CN102134210B

CN102134210B - 益母草碱衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN102134210B
Application number: CN201010100153.5A
Authority: CN
Inventors: 朱依谆; 古险峰; 刘春华
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Zhuhai Hengqin in CHINT medical management company
Priority date: 2010-01-22
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2030-01-22
Also published as: CN102134210A

Abstract

本发明属药物合成领域，具体涉及益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物及其合成方法。本发明以丁香酸为起始原料，依次经过羰基化反应，酯化反应和酯的水解等反应，合成得到益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物。本方法操作性强，反应条件简单，易于控制，产品收率和纯度高，制得的益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物可以作为内源性硫化氢释放的新型候选药物。

Description

益母草碱衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及益母草碱衍生物，具体涉及益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物及其合成方法。

背景技术

中草药益母草(唇形科植物，Herba Leonuri，Chinese Motherwort)，最早收载于《神农本草经》、《本草纲目》等古籍中，有活血调经、利尿消肿的功效。中华人民共和国药典(2000年版)中用于月经不调、痛经、经闭、恶露不尽、水肿尿少、急性肾炎水肿等治疗。益母草碱为中药益母草中的有效成分，药理研究表明其对缺血性心血管疾病具有保护作用；

L-半胱氨酸衍生物为内源性硫化氢(H₂S)给体，文献报道人体内源性H₂S的水平约为20～50μmol/L。还有有文献报道H₂S可以引起血管平滑肌的扩张，因而认为H₂S是一种参与调控心血管活动的新型内源性气体分子。药理研究表明二者对缺血性心血管疾病均具有保护作用。鉴于两者良好的药理作用，本发明拟设计并合成益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物，以期优化药物的药效和药代动力学性质。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，优化药物的药效和药代动力学性质，提供一种益母草碱衍生物及其制备方法，具体涉及益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物及其合成方法。

本发明以丁香酸为起始原料，依次经过羰基化反应，酯化反应和酯的水解等反应，合成得到益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物。本方法操作性强，反应条件简单，易于控制，产品收率和纯度高，制得的益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物可以作为内源性硫化氢释放的新型候选药物。

本发明所述的衍生物为结构式(1)或(2)的益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物，

其中，R₁、R₂、R₃可以相同或不同，各代表氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或1-3个卤素(包括氟、氯、溴和碘)，氰基，羟基，氨基等取代的支链或直链烷基、含有2-6个碳原子的直链或支链烯基、含有2-6个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有芳香基或取代芳香基、含5-6元环并含一个或多个相同或不同杂原子的芳族杂环基；

其中，R₁、R₂、R₃和R₄可以相同或不同，各代表氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或1-3个卤素(包括氟、氯、溴和碘)，氰基，羟基，氨基等取代的支链或直链烷基、含有2-6个碳原子的直链或支链烯基、含有2-6个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有芳香基或取代芳香基、含5-6元环并含一个或多个相同或不同杂原子的芳族杂环基。

本发明通过下述方法制备所述的益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物：

其中，以丁香酸为原料，与乙酰氯羰基化的产物，再与N，N’-叔丁氧羰基-甲基异硫脲进行酯化反应，水解后得到3，5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者与2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-烯(或其它取代基)丙酸进行酯化并脱保护基得到最终产物3，5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯。其包括下述步骤：

丁香酸首先羰基化，将其羟基保护起来(下称羰基化的丁香酸为A)，后将A与N，N’-叔丁氧羰基-N”-(4-羟基-丁酰)-胍反应制备3，5-二甲氧基-4-乙酰基-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯(以下称B)，B经脱乙酰基反应后与2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-烯-丙酸缩合得到中间体3，5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯(以下简称D)，最后D脱保护基反应得到3，5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯(以下简称G)。

其中，以丁香酸为原料，与乙酰氯羰基化的产物，再与和N，N’-叔丁氧羰基-甲基异硫脲进行酯化反应，水解后得到3，5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯，后者与3-(2-氯羰基-乙二巯基)-丙酰氯进行酯化并脱保护基得到最终产物3，5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯。其包括下述步骤：

