻唑)亚胺，反应1h, 得49 mg目标化合物，产率98 %。对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图3，由图3可知ee值为97%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 7.30 min，tminor = 9.69 min）
实施例三、(R)- O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氯苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4c) 的合成：
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氯苯基)亚胺(3c)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-氯苯甲醛 (1.40 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率48%，熔点137-138℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入29 mg (0.1 mmol)的(2-氯苯基)-1-(4-甲基苯并噻唑)亚胺，反应1h, 得51 mg目标化合物，产率98 %。对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图4，由图4可知ee值为97%，。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL / min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 6.90 min，tminor = 9.80 min）
实施例四、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4d)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-三氟甲基苯基)亚胺(3d)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-三氟甲基苯甲醛(1.74 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率81%，熔点130-131℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入32 mg(0.1 mmol的（2-三氟甲基）-1-(4-甲基苯并噻唑-2-基)亚胺，反应2 h，得54 mg目标化合物，产率98%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图5，由图5可知ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 6.50 min，tminor = 8.89 min）
实施例五、(R)- O, O ’ -二苯基 -1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4e)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)亚胺(3e)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-甲氧基苯甲醛(1.36 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率72%，熔点110-112 ℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入28 mg(0.1 mmol的（2-甲氧基）-1-(4-甲基苯并噻唑-2-基)亚胺，反应2 h，得50 mg目标化合物，产率98%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图6，由图6可知ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 8.50 min，tminor = 12.72 min）
实施例六、(R)- O, O ’ -二苯基 -1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-硝基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4f)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2-氟苯基)亚胺(3f)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-硝基苯甲醛(1.51 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率68%，熔点173-175℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入29.7 mg(0.1 mmol）的2-硝基苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 1: 1, 反应3h, 得50 mg目标化合物，产率95%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图7，由图7可知ee值为95%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 7.34 min，tminor = 14.65 min）
实施例七、(R)- O, O ’ -二苯基 -1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-氯苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4g)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-氯苯基)亚胺(3g)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入4-氯苯甲醛(1.40 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率64%，熔点126-128℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入28.7 mg (0.1 mmol的4-氯苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷 : V乙酸乙酯= 2: 1, 反应12 h，得 50.4 mg目标化合物，产率97%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图8，由图8可知ee值为99%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL / min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 12.03 min，tminor = 17.03 min）
实施例八、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4h)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-甲基苯基)亚胺(3h)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入4-甲基苯甲醛(1.20 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率52%，熔点114-116℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入26.6 mg(0.1 mmol的4-甲基苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 2: 1, 反应12 h，得48 mg目标化合物，产率96%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图9，由图9可知，ee值为97%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为90%: 10%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 26.92 min，tminor = 29.39 min）
实施例九、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-溴苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4i)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-溴苯基)亚胺(3i)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入4-溴苯甲醛(1.20 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率44%，熔点114-115℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入33 mg(0.1 mmol的4-溴苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 2: 1, 反应12 h，得54 mg目标化合物，产率95%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图10，由图10可知，ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 7.88 min，tminor = 9.87 min）
