CN106146573A - 益母草碱代谢物及其制备方法 - Google Patents

益母草碱代谢物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属药物合成领域，具体涉及益母草碱主要代谢物及其制备方法。本发明以葡糖糖醛酸内酯，4-氨基丁醇，丁香酸为起始原料，经过多步反应，合成得到式(1)结构的益母草碱与葡萄糖醛酸结合的主要代谢物。本发明制得的新化学结构的益母草碱与葡萄糖醛酸结合的益母草碱主要代谢物化合物，具有良好的药理活性前景，可用于进一步药理活性评价，本发明的方法具有合成路线简单，易于控制，原料廉价易得，产物自身稳定性好等优点。

Description

益母草碱代谢物及其制备方法
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及益母草碱代谢物，具体涉及益母草碱主要代谢物及其制备方法。本发明以葡糖糖醛酸内酯，4-氨基丁醇，丁香酸为起始原料，经过多步反应，合成得到益母草碱与葡萄糖醛酸结合的主要代谢物。
背景技术
现有技术公开了益母草碱作为国家I类新药候选药物被研究开发，且经药理研究表明其具有良好的心肌保护作用。有关药代动力学研究表明益母草碱在体内迅速与葡萄糖醛酸结合被代谢为益母草碱葡萄糖醛酸复合物。随着本领域研究者对益母草碱研究的深入，其代谢物的药理活性及作用机理等引起研究者的关注。迄今，尚未见有关益母草碱主要代谢物及其制备方法和活性等的研究报道。
本申请的发明人拟提供益母草碱代谢物及其制备方法，并通过动物实验研究益母草碱其主要代谢物对药物整体的治疗效果以及副作用的影响。
发明内容
本发明的目的是提供益母草碱代谢物及其制备方法，具体涉及益母草碱与葡萄糖醛酸结合的主要代谢物及其制备方法。
本发明的进一步目的是提供益母草碱主要代谢物其体内的药理活性及作用机理，了解其对药物整体的治疗效果以及副作用的影响。
本发明以葡糖糖醛酸内酯，4-氨基丁醇，丁香酸为起始原料，经过多步反应，合成获得益母草碱与葡萄糖醛酸结合的益母草碱主要代谢物及其合成方法。本发明的制备方法操作性强，反应条件简单，易于控制，制得的益母草碱主要代谢物可用于进一步药理活性评价。
具体的，本发明所述的益母草碱主要代谢物，具有式(1)的结构，
本发明所述的益母草碱主要代谢物通过下述反应式(I)，(II)制备：
反应式(I)：
其中采用试剂：(i)MeOH,NaOH；(ii)HClO4,Ac2O；(iii)0℃，HBr/MeOH(1:2)，N2
反应式(II)：
其中采用试剂：(iv)N,N-二叔丁羰基-S-异硫脲，DMF；(v)Et3N,AcOH,DCM；(vi)DIC,DPTS,DMAP；(vii)MeONa,DCM；(viii)K2CO3aq,DBAB,HBr/AcOH(1:2)(ix)TFA,DCM；(x)guanidine,DCM/EtOH(1:9)；
上述反应式(I)中，以葡萄糖醛酸内酯为原料，通过XX反应，葡萄糖醛酸甲酯的乙酰化，Br取代反应，合成得到化合物4.