丁香酸首先羰基化，将其羟基保护起来(下称羰基化的丁香酸为A)，后将A与N，N’-叔丁氧羰基-N”-(4-羟基-丁酰)-胍反应制备3，5-二甲氧基-4-乙酰基-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯(以下称B)，B经脱乙酰基反应后与3-(2-氯羰基-乙二巯基)-丙酰氯缩合得到中间体3，5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯(以下简称F)，最后F脱保护基反应得到3，5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯(以下简称I)。

本发明方法分离过程少，操作简便，反应温和，易于控制和实施，产品收率高，纯度高。

具体实施方式

以下述实施例进一步说明本发明。

本发明实施例仅阐述了益母草碱与3-烯丙基硫酰-2氨基-丙酸、3-炔丙基硫酰-2氨基-丙酸和3-(2-氯羰基-乙二巯基)-丙酰氯相结合的衍生物的制备，不仅不限于这些例子，而且，本发明制备方法同样可适用于这类益母草碱与L-半胱氨酸类似物相结合的衍生物的制备，这是本领域技术人员熟知的。

实施例1

通过下述化学反应式，由丁香酸经乙酰化反应制备化合物A(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯甲酸，4-Acetoxy-3，5-dimethoxy-benzoic acid)

在100ml的反应器中，加入二氯甲烷20ml，三乙胺1.392ml(0.001mol)，搅拌状态下加入丁香酸9.9g(0.05mol)和乙酰氯3.56ml(0.055mol)，室温搅拌反应2小时，反应结束后，萃取，溶剂蒸干，常压柱层析得到6.744g白色粉末状目标产物，收率56.2％，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.37(s，3H，4-COCH₃)，3.90(s，6H，3，5-OCH₃)，7.40(s，2H，2，6-H)，11.67(br，1H，1-COOH)。¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ20.43，56.31，106.8，127.1，133.3，52.1，168.2，171.5；MS(EI)(m/z)239(M^-)。

实施例2

通过下述化学反应式，制备化合物B (3，5-二甲氧基-4-乙酰基-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-acetoxy -benzoic acid4-(N，N’-Boc-guanidino)-butyl ester)，

在100ml反应容器内，加入二氯甲烷50ml，搅拌状态下，加入4-乙酰基-丁香酸1.2g(0.005mol)、化合物N，N’-叔丁氧羰基-N”-(4-羟基-丁酰)-胍1.1g(0.0033mol)、二异丙基碳化二亚胺1.74ml(0.0066mol)、DPTS 2.06g(0.0066mol)，加热搅拌反应2小时，萃取，溶剂蒸干，常压柱层析得到白色粉末1.758g，产率63.6％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.48(s，9H，Boc-CH₃)1.49(s，9H，Boc-CH₃)1.68-1.73(m，2H，3-H)，1.80-1.87(m，2H，2’-H)，2.35(s，3H，4-COCH₃)3.48-3.53(m，2H，4’-H)，3.87(s，6H，3，5-OCH₃)，4.34(t，2H，J＝6.26Hz，1’-H)，7.30(s，2H，2，6-H)，8.37(s，1H，(CH₂)₄NH-)，11.50(s，1H，-CNHBoc)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ20.4，25.8，26.2，28.0，28.2，40.4，56.3，64.8，79.4，83.2，106.2，128.2，132.5，152.0，153.3，156.1，165.8；168.2；MS(m/z)：554(M⁺)；HRMS：C₂₆H₄₀N₃O₁₀计算值554.26355；实测值554.27084。

实施例3

通过下述化学反应式，制备化合物C(3，5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-hydroxy-benzoic acid 4-(N，N’-Boc-guanidino)-butyl ester)，

在50ml反应容器内，加入15ml二氯甲烷和化合物B 5.53g(0.01mol)，溶解后，搅拌状态下，加入甲醇钠，约1小时后停止反应。用盐酸溶液调节PH值至7左右，溶剂蒸干，得到白色粉末5.4g，产率为98.9％。¹HNMR(CDCl₃)δ1.48-1.49(d，18H，J＝5.48，Boc-CH₃)，1.70-1.76(m，2H，3’-H)，1.79-1.87(m，2H，2’-H)，3.48-3.53(m，2H，4’-H)，3.94(s，6H，3，5-OCH₃)，4.32(t，2H，J＝6.26Hz，1’-H)，7.30(s，2H，2，6-H)，8.38(s，1H，(CH₂)₄NH^-)，11.50(s，1H，-CNHBoc)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ25.8，26.2，28.0，28.2，40.5，56.4，64.4，79.4，83.1，106.5，121.1，139.1，146.6，153.2，156.1，166.3；MS(m/z)512(M⁺)；HRMS：C₂₄H₃₈N₃O₉计算值512.25298；实测值512.26048。