实施例十、(R)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4j)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)亚胺(3j)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入4-甲氧基苯甲醛(1.36 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率68%，熔点103-105℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入29 mg(0.1 mmol的4-甲氧基苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 1: 1, 反应12 h，得 50.4 mg目标化合物，产率94%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图11，由图11可知，ee值为96%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为85%: 15%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tminorr= 24.90 min，tmajor = 27.08 min）
实施例十一、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2,4-二氯苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4k)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(2,4-二氯苯基)亚胺(3k)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2，4-二氯苯甲醛(1.75 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率86%，熔点153-154 ℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入32 mg(0.1 mmol的2，4-二氯苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 1: 1, 反应12 h，得 54 mg目标化合物，产率97%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图12，由图12可知，ee值为96%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tminorr= 7.03 min，tmajor = 11.88 min）
实施例十二、(R)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4l)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)亚胺(3l)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入3-甲氧基苯甲醛(1.36 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率46%，熔点99-101℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入28 mg(0.1 mmol的3-甲氧基苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 3: 1,反应1 h，得49 mg目标化合物，产率94%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图13，由图13可知，ee值为97%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 12.04 min，tminor = 13.28 min）
实施例十三、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-溴苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4m)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(3-溴苯基)亚胺(4m)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入3-溴苯甲醛(1.85 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率44%，熔点114-115℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入33 mg(0.1 mmol的3-溴苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 3: 1, 反应3 h，得54 mg目标化合物，产率95%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图14，由图14可知，ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 7.88 min，tminor = 9.87 min）
实施例十四、(R)- O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-硝基苯基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4n)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(3-硝基苯基)亚胺(3n)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入3-溴苯甲醛(1.85 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率36%，熔点175-177℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入30 mg (0.1 mmol的3-硝基苯基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷 : V乙酸乙酯= 3: 1, 反应6 h，得 51 mg目标化合物，产率96%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图15，由图15可知，ee值为94%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL / min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 8.76 min，tminor = 13.22 min）
实施例十五、(R)- O, O ’ -二苯基 -1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(呋喃-2-基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4o)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(呋喃-2-基)亚胺(3o)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-呋喃甲醛(0.96 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率35%，熔点82-84℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入24 mg(0.1 mmol的2-呋喃基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 2: 1, 反应6 h，得46 mg目标化合物，产率97%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图16，由图16可知，ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/异丙醇(体积比为85%: 15%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 19.00 min，tminor = 22.75 min）
实施例十六、(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并呋喃-2-基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4p)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(苯并呋喃-2-基)亚胺(3p)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-苯并呋喃甲醛(1.46 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率77%，熔点142-144℃。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入29 mg(0.1 mmol的2-苯并呋喃基-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 2: 1, 反应2 h，得51 mg目标化合物，产率97%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图17，由图17可知，ee值为92%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 6.74 min，tminor = 10.85 min）。
