CN104974123B - 具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法以及该类化合物在用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用药物制备中的应用；香豆素类化合物具有如下结构通式：其中，R1,R2为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种。本发明以乙醇或乙酸为溶剂，在醋酸铵的催化下，通过4‑羟基香豆素及其取代物、1‑氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛三组分反应制得。本发明制备方法操作简单，目标产物收率高，对自由基具有较强消除作用，适于规模化生产。

Description

具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法以及该类化合物在用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用药物制备中的应用。
背景技术
自由基是生物体新陈代谢过程中产生的一类可单独存在,具有高度氧化活性、带有一个或几个不配对电子的分子或原子,如超氧阴离子自由基(O2-·)、羟基自由基(HO·)、脂质过氧化自由基(ROO·)和单线态氧(1O2)，在生物体衰老与疾病、正常的免疫代谢、细胞信号传导等过程中都起着重要的作用。研究表明，过量的自由基在机体中引起一系列生物学反应，导致组织细胞、亚细胞和分子结构的破坏，对核酸、脂类、蛋白质、酶、糖等生物大分子产生损害，并随着破坏层次逐渐扩展造成功能损伤，引起心血管疾病、癌症和衰老等，它是构成很多疾病的病理学基础。抗氧化活性成分能够清除自由基、还原氧化物质，起到保护机体的作用。寻找和开发能够清除氧自由基的抗氧化物质已成为当今生物、医学、化学、药剂学等领域的重要研究课题。
香豆素(2H-1-苯并吡喃-2-酮，Coumarin)，广泛存在于天然植物中，具有抗肿瘤、抗艾滋病、阿尔茨海默氏病、抗菌、抗凝血、抗炎、降血压、抗辐射等药理活性((a)Janis,R.A.；Siler,P.J.；Triggle,D.D.Adv.Drug Res.1987,16,309；(b)Mitra,A.K.；De,A.；Karchaudhuri,N.；Misra,S.K.；Muk-hopadhyay,A.K.J.Indian Chem.Soc.1998,75,666；(c)Romine,K.R.；Morris,J.K.；Howe,W.J.；Tomich,P.K.；Horng,M.M.；Chong,K.T.；Hinshaw,R.R.；Anderson,D.J.；Strohbach,J.W.；Turner,S.R.； Mizsak,S.A.J.Med.Chem.1996,39,4125)，被广泛应用于生物、医药、尤其是在医药领域。一些香豆素类化合物如华法林(Warfarin)、亮菌甲素(Armillarisin A)、羟甲香豆素(Hymecromone)、氯达香豆素(Chloridarol)、卡波罗孟(Carbochromen)等已广泛应用于临床。其中,4-羟基香豆素被认为是起主要作用的结构部(Skulnick,H.I.；Johnson,P.D.；Schwende,F.J.；Howard,G.M.；Zaya,R.M.；Dalga,R.J.；Williams,M.G.；Romines,K.R.J.Med.Chem.1997,40,1149)。
4-羟基香豆素类化合物具有多个反应位点，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、抗诱变和抗炎作用等，这些作用均与香豆素分子结构中所含的酚羟基能够影响体内自由基的形成和清除，从而影响自由基介导的氧化损伤有关。因此对4-羟基香豆素的结构化学修饰或结构改造，得到具有更高药理活性的化合物，将有助于寻找具有高效、低毒的新药，这对香豆素类化合物在生物医药领域的发展和临床医学应用都有重要的实际意义。
愈创兰烃薁(1,4-二甲基-7-异丙基薁，Guaiazulene)是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347)，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性((a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569.(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311)。
在生物、医学、化学等领域，目前迫切需要开发新的能够清除氧自由基的抗氧化物质。香豆素类化合物来源广阔(天然物提取或人工合成)，通过对香豆素分子的结构修饰，是获得新型高活性功能化合物的重要途径，具有广阔的应 用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对自由基具有较强消除作用的具有抗氧化活性的香豆素类化合物及其制备方法。
本发明另一目的在于提供一种上述化合物在用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用等药物制备方面的应用。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
一种具有抗氧化活性的香豆素类化合物，具有如下结构通式：
其中，R1,R2为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种。
上述具有抗氧化活性的香豆素类化合物的制备方法，可按如下步骤实施：
(1)以乙醇或乙酸为溶剂，在醋酸铵的催化下，通过4-羟基香豆素及其取代物、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛三组分反应，反应2～40小时；
(2)反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；
(3)得到的粗产物通过重结晶纯化，得到目的产物。
作为一种优选方案，本发明所述4-羟基香豆素及其取代物、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛的摩尔比依次为1:1～2:1～3。
进一步地，本发明所述1-氰乙酰基愈创兰烃薁的结构式为：
进一步地，本发明所述芳香醛为苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛或糠醛中的一种。
上述具有抗氧化活性的香豆素类化合物在用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用药物制备中的应用。
本发明合成原理：
上述合成过程中所述的1-氰乙酰基愈创兰烃薁为具有如下结构的化合物：