实施例4

通过下述化学反应式，制备化合物D(3，5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-(2-(N-Boc-amide)-3-Allysulfanyl-propionyl)-benzoic acid4-(N，N’-Boc-guanidino)-butyl ester)，

在100ml的反应容器内，加入50ml二氯甲烷，搅拌状态下加入化合物C0.302g(0.0006mol)，化合物2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-烯丙酸0.156g(0.0006mol)，DIC 0.0755g(0.0006mol)，DPTS 0.187g(0.0006mol)，室温搅拌反应2小时。反应结束后，萃取，溶剂蒸干，常压柱层析得到白色油状物0.356g，产率80.1％。¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ1.46(s，9H，Boc-CH₃)，1.47(s，9H，Boc-CH₃)，1.48(s，9H，Boc-CH₃)，1.69-1.74(m，2H，3’-H)，1.79-1.86(m，2H，2’-H)，3.00-3.16(m，2H，CH₂S-)，3.21(d，2H，J＝7.44Hz，SCH₂-)，3.46(dd，2H，J＝6.26，12.72Hz，4’-H)，3.84(s，6H，3，5-OCH₃)，4.32-4.35(m，2H，1’-H)，4.83-4.88(m，1H，CNH-)，5.11-5.17(m，2H，-CHCH₂)，5.41(d，1H，J＝8.22Hz，NH-Boc)，5.73-5.82(m，1H，-CHCH₂)，7.28(s，2H，2，6-H)，8.36(s，1H，CNH-)，11.49(s，1H，OOCCHNH-)；¹³CNMR(CDCl₃)δ25.8，26.1，28.0，28.2，33.2，35.4，40.4，53.2，56.2，64.8，79.3，80.1，83.1，106.2，117.9，128.5，132.0，133.8，151.9，153.3，155.0，156.2，163.5，165.8，168.7；MS(m/z)755(M⁺)；HRMS：C₃₅H₅₅N₄O₁₂S计算值755.34590；

实测值755.35377。

实施例5

通过下述化学反应式，制备化合物E(3，5-二甲氧基-4-(2-叔丁氧羰酰胺基-3-(2-炔-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-(2-(N-Boc-amino)-3-prop-2-ynylsulfanyl-propionyl)-benzoicacid 4-(N，N’-Boc-guanidino)-butyl ester)，

在100ml的反应容器内，加入50ml二氯甲烷，搅拌状态下加入化合物C0.302g(0.0006mol)，化合物2-叔丁氧羰酰胺基-3-S-炔丙酸0.1554g(0.0006mol)，DIC 0.755g(0.0006mol)，DPTS 0.187g(0.0006mol)，室温搅拌反应2小时。反应结束后，萃取，溶剂蒸干，常压柱层析得到白色油状物0.312g，产率70.1％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H，CH₃C-)，1.47(s，9H，CH₃C-)，1.48(s，9H，CH₃C-)，1.67-1.75(m，2H，3’-H)，1.79-1.86(m，2H，2’-H)，2.27(t，1H，J＝2.35Hz，-CCH)，3.19-3.45(m，4H，CH₂SCH₂-)，3.46(dd，2H，J＝7.04，12.52Hz，4’-H)，3.85(s，6H，3，5-OCH₃)，4.32(t，2H，J＝6.26Hz，1’-H)，4.91-4.94(m，1H，OOCCH-)，5.43(d，1H，J＝6.22Hz，NHC-)，7.28(s，2H，2，6-H)，8.35-8.37(m，1H，CNH-)，11.49(s，1H，OOCCHNH-)；¹³CNMR(100MHz CDCl₃)δ20.2，25.8，26.1，28.0，28.2，34.3，40.4，53.2，56.2，64.8，71.8，79.3，79.5，80.2，83.2，106.2，128.6，132.0，151.8，153.3，155.0，156.2，163.5，165.7，168.5；MS(m/z)753(M⁺)；HRMS：C₃₅H₅₃N₄O₁₂S计算值753.33025；实测值753.33654。

