CN101475460A

CN101475460A - 含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的合成

Info

Publication number: CN101475460A
Application number: CNA2009100581600A
Authority: CN
Inventors: 罗华玲; 杨伟; 李颖; 曾鸿耀; 尹述凡
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2009-01-16
Filing date: 2009-01-16
Publication date: 2009-07-08

Abstract

本发明公开了新型含双[3－(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物，及其制备方法。该类化合物具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗氧化等药用活性，该类似物新药具有如右化学式(I)。本发明所提供的姜黄素类似物，是根据药物构效分子学的原理，并依据姜黄素特殊的对称α，β－不饱和的3，5－二酮结构，用苯环替代姜黄素的β－二酮活性亚甲基部分，对药物分子进行结构改造，设计并制备的对肿瘤、炎症、氧化等方面具有更高药用活性的姜黄素类似物。

Description

含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的合成

技术领域

本发明是依据姜黄素特殊的对称α，β-不饱和的3.5-二酮结构作为模板，用苯环替代姜黄素的β-二酮活性亚甲基部分，得到了一系列新型的含有羟基双查耳酮的姜黄素类似物。

技术背景

姜黄素(curcumin，1，7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮)是从姜科植物Curcuma longa L.的根茎姜黄中分离得到的黄色的酚酮类天然产物，广泛用于食品着色剂和增香剂。其结构如(A)所示：

目前，将姜黄素作为制剂的报道较多，且已申请专利。在公开号为CN200710190135.9中，报道了姜黄素作为制剂及其制备方法；公开号为CN00128364.2中提供了姜黄素及相关姜黄素的制备和分离；公开号为CN96107698.4中公开了姜黄素作为降血脂抗动脉粥样硬化药物；公开号为CN99126672.2中公开了姜黄色素治疗乙型肝炎的应用；公开号为CN200710070320.4中公开了姜黄素在制备肿瘤多药耐药预防剂中的用途；公开号为CN20051001901.4中提供了一种生产姜黄素稳定制剂的方法。公开号为CN200310116734.8中公开了姜黄素注射制剂及其制备方法。公开号为CN200610027827.7中提供了一种姜黄素制剂及其制备方法。

姜黄素除了用作色素外，还具有引人注目的诸多有益的生物活性，这些活性已在动物和人体实验中得到证实：在1985年，印度化学家Kuttan首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤特性，发现姜黄提取物和姜黄素能明显抑制CHO细胞的生长；姜黄素的化学结构特点是同一分子结构中同时具有酚和二酮结构，酚羟基可以捕获或清除自由基。Masuda等发现姜黄素在抗氧化过程中起重要作用；20世纪80年代Rao等发现姜黄素具有较强的抗炎作用，对急性、亚急性、慢性炎症均有抑制作用，并且可用于治疗肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性脑脊髓膜炎等多种炎症。

然而姜黄素自身存在很大的缺点，如其稳定性不够和在水中的溶解性不好，使其在食品工业和药物制剂中被高度局限，并且姜黄素的生物可利用率也不令人满意。查耳酮的化学结构为1，3-二苯基丙烯酮，研究表明含有羟基的查耳酮有诸多药用价值。

因此本发明所设计的目标产物的结构不仅满足姜黄素的双酮之间经共轭相连的结构特征，而且也相当于是含有羟基的双查耳酮的结构类型，因此预计具有这样独特结构的目标产物将有更好更独特的生物活性。

发明内容

本发明的目的之一提供一系列新型的姜黄素类似物。

本发明的目的之二提供含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的制备方法。

本发明的目的之三提供这些化合物作为有效的药用活性成分用于抗肿瘤和抗炎等药物，使医生或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。

本发明以姜黄素的结构为模板，设计并合成的姜黄素类似物，其结构式如式(I)所示：

其中，式(I)中R1，R2可以是甲氧基、羟基等基团，居中的苯环上的两个丙烯酰基的取代位置可以是1，3位也可以是1，4位，合成上述发明化合物，可采用以下方法制备：

本发明是将1，3-二乙酰苯或1，4-二乙酰苯与香草醛、异香草醛或对羟基苯甲醛以及其他含有羟基的苯甲醛，混合溶解于无水乙醇中，在催化剂作用下，经aldol缩合反应得到了一系列新型的含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物。制备上述化合物至关重要的因素是催化剂的选择、反应的时间和温度。催化剂的选择：

由于酚羟基的“特殊”作用下，导致含有羟基的苯甲醛和取代的苯乙酮在碱性条件下存在如下平衡(以对羟基苯甲醛和对羟基苯乙酮为例Figture 2)：

这样酚羟基转移了羰基正电中心，抑制了aldol缩合反应。所以，类似羟基查尔酮结构不能在碱性条件下进行aldol缩合反应。经过试验对比发现适合本发明的催化剂有：p-TsOH，NH₂SO₃H，InCl₃等酸性或中性催化剂，因为它们易得，在反应中操作简便，后处理较容易，因此本发明选择他们为可行的催化剂。