该化合物可按照文献(王道林，李帝，曹亮，有机化学，2012,32，1741)方法,以愈创兰烃薁为原料，通过氰乙酸和醋酸酐的酰基化反应制得：
本发明的含愈创兰烃薁结构的香豆素新化合物，经自由基消除能力的测定表明，本发明提供的化合物表现出强的抗氧化活性，具有明显的清除超氧阴离子自由基O2-·和DPPH·自由基的作用，具有较强的开发应用前景，可望能进一步发展成为用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用等药物的制备。 另外，本发明制备方法操作简单，目标产物收率高，适于规模化生产。
本发明将以下面实施例作进一步说明，但本发明的内容并不受此实施例的限制。
具体实施例
实施例1
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-苯基丙腈(A1)的合成。
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和苯甲醛(127mg,1.2mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加热回流24小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物423mg，收率82％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),3.09(s,3H),3.21～3.26(m,1H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),5.75(d,J＝11.6Hz,1H),7.19-7.32(m,4H),7.35-7.42(m 5H),7.48～7.51(m,2H),7.78(s,1H),8.26(s,1H)。
IR(KBr)ν:3410(OH),2215(CN),1732(C＝O),1636(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:516[M+H]+。
元素分析(C34H29NO4):实测值(理论值)，C 79.34(79.20),H 5.79(5.67), N 2.81(2.72)。
实施例2
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-甲基苯基)丙腈(A2)的合成。
将醋酸铵(23mg,0.3mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和4-甲基苯甲醛(144.0mg,1.2mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加热回流22小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物450mg，收率85％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),2.90(s,3H),3.10(s,3H),3.21～3.24(m,1H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),5.75(d,J＝11.6Hz,1H),7.21-7.43(m,8H),7.46～7.52(m,2H),7.79(s,1H),8.30(s,1H)。
IR(KBr)ν:3327(OH),2211(CN),1741(C＝O),1638(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:530[M+H]+。
元素分析(C35H31NO4):实测值(理论值)，C 79.50(79.37),H 5.98(5.90),N 2.72(2.64)。
实施例3
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙腈(A3)的合成。
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(265mg,1.0mmol)和4-甲氧基苯甲醛(163mg,1.2mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加热回流18小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物468mg，收率86％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),3.10(s,3H),3.21～3.24(m,1H),3.91(s,3H),5.13(d,J＝11.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.43(m,6H),7.52～7.61(m,2H),7.78(s,1H),8.26(s,1H)。
IR(KBr)ν:3324(OH),2219(CN),1752(C＝O),1630(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:546[M+H]+。
元素分析(C35H31NO5):实测值(理论值)，C 77.17(77.04),H 5.80(5.73),N 2.70(2.57)。
实施例4
3-(4-羟基-7-甲氧基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙腈(A4)的合成。
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到4-羟基-7-甲氧基香豆素(192mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和4-甲氧基苯甲醛(163mg,1.2mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加热回流16小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物冷却，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物472mg，收率82％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),3.10(s,3H),3.21～3.24(m,1H),3.93(s,3H),3.98(s,3H),5.10(d,J＝11.6Hz,1H),5.66(d,J＝11.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(s,1H),7.30-7.46(m,4H),7.58～7.64(m,2H),7.83(s,1H),8.38(s,1H).