上述反应式(II)中，以4-氨基丁醇，丁香酸，中间体2为原料，通过胺的取代，酚羟基的乙酰化，酯缩合，酯的碱水解，卤取代，强酸以及碱性条件下脱除保护基，得到结构式(1)的益母草碱主要代谢物。
更具体的，本发明的制备益母草碱主要代谢物的方法，其包括步骤；
i:将葡萄糖醛酸内酯，氢氧化钠加入到甲醇中，搅拌溶解；待完全溶解后，继续搅拌1h，反应液呈黄色透明状，减压蒸出全部的甲醇，得到葡萄糖醛酸甲酯；
ⅱ：将葡萄糖醛酸甲酯溶于乙酸酐溶液后，滴加高氯酸与乙酸酐的混合液搅拌过夜，柱层析后得到化合物3(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四-乙酰基-四-乙酯；
iii:向(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四-乙酰基-四-乙酯在氮气保护下加入33％的HBr乙酸溶液0℃下反应4h，得到化合物4：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三-乙酰基-三乙酯；
iv:4-氨基-1-丁醇与N.N-二叔丁羰基-S-甲基异硫脲溶于DMF，搅拌过夜后，水洗反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得化合物5；
v:二氯甲烷中，加入三乙胺与醋酸酐，反应5h后，蒸干溶剂，加入盐酸溶液调节PH,析出白色晶体，得化合物6；
vi:化合物5与化合物6溶于二氯甲烷中，加入DPTS与DIC,搅拌过夜，柱层析得化合物7；
vii:化合物7溶于无水二氯甲烷中，加入甲醇钠，搅拌过夜后，盐酸调节PH，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得化合物8；
viii:化合物8与化合物4溶于三氯甲烷后，加入催化剂TBAB与0.2mol/L K2C03溶液，搅拌24h后柱层析，得化合物9；
ⅸ：化合物9溶于三氟乙酸：二氯甲烷＝1：1混合溶液中，反应12h后，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得化合物10；
ⅹ：化合物10溶于二氯甲烷/甲醇(1:9)混合溶液，加入胍乙醇溶液，有黄色固体析出，柱层析后得式(1)结构的益母草碱主要代谢物。
本发明进一步通过动物实验证实所述的益母草碱其主要代谢物在大鼠体内对药物整体的治疗效果以及副作用有至关重要的作用，同时实验数据显示所述的益母草碱主要代谢物存在较好的药理活性。
本发明与已有技术相比具有如下效果：
制得新的化学结构的益母草碱与葡萄糖醛酸结合的益母草碱主要代谢物化合物，具有良好的药理活性前景，且本发明的方法具有合成路线简单，易于控制，原料廉价易得，产物自身稳定性好等优点。
具体实施方式
实施例1
合成(2S,3S,4S,5R,6R)-1-甲基-3,4,5,6-四-羟基-四氢-2H-吡喃-2-甲酯
在250mL烧瓶中加入甲醇100mL、氢氧化钠0.4g(O.01mmol)，搅拌溶解，加人17.6g(0.1mmol)葡醛酸内酯，室温下搅拌，期间加入少量氢氧化钠，保持反应液pH>8，共加入氢氧化钠约0.6g，待原料溶解完全后，继续搅拌1h，反应液呈黄色透明状，减压蒸出全部的甲醇，得黄色糖浆状粘稠物16.8g,收率100％。
实施例2
合成(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四-乙酰基-四-乙酯
在250mL烧瓶中，加入60mL(0.6mo1)乙酸酐，11g(0.05mo1)化合物2，溶解后，滴加高氯酸与乙酸酐的混合液(高氯酸0.3mL，乙酸酐10mL)，控制滴加速度，使反应液温度不超过40℃，滴加完后，反应搅拌过夜，PE:EA＝3:1体系，硅胶柱层析分离，得白色固体14.1g，收率86％。
实施例3合成化合物4
15g(0.04mol)(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四-乙酰基-四-乙酯在氮气保护条件下溶于33％HBr醋酸溶液(20mL),0℃下搅拌4h后，加入100mL二氯甲烷，分别用冰水与饱和碳酸氢钠洗涤5次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得(2S,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三-乙酰基-三乙酯(化合物3)，收率100％。
实施例4 4-氨基丁醇反应生成化合物5
8.9g(0.1mol)4-氨基丁醇与29g(0.1mol)N,N-二叔丁羰基-S-甲基异硫脲溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌过夜后，加入大量的水洗涤反应液5次，加入二氯甲烷萃取，合并有机相后，加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得化合物3去24g，收率XXX。
实施例5合成乙酰化丁香酸6
丁香酸19.8g(0.1mol)加入100ml二氯甲烷中，缓缓滴入三乙胺30mL(0.2mol)，待溶液澄清后加入醋酸酐15ml(0.15mol)，5h后，反应完毕，蒸干反应溶剂，然后向其中加入1N的HCL溶液，调节PH为5左右，大量白色晶体析出，抽滤得乙酰丁香酸6.20g，收率80％。
