CN108602810A - 苏沃雷生中间体化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。该制备方法经过手性起始物合成得到手性化合物II、III、IV、V，可将其用于苏沃雷生的合成，具有操作简单，成本低廉，反应条件温和，后处理简单、易纯化，收率高，ee值高，易于工业化的优点。其中R代表苄基、烯丙基、1‑苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4‑甲氧基苄基、4‑硝基苄基、2‑甲基苄基、4‑氯苄基、3‑氟苄基。

Description

苏沃雷生中间体化合物及其制备方法
本申请要求于2016年2月1日提交中国专利局、申请号为201610070443.7、发明名称为“苏沃雷生中间体化合物及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，提供了一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。
背景技术
Orexins(食欲素)是一种神经多肽，与睡眠-觉醒周期的调控有关，在保持人觉醒方面起重要作用。Suvorexant(苏沃雷生)是一种Orexins受体拮抗剂，该药物通过阻断Orexins传递讯息，而达到改善患者睡眠的效果。2014年8月13日，美国食品及药物管理局(FDA)批准默克新型失眠药suvorexant(商品名Belsomra)上市。
以下文献报道了该化合物的合成路线：
(1)US2008/132490报道的合成路线如下：
(2)Org.Process Res.Dev.2011，15，367-375报道的合成路线如下：
(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011，133，8362-8371报道的合成路线如下：
上述三条路线存在以下缺点：起始原料使用到剧毒化合物甲基乙烯基酮，甲基乙烯基酮对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，在使用时不易操作；其中路线一在制备过程中，需要用到手性柱拆分，不适合工业化大生产，且路线整体收率低下；路线二需要用到手性拆分试剂，该过程收率偏低，造成物料大量浪费，成本升高；路线三采用重金属钌催化不对称还原胺化，成本较高且对环境不友好。
(4)WO2015008218报道具体使用N-Boc N’-苄基乙二胺为原料，制备苏沃雷生：
该路线制备过程使用到1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、乙烯酮、三聚氯氰、Cu(OAc)2等试剂，另外，其中使用到(+)2，3-二苯甲酰-D-酒石酸拆分，但是没有公开ee值，整个工艺路线较长、 反应操作较繁琐，且一般拆分剂拆分，并不是动力学拆分，原子利用率也不会高，造成路线成本增加，不利于商业化生产。
具体反应式如下：
由此可见，开发新的苏沃雷生及其中间体化合物的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种苏沃雷生合成工艺及用于制备苏沃雷生的新化合物式II、III、IV、V或其盐以及中间体制备方法。
总的合成路线如下：
实验路线：式I化合物与Boc保护的氨基酸在碱性条件下经缩合剂作用得到式II化合物，式II化合物在酸性条件下脱去叔丁氧羰基，再于碱性条件下关环生成式III化合物，式III化合物经氢化还原得到式IV化合物，式IV化合物与2，5-二氯苯并恶唑在碱性条件下反应得到式V化合物，式V化合物在催化剂作用下脱去R基团得到式VI化合物，式VI化合物在碱性条件下经缩合剂作用与5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸反应得到苏沃雷生。
具体优选的的技术方案如下：
本发明提供一种式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式I化合物和Boc保护的甘氨酸在有机溶剂中、在碱性条件和缩合剂作用下经缩合反应得到式II化合物；
R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基 或3-氟苄基；
其中制备式II化合物的缩合反应所用的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；
其中制备式II化合物的缩合反应所用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪、哌啶、碳酸氢钠、碳酸钾或氢化钠，优选三乙胺或N-甲基吗啉；
其中制备式II化合物的缩合反应所用的缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N′-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，优选1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的组合物。
本发明提供一种式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式II化合物在有机溶剂中、酸的作用下脱去叔丁氧羰基成为相应的胺或其盐；然后在碱的作用下经环合反应得到式III化合物；
R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基；
其中在式II化合物脱去叔丁氧羰基的反应中所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、甲醇或乙醇；
其中在式II化合物脱去叔丁氧羰基的反应中所用的酸选自HCl或三氟乙酸等酸；
其中在式II化合物脱去叔丁氧羰基的反应中所用的碱选自醇镁、醇钠、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺；
本发明提供一种式IV化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式III化合物在还原剂作用下经还原反应后得到化合物IV或其盐，
R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基；
其中还原反应的溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃；
其中还原反应所用的还原剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝或氢化钠。
本发明提供一种式V化合物的制备方法，包括如下步骤：
在碱的作用下，式IV化合物与2，5-二氯苯并恶唑发生C-N偶联反应后得到式V化合物或其盐，
R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基；
其中C-N偶联反应的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或乙腈；
其中C-N偶联反应所用的碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾和氢化钠。
本发明提供一种式VI化合物的制备方法，包括如下步骤：
在有机溶剂中，催化剂的作用下，将式V化合物经脱保护反应脱去R保护基，
R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基；
其中脱保护反应所用的有机溶剂选自C1-C4的低级醇或卤代烃，优选甲醇、乙醇或1，2-二氯乙烷；
其中脱保护反应所用的催化剂选自氯甲酸酯类催化剂或钯类催化剂，其中氯甲酸酯类催化剂优选氯甲酸氯乙酯，钯类催化剂优选Pd/C，Pd(OH)2/C或PdCl2/C。
本发明还提供一种式VI化合物用于制备苏沃雷生的方法，包括如下步骤：
在缩合剂和碱及非质子溶剂中，将式VI化合物与5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸通过缩合反应得到苏沃雷生，反应式如下：
其中制备苏沃雷生的缩合反应所用的非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等非质子溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺；
其中制备苏沃雷生的缩合反应所用的缩合剂选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐，N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，优选1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的组合物；
其中制备苏沃雷生的缩合反应所用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪或哌啶，优选三乙胺或N-甲基吗啉。
另外，本发明还涉及用于制备苏沃雷生(suvorexant)的四种新化合物，分别为式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物或其盐；
R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基、3-氟苄基；
所述式II化合物优选为：(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰 基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯；