IR(KBr)ν:3338(OH),2245(CN),1749(C＝O),1636(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:576[M+H]+。
元素分析(C36H33NO6):实测值(理论值)，C 75.18(75.11),H 5.83(5.78),N 2.50(2.43)。
实施例5
3-(4，7-二羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙腈(A5)的合成。
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到4,7-二羟基香豆素(178mg,1.0mmol)， 1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和4-甲氧基苯甲醛(163mg,1.2mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加热回流14小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物冷却，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物450mg，收率80％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),3.14(s,3H),3.20～3.25(m,1H),3.94(s,3H),5.13(d,J＝11.6Hz,1H),5.67(d,J＝11.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.34-7.47(m,4H),7.56～7.62(m,2H),7.87(s,1H),8.41(s,1H)。
IR(KBr)ν:3346(OH),2241(CN),1743(C＝O),1631(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:562[M+H]+。
元素分析(C35H31NO6):实测值(理论值)，C 74.96(74.85),H 5.63(5.56),N 2.57(2.49)。
实施例6
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)丙腈(A6)的合成。
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和3-甲氧基苯甲醛(190mg,1.4mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加热回流25小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反 应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物414mg，收率76％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),3.08(s,3H),3.20～3.22(m,1H),3.89(s,3H),5.10(d,J＝11.6Hz,1H),5.68(d,J＝11.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.26-7.46(m,7H),7.56～7.75(m,2H),7.76(s,1H),8.25(s,1H)。
IR(KBr)ν:3326(OH),2212(CN),1743(C＝O),1636(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:546[M+H]+。
元素分析(C35H31NO5):实测值(理论值)，C 77.13(77.04),H 5.84(5.73),N 2.73(2.57)。
实施例7
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙腈(A7)的合成。
将醋酸铵(23mg,0.3mmol)加入到4-羟基香豆素(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(216mg,1.3mmol)的乙酸(30mL)溶液中，加热回流20小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物483mg，收率84％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.62(s,3H),3.10(s,3H),3.20～3.22(m,1H),3.98(s,3H),4.01(s,3H),5.10(d,J＝11.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.21-7.46(m,6H),7.55～7.71(m,2H),7.80(s,1H),8.22(s,1H)。
IR(KBr)ν:3335(OH),2218(CN),1749(C＝O),1630(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:576[M+H]+。
元素分析(C36H33NO6):实测值(理论值)，C 75.25(75.11),H 5.86(5.78),N 2.59(2.43)。
实施例8
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙腈(A8)的合成。
将醋酸铵(23mg,0.3mmol)加入到4-羟基香豆素(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(197mg,1.3mmol)的乙酸(35mL)溶液中，加热回流18小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物489mg，收率87％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.66(s,3H),3.15(s,3H),3.21～3.24(m,1H),3.99(s,3H),5.13(d,J＝11.6Hz,1H),5.68(d,J＝11.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.22-7.45(m,6H),7.58～7.73(m,2H),7.85(s,1H),8.29(s,1H)。
IR(KBr)ν:3346(OH),2218(CN),1749(C＝O),1630(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:562[M+H]+。
元素分析(C35H31NO6):实测值(理论值)，C 74.97(74.85),H 5.70(5.56),N 2.63(2.49)。
实施例9
3-(4,7-二羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙腈(A9)的合成。