反应时间：

由于本发明中采用1，3-二乙酰苯和1，4-二乙酰苯与含有羟基的苯甲醛发生aldol反应。二乙酰苯中含有两个乙酰基，在反应中除了有双缩合的目标产物生成外，还有单缩合的中间体生成，试验发现反应中很难只有单一产物生成。随着反应时间的增加，单缩合产物先增加后减少，而双缩合产物逐渐增多。一般反应2-6天可明显增加双缩合产物的产率。随着反应时间的再增加由于副产物的增多反而降低了双缩合产物的产率。

反应温度：

本发明采用加热回流的方式使反应进行。此发明在上述条件下在室温时反应缓慢，目标产物产率过低；而如果超过回流温度，反应液有大量的焦状物产生，使后处理难度加大。

本发明的优点是：采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)时，原料成本低，原子利用率高，合成路线简单，反应条件温和，产物的收率较高，实现了药物合成的绿色化。反应物料配比，催化剂用量、反应温度和时间的控制对此反应的成败起至关重要的作用。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实例1

1，3-双[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(1)的制备：

1，3-二乙酰苯、香草醛溶于无水乙醇中，在催化剂作用下，加热搅拌回流，产生大量黄色沉淀。TLC监测反应至完全。抽滤除去沉淀物后，向滤液中加入冰水，用CH₂Cl₂萃取3次，合并萃取液，用无水Na₂SO₄干燥后，减压浓缩萃取液，用乙酸乙酯：石油醚：二氯甲烷＝1:3:5(V:V:V)作洗脱剂，残余物经硅胶分离纯化得到黄色固体。再用乙醇重结晶，得到黄色针状晶体，产率67％，m.p.168-169℃。

1，3-双[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯的结构签定数据：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.20(s，2H，OH)，8.67(s，1H，ArH)，8.37(dd，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.67-7.78(m，5H，C＝CH，ArH)，7.32-7.38(m，4H，ArH)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.85(s，6H，OCH₃)；IR(KBr)v：3419，2924，2853，1659，1589，1446，1325，1272，976，819，799，678cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：429.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₆H₂₁O₆[M-H]^-429.1338，found 429.1340.

同法合成化合物2-6。

实例2

1，3-双[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(2)，黄色针状晶体，产率62％，m.p.177-178℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.75(s，2H，OH)，8.68(s，1H，ArH)，8.39(dd，J＝1.6Hz，2H，ArH)，7.72-7.86(m，5H，C＝CH，ArH)，7.33-7.56(m，4H，ArH)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.33(s，6H，OCH₃)；IR(KBr)v：3493，2942，2853，1661，1573，1454，1358，1262，1124，1021，994，844，762cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：453.1[M+Na]⁺；HR MS(ESI)calcd for C₂₆H₂₂O₆Na[M+Na]⁺453.1304，found 453.1296.

实例3

1，3-双[3-(4-羟基)丙烯酰基]苯(3)，深黄色固体，产率60％，m.p.261-263℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.14(s，2H，OH)，8.66(s，1H，ArH)，8.36(dd，J＝1.2Hz，2H，ArH)，7.72-7.81(m，9H，C＝CH，ArH)，6.86(d，J＝8.4Hz，4H，ArH)；IR(KBr)v：3307，2924，2853，1650，1584，1439，1335，1288，1161，1057，977，830，727，679cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：369.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₄H₁₇O₄[M-H]^-369.1127，found369.1107.

实例4

1，4-双[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(4)，黄色针状晶体，产率68％，m.p.234-236℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.78(s，2H，OH)，8.27(s，4H，ArH)，7.76(q，J＝15.2Hz，4H，C＝CH)，7.54(d，J＝2.8Hz，2H，ArH)，7.32(q，J＝2Hz，4H，ArH)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.85(s，6H，OCH₃)；IR(KBr)v：3377，2924，2853，1651，1574，1463，1377，1209，1118，1031，975，853，719，603cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：429.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₆H₂₁O₆[M-H]^-429.1338，found 429.1341.

实例5

1，4-双[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(5)，黄色针状晶体，产率66％，m.p.238-239℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.19(s，2H，OH)，8.25(s，4H，ArH)，7.70-7.82(m，4H，C＝CH)，7.34-7.36(m，4H，ArH)，7.01-7.03(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.85(s，6H，OCH₃)；IR(KBr)v：3535，2853，1654，1583，1463，1324，1215，1161，1011，987，853，763，700cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：429.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₆H₂₁O₆[M-H]^-429.1338，found 429.1341.

实例6

1，4-双[3-(4-羟基)丙烯酰基]苯(6)，深黄色针状晶体，产率63％，m.p.318-320℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.14(s，2H，OH)，8.25(s，4H，ArH)，7.74-7.79(m，8H，C＝CH，ArH)，6.84-6.86(d，J＝8.4Hz，4H，ArH)；IR(KBr)v：3309，2924，1637，1562，1436，1334，1220，1044，980，820，729，654cm^-1MS[ESI(-)]m/z(％)：369.1[M-H]^-；HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₁₇O₄[M-H]^-369.1127，found 369.1106.