实施例十七、(R)- O, O ’ -二苯基 -1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(噻吩-2-基)甲基膦酸酯(化合物编号为(R)-4q)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(噻吩-2-基)亚胺(3q)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-噻吩甲醛(1.12 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率37%，黄色粘稠液体。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入26 mg(0.1 mmol的2-噻酚-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 3: 1, 反应2 h，得47 mg目标化合物，产率95%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图18，由图18可知，ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 7.54 min，tminor = 8.58 min）。
实施例十八、(R)- O, O ’ -二苯基 -1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并噻吩-2-基)甲基膦酸酯(化合物编号为化合物编号为(R)-4r)的合成
（1）(4-甲基苯并噻唑-2-基)-1-(苯并噻吩-2-基)亚胺(3r)的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入2-苯并噻吩甲醛(1.12 g，10 mmol)，反应时间为10h，收率32%，熔点162-164℃。。
（2）如实施例一(2)的方法和条件制备。区别在于加入31 mg(0.1 mmol的2-苯并噻酚-4-甲基苯并噻唑的亚胺，展开剂为V正己烷: V乙酸乙酯= 2: 1, 反应2 h，得52 mg目标化合物，产率96%；对目标化合物进行光学纯度测试，其结果见图19，由图19可知，ee值为98%。（色谱条件：采用手性IA柱，室温下，检测波长为254 nm，流动相为正己烷/乙醇(体积比为75%: 25%), 流速为1.0 mL/min；测得目标化合物的保留时间为tmajor= 9.20 min，tminor = 12.35 min）。
采用上述方法合成相应的(S)体化合物，区别在于每个实施例中（2），将硫脲奎宁催化剂改加入6mg硫脲奎尼丁催化剂，其余反应条件不变；采用上述方法合成相应的消旋体化合物，区别在于每个实施例中（2），不加入手性催化剂，反应条件改为在甲苯溶剂条件进行加热回流制备对应的消旋体化合物。对上述实施例合成的含苯并噻唑杂环的α-氨基膦酸酯手性化合物的理化性质与元素分析数据如表1所示，红外光谱(IR)数据如表2所示，核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)、磷谱(31P NMR)及氟谱(19F NMR)数据如表4所示。
实施例19、目标化合物抗黄瓜花叶病毒治疗和保护活性
（1）测试方法
A．病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou, X. P.; Xu, Z. X. ; Xu, J.; Li, D. B. J. South Chin. Agric. Univ. 1995, 16, 74-79.)，选取接种3周以上，CMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到CMV的精提液体。整个实验在4°C下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。CMV的E0.1% 1cm 260nm是5.0。
B．药剂对CMV侵染的活体治疗作用
药剂对CMV侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式（1）计算抑制率。
C．药剂对CMV侵染的活体保护作用
药剂对CMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式（1）计算抑制率。
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
（2）生物测定结果
采用半叶枯斑法，以黄瓜花叶病毒(CMV)为测试对象，以宁南霉素为对照药剂，溶剂为DMF，初筛浓度为500 mg/L，对十八对手性体化合物进行了抗植物病毒活性筛选，测试结果见表5。由表5可知，在CMV病毒的治疗活性和保护活性两方面，18对手性α-氨基膦酸酯化合物中（R）体化合物的活性均高于对映体（S）。在治疗活性方面，化合物 (R)-4c(Ar = o-ClC6H4), (R)-4e(Ar = o-CH3OC6H4), (R)-4g(Ar = p-ClC6H4), 和(R)-4o(Ar = 2-furanyl) 对CMV的治疗活性分别为58%, 57%, 53% 及55%，其治疗活性与对照药剂宁南霉素相当（53%)；相对应的(S)-4c(Ar = o-ClC6H4), (S)-4e(Ar = o-CH3OC6H4), (S)-4g(Ar = p-ClC6H4), 和(S)-4o(Ar = 2-furanyl) 对CMV的治疗活性分别为45%，35%，37%及44%，其治疗活性远低于对照药剂宁南霉素。化合物(R)-4a(Ar = C6H5), (R)-4b(Ar = o-FC6H4), (R)-4f(Ar = p-ClC6H4), (R)-4h(Ar = p-CH3C6H4) and (R)-4q(Ar = 2-thienyl)对CMV的治疗活性分别为70%, 71%, 64% ，72%及62%，其治疗活性远高于对照药剂宁南霉素相当（53%)；相对应的(S)-4a, (S)-4b, (S)-4f, (S)-4h 和(S)-4q对CMV的治疗活性分别为52%，64%，57%，25%及50%，其治疗活性均低于各自的对映体化合物。其中当芳基取代基为p-CH3C6H4时，（R)-4h取得最好的CMV治疗活性72%，远高于对照药剂宁南霉素，且该化合物的对映体（S)-4h对CMV治疗活性仅25%，说明此化合物对CMV治疗活性有较好的生物选择性。在保护活性方面，目标化合物的保护活性在27-67%。上述治疗活性好的(R)-4a, (R)-4b, (R)-4f, (R)-4h和(R)-4q均取得较好的保护活性，分别为56%，57%，67%，57%及55%。其中化合物(R)-4f 的取得最好的保护活性64%，其活性高于对照药剂宁南霉素55%，相应地对映体(S)-4f的保护活性为43%，低于对照药剂宁南霉素和(R)-4f。在钝化活性方面，化合物(R)-4a, (R)-4e及(R)-4h取得较好的钝化活性，分别为93%，92%及96%，均高于对照药剂宁南霉素（91%）。综合化合物的治疗活性、保护活性及生物活性立体选择性考虑，化合物(R)-4h活性明显高于对照药剂宁南霉素，具备进一步开发手性抗植物CMV病毒药剂的候选药物及先导化合物。
实施例20、目标化合物抗烟草病毒治疗、保护和钝化活性
（1）测试方法
A．病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr, Hebert T T.A simple technique for purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J]. Phytopath -ology, 1967, 57, 1285.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液体。整个实验在4°C下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯，焦书梅译. 农药实验法―杀菌剂篇[M] 北京：农业出版社，1991, 93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E0.1% 1cm 260nm是3.1。
B．药剂对TMV侵染的活体治疗作用
药剂对TMV侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，2-3 d后观察并记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C．药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，2-3 d后观察并记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
D．药剂对TMV侵染的活体钝化作用
药剂对TMV侵染的活体钝化作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用磷酸缓冲液将TMV病毒液稀释至6×10-3mg/mL，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟左半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟右半叶；用清水冲洗，2-3 d后观察并记录枯斑的数，按下列公式计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
（2）生物测定结果
采用半叶枯斑法，以烟草花叶病毒(TMV)为测试对象，以宁南霉素为对照药剂，溶剂为DMF，初筛浓度为500 mg/L，对十八对手性体化合物进行了抗TMV植物病毒活性筛选，测试结果见表6。由表6可知，在TMV病毒的治疗、保护及钝化活性方面，18对手性α-氨基膦酸酯化合物中（R）体化合物的活性均高于对映体（S）。化合物(R)-4e和(R)-4h在治疗、保护及钝化活性方面与对照药剂宁南霉素相当，其中化合物(R)-4q的治疗活性为61%，保护活性为58%，钝化活性为98%，均高于对照药剂宁南霉素。综合化合物的治疗活性、保护活性及生物活性立体选择性考虑，化合物(R)-4q具备进一步开发手性抗TMV植物病毒药剂的候选药物及先导化合物。
Claims (6)
1.一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物，其具有通式(I)表示的结构式:
式( I )中
* 表示手性碳原子；