将醋酸铵(23mg,0.3mmol)加入到4，7-二羟基香豆素(178mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(197mg,1.3mmol)的乙酸(35mL)溶液中，加热回流20小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物485mg，收率84％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(d,J＝6.6Hz,6H),2.65(s,3H),3.18(s,3H),3.21～3.24(m,1H),3.99(s,3H),5.16(d,J＝11.6Hz,1H),5.73(d,J＝11.6Hz,1H),6.71(s,1H),7.16(s,1H),7.20-7.43(m,4H),7.63～7.78(m,2H),7.86(s,1H),8.47(s,1H)。
IR(KBr)ν:3342(OH),2210(CN),1742(C＝O),1626(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:578[M+H]+。
元素分析(C35H31NO7):实测值(理论值)，C 72.83(72.78),H 5.59(5.41),N 2.53(2.42)。
实施例10
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-氯苯基)丙腈(A10)的合成。
将醋酸铵(31mg,0.4mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(344mg,1.3mmol)和4-氯苯甲醛(196mg,1.4mmol)的乙酸(20mL)溶液中，加热回流28小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。冷却，过滤、水洗、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物395mg，收率72％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H),3.08(s,3H),3.21～3.24(m,1H),5.15(d,J＝11.6Hz,1H),5.64(d,J＝11.6Hz,1H),7.25-7.37(m,4H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.53～7.69(m,2H),7.84(s,1H),8.34(s,1H)。
IR(KBr)ν:3346(OH),2218(CN),1749(C＝O),1630(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:550[M+H]+。
元素分析(C34H28ClNO4):实测值(理论值)，C 74.42(74.24),H 5.27(5.13),N 2.68(2.55)。
实施例11
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-氟苯基)丙腈(A11)的合成。
将醋酸铵(31mg,0.4mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(344mg,1.3mmol)和4-氟苯甲醛(161mg,1.3mmol)的乙酸(20mL)溶液中，加热回流26小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物431mg，收率81％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(d,J＝6.6Hz,6H),2.61(s,3H),3.03(s,3H),3.21～3.24(m,1H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),5.65(d,J＝11.6Hz,1H),7.13-7.45(m,8H),7.52～7.73(m,2H),7.80(s,1H),8.42(s,1H)。
IR(KBr)ν:3331(OH),2210(CN),1751(C＝O),1635(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:534[M+H]+。
元素分析(C34H28FNO4):实测值(理论值)，C 76.62(76.53),H 5.38(5.29),N 2.73(2.62)。
实施例12
3-(4-羟基香豆素-3-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(呋喃-2-基)丙腈(A13)的合成。
将醋酸铵(38mg,0.5mmol)加入到4-羟基香豆素(162mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(344mg,1.3mmol)和糠醛(144mg,1.5mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加热回流27小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。冷却，减压浓缩，乙醇重结晶得到目的产物338mg，收率67％。
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.64(s,3H), 3.08(s,3H),3.21～3.24(m,1H),5.16(d,J＝11.6Hz,1H),5.60(d,J＝11.6Hz,1H),6.65-6.68(1H,m),7.10-7.42(m,6H),7.46～7.65(m,2H),7.86(s,1H),8.61(s,1H)。
IR(KBr)ν:3317(OH),2226(CN),1753(C＝O),1635(C＝O)cm-1。
MS(ESI)m/z:506[M+H]+。
元素分析(C32H27NO5):实测值(理论值)，C 76.62(76.02),H 5.38(5.38),N 2.73(2.77)。
实施例13
DPPH·自由基、O2-·自由基的清除能力的测定。
试验样品：实施例1-12制得的化合物A1-A12。
对照品：维生素C(Vc)购自Aladdin公司。
试验方法：
1、对DPPH·的清除能力测定
溶液的配制:1×10-4mol/L的DPPH溶液的配制:准确称取10mg DPPH(1,1-二苯基-2-三硝基苯肼)，置于干净的小烧杯中，用少量无水乙醇溶解，转入容量瓶中，用无水乙醇定容至刻度，混匀，避光，置于冰箱保存。
供试液的配制:精密取各样品适量，以乙醇为溶剂，分别配制100、80、60、40、20mg/L的待测溶液。
在10mL具塞试管中，取1mL不同浓度的样品溶液，分别与3mL1×10-4mol/L的DPPH溶液混合，避光放置30min，在517nm处测吸光度(Ai)。以相应溶剂代替样品作为空白对照，吸光度为A0，相应样品溶液的吸光度为Aj。
DPPH自由基清除活性按下式计算(结果见表1)：
清除率＝[1-(Ai-Aj)/A0]×100％
2、对O2-·清除能力测定