实例7

1-乙酰基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(7)的制备：1，4-二乙酰苯、香草醛溶于无水乙醇中，在催化剂的作用下，加热搅拌回流，产生大量黄色沉淀。TLC监测反应至完全。抽滤除去沉淀物后，向滤液中加入冰水，用CH₂Cl₂萃取3次，合并萃取液，用无水Na₂SO₄干燥后，减压浓缩萃取液，用乙酸乙酯：石油醚：二氯甲烷＝1:3:5(V:V:V)作洗脱剂，残余物经硅胶分离纯化得到黄色固体。再用乙醇重结晶，得到黄色针状晶体，产率50％，m.p.160-161℃。

1-乙酰基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯的结构签定数据：¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.77(s，1H，OH)，8.23(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.73(q，J＝15.6Hz，2H，C＝CH)，7.53(s，1H，ArH)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.87(s，3H，OCH₃)，2.66(s，3H，COCH₃)；IR(KBr)v：3438，3383，2924，2853，1682，1576，1463，1366，1247，1129，1033，979，830，714，640cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：295.0[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₁₈H₁₅O₄[M-H]^-295.0965，found 295.0957.

同法可制得化合物8

实例8

1-乙酰基-4-[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(8)，黄色针状晶体，产率50％，m.p.160-161℃。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.19(s，1H，OH)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.64-7.73(m，2H，C＝CH)，7.31-7.35(m，2H，ArH)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，3.85(s，3H，OCH₃)，2.66(s，3H，COCH₃)；IR(KBr)v：3367，2925，2853，1747，1682，1650，1562，1463，1332，1214，1076，982，812，761，713cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：295.0[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₁₈H₁₅O₄[M-H]^-295.0965，found295.0956.

实例9

1-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(9)的制备：将上述中间体化合物7、对羟基苯甲醛溶于无水乙醇中，在催化剂作用下，加热搅拌回流，产生大量黄色沉淀。TLC监测反应至完全。抽滤除去沉淀物后，减压浓缩滤液，加入冰水，用CH₂Cl₂萃取3次，合并萃取液，用无水Na₂SO₄干燥后，减压浓缩萃取液，用乙酸乙酯：石油醚：二氯甲烷＝1:3:5(V:V:V)作洗脱剂，残余物经硅胶分离纯化得到黄色固体。再用乙醇重结晶，得到深黄色针状晶体，产率61％，m.p.216-218℃。

1-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯的结构签定数据：¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：10.15(s，1H，OH)，9.76(s，1H，OH)，8.25(s，4H，ArH)，7.70-7.82(m，6H，C＝CH，ArH)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.32(q，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.01-7.03(m，1H，ArH)，6.84-6.86(m，2H，ArH)，3.88(s，3H，OCH₃)；IR(KBr)v：3350，2924，2853，1640，1570，1431，1326，1273，1166，1033，981，824，727cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：399.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₅H₁₉O₅[M-H]^-399.1237，found399.1227.

同法合成姜黄素类似物10，11。

实例10

1-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(10)，深黄色针状晶体，产率60％，m.p.244-246℃。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.15(s，1H，OH)，9.20(s，1H，OH)，8.25(s，4H，ArH)，7.56-7.79(m，6H，C＝CH，ArH)，7.32-7.36(m，2H，ArH)，7.01-7.03(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.84-6.86(m，2H，ArH)，3.85(s，3H，OCH₃)；IR(KBr)v：3392，2920，2853，1642，1574，1460，1329，1218，1125，1031，975，810，764，721cm^-1；MS[ESI(-)]m/z(％)：399.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₅H₁₉O₅[M-H]^-399.1227，found 399.1225.

实例11

1-[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]苯(11)，黄色针状晶体，产率65％，m.p.198-200℃。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.75(s，1H，OH)，9.19(s，1H，OH)，8.25(s，4H，ArH)，7.65-7.81(m，4H，C＝CH)，7.54(d，J＝1.2Hz，2H，ArH)，7.31-7.35(m，2H，ArH)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，3.88(s，3H，OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)；IR(KBr)v：3368，2924，2853，1651，1579，1461，1322，1266，1158，1037，978，851，797，720cm^-1MS[ESI(-)]m/z(％)：429.1[M-H]^-；HR MS(ESI)calcd for C₂₅H₁₉O₅[M-H]^-429.1333，found 429.1341.

按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。

Claims

1 含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的结构如式(I)，

其中，式(I)中R₁，R₂可以是甲氧基、羟基等基团，中间苯环上的两个丙烯酰基的取代位置可以是1，3位也可以是1，4位。

2 根据权利要求1所述，以化学式(I)为代表的化合物的制备方法，其特征是将1，3-二乙酰苯或1，4-二乙酰苯与香草醛、异香草醛或对羟基苯甲醛以及其他含有羟基的苯甲醛，混合溶解于无水乙醇中，在催化剂作用下，经aldol缩合反应得到了一系列新型的含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物。