实施例6化合物5与化合物6缩合生成化合物7
乙酰丁香酸6，32.4g(0.135mol)，30g(0.09mol)N,N-二叔丁氧羰基-4-胍基丁醇溶于二氯甲烷中，加入DPTS(56.1g，0.18mol)，再加入缩合剂DIC 38.8g(0.18mol),室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，旋干溶剂，得淡黄色油状物；以石油醚：乙酸乙酯＝5：1为流动相，300目硅胶柱层析得到化合物5，34g，收率为70％。
实施例7化合物7脱乙酰基生成化合物8
22.7g(0.05mol)化合物5，溶于100mL无水二氯甲烷中，加入固体甲醇钠0.1mol溶于少量甲醇中，搅拌反应，检测反应完毕，停止反应，1N稀盐酸调节PH至5左右，收集二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到白色固体17.5g，收率为100％。
实施例8
化合物8与化合物4通过相转移催化法生成化合物9。
实施例9
27.6g(0.0693mol)化合物2与35.4g(0.0693mol)化合物6溶于26mL氯仿中，加入催化剂四丁基溴化铵TBAB 22.4g(0.0693mol)后加入0.2mol/L K2CO3溶液26mL,45摄氏度下搅拌过夜，用26mL氯仿稀释,依次1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液2×26mL、饱和食盐水2×26mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油醚：乙酸乙酯＝4：1为流动相，300目硅胶柱层析得到化合物71.2g(0.0145mol)，收率40％。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ1.48(s,9H),1.49(s,9H),1.74(m,2H),1.83(m,2H),2.05(s,9H),3.52(m,2H),3.68(s,3H),3.88(s,6H),4.12(m,1H),4.34(t,2H,J＝6.3Hz),5.21-5.47(m,3H,),5.60(d,1H,J＝7.44Hz),7.26(s,2H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)170.236,169.401,169.192,167.082,165.929,155.994,153.250,152.728,152.728,137.835,126.669,106.927,100.330,83.474，79.875，77.387，77.069，76.751，72.752，72.399，71.864，56.426，52.690，40.652，28.212，26.145，25.817，20.652；MS(m/z)827(M+)。
实施例10化合物9脱Boc保护基合成化合物10
1.2g(0.00145mol)化合物7溶解于9.64mL DCM:TFA(1:1)溶液中，搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液100mL,搅拌30min后，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂得化合物8 0.837g，收率92％。
1HNMR(400MHz,CDCl3),1.48(s,9H),1.49(s,9H),1.74(m,2H),1.83(m,2H),2.05(s,9H),3.52(m,2H),3.68(s,3H),3.88(s,6H),4.12(m,1H),4.34(t,2H,J＝6.3Hz),5.21-5.47(m,3H,),5.60(d,1H,J＝7.44Hz),7.26(s,2H)；MS(m/z)627(M+)。
实施例11化合物10脱除保护基合成益母草碱主要代谢产物(1)
6.27g(0.001mol)化合物8溶于50mL二氯甲烷：甲醇＝1：9的混合溶液中，加入1.7ml胍乙醇溶液，立即有淡黄色固体析出，过滤，25％甲醇水溶液为流动相，MCI树脂填料柱层析得到目标化合物益母草碱主要代谢产物；
1H NMR(600MHz,D2O)δ6.93(s,2H),5.04(d,J＝6.7Hz,1H),4.04(t,J＝4.9Hz,2H),3.71(s,6H),3.59–3.47(m,4H),3.09(t,2H),1.62(t,2H),1.50(quintet,2H,J＝5.1Hz)；
13C NMR(100MHz，D2O)δ175.24,167.11,156.65,151.93,137.51,125.69,106.66,102.29,77.12,75.47,73.56,71.80,65.43,56.05,40.67,25.01,24.66；MS(m/z)487(M+)。

Claims (5)

1.益母草碱代谢物，其特征在于，其为益母草碱与葡萄糖醛酸结合的主要代谢物，具有式(1)的结构，
2.权利要求1所述的益母草碱代谢物的制备方法，其特征在于，通过下述反应式(I)或(II)制备：
反应式(I)：
反应式(II)：
上述反应式(I)中，以葡萄糖醛酸内酯为原料，通过XX反应，葡萄糖醛酸甲酯的乙酰化，Br取代反应，合成得到化合物4.