实施例6

通过下述化学反应式，制备化合物F(3，5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-(N，N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-(3-(2-Chlorocarbonyl-ethyldisulfanyl)-propionyl)-benzoic acid 4-(N，N’-Boc-guanidino)-butyl ester)，

在100ml的反应容器内，加入二氯甲烷50ml，搅拌状态下加入化合物C511mg(0.0001mol)、三乙胺252mg(0.00025mol)和3-(2-氯羰基-乙二巯基)-丙酰氯123.5mg(0.00005mol)，室温搅拌反应4小时后，停止反应，溶剂蒸干，常压柱层析。得到白色粉末598mg，产率为49.8％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.48(s，9H，Boc-CH₃)，1.49(s，9H，Boc-CH₃)，1.68-1.76(m，4H，3’-H)，1.80-1.86(m，4H，2’-H)，3.09(s，8H，4-OOCCH₂CH₂，4-OOCCH₂)，3.48(dd，4H，J＝7.04，12.52Hz，4’-H)，3.87(s，12H，3，5-OCH₃)，4.33-4.36(m，4H，1’-H)，7.30(s，4H，2，6-H)，8.38(s，2H，-CH₂NH)，11.50(s，2H，-CNH)；¹³CNMR(100MHzCDCl₃)：δ22.7，25.8，26.1，28.0，28.2，29.7，33.1，33.8，40.4，56.3，64.8，79.4，83.2，106.2，128.3，132.3，151.9，153.3，156.2，165.8，169.0；MS(m/z)1197(M⁺)，599(M/2e⁺)；HRMS：C₅₄H₈₁N₆O₂0S₂计算值1197.48688；实测值1197.49246。

实施例7

通过下述化学反应式，制备化合物G(3，5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-烯-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-(2-animo-3-Allysulfanyl-propionyl)-benzoic acid 4-guanidino-butyl ester)，

在50ml反应容器内，加入二氯甲烷1ml，搅拌状态下加入化合物D 0.0754g(0.01mol)和三氟乙酸1ml，室温搅拌反应2小时后，终止反应并减压浓缩，剩余反应溶液转移入50mlEP管中，加入40ml乙醚，4000rpm离心10分钟，弃上清，重复三次，得到淡黄色粉末0.0272g，产率为60.2％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.62(m，2H，3’-H)，1.68-1.77(m，2H，2’-H)，2.99-3.17(m，1H，CH₂SCH₂-)，3.27-3.31(m，2H，4’-H)，3.82(s，6H，3，5-OCH₃)，4.20-4.31(m，2H，1’-H)，4.69(dd，1H，J＝4.70，7.04Hz，CHNH₂)，5.11-5.23(m，2H，-CHCH₂)，5.73-5.83(m，1H，-CHCH₂)，7.20-7.5(br，2H，-NH₂)7.23(s，2H，2，6-H)，7.92-7.94(m，1H，-NH)，8.83(s，2H，-NH₂)；¹³CNMR(100MHz DMSO-d6)：δ_C 25.1，25.4，30.6，34.1，40.4，51.5，56.4，64.8，105.9，117.8，128.9，130.9，133.8，147.6，156.9，158.4，165.0，166，4。MS(m/z)455(M⁺)228(M/2e⁺)；HRMS：C₂₀H₃₁N₄O₆S计算值455.18861；实测值455.19791。

实施例8

通过下述化学反应式，制备化合物H(3，5-二甲氧基-4-(2-氨基-3-(2-炔-丙硫烷)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-(2-amino-3-prop-2-ynylsulfanyl-propionyl)-benzoic acid 4-guanidino-butyl ester)，