R为(1) 氢；(2)单取代或多取代卤原子；(3)单取代或多取代腈基；(4)单取代或多取代硝基；(5)单取代或多取代羟基；(6)单取代或多取代巯基；(7)单取代或多取代三氟甲基；(8) 单取代或多取代甲基、乙基及丙基；(9) 甲酰基；
Ar为(1) 含单取代或多取代基苯；(2) 含取代基的呋喃，苯并呋喃，噻酚，苯并噻酚，三唑，噻唑，吡啶杂环。
2.根据权利要求1所述的一种具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物，其特征是部分合成的化合物如下：
化合物(R)-4a：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4a：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4b：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氟苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4b：(S)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氟苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4c: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氯苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4c: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-氯苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4d: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4d: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4e：(R)-O, O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-甲氧基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4e：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-甲氧基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4f: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-硝基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4f: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-硝基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4g：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-氯苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4g：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-氯苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4h: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4h: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4i：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-溴苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4i：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-溴苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4j：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲氧基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4j：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(4-甲氧基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4k：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2,4-二氯苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4k：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2,4-二氯苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4l：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4l：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲氧基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4m：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-溴苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4m：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-溴苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4n：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-硝基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4n：(S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-硝基苯基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4o：(R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(呋喃-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4o：(S)-O,O’-二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(呋喃-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4p: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并呋喃-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4p: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并呋喃-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4q: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(噻吩-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4q: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(噻吩-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(R)-4r: (R)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并噻吩-2-基)甲基膦酸酯；
化合物(S)-4r: (S)-O,O ’ -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(苯并噻吩-2-基)甲基膦酸酯。
3.按照权利要求1或2所述的一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，其特征在于，合成路线为：
。
4.根据权利要求3所述的一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的制备方法，其特征在于，各步骤的具体操作为：
（1）含苯并噻唑杂环的亚胺的制备
向三口瓶中加入取代基苯甲醛和取代基2-氨苯并噻唑，在甲苯溶剂下，加入醋酸催化剂，外接分水器，加热回流脱水，反应后冷却，旋转脱溶，再用石油醚重结晶；
（2）含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的制备
在反应瓶中加入含取代基苯并噻唑亚胺，奎宁硫脲或奎尼丁硫脲催化剂，二氯甲烷溶剂，及刚活化的4分子筛，与亚磷酸二苯酯进行不对称膦氢化反应，反应结束后，用薄层层析色谱分离提纯或重结晶，得到目标产物，其对映选择性过量值采用手性Chiralpak IA柱的高效液相色谱仪(HPLC)测定。
5.按照权利要求1或2所述的一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的应用，其特征是用于制备防治植物病毒病的手性药物和药剂。
6.根据权利要求5所述一类具有抗病毒活性的含苯并噻唑杂环的手性α-氨基膦酸酯化合物的应用，其特征是用于制备防治烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、南方水稻黑条矮缩病毒的手性农药。
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