所述式III化合物优选为：(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮；
所述式IV化合物优选为：(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷；
所述式V化合物优选为：5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑。
本发明有益的技术效果：本发明相比于现有技术，将价格较为昂贵的5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸设计到最后一步使用，提高了该化合物的原子利用率，大大降低生产成本；同时避开了使用易燃剧毒化合物甲基乙烯基酮或乙烯酮来构建二氮杂环庚烷骨架，通过手性起始物得到所需构型的苏沃雷生中间体；本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，ee值高，易于工业化等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯的合成
将(R)-甲基-3-(苄氨基)-丁酸酯(40mmol)加入烧瓶中，用80ml无水DMF溶解，体系降温至0～5℃，搅拌下加入1-羟基苯并三唑(48mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48mmol)、N-甲基吗啉(100mmol)和N-(叔丁氧羰基)氨基乙酸(44mmol)，后于室温下反应6h。加入质量分数10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取， 有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，即得(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯，收率93％。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.35(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.11(m，4H)，5.56(d，J＝38.0Hz，1H)，4.63-4.31(m，3H)，4.23-4.07(m，1H)，3.97-3.83(m，1H)，3.57(d，J＝53.8Hz，3H)，2.80(dd，J＝15.6，7.4Hz，1H)，2.60-2.47(m，1H)，1.44(d，J＝16.0Hz，9H)，1.26-1.21(m，3H)；MS(ESI)m/z 365.20([M+H]+)。
按照与本实施例的上述方法相同的方法分别以(R)-甲基-3-(烯丙基氨基)-丁酸酯(40mmol)、(R)-甲基-3-(1-苯基乙基氨基)-丁酸酯(40mmol)、(R)-甲基-3-(4-甲氧基苄氨基)-丁酸酯(40mmol)、(R)-甲基-3-(4-氯苄氨基)-丁酸酯(40mmol)、(R)-甲基-3-(3-氟苄氨基)-丁酸酯(40mmol)、(R)-甲基-3-(2-甲基苯氨基)-丁酸酯(40mmol)、(R)-甲基-3-(4-硝基苯氨基)-丁酸酯(40mmol)为原料分别合成(R)-甲基-3-(N-烯丙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯、(R)-甲基-3-(N-(1-苯基乙基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯、(R)-甲基-3-(N-(4-甲氧基苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯、(R)-甲基-3-(N-(4-氯苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯、(R)-甲基-3-(N-(3-氟苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯、(R)-甲基-3-(N-(2-甲基苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯、(R)-甲基-3-(N-(4-硝基苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯。
实施例2：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml质量分数30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸钾(20mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率92％。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.40-7.17(m，5H)，6.24(s，1H)，5.24(d，J＝15.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝17.5，3.0Hz，1H)，4.09(d，J＝15.1Hz，1H)，4.00(dd，J＝17.5，7.1Hz，1H)，3.72(td，J＝6.6，3.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝15.0，3.2Hz，1H)，2.50(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 233.10([M+H]+)。
实施例3：
(R)-1-烯丙基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-烯丙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml 30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸钾(20mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率90％。
实施例4：
(R)-1-(1-苯基乙基)-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-(1-苯基乙基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml 30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入氢化钠(40mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率85％。
实施例5：
(R)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-(4-甲氧基苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml 30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸钠(20mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率85％。
实施例6：
(R)-1-(4-氯苄基)-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-(4-氯苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入叔丁醇钾(40mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率88％。
实施例7：
(R)-1-(3-氟苄基)-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-(3-氟苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入三乙胺(40mmol)，80℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率80％。
实施例8：
(R)-1-(2-甲基苄基)-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-(2-甲基苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml 30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸钾(20mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率93％。
实施例9：
(R)-1-(4-硝基苄基)-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-(4-硝基苄基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml 30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入碳酸钾(20mmol)，110℃反应过夜。冷却至室温后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率89％。