上述反应式(II)中，以4-氨基丁醇，丁香酸，中间体2为原料，通过胺的取代，酚羟基的乙酰化，酯缩合，酯的碱水解，卤取代，强酸以及碱性条件下脱除保护基，得到结构式(1)的益母草碱主要代谢物。
3.按权利要求2所述的益母草碱代谢物的制备方法，其特征在于，所述反应式(I)中采用试剂：(i)MeOH,NaOH；(ii)HClO4,Ac2O；(iii)0℃，HBr/MeOH(1:2)，N2。
4.按权利要求2所述的益母草碱代谢物的制备方法，其特征在于，所述反应式(II)中采用试剂：(iv)N,N-二叔丁羰基-S-异硫脲，DMF；(v)Et3N,AcOH,DCM；(vi)DIC,DPTS,DMAP；(vii)MeONa,DCM；(viii)K2CO3aq,DBAB,HBr/AcOH(1:2)(ix)TFA,DCM；(x)guanidine,DCM/EtOH(1:9)。
5.按权利要求2-4任一所述的益母草碱代谢物的制备方法，其特征在于，其包括步骤；
i:将葡萄糖醛酸内酯，氢氧化钠加入到甲醇中，搅拌溶解。待完全溶解后，继续搅拌1h，反应液呈黄色透明状，减压蒸出全部的甲醇，得到葡萄糖醛酸甲酯；
ⅱ：将葡萄糖醛酸甲酯溶于乙酸酐溶液后，滴加高氯酸与乙酸酐的混合液搅拌过夜，柱层析后得到化合物3(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四-乙酰基-四-乙酯；
iii:向(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四-乙酰基-四-乙酯在氮气保护下加入33％的HBr乙酸溶液0℃下反应4h，得到化合物4：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧甲酰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三-乙酰基-三乙酯；
iv:4-氨基-1-丁醇与N.N-二叔丁羰基-S-甲基异硫脲溶于DMF，搅拌过夜后，水洗反应液，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得化合物5；
v:二氯甲烷中，加入三乙胺与醋酸酐，反应5h后，蒸干溶剂，加入盐酸溶液调节PH,析出白色晶体，得化合物6；
vi:化合物5与化合物6溶于二氯甲烷中，加入DPTS与DIC,搅拌过夜，柱层析得化合物7；
vii:化合物7溶于无水二氯甲烷中，加入甲醇钠，搅拌过夜后，盐酸调节PH，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得化合物8；
viii:化合物8与化合物4溶于三氯甲烷后，加入催化剂TBAB与0.2mol/L K2CO3溶液，搅拌24h后柱层析，得化合物9；
ⅸ：化合物9溶于三氟乙酸：二氯甲烷＝1：1混合溶液中，反应12h后，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，得化合物10；
ⅹ：化合物10溶于二氯甲烷/甲醇(1:9)混合溶液，加入胍乙醇溶液，有黄色固体析出，柱层析后得结构为(1)式的益母草碱主要代谢物。
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