在50ml反应容器内，加入二氯甲烷1ml，搅拌状态下加入化合物F 0.0752g(0.01mol)和三氟乙酸1ml，室温搅拌反应2小时，终止反应并减压浓缩，剩余反应溶液转移入50mlEP管中，加入40ml乙醚，4000rpm离心10分钟，弃上清，重复三次，得到淡黄色粉末0.0250g，产率为55.4％。¹HNMR(400MHz，DMSO+D₂O)δ1.64-1.71(m，2H，3’-H)，1.79-1.86(m，2H，2’-H)，3.19-3.30(m，3H，CH₂S-，CH₂NH-)3.47(dd，1H，J＝4.69，14.87Hz，CH₂S-)，3.53-3.70(m，2H，SCH₂-)，3.83(s，6H，3，5-OCH₃)，4.22-4.27(m，2H，1’-H)，4.74(dd，1H，J＝4.70，9.12Hz，CHNH₂)，7.30(s，2H，2，6-H)，7.88(s，1H，-NH₂)，8.80(s，2H，-NH₂)；¹³CNMR(100MHz DMSO+D₂O)：δ19.0，25.1，25.4，31.4，40.2，56.3，51.3，64.7，74.4，79.8，105.9，107.1，128.8，130.8，151.5，157.0，165.0，166.3；MS(m/z)453(M⁺)227(M/2e⁺)；HRMS C₂₀H₂₉N₄O₆S计算值453.17296；实测值453.18015。

实施例9

通过下述化学反应式，制备化合物I(3，5-二甲氧基-4-(3-(2-羧基-乙二硫基)-丙酰基)-苯甲酸4-胍基-丁酰酯3，5-dimethoxy-4-(3-(2-Chlorocarbonyl-ethyldisulfanyl)-propionyl)-benzoic acid 4-guanidino-butylester)，

在50ml反应容器内，加入二氯甲烷1ml，搅拌状态下加入化合物K 0.1196g(0.01mol)和三氟乙酸1ml，室温搅拌反应2小时，终止反应并减压浓缩，剩余反应溶液转移入50mlEP管中，加入40ml乙醚，4000rpm离心10分钟，弃上清，重复三次，得到淡黄色粉末0.0518g，产率为65.1％。¹HNMR(400MHz，DMSO+D₂O)：δ1.57-1.62(m，4H，3’-H)，1.70-1.75(m，4H，4’-H)，3.03(s，8H，CH₂CH₂S-)，3.12-3.17(m，4H，4’-H)，3.80(s，12H，3，5-OCH₃)，4.28(t，4H，J＝6.42Hz，1’-H)，7.27(s，4H，2，6-H，)，7.60-7.63(m，2H，-NH₂)；¹³CNMR(100MHz DMSO+D₂O)：δ25.3，25.6，32.9，33.1，40.3，56.3，64.7，106.0，128.2，132.1，152.0，156.7，165.2，168.9。MS(m/z)797(M⁺)399(M/2e⁺)；HRMSC₃₄H₄₉N₆O₁₂S₂计算值797.27716；实测值797.28400。

Claims

1.通式(1)的益母草碱与L-半胱氨酸类似物结合的衍生物，

其中，R₁、R₂、R₃可以相同或不同，各代表氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、含有2-6个碳原子的直链或支链烯基、含有2-6个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基。

2.通式(2)的益母草碱与L-半胱氨酸类似物结合的衍生物，

其中，R₁、R₂、R₃和R₄可以相同或不同，各代表氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、含有2-6个碳原子的直链或支链烯基、含有2-6个碳原子的直链或支链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基。

3.制备通式(l)所示结构的益母草碱与L-半胱氨酸类似物结合的衍生物的方法,其特征在于,其包括步骤:

以丁香酸为原料，与乙酰氯羰基化的产物，再与N,N’-叔丁氧羰基-甲基异硫脲进行酯化反应，脱乙酰基后得到3,5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁基酯，后者与2-叔丁氧羰基氨基-3-S-烯丙酸进行酯化并脱保护基得到最终产物。

4.制备通式(2)所示结构的益母草碱与L-半胱氨酸类似物结合的衍生物的方法,其特征在于,其包括步骤:

以丁香酸为原料，与乙酰氯羰基化的产物，再与和N,N’-叔丁氧羰基-甲基异硫脲进行酯化反应，脱乙酰基后得到3,5-二甲氧基-4-羟基-苯甲酸4-(N,N’-叔丁氧羰基-胍基)-丁基酯，后者与3-（2-氯羰基-乙二巯基）-丙酰氯进行酯化并脱保护基得到最终产物。