实施例10：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml乙酸乙酯溶解，加入40ml质量分数45％的乙酸乙酯盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲醇中，加入甲醇钠(15mmol)，氮气保护下110℃反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率94％。
实施例11：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml二氯甲烷溶解，加入40ml含有质量分数20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，25℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲苯中，加入氢化钠(15mmol)，氮气保护下110℃反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率91％。
实施例12：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮的合成
将(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯(10mmol)加入烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入40ml质量分数30％的甲醇盐酸气溶液，50℃反应6h。减压浓缩蒸干，蒸干得到黄色油状物。将其溶于50ml干燥甲醇中，加入三乙胺(30mmol)，氮气保护下60℃反应过夜。饱和氯化铵溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，收率90％。
实施例13：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成
将(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(10mmol)溶于30ml干燥得四氢呋喃中，冰水浴下加入到含有2g硼氢化钠(54mmol)的30ml干燥四氢呋喃中，氮气保护下滴加溶有24mmol碘的40ml干燥四氢呋喃，回流过夜。冷却至0℃，加入15ml 2M HCl溶液淬灭，然后加入20ml 3M氢氧化钠溶液，分液，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干溶剂，得无色油状液体，收率89％。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.31-7.15(m，5H)，3.74-3.56(m，3H)，3.29(t，J＝6.6Hz，2H)，3.04-2.94(m，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.59(dd，J＝15.5，3.3Hz，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z 205.10([M+H]+)。
实施例14：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成
将(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(10mmol)溶于100ml干燥四氢呋喃中，冰水浴下分批加入四氢锂铝(60mmol)，25℃下搅拌过夜。冷却至-5℃，加入2ml冰水淬灭反应，然后加入20ml3M氢氧化钠溶液，分液，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干溶剂，得无色油状液体，收率90％。
实施例15：
(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成
将(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(10mmol)溶于100ml干燥四氢呋喃中，冰水浴下滴加硼烷二甲硫醚溶液(20mmol)， 65℃下搅拌过夜。冷却至-5℃，加入2ml甲醇淬灭反应，调节pH＝3后，继续搅拌3h，碳酸钠调pH＝10左右，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干溶剂，得无色油状液体，收率87％。
实施例16：
5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的合成
向(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成(10mmol)的40ml DMF溶液中加入2，5-二氯苯并恶唑(10mmol)，三乙胺(25mmol)，升温至75℃反应3h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状液体，收率95％。1H NMR(400MHz，cdcl3)δ7.40-7.25(m，5H)，7.23(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.76-3.56(m，4H)，3.13(ddd，J＝8.1，6.8，3.9Hz，1H)，2.96(ddd，J＝14.6，6.9，3.1Hz，1H)，2.81(ddd，J＝14.6，7.4，3.2Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.13(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI)m/z 356.10([M+H]+)。
实施例17：
5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的合成
向(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成(10mmol)的40ml甲苯溶液中加入2，5-二氯苯并恶唑(10mmol)，碳酸钾(25mmol)，升温至75℃反应3h。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，所得有 机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状液体，收率89％。
实施例18：
5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的合成
向(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成(10mmol)的40ml四氢呋喃溶液中加入2，5-二氯苯并恶唑(10mmol)，N-甲基吗啉(25mmol)，升温至75℃反应3h。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状液体，收率85％。
实施例19：
5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的合成
向(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷的合成(10mmol)的40ml乙腈溶液中加入2，5-二氯苯并恶唑(10mmol)，碳酸氢钠(25mmol)，升温至75℃反应3h。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状液体，收率75％。
实施例20：
5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的合成
将5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑(5mmol)溶于25ml 1，2-二氯乙烷中，冰水浴降温至0～5℃，加 入氯甲酸氯乙酯(12.5mmol)后于此温度下搅拌1h，然后将体系升温至80℃搅拌过夜。降至室温，减压浓缩掉溶剂后，用25ml甲醇溶解，并于70℃下搅拌3h。加入质量分数5％碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得油状液体，收率92％。MS(ESI)m/z 266.10([M+H]+)。
实施例21：
5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑的合成
将5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑(5mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，加入质量分数10％Pd/C(0.1M)，氢气置换三次后，50℃反应过夜。降至室温，抽滤，减压浓缩得油状液体，收率45％。MS(ESI)m/z 266.10([M+H]+)。
实施例22：
苏沃雷生的合成