超氧阴离子自由基清除试验采用碱性条件下邻苯三酚的自氧化产生O2-·自由基体系。在10mL具塞试管中，分别加入pH 8.2，0.05mol/L Tris-HCl缓冲液4.5mL和不同体积的样品溶液，摇匀，置于25℃水浴中预热30min，加入25℃预热过的3×10-3mol/L邻苯三酚溶液1mL,混匀后于25℃水浴中反应5min,加入8mol/L的盐酸1mL终止反应,用蒸馏水定容，立即在318nm处测定吸光度(Ai)，空白对照组(A0)以相同体积的蒸馏水代替样品，对应浓度样品的吸光度(Aj)为参照溶液，结果见表1。
清除率＝[1-(Ai-Aj)/A0]×100％
表-1化合物A1-A12的抗氧化活性
实验结果表明，实施例中所合成的新化合物含愈创兰烃薁结构的香豆素衍 生物，具有较强抗氧化、清除自由基活性。其中化合物A5、A8、A9和A11(IC50＝24.2～37.3)，对DPPH·的清除能力与商业应用的Vc(IC50＝29.2)活性相当，甚至强于其活性[A5(IC50＝24.2),A9(IC50＝25.7)]；A2、A7、A8和A9(IC50＝89.3～105.6)，对O2-·清除能力与Vc(IC50＝97.2)活性相当，甚至强于其活性[A9(IC50＝89.3)]。化合物A9的抗氧化性尤为突出：同时对O2-·和DPPH·的清除能力强于Vc，因而具有较强的开发应用前景，可望能进一步发展成为新的抗氧剂，用于神经保护、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射和抗炎作用等药物的制备。

Claims (3)

1.具有抗氧化活性的香豆素类化合物的制备方法，其特征在于，按如下步骤实施：
（1）以乙醇或乙酸为溶剂，在醋酸铵的催化下，通过4-羟基香豆素及其取代物、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛三组分反应，反应2～40小时；
（2）反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；
（3）得到的粗产物通过重结晶纯化，得到目的产物；
香豆素类化合物具有如下结构通式：
其中，R1, R2为H、CH3、OCH3、 F或氯；
所述芳香醛为苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛或糠醛中的一种；
所述4-羟基香豆素及其取代物为4-羟基香豆素、4，7-二羟基香豆素或4-羟基-7-甲氧基香豆素。
2.根据权利要求1 所述具有抗氧化活性的香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述4-羟基香豆素及其取代物、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛的摩尔比依次为1:1～2:1～3。
3.根据权利要求2所述具有抗氧化活性的香豆素类化合物的制备方法，其特征在于：所述1-氰乙酰基愈创兰烃薁的结构式为：
。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220641B (zh) * 2016-07-08 2019-01-04 渤海大学 含愈创兰烃薁结构的吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用
US9758503B1 (en) * 2017-03-27 2017-09-12 Shaanxi University Of Science And Technology Coumarin-gossypol derivatives with antitumor activities and a method of preparing the same
CN108250080A (zh) * 2018-03-20 2018-07-06 黑龙江中医药大学 含有薁类结构三芳基甲烷化合物、制备方法及其在作为抗自由基活性或抗肿瘤药物中的应用
CN108658744B (zh) * 2018-05-04 2021-06-01 南京信息工程大学 一种薁醛衍生物及其制备方法与应用
CN109456292B (zh) * 2018-10-23 2022-06-10 中山大学 一种海洋真菌来源的香豆素类化合物及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002614A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 The Florida International University Board Of Trustees Pseudoazulenyl nitrones
CN101619054A (zh) * 2009-03-03 2010-01-06 东北林业大学 一个新的香豆素类活性成分及其制备方法与应用
CN102775374A (zh) * 2012-08-03 2012-11-14 淮海工学院 香豆素类化合物及其制备方法与用途
CN103450134A (zh) * 2012-05-31 2013-12-18 中国医学科学院药物研究所 香豆素衍生物的制备及其在防治脑部重大疾病中的应用
CN103446154A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 中国医学科学院药物研究所 香豆素衍生物在防治脑部重大疾病中的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002614A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 The Florida International University Board Of Trustees Pseudoazulenyl nitrones
CN101619054A (zh) * 2009-03-03 2010-01-06 东北林业大学 一个新的香豆素类活性成分及其制备方法与应用
CN103446154A (zh) * 2012-05-29 2013-12-18 中国医学科学院药物研究所 香豆素衍生物在防治脑部重大疾病中的应用
CN103450134A (zh) * 2012-05-31 2013-12-18 中国医学科学院药物研究所 香豆素衍生物的制备及其在防治脑部重大疾病中的应用
CN102775374A (zh) * 2012-08-03 2012-11-14 淮海工学院 香豆素类化合物及其制备方法与用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Stilbazulenyl Nitrone (STAZN): A Nitronyl-Substituted Hydrocarbon with the Potency of Classical Phenolic Chain-Breaking Antioxidants;David A. Becker，等;《J.AM.CHEM.SOC.》;20021231;第124卷;第4678页左栏第一段、右栏最后一段、第4679页左栏第1段以及化学式（2）-（5）、（6）-（8） *

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