将5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑(10mmol)用50ml无水DMF溶解，体系降温至0～5℃，搅拌下加入1-羟基苯并三唑(11mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11mmol)、干燥的三乙胺(25mmol)和5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(10.5mmol)，后升温至50℃反应6h。加入质量分数10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸异丙酯和正庚烷重结晶，即得苏沃雷生，收率83％，ee值99.9％。m.p.：128～129℃，MS(ESI)m/z 451.20([M+H]+)。
实施例23：
苏沃雷生的合成
将5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑(75mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(79mmol)、HOAt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入质量分数10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生，收率97％，ee值99.8％。
实施例24：
苏沃雷生的合成
将5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑(75mmol)溶解于四氢呋喃(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入质量分数10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用质量分数5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生，收率92％，ee值99.9％。
实施例25：
苏沃雷生的合成
将5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑(75mmol)溶解于二氯甲烷(75ml)中，接着降低体系温度至0～5℃后，加入5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸(79mmol)、HOBt(82.8mmol)、EDCI(82.8mmol)和三乙胺(188mmol)，自然升温，室温下搅拌过夜。加入10％的柠檬酸溶液，乙酸乙酯萃取，再用5％碳酸钠溶液洗涤有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干，即得苏沃雷生，收率93％，ee值99.9％。

Claims (14)

  1. 一种式VI化合物的制备方法，包括如下步骤：
    在有机溶剂中，催化剂的作用下，将式V化合物经脱保护反应脱去R保护基，
    其中R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护反应所用的有机溶剂选自C1-C4的低级醇或卤代烃，优选甲醇、乙醇或1，2-二氯乙烷；所述脱保护反应所用的催化剂选自氯甲酸酯类催化剂或钯类催化剂，其中氯甲酸酯类催化剂优选氯甲酸氯乙酯，钯类催化剂优选Pd/C，Pd(OH)2/C或PdCl2/C。
  3. 一种如权利要求1或2所述的式V化合物的制备方法，包括如下步骤：
    在碱的作用下，式IV化合物与2，5-二氯苯并恶唑发生C-N偶联反应后得到式V化合物或其盐，
    其中R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯 苄基或3-氟苄基。
  4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述C-N偶联反应所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃和乙腈；所述C-N偶联反应所用的碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌嗪、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠。
  5. 一种如权利要求3或4所述的式IV化合物的制备方法，包括如下步骤：
    将式III化合物在还原剂作用下经还原反应后得到化合物IV或其盐，
    R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述还原反应所用的溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述还原反应所用的还原剂选自硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝或氢化钠。
  7. 一种如权利要求5或6所述的式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
    将式II化合物在有机溶剂中、酸的作用下脱去叔丁氧羰基成为相应的胺或其盐；然后在碱的作用下经环合反应得到式III化合物；
    R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：其中在式II化合物脱去叔丁氧羰基的反应中所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、甲醇或乙醇；其中在式II化合物脱去叔丁氧羰基的反应中所用的酸选自HCl或三氟乙酸；其中在式II化合物脱去叔丁氧羰基的反应中所用的碱选自醇镁、醇钠、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺。
  9. 一种如权利要求7或8所述的式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
    将式I化合物和Boc保护的甘氨酸在有机溶剂中、缩合剂作用下经缩合反应得到式II化合物；
    R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基。
  10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备式II化合物的缩合反应所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；制备式II化合物的缩合反应所用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪、哌啶、碳酸氢钠和碳酸钾，优选三乙胺或N-甲基吗啉；制备式II化合物的缩合反应所用的缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N′-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、 1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，优选1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的组合物。
  11. 一种式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物及其盐：
    R代表苄基、烯丙基、1-苯基乙基或2号位至6号位碳原子被任意取代的苄基如4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、2-甲基苄基、4-氯苄基或3-氟苄基。
  12. 根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：
    式II化合物为：(R)-甲基-3-(N-苄基-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)丁酸酯；
    式III化合物为：(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮；
    式IV化合物为：(R)-1-苄基-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷；
    式V化合物为：5-氯-2-[(5R)-六氢-4-苄基-5-甲基-1H-1，4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑。
  13. 一种将权利要求1或2所述的式VI化合物用于制备苏沃雷生的方法，包括如下步骤：
    在缩合剂和碱及非质子溶剂中，将式VI化合物与5-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酸通过缩合反应得到苏沃雷生，反应式如下：
  14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：制备苏沃雷生的缩合反应所用的非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；制备苏沃雷生的缩合反应所用的缩合剂选自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，优选1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的组合物；制备苏沃雷生的缩合反应所用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪或哌啶，优选三乙胺或N-甲基吗